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XEOMIN 100 UNIDADES DL50 polvo para solución inyectable, 1 vial con 100 unidades








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: TOXINA BOTULINICA TIPO A
Codigo Nacional: 659908
Codigo Registro: 69292
Nombre de presentacion: XEOMIN 100 UNIDADES DL50 polvo para solución inyectable, 1 vial con 100 unidades
Laboratorio: MERZ PHARMA ESPAÑA S.L.
Fecha de autorizacion: 2007-09-25
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2007-09-25

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Xeomin 100 unidades DL50 polvo para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene 100 unidades DL50* de neurotoxina de Clostridium botulinum de tipo A (150 kD), sin proteínas complejantes.

* Una unidad corresponde a la dosis letal media (DL50) cuando el producto reconstituido se inyecta por vía intraperitoneal a ratones, en condiciones definidas.

Debido a las diferencias en el análisis de la DL50, estas unidades son específicas de Xeomin y no son aplicables a otras preparaciones de la toxina botulínica.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable Polvo blanco

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Xeomin está indicado para el tratamiento sintomático del blefarospasmo y de la distonía cervical predominantemente rotacional (tortícolis espasmódica) en adultos.

4.2 Posología y forma de administración

Las dosis unitarias recomendadas para Xeomin no son intercambiables con las de otras preparaciones de toxina botulínica.

Xeomin sólo puede ser administrado por médicos con la formación adecuada y con experiencia demostrada en la aplicación de la toxina botulínica y en el uso del equipo necesario, por ejemplo, EMG (electromiografía).

Xeomin reconstituido está indicado para el uso intramuscular.

El médico deberá elegir individualmente, para cada paciente, la dosificación óptima y el número de puntos de inyección en el músculo tratado. Deberá realizarse un ajuste gradual de la dosis.

Ver instrucciones sobre la reconstitución o dilución de los viales en la sección 6.6. Después de la reconstitución, Xeomin deberá utilizarse para una sola inyección y para un único paciente.

Se puede disminuir o aumentar la dosis de Xeomin mediante la administración de un volumen de inyección menor o mayor. Cuanto más pequeño sea el volumen de inyección, menor sensación de presión y menor diseminación de la neurotoxina botulínica de tipo A en el músculo inyectado. Esto es beneficioso para reducir el efecto en los músculos cercanos cuando se inyectan pequeños grupos musculares.

Blefarospasmo Después de la reconstitución, la solución de Xeomin se inyecta con una aguja estéril adecuada (por ejemplo, de calibre 27 a 30/0,30 a 0,40 mm). No se requiere orientación electromiográfica. Se recomienda un volumen de inyección de aproximadamente 0,05 a 0,1 ml.

Xeomin se inyecta en las partes medial y lateral del músculo orbicular del ojo, en el párpado superior y en la región lateral del músculo orbicular del ojo del párpado inferior. También pueden inyectarse otros lugares de la región de la ceja, del músculo orbicular y de la región superior de la cara, si los calambres musculares en estas zonas interfieren con la visión.

La dosis inicial recomendada es de 1,25 a 2,5 unidades (0,05 a 0,1 ml) en cada punto de inyección. La dosis inicial no deberá ser superior a 25 unidades en cada ojo. En el tratamiento del blefarospasmo, la dosificación total no deberá sobrepasar 100 unidades en 12 semanas.

Deberán evitarse las inyecciones cerca del músculo elevador del párpado superior para reducir la aparición de ptosis. Puede producirse diplopía a consecuencia de la difusión de la neurotoxina botulínica de tipo A en el músculo oblicuo inferior. Este efecto secundario puede reducirse si se evita la inyección en la parte interna del párpado inferior.

El efecto inicial se manifiesta con una media de cuatro días después de la inyección. El efecto de cada tratamiento dura aproximadamente de tres a cuatro meses; sin embargo, la duración puede ser significativamente más larga o más corta. Si es necesario, el tratamiento puede repetirse.

En sesiones repetidas de tratamiento, la dosis puede aumentarse hasta el doble, si la respuesta al tratamiento inicial se considera insuficiente (definido generalmente cuando el efecto no dura más de dos meses). Sin embargo, no parece obtenerse ningún beneficio adicional al inyectar una dosis superior a 5,0 unidades en cada punto de administración. Normalmente, el tratamiento con una frecuencia superior a cada tres meses no confiere ningún beneficio adicional.

Tortícolis espasmódica En el tratamiento de la tortícolis espasmódica con Xeomin, la dosificación deberá ajustarse individualmente, basándose en la posición de la cabeza y del cuello del paciente, la localización del posible dolor, la existencia de hipertrofia muscular, el peso corporal del paciente y la respuesta a la inyección. Para la inyección de los músculos superficiales se utiliza una aguja estéril adecuada (por ejemplo, de calibre 25 a 30/0,30 a 0,50 mm), y para la inyección de la musculatura más profunda se utiliza una aguja de, por ejemplo, calibre 22 /0,70 mm. Se recomienda un volumen de inyección de aproximadamente 0,1 a 0,5 ml.

En el tratamiento de la tortícolis espasmódica, Xeomin se inyecta generalmente en el músculo (s) esternocleidomastoideo, elevador de la escápula, escaleno, esplenio de la cabeza y/o el trapecio(s). Esta lista no es exhaustiva, ya que cualquiera de los músculos responsables del control de la posición de la cabeza puede estar afectado y, por lo tanto, requerir tratamiento. Si hay alguna dificultad para aislar algún músculo, la inyección deberá efectuarse con ayuda electromiográfica. La masa muscular y el grado de hipertrofia o atrofia son factores que deben tenerse en cuenta a la hora de seleccionar la dosis adecuada.

En la práctica, la dosis total máxima no supera generalmente las 200 unidades. Pueden administrarse dosis de hasta 300 unidades. No deberán administrarse más de 50 unidades en un solo punto de inyección.

La inyección en varios puntos permite que Xeomin tenga una cobertura más uniforme de las zonas de inervación del músculo distónico y esto es especialmente útil en los músculos de mayor tamaño. El número óptimo de puntos de inyección depende del tamaño del músculo que se denerva químicamente.

El músculo esternocleidomastoideo no deberá inyectarse bilateralmente, ya que aumenta el riesgo de efectos secundarios (sobre todo, disfagia) si se administran inyecciones bilaterales o dosis superiores a 100 unidades en este músculo.

El efecto inicial se manifiesta con una media de siete días después de la inyección. El efecto de cada tratamiento dura aproximadamente de tres a cuatro meses; sin embargo, la duración puede ser significativamente más larga o más corta. El período entre cada sesión de tratamiento deberá ser por lo menos de 10 semanas.

Todas las indicaciones Si no se produce ningún efecto del tratamiento un mes después de la inyección inicial, deberán tomarse las siguientes medidas:

- Verificación clínica del efecto de la neurotoxina en el músculo inyectado: por ejemplo, una investigación electromiográfica en un centro especializado. - Analizar las causas de la falta de respuesta, por ejemplo, una selección errónea de los músculos a inyectar, una dosis insuficiente, una mala técnica de inyección, una contractura fija, antagonista demasiado débil y/o la posible aparición de anticuerpos. - La revisión del tratamiento con la neurotoxina botulínica de tipo A como tratamiento adecuado. - En ausencia de cualquier efecto indeseable durante el tratamiento inicial, puede realizarse un ciclo de tratamiento adicional en las siguientes condiciones: 1) ajuste de la dosis teniendo en cuenta el análisis del fracaso más reciente de la respuesta; 2) orientación electromiográfica; 3) no se sobrepasa el intervalo mínimo recomendado entre el tratamiento inicial y el siguiente.

En los casos de fracaso de la primera inyección, deberá considerarse que el paciente es un no respondedor primario. No se ha investigado si la ausencia de respuesta secundaria debida a la aparición de anticuerpos es menos frecuente con el tratamiento con Xeomin que con preparaciones convencionales que contienen el complejo de toxina botulínica de tipo A. En los casos de ausencia de respuesta, deberán plantearse otros tratamientos alternativos.

No se ha estudiado Xeomin en la población pediátrica y, por tanto, no se recomienda su utilización en este grupo de edad hasta que se disponga de datos adicionales.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la neurotoxina botulínica de tipo A o a alguno de los excipientes. Trastornos generalizados de la actividad muscular (por ejemplo, miastenia grave, síndrome de Lambert-Eaton).

Presencia de infección en el lugar propuesto para la inyección.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se han notificado reacciones adversas relacionadas con la diseminación de la toxina botulínica en puntos distantes del lugar de administración (ver apartado 4.8), algunas veces se produce la muerte, que en algunos casos estaba asociada con disfagia, neumonía y/o debilidad significativa.

Los pacientes tratados con dosis terapéuticas pueden experimentar debilidad muscular exagerada. Los pacientes con trastornos neurológicos subyacentes incluyendo dificultades para tragar presentan un riesgo mayor de sufrir estas reacciones adversas. En estos pacientes, la utilización de la toxina botulínica debe realizarse bajo la supervisión de un especialista y sólo debe utilizarse si el beneficio del tratamiento supera al posible riesgo. Los pacientes con un historial de disfagia y aspiración deben tratarse con una precaución extrema.

Se deberá informar a los pacientes y a los cuidadores que deben buscar inmediatamente ayuda médica en el caso de que se presenten alteraciones en la deglución o trastornos del habla o de la respiración.

Puede producirse una reacción anafiláctica, en casos muy poco frecuentes, después de inyectar la neurotoxina botulínica de tipo A (ver el apartado 4.8). Deberá tenerse a mano adrenalina y otras medidas para el tratamiento de la anafilaxis.

Antes de administrar Xeomin, el médico debe conocer las características anatómicas del paciente y cualquier alteración de las mismas causada por intervenciones quirúrgicas anteriores. Deberá tenerse un cuidado especial en caso de que el punto de inyección esté cercano a estructuras sensibles como la arteria carótida y los ápices pulmonares.

Hay experiencia limitada en pacientes "de novo" y en el tratamiento a largo plazo.

Xeomin deberá emplearse con precaución en los siguientes casos: · Si existe un trastorno hemorrágico de cualquier tipo. · En pacientes que reciben tratamiento anticoagulante. · En pacientes que padecen esclerosis lateral amiotrófica u otras enfermedades que produzcan disfunción neuromuscular periférica · Si los músculos que son objeto de la acción del medicamento muestran una debilidad o atrofia pronunciada

No deberán sobrepasarse las dosis únicas recomendadas de Xeomin ni acortarse los intervalos entre las inyecciones.

Los efectos clínicos de la neurotoxina botulínica de tipo A pueden aumentar o disminuir tras inyecciones repetidas. Las posibles razones son las diferentes técnicas de reconstitución, los intervalos de tratamiento elegidos, los músculos inyectados y la variación marginal de la actividad de la toxina causada por el procedimiento de pruebas biológicas empleado, o por la ausencia de respuesta secundaria. La administración demasiado frecuente de toxina botulínica puede dar lugar a la formación de anticuerpos que pueden conducir a una resistencia al tratamiento (ver apartado 4.2).

Deberá advertirse a los pacientes previamente acinéticos o sedentarios que reanuden gradualmente la actividad después de la inyección de Xeomin.

Xeomin contiene albúmina, un derivado de la sangre humana. Entre las medidas habituales para prevenir infecciones producidas por el uso de medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humano se aplican controles estrictos en la selección de los donantes, en las pruebas de detección de marcadores específicos de infección en donaciones individuales y en mezclas de plasma y la inclusión de procedimientos eficaces de inactivación o eliminación de virus en las etapas de producción. A pesar de estas medidas, al administrar medicamentos preparados con sangre o plasma humano no se puede excluir completamente la posibilidad de transmitir agentes infecciosos. Esto también es cierto en el caso de cualquier virus desconocido o emergente, o de otros agentes patógenos. No existe ninguna notificación de transmisión de virus con albúmina fabricada según las especificaciones de la Farmacopea Europea, mediante los procesos establecidos.

Blefarospasmo A causa del efecto anticolinérgico de la neurotoxina botulínica de tipo A, Xeomin deberá emplearse con precaución en los pacientes con riesgo de presentar glaucoma de ángulo cerrado.

Para prevenir el ectropión, deberán evitarse las inyecciones en la región del párpado inferior y, si es necesario, debe aplicarse un tratamiento adecuado de cualquier defecto epitelial. Este puede requerir la administración de gotas protectoras, ungüentos, lentes de contacto con vendaje blando, o el cierre del ojo mediante parches u otros medios similares.

Una disminución del parpadeo tras la inyección de Xeomin en el músculo orbicular puede causar exposición de la córnea, defectos epiteliales persistentes y ulceración corneal, especialmente en los pacientes con trastornos de los nervios craneales (nervio facial). En los pacientes con antecedentes quirúrgicos oculares debe examinarse cuidadosamente la sensibilidad corneal.

Se produce fácilmente equimosis en los tejidos blandos del párpado. La aplicación inmediata de una compresión suave en el punto de inyección puede limitar este riesgo.

Tortícolis espasmódica Deberá informarse a los pacientes de que las inyecciones de Xeomin para el tratamiento de la tortícolis espasmódica pueden causar disfagia en grado leve a intenso, con el riesgo de aspiración y de disnea. Puede ser necesaria la intervención médica (por ejemplo, en forma de una sonda de alimentación gástrica) (ver también la sección 4.8). La disfagia puede durar de dos a tres semanas después de la inyección, pero se ha descrito un caso en el que duró hasta cinco meses. El límite de la dosis inyectada en el músculo esternocleidomastoideo a menos de 100 unidades puede reducir la aparición de disfagia. Los pacientes que presentan una masa menor de los músculos del cuello o los pacientes que requieren inyecciones bilaterales en los músculos esternocleidomastoideos tienen un mayor riesgo. La aparición de disfagia puede atribuirse a la propagación del efecto farmacológico de Xeomin, como consecuencia de la distribución del efecto de la neurotoxina a los músculos del esófago.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

En teoría, el efecto de la neurotoxina botulínica de tipo A puede potenciarse por los antibióticos aminoglucósidos o por con otros medicamentos que interfieren con la transmisión neuromuscular (por ejemplo, los relajantes musculares de tipo tubocurarina).

Por lo tanto, el empleo concomitante de Xeomin con aminoglucósidos o espectinomicina requiere especial precaución. Los relajantes musculares periféricos deberán usarse con precaución, si es necesario, reduciendo la dosis inicial del relajante, o empleando una sustancia de acción intermedia (por ejemplo, vecuronio o atracurio) en lugar de relajantes con efectos más prolongados.

Las 4-aminoquinolinas pueden reducir el efecto de Xeomin.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de la neurotoxina botulínica de tipo A en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos.

En consecuencia, Xeomin no debe utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario y a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo.

Se desconoce si la neurotoxina botulínica de tipo A se excreta por la leche materna. Por lo tanto, no se puede recomendar el empleo de Xeomin en mujeres lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Xeomin tiene un efecto menor o moderado en la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Debido a la naturaleza de las enfermedades a tratar, la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas puede estar disminuida. Debido a la latencia del inicio, algunos de los efectos terapéuticos y/o de los efectos secundarios de Xeomin también pueden interferir con la capacidad para conducir y utilizar máquinas. En consecuencia, las personas afectadas deberán evitar estas tareas hasta recuperar sus facultades completamente.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas pueden producirse por inyecciones mal colocadas de la neurotoxina botulínica de tipo A, que paralizan temporalmente grupos musculares cercanos. Las dosis altas pueden causar parálisis en los músculos distantes al punto de inyección. Por lo general, las reacciones adversas se observan en la primera semana después del tratamiento y son de naturaleza transitoria. Pueden restringirse a la zona

MINISTERIO circundante al punto de inyección (por ejemplo, dolor local, dolor a la palpación en el punto de inyección y hemorragia en el punto de inyección).

Frecuencia correspondiente a las diferentes indicaciones Basándose en la experiencia clínica, a continuación se presenta información sobre la frecuencia de las reacciones adversas para las indicaciones individuales. Las categorías de las frecuencias se definen a continuación: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Blefarospasmo Se han notificado las siguientes reacciones adversas con Xeomin:

Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes: parestesia, cefalea

Trastornos oculares Frecuentes: ptosis, ojos secos Poco frecuentes: conjuntivitis

Trastornos gastrointestinales Poco frecuentes: sequedad de boca

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: erupción cutánea

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes: debilidad muscular

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Poco frecuentes: lesión infligida

Además, en los ensayos clínicos con Xeomin, el comparador que contiene el complejo convencional de toxina botulínica de tipo A presentó reacciones adversas. Estas reacciones adversas se describen con sus respectivas frecuencias a continuación. Es posible que estas reacciones adversas también se produzcan con Xeomin.

Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes: vértigo, parálisis facial

Trastornos oculares Frecuentes: queratitis punctata superficial, lagoftalmos, irritación Poco frecuentes: queratitis, ectropión, diplopía, entropión, trastornos de la visión, Raros: exudación de párpado Muy raros: glaucoma de ángulo cerrado, ulceración corneal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: dermatitis

MINISTERIO Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes: debilidad de los músculos faciales

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes: cansancio

Tortícolis espasmódica Se han notificado las siguientes reacciones adversas con Xeomin:

Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes: cefalea, temblor

Trastornos oculares Poco frecuentes: dolor ocular

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: disfonía

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: disfagia Poco frecuentes: diarrea, sequedad de boca, vómitos, colitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: erupción cutánea, eritema, prurito, aumento de la sudoración

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: debilidad muscular, dolor de espalda Poco frecuentes: dolor esquelético, mialgia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes: astenia, inflamación en el punto de administración, dolor

Además, en los ensayos clínicos con Xeomin, el comparador que contiene el complejo convencional de toxina botulínica de tipo A presentó reacciones adversas. Estas reacciones adversas se describen con sus respectivas frecuencias a continuación. Es posible que estas reacciones adversas también se produzcan con Xeomin.

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: vértigo, entumecimiento, somnolencia

Trastornos oculares Poco frecuentes: diplopía, ptosis

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: rinitis, infección de las vías respiratorias altas Poco frecuentes: disnea, alteración de la voz

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: náuseas, sequedad oral

MINISTERIO Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: lesiones cutáneas

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: rigidez, hipertonía

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: dolor, debilidad local Frecuentes: debilidad generalizada, síntomas de tipo gripal, malestar Poco frecuentes: fiebre

El tratamiento de la tortícolis espasmódica puede causar disfagia con distintos grados de intensidad y la posibilidad de aspiración, que pueden requerir la intervención médica. La disfagia puede persistir de dos a tres semanas después de la inyección, pero en un caso se ha notificado que duró cinco meses. La disfagia parece depender de la dosis. En ensayos clínicos con el complejo de toxina botulínica de tipo A, se ha notificado que la disfagia se produce con menor frecuencia con dosis totales inferiores a 200 unidades por sesión de tratamiento.

Generales La siguiente información adicional se basa en publicaciones sobre preparaciones convencionales que contienen el complejo de toxina botulínica de tipo A.

Se han notificado en muy raras ocasiones reacciones adversas relacionadas con la distribución de la toxina en lugares distantes del punto de administración (debilidad muscular exagerada, disfagia, neumonía por aspiración con desenlace fatal en algunos casos) (ver el apartado 4.4).

Se ha notificado disfagia tras la inyección en lugares distintos a la musculatura cervical.

Se han notificado casos raros de reacciones adversas relacionadas con alteraciones cardiovasculares, como arritmia e infarto de miocardio, algunos de ellos con un desenlace mortal. No está claro si estas muertes fueron inducidas por preparaciones convencionales que contenían el complejo de toxina botulínica de tipo A o si fueron causadas por una enfermedad cardiovascular preexistente.

Se ha notificado un caso de neuropatía periférica en un varón tras recibir cuatro sesiones de inyecciones de una preparación convencional que contenía el complejo de toxina botulínica de tipo A (para el espasmo del cuello y la espalda, y dolor intenso), durante once semanas.

Una paciente presentó plexopatía braquial dos días después de la inyección de una preparación convencional que contenía el complejo de toxina botulínica de tipo A para el tratamiento de distonía cervical, con recuperación después de cinco meses.

Se han notificado eritema multiforme, urticaria, erupción de tipo psoriático, prurito y reacciones alérgicas tras el empleo de preparaciones convencionales que contenían el complejo de toxina botulínica de tipo A, pero su relación causal no está clara.

Después de la inyección del complejo convencional de toxina botulínica de tipo A, el electromiograma mostró un aumento de la respuesta en algunos músculos distantes, que no se asoció a debilidad muscular ni a otros tipos de anomalías electrofisiológicas. 4.9 Sobredosis

Síntomas de sobredosis: Las dosis aumentadas de neurotoxina botulínica de tipo A pueden causar una parálisis neuromuscular pronunciada, distante del lugar de inyección. Los síntomas de sobredosis no se observan inmediatamente después de la inyección y pueden consistir en debilidad muscular, ptosis, diplopía, dificultades en la deglución, dificultades en el habla o parálisis de los músculos respiratorios que causa una neumonía por aspiración.

Medidas a tomar en casos de sobredosis: En el caso de sobredosis, debe monitorizarse al paciente durante varios días. Si aparecen signos de intoxicación, se requiere la hospitalización con medidas generales de apoyo. Si se produce una parálisis de los músculos respiratorios, la intubación y la ventilación asistida son necesarias hasta la mejoría.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: relajante muscular, agente de acción periférica, código ATC: M03AX01

La neurotoxina botulínica de tipo A bloquea la transmisión colinérgica en la unión neuromuscular, mediante la inhibición de la liberación de acetilcolina. Las terminaciones nerviosas de la unión neuromuscular dejan de responder a los impulsos nerviosos y se impide la secreción del neurotransmisor (denervación química). La transmisión de los impulsos se reestablece mediante la formación de nuevas terminaciones nerviosas y de placas terminales motoras.

El mecanismo de acción mediante el cual la neurotoxina botulínica de tipo A ejerce su acción sobre las terminaciones nerviosas colinérgicas puede describirse mediante un proceso secuencial, que consiste en los siguientes tres pasos:

a) unión a las terminaciones nerviosas colinérgicas b) entrada o internalización en la terminación nerviosa e c) inhibición de la liberación de acetilcolina mediante la intoxicación intracelular dentro de la terminación nerviosa.

La cadena pesada de la neurotoxina botulínica de tipo A se une con selectividad y afinidad muy alta a los receptores que sólo se encuentran en las terminaciones colinérgicas. Después de la internalización de la neurotoxina, la cadena ligera escinde muy específicamente una proteína diana (SNAP 25) que es esencial para la liberación de acetilcolina.

Normalmente, la recuperación tras la inyección se produce después de tres a cuatro meses, a medida que las terminaciones nerviosas se desarrollan y vuelven a conectarse a la placa terminal.

MINISTERIO 5.2 Propiedades farmacocinéticas

a) Características generales del principio activo: No pueden realizarse estudios cinéticos y de distribución clásicos con la neurotoxina botulínica de tipo A porque el principio activo se aplica en cantidades muy pequeñas (picogramos por inyección) y porque se une rápida e irreversiblemente a las terminaciones nerviosas colinérgicas.

La neurotoxina botulínica convencional es un complejo de alto peso molecular que, además de la neurotoxina (150 kD), contiene otras proteínas no tóxicas, como hemaglutininas y no hemaglutininas. A diferencia de las preparaciones convencionales que contienen el complejo de toxina botulínica de tipo A, Xeomin contiene neurotoxina pura (150 kD), ya que carece de proteínas complejantes.

Como muchas otras proteínas de su tamaño, se ha demostrado que la neurotoxina botulínica de tipo A sufre un transporte axonal retrógrado después de la inyección intramuscular. No se ha encontrado el pasaje transináptico retrógrado de la neurotoxina botulínica de tipo A en el sistema nervioso central.

La neurotoxina botulínica de tipo A unida a los receptores sufre un proceso de endocitosis en la terminación nerviosa antes de llegar a su destino (SNAP-25) y, finalmente sufrirá una degradación intracelular. Las moléculas de neurotoxina botulínica de tipo A circulante y libre que no se han unido a los receptores presinápticos de las terminaciones nerviosas colinérgicas sufrirán un proceso de fagocitosis o pinocitosis, y se degradan como cualquier otra proteína circulante y libre.

b) Distribución del principio activo en los pacientes: Por las razones explicadas en el apartado anterior, no se han realizado estudios farmacocinéticos de Xeomin en los seres humanos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad.

Los resultados derivados de estudios de toxicidad de dosis repetidas realizados con Xeomin estuvieron principalmente relacionados con su acción farmacodinámica.

No se han observado signos de intolerancia local. Los estudios de toxicidad reproductiva realizados con Xeomin en conejos no mostraron reacciones adversas sobre la fertilidad de machos o hembras, ni efectos directos sobre el desarrollo embriofetal. Sin embargo, la administración de Xeomin a dosis que presentan una toxicidad materna clara, a intervalos semanales o quincenales, aumentó el número de abortos en un estudio de toxicidad prenatal en conejos. No puede asumirse necesariamente una exposición sistémica continua de las madres durante la fase sensible (desconocida) de la organogénesis como un requisito para la inducción de efectos teratógenos.

MINISTERIO No se han realizado estudios de genotoxicidad, carcinogenicidad o desarrollo pre y post- natal con Xeomin.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Albúmina humana Sacarosa

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Período de validez

Vial sin abrir: tres años Solución reconstituida: se ha demostrado la estabilidad química y física en uso durante 24 horas, a

una temperatura de 2 a 8 ºC. Desde un punto de vista microbiológico, el producto deberá emplearse

inmediatamente.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Vial sin abrir: no conservar a temperatura superior a 25 ºC. Para las condiciones de conservación de la solución reconstituida, ver el apartado 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial (vidrio de tipo 1), con tapón de goma (goma de bromobutilo), y precinto de seguridad (aluminio) en envases de 1 (envase de un único vial), 2, 3 o 6 viales (envases de múltiples viales). También se dispone de un envase clínico de 6 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Xeomin se reconstituye antes de usar con solución estéril inyectable sin conservantes de cloruro de sodio, a una concentración de 9 mg/ml (0,9%). La reconstitución y la dilución deberán realizarse de acuerdo con las normas de las buenas prácticas, en particular para garantizar la asepsia.

Se recomienda llevar a cabo la reconstitución del vial y la preparación de la jeringa sobre toallas de papel con recubrimiento plástico, para recoger posible material vertido. Con una jeringa, se extrae una cantidad adecuada de disolvente (ver el cuadro de dilución). Antes de introducir la aguja, la porción expuesta del tapón de goma del vial se limpia con alcohol (al 70%). El disolvente debe inyectarse con cuidado en el vial. El vial debe desecharse si el vacío no aspira el disolvente hacia el interior del vial. Xeomin reconstituido es una solución transparente e incolora, que no contiene material en partículas.

No deberá usarse Xeomin si la solución reconstituida (según las instrucciones anteriores) tiene un aspecto turbio o si contiene material floculado o en partículas.

Las diluciones recomendadas se indican en el siguiente cuadro: Disolvente añadido Dosis resultante en unidades por 0,1 ml (cloruro de sodio 9 mg/ml (al 0,9%) solución inyectable)

Deberá desecharse cualquier solución inyectable que se haya conservado más de 24 horas y cualquier solución inyectable sin usar.

Para una eliminación segura, los viales sin usar deberán reconstituirse con una pequeña cantidad de agua y posteriormente ser sometidos a un proceso de esterilización en autoclave. Todos los viales sin usar, jeringas y vertidos, etc. deberán someterse a un proceso de esterilización en autoclave y los residuos de Xeomin deberán inactivarse con solución de hidróxido de sodio diluida (NaOH 0,1 N).

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merz Pharma España S.L. Avenida de Bruselas 5, 3º planta Alcobendas Madrid

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Septiembre 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO




Prospectos de medicamentos.