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SIMDAX 2,5 mg/ml concentrado para solución para perfusión, 1 VIAL 10ML








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: LEVOSIMENDAN
Codigo Nacional: 930750
Codigo Registro: 64154
Nombre de presentacion: SIMDAX 2,5 mg/ml concentrado para solución para perfusión, 1 VIAL 10ML
Laboratorio: ABBOTT LABORATORIES, S.A.
Fecha de autorizacion: 2001-08-03
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2001-08-03

Prospecto

Toda la información del medicamento

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

SIMDAX 2.5 mg/ml de concentrado para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de concentrado contiene 2,5 mg de levosimendan. Un vial de 5 ml contiene 12,5 mg de levosimendan. Un vial de 10 ml contiene 25 mg de levosimendan. Para lista completa de excipientes consultar sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión. El concentrado es una solución clara, de color amarillo o naranja, para dilución antes de su administración.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Simdax está indicado para el tratamiento a corto plazo de la descompensación aguda severa de la insuficiencia cardiaca crónica en situaciones donde el tratamiento convencional no es suficiente o en casos donde se considere apropiado un soporte inotrópico (ver apartado 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

Simdax es sólo de uso hospitalario. Se debe administrar en una unidad de hospitalización donde existan instalaciones de monitorización y experiencia con el uso de agentes inotrópicos.

Método de administración Simdax se debe diluir antes de su administración (ver apartado 6.6). La perfusión debe realizarse exclusivamente por vía intravenosa, tanto por vía periférica como por vía central.

Posología La dosis y la duración de la terapia deben ser individualizadas de acuerdo con la situación clínica y la respuesta del paciente.

El tratamiento se debe iniciar con una dosis de carga de 6-12 microgramos/kg perfundida durante 10 minutos y se debe continuar con una perfusión continua de 0,1 microgramos/kg/min (ver apartado 5.1). La dosis de carga mínima recomendada es de 6 microgramos/kg, en pacientes sometidos a tratamientos concomitantes con vasodilatadores intravenosos, inotropos o ambos al comienzo de la perfusión. Dentro de este rango, dosis de carga superiores producirían una respuesta hemodinámica más intensa pero que puede estar

asociada con un aumento transitorio de la incidencia de reacciones adversas. Se debe de evaluar la respuesta del paciente a la dosis de carga o en el plazo de 30 a 60 minutos tras el ajuste de la dosis y tal y como esté indicado clínicamente. Si la respuesta se considerase excesiva (hipotensión, taquicardia), se debe disminuir la velocidad de perfusión a 0,05 microgramos/kg/min o suspenderla (ver apartado 4.4). Si la dosis inicial es tolerada y se necesita un mayor efecto hemodinámico, la velocidad de perfusión se puede aumentar a 0,2 microgramos/kg/min.

La duración de la perfusión que se recomienda a pacientes con descompensación aguda de una insuficiencia cardiaca crónica severa es de 24 horas. No se han observado signos de desarrollo de tolerancia ni efecto rebote después de suspender la perfusión de Simdax. Los efectos hemodinámicos persisten durante al menos 24 horas y se pueden observar durante 9 días después de suspender una perfusión de 24 horas (ver apartado 4.4).

La experiencia de administración repetida de Simdax es limitada. La experiencia de uso simultáneo con otros agentes vasoactivos, incluyendo agentes inotrópicos (excepto digoxina) es limitada. En el programa REVIVE, se administró la dosis de carga inferior (6 microgramos/kg) simultáneamente con agentes vasoactivos (ver secciones 4.4, 4.5 y 5.1)

Monitorización del tratamiento

De acuerdo con la práctica médica actual, durante el tratamiento se debe monitorizar el electrocardiograma, la tensión arterial, la frecuencia cardiaca, así como realizar una cuantificación de la diuresis. Es recomendable hacer una monitorización de estos parámetros durante al menos 3 días después del final de la perfusión o hasta que el paciente esté clínicamente estable (ver apartado 4.4). En pacientes con daño renal o hepático leve a moderado, se recomienda la monitorización durante al menos 5 días.

Ancianos No se requiere ajuste de dosis en ancianos.

Insuficiencia renal Simdax se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Simdax no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática

Simdax se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. Simdax no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Niños Simdax no se debe administrar a niños y adolescentes menores de 18 años (ver secciones 4.4 y 5.2)

La siguiente tabla proporciona las velocidades de perfusión detalladas para las dosis de carga y de mantenimiento de la preparación de Simdax para perfusión de 0,05 mg/ml :

MINISTERIO Tabla 1: Peso del La dosis de carga se da para Velocidad de perfusión continua (ml/h) paciente la perfusión durante 10 min (kg) con la velocidad (ml/h) 40 29 58 2 5 10 50 36 72 3 6 12 60 43 86 4 7 14 70 50 101 4 8 17 80 58 115 5 10 19 90 65 130 5 11 22 100 72 144 6 12 24 110 79 158 7 13 26 120 86 173 7 14 29

La siguiente tabla proporciona las velocidades de perfusión detalladas para dosis de carga y de mantenimiento de la preparación de Simdax para perfusión de 0,025 mg/ml: Tabla 2: Peso del La dosis de carga se da para la Velocidad de perfusión continua (ml/h) paciente perfusión durante 10 min con (kg) la velocidad (ml/h) indicada abajo. Dosis de carga Dosis de carga 0,05 0,1 0,2 microgramos/ microgramos/ kg/min kg/min kg/min 40 58 115 5 10 19 50 72 144 6 12 24 60 86 173 7 14 29 70 101 202 8 17 34 80 115 230 10 19 38 90 130 259 11 22 43 100 144 288 12 24 48 110 158 317 13 26 53 120 173 346 14 29 58

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a levosimendan o a cualquiera de los excipientes.

Hipotensión grave y taquicardia (ver secciones 4.4 y 5.1). Obstrucciones mecánicas significativas que afecten al llenado o al vaciado ventricular o a ambos. Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30ml/min) e insuficiencia hepática grave. Historia de Torsades de Pointes. 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Un descenso en la tensión arterial sistólica y diastólica puede ser un efecto hemodinámico inicial del levosimendan, por lo tanto levosimendan debe usarse con precaución en pacientes con tensión arterial sistólica y diastólica bajas, o en aquellos en riesgos de episodios hipotensivos. Para estos pacientes se recomienda un régimen de dosificación más conservador. El médico debe adaptar la dosis y duración del tratamiento a las condiciones y la respuesta del paciente (ver secciones 4.2, 4.5 y 5.1).

La hipovolemia severa debe corregirse antes de la perfusión con Levosimendan. Si se observan cambios excesivos en la tensión arterial o en la frecuencia cardiaca, se debe reducir o suspender la perfusión.

Los efectos hemodinámicos favorables sobre el gasto cardiaco y sobre la presión capilar pulmonar de enclavamiento persisten durante al menos 24 horas después de suspender la perfusión (de 24 horas). No se ha determinado la duración exacta de todos los efectos hemodinámicos. Sin embargo, los efectos sobre la tensión arterial duran generalmente 3-4 días y los efectos sobre la frecuencia cardiaca 7-9 días. Esto es debido en parte a la presencia de un metabolito activo, que alcanza su concentración plasmática máxima alrededor de 48 horas después de detener la perfusión. Las interacciones con la eliminación del metabolito activo no se pueden predecir y pueden dar lugar a un efecto más pronunciado y prolongado en la frecuencia cardiaca. Se recomienda la monitorización no invasiva durante al menos 3 días después del final de la perfusión o hasta que el paciente está clínicamente estable. En pacientes con insuficiencia renal o hepática leve o moderada se recomienda la monitorización durante al menos 5 días.

Simdax se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal leve a moderada. La eliminación del metabolito activo no se ha investigado en pacientes con afectación de la función hepática y sólo hay datos limitados en pacientes con función renal alterada. El daño en la función renal o hepática puede llevar a un aumento de las concentraciones del metabolito, que puede resultar en un efecto más prolongado y pronunciado sobre la frecuencia cardiaca (ver apartado 5.2).

La perfusión de Simdax puede producir una disminución en la concentración de potasio sérico. Por lo tanto, las concentraciones bajas de potasio sérico deben corregirse antes de la administración de Simdax y, durante el tratamiento se debe monitorizar el potasio sérico. Como con con otros medicamentos que se utilizan en el fallo cardiaco, las perfusiones de Simdax pueden ir acompañadas de descensos en la hemoglobina y el hematocrito y debe ponerse especial precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular isquémica y anemia coincidentes.

La perfusión con Simdax se debe utilizar con precaución en pacientes con taquicardia, o fibrilación auricular con respuesta ventricular rápida o arritmias potencialmente mortales.

La experiencia de administración repetida de Simdax es limitada. La experiencia del uso simultaneo con otros agentes vasoactivos, inluyendo agentes inotrópicos (excepto con digoxina), es limitada. Se debe evaluar el beneficio y el riesgo de forma individualizada para cada paciente.

Simdax se debe utilizar con precaución y bajo una estricta monitorización electrocardiográfica en pacientes con isquemia coronaria en curso, con alargamiento del intervalo QT independientemente de su etiología, o cuando se administra junto con medicamentos que prolongan el intervalo QT (ver apartado 4.9).

No se ha estudiado el uso de levosimendan en el shock cardiogénico. No hay información disponible sobre el uso de Simdax en las siguientes patologías: miocardiopatía restrictiva, miocardiopatía hipertrófica, insuficiencia valvular mitral grave, rotura miocárdica, taponamiento cardiaco e infarto de ventrículo derecho.

No hay experiencia del uso de Simdax en niños y adolescentes menores de 18 años.

Sólo hay una experiencia limitada con el uso de Simdax en pacientes con fallo cardiaco después de cirugía, y fallo cardiaco grave en pacientes en espera de transplante cardíaco. 4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

De acuerdo con la práctica médica actual, levosimendan debe usarse con precaución cuando se administre con con otros medicamentos vasoactivos intravenosos debido a un potencial incremento del riesgo de hipotensión (ver apartado 4.4).

No se ha evaluado completamente la eliminación del metabolito activo y no se pueden predecir las posibles interacciones con la eliminación de este metabolito activo. Una posible interacción podría dar lugar a un efecto más pronunciado y prolongado sobre la frecuencia cardiaca. La duración de este efecto podría ser superior a los 7-9 días que normalmente se ven después de la perfusión con Simdax.

No se han visto interacciones farmacocinéticas en el análisis de pacientes que recibieron digoxina y perfusión de Simdax. Se puede utilizar la perfusión de Simdax en pacientes que reciban agentes beta-bloqueantes, sin pérdida de eficacia. La administración conjunta de mononitrato de isosorbide y levosimendan en voluntarios sanos, dio como resultado una potenciación significativa de la respuesta hipotensora ortostática.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo No hay experiencia en la utilización de levosimendan en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado efectos tóxicos en la reproducción (ver apartado 5.3). Por lo tanto, sólo se debe utilizar levosimendan en mujeres embarazadas si el beneficio para la madre supera cualquier riesgo potencial para el feto.

Lactancia Se desconoce si levosimendan es excretado a la leche humana.

MINISTERIO 4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas

No aplicable.

4.8. Reacciones adversas

En ensayos clínicos controlados con placebo para descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca (programa REVIVE), el 53% de los pacientes presentaron reacciones adversas. Las más frecuentes fueron taquicardia ventricular, hipotensión y cefalea.

En un ensayo clínico controlado con dobutamina para descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca (SURVIVE), el 18% de los pacientes presentaron reacciones adversas. Las más frecuentes fueron taquicardia ventricular, fibrilación auricular, hipotensión, extrasístoles ventriculares, taquicardia y cefalea.

La siguiente tabla describe los efectos adversos observados en un 1% o más de los pacientes durante los ensayos clínicos REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105 y 3001024. En los casos en los que la incidencia de un evento particular en un ensayo individual fue superior a la obtenida en los otros ensayos, la incidencia mostrada en la tabla es la más alta.

Las reacciones adversas posiblemente relacionadas con levosimendan se presentan por clase de órgano o sistema y frecuencia según la siguiente clasificación: muy frecuente ( 1/10), frecuente ( 1/100, < 1/10), poco frecuentes ( 1/1000, < 1/100), raras ( 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000).

Organo o Sistema Frecuencia Término preferente Trastornos del metabolismo y la nutrición Frecuente Hipocaliemia Trastornos Psiquiátricos Frecuente Insomnio Trastornos del Sistema Nervioso Muy frecuente Cefalea

Trastornos cardiacos Muy frecuente Taquicardia ventricular Trastornos Vasculares Muy frecuente Hipotensión Trastornos Gastrointestinales Frecuente Nauseas. Exploraciones Complementarias Frecuente Disminución de la hemoglobina

Reacciones adversas postcomercialización:

En la experiencia postcomercialización se ha referido muy raramente fibrilación ventricular en pacientes que estaban siendo tratados con Simdax.

4.9. Sobredosis

Una sobredosis de Simdax puede provocar hipotensión y taquicardia. En los ensayos clínicos con Simdax, la hipotensión fue tratada con éxito con vasopresores (por ejemplo dopamina en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva y adrenalina en pacientes tras cirugía cardiaca). Descensos excesivos en las presiones de llenado cardiacas pueden limitar la respuesta a Simdax y pueden tratarse con fluidos parenterales. Dosis altas (hasta o por encima de 0,4 microgramos/kg/min) y perfusiones de más de 24 horas, aumentan la frecuencia cardiaca y a veces están asociadas con prolongaciones del intervalo QT-. En caso de una sobredosis de Simdax, se debe llevar a cabo una continua monitorización electrocardiográfica, repetidas determinaciones de los electrolitos séricos y monitorización hemodinámica invasiva. La sobredosis por Simdax conlleva un aumento de las concentraciones plasmáticas de su metabolito activo, que puede dar lugar a un efecto más pronunciado y prolongado en la frecuencia cardiaca requiriendo la correspondiente extensión del periodo de observación.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

MINISTERIO Grupo farmacoterapéutico: otros estimulantes cardiacos (sensibilizadores del calcio), código ATC: C01CX08

Efectos farmacodinámicos Levosimendan potencia la sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles, mediante la unión a la troponina C cardiaca, por un mecanismo calcio-dependiente. Levosimendan aumenta la fuerza de contracción pero sin afectar a la relajación ventricular. Además, levosimendan abre los canales de potasio sensibles al ATP en el músculo liso vascular, provocando la vasodilatación de los vasos arteriales de resistencia sistémicos y coronarios, así como los vasos venosos sistémicos de capacidad. In vitro, levosimendan es un inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa III. No está clara la importancia de esto a concentraciones terapéuticas. En pacientes con fallo cardiaco, las acciones inotrópica positiva y vasodilatadora de levosimendan producen un aumento de la fuerza contráctil y una reducción, tanto de la precarga como de la postcarga, sin afectar de forma negativa a la función diastólica. Levosimendan activa el miocardio aturdido en pacientes que han sufrido angioplastia coronaria transluminal percutanea o trombolisis.

Los estudios hemodinámicos realizados en voluntarios sanos y en pacientes con insuficiencia cardiaca estable e inestable, han mostrado un efecto dosis-dependiente de levosimendan administrado por vía intravenosa con una dosis de carga (3 microgramos/kg a 24 microgramos /kg) seguida de una perfusión continua (0.05 a 2 microgramos/kg/min). Comparado con placebo, levosimendan aumenta el gasto cardiaco, volumen de eyección, la fracción de eyección y la frecuencia cardiaca, y reduce la tensión arterial sistólica, la tensión arterial diastólica, la presión capilar pulmonar de enclavamiento, presión de la aurícula derecha y resistencia vascular periférica.

Dentro del rango de dosis recomendada, levosimendan genera un metabolito terapéuticamente activo que produce un efecto hemodinámico similar a levosimendan. Estos efectos duran hasta 7-9 días después de suspender la perfusión de 24 horas de Simdax.

La perfusión de Simdax aumenta el flujo sanguíneo coronario en pacientes que se recuperan de una operación coronaria y mejora la perfusión miocárdica en pacientes con fallo cardiaco. Estos beneficios se consiguen sin causar un aumento significativo en el consumo de oxígeno del miocardio. El tratamiento con perfusión de Simdax disminuye significativamente los niveles circulantes de endotelina-1 en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva. A las velocidades de perfusión recomendadas no se produce un aumento los niveles de catecolaminas plasmáticas.

Ensayos clínicos Simdax ha sido evaluado en ensayos clínicos que incluían 2800 pacientes con insuficiencia cardiaca. Se ha evaluado la eficacia y seguridad de Simdax para el tratamiento de la descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca en los siguientes ensayos clínicos, aleatorizados, doble-ciego, multinacionales.

Programa REVIVE:

REVIVE I En un estudio piloto doble-ciego controlado con placebo, 100 pacientes con descompensación aguda de insuficiencia cardiaca recibieron una perfusión de Simdax durante 24 horas. Se observó una respuesta beneficiosa valorada por el objetivo

MINISTERIO compuesto del estudio en los pacientes tratados con Simdax frente a los pacientes tratados con placebo junto con el tratamiento estándar.

REVIVE II En el estudio pivotal doble-ciego controlado con placebo, se administró a 600 pacientes una dosis de carga de 6-12 microgramos/kg durante 10 minutos, seguido de un protocolo especifico de dosificación escalonada de levosimendan de 0.05-2 microgramos/kg/minuto, proporcionando una mejora en el estado clínico de los pacientes con descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca que continuaban disneicos tras ser tratados con diuréticos intravenosos.

El programa clínico REVIVE se diseñó para comparar la eficacia de levosimendan más tratamiento estándar frente a placebo más tratamiento estándar, en el tratamiento de descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca.

Los criterios de inclusión fueron pacientes hospitalizados con descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca, fracción de eyección del ventrículo izquierdo inferior o igual a 35% dentro de los 12 meses previos y disnea en reposo. Se permitieron todos los tratamientos basales, con la excepción de milrinona intravenosa. Como criterios de exclusión se incluyeron obstrucciones severas del tracto de salida ventricular, shock cardiogénico, tensión arterial sistólica 90 mmHg o frecuencia cardiaca 120 latidos por minuto (persistente como mínimo durante 5 minutos), o requerimiento de ventilación mecánica.

Los resultados del objetivo primario demostraron que una proporción mayor de pacientes se consideraron como mejoría respecto a una proporción menor de pacientes que empeoraron (valor p 0.015) reflejando beneficios sustanciales de su estado clínico en tres tiempos: 6 horas, 24 horas y durante 5 días. El péptido natriurético tipo-B disminuyó de forma significativa frente placebo y tratamiento estándar a las 24 horas, y durante 5 días (valor p =0.001)

La tasa de mortalidad en el grupo del Simdax fue ligeramente mayor, aunque en comparación con el grupo control a los 90 días (15% vs. 12%), esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Los análisis realizados a posteriori identificaron como factores que incrementan el riesgo de mortalidad a los valores basales de la tensión arterial sistólica < 100 mmHg o de la tensión arterial diastólica < 60 mmHg.

SURVIVE Se realizó un estudio multicéntrico doble-ciego, doble-enmascararado con grupos paralelos de tratamiento comparando levosimendan frente a Dobutamina evaluando la mortalidad tras 180 días en 1327 pacientes con descompensación aguda de una insuficiencia cardiaca que requerían tratamientos adicionales después de una respuesta inadecuada a diuréticos intravenosos o vasodilatadores. Los pacientes fueron, en términos generales similares a los del estudio REVIVE II, aunque se incluyeron pacientes sin historia previa de insuficiencia cardiaca (por ejemplo infarto agudo de miocardio) y pacientes que requerían ventilación mecánica. Aproximadamente el 90% de los pacientes entraron en el estudio debido a disnea en reposo.

Los resultados del SURVIVE no demostraron diferencias estadísticamente significativas entre levosimendan y dobutamina en la mortalidad por cualquier causa a los 180 días {Hazard ratio = 0.91 (95% CI [0.74, 1.13] valor p 0.401)}, aunque había una ventaja numérica en cuanto a la mortalidad en el día 5 (4% levosimendan frente a 6% dobutamina) para levosimendan. Esta diferencia persistió durante el periodo de 31 días (12% levosimendan frente a 14% dobutamina) y fue más importante en aquellos individuos que habían recibido un tratamiento de partida con beta-bloqueantes. En ambos grupos de tratamiento, los pacientes con una tensión arterial sanguínea basal baja experimentaron mayores tasas de mortalidad que aquellos que tenían una mayor tensión arterial basal.

LIDO Levosimendan ha demostrado dar lugar a un incremento dosis-dependiente del gasto cardiaco y de la fuerza de eyección y a una disminución dosis-dependiente de la presión capilar pulmonar de enclavamiento, la presión arterial media y la resistencia periférica total.

En un estudio clínico multicéntrico, doble-ciego, 203 pacientes con fallo cardiaco grave asociado a bajo gasto (fracción de eyección <0,35, índice cardiaco < 2,5 l/min/m2, presión capilar pulmonar de enclavamiento (PCWP)>15mmHG) y con necesidad de soporte inotrópico, recibieron levosimendan (dosis de carga de 24 microgramos/kg durante 10 minutos seguidos de perfusión continua de 0,1-0,2 microgramos/kg/min) o dobutamina (5-10 microgramos/kg/min) durante 24 horas. La etiología de la insuficiencia cardiaca era isquémica en el 47% de los pacientes; el 45% tenían una miocardiopatía dilatada idiopática. El 76% de los pacientes tenían disnea en reposo. Los criterios mayores de exclusión fueron presión sistólica sanguínea por debajo de 90 mmHg y frecuencia cardiaca por encima de 120 latidos minuto. La variable principal de valoración fue el aumento del gasto cardiaco 30% y el descenso simultaneo de PCWP >25% a las 24 horas. Esto se alcanzó en el 28% de los pacientes tratados con levosimendan, comparado con el 15% de los pacientes tratados con dobutamina (p=0,025). El 68% de los pacientes sintomáticos tuvieron una mejoría en su disnea después del tratamiento con levosimendan, comparado con el 59% después del tratamiento con dobutamina. La mejoría en los parámetros de fatiga fue del 63% y 47% después del tratamiento con levosimendan y dobutamina, respectivamente. La mortalidad por cualquier causa a los 31 días fue del 7,8% para levosimendan y del 17% para el grupo tratado con dobutamina.

RUSSLAN En otro ensayo multicéntrico doble-ciego, que se llevó a cabo principalmente para evaluar la seguridad, se trataron con levosimendan o placebo durante 6 horas, 504 pacientes con descompensación cardiaca tras infarto agudo de miocardio, en los que se determinó que requerían soporte inotrópico. No hubo diferencias significativas en la incidencia de hipotensión e isquemia entre los grupos de tratamiento.

En un análisis retrospectivo de los ensayos clínicos LIDO y RUSSLAN no se observaron efectos adversos sobre la supervivencia durante el periodo evaluado de 6 meses.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

General La farmacocinética de levosimendan es lineal en el rango terapéutico de dosis 0,05-0,2 microgramos/kg/min.

Distribución El volumen de distribución de levosimendan (Vss) es aproximadamente 0,2 l/kg. Levosimendan se une a proteínas plasmáticas en un 97-98%, principalmente a albúmina. La unión a proteínas del metabolito activo (OR-1896) es del 40%.

Metabolismo Levosimendan se metaboliza completamente y cantidades insignificantes de producto se eliminan en la orina o heces sin modificar. Levosimendan se metaboliza principalmente mediante conjugación a conjugados cíclicos o de N-acetilado cisteinilglicina y cisteínaAproximadamente el 5% de la dosis se metaboliza en el intestino por reducción a aminofenilpiridazinona (OR-1855), que después de la reabsorción se metaboliza por la N-acetiltransferasa hasta el metabolito activo OR- 1896. El nivel de acetilación se determina genéticamente. En acetiladores rápidos, las concentraciones del metabolito OR-1896 son visiblemente mayores que en los acetiladores lentos. Sin embargo, esto no tiene implicaciones en el efecto hemodinámico clínico a las dosis recomendadas.

Estudios in vitro, han demostrado que levosimendan podría tener un efecto inhibitorio leve de CYP2D6 (Ki: 5 microM), mientras que levosimendan, OR-1855 y OR-1896 no inhiben CYP1A2, 2A6, 2C19, 2E1 ó 3A4 a las concentraciones que se alcanzan con las dosis recomendadas. Además levosimendan no inhibe CYP1A1, y ni OR-1855 ni OR-1896 inhiben CYP2C9 ó CYP2D6. Los resultados de los estudios de interacción con fármacos en humanos con warfarina, felodipino e itraconazol, confirmaron que levosimendan no inhibe el CYP3A4 ó CYP2C9.

Eliminación y excreción El aclaramiento es de unos 3,0 ml/min/kg y la semivida de aproximadamente 1 hora. El 54% de la dosis se elimina en la orina, y el 44% en las heces. Más del 95% de la dosis se elimina en 1 semana. Cantidades insignificantes (<0,05% de la dosis) se eliminan como levosimendan intacto en orina. Los metabolitos circulantes OR-1855 y OR-1896 se forman y se eliminan lentamente. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzan aproximadamente 2 días después de terminar la perfusión con levosimendan. Las semividas de los metabolitos son aproximadamente de 75-80 horas. La eliminación del metabolito activo OR-1896 no se ha investigado completamente. No se pueden predecir las posibles interacciones.

Poblaciones especiales Niños: Datos limitados indican que la farmacocinética de levosimendan después de una dosis única en niños (entre 3 meses ­ 6 años de edad) es similar a la de adultos. No se ha investigado la farmacocinética del metabolito activo en niños. No se debe administrar levosimendan en niños.

Insuficiencia renal: La farmacocinética de levosimendan es similar en sujetos sanos y en sujetos con insuficiencia renal de leve a moderada . No se han determinado los efectos de la hemodiálisis en la farmacocinética de levosimendan. Hay datos limitados de la farmacocinética del metabolito activo en caso de insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: La eliminación de levosimendan está ligeramente reducida en pacientes con insuficiencia hepática leve debido a cirrosis. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia hepática de moderada a grave, en la farmacocinética de levosimendan. La farmacocinética del metabolito activo en la insuficiencia hepática, no se ha investigado.

Los análisis de población han demostrado que ni la edad, ni la raza, ni el sexo influyen en la farmacocinética de levosimendan. Sin embargo, el mismo análisis reveló que el volumen de distribución y el aclaramiento total dependen del peso.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad.

Los estudios convencionales de toxicidad general y genotoxicidad no han revelado un peligro especial para humanos en el uso a corto plazo.

En estudios en animales, levosimendan no fue teratogénico, pero causó una reducción generalizada en el grado de osificación en fetos de rata y conejo con desarrollo anormal del hueso supraoccipital en el conejo. Cuando se administra antes o durante las primeras etapas del embarazo, levosimendan disminuye el número de cuerpos luteos, de implantaciones y de crías por camada y aumenta el número de resorciones tempranas y pérdidas post implantación en ratas hembras. Los efectos se vieron a niveles de exposición clínicos. En estudios en animales, levosimendan se excretó a través de la leche materna.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Povidona Ácido cítrico, anhidro Etanol, anhidro

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no se debe mezclar con con otros medicamentos o diluyentes, excepto los indicados en la sección 6.6.

6.3. Periodo de validez

2 años

Después de la dilución Se ha demostrado la estabilidad química y física durante el uso durante 24 horas a 25ºC. Desde el punto de vista microbiológico, el producto se debe utilizar inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos de almacenamiento durante el uso y las condiciones antes de su uso, son responsabilidad del que lo utiliza y normalmente no será mayor de 24 horas a 2- 8ºC, a menos que la dilución se haga en condiciones asépticas controladas y validadas. El almacenamiento y el tiempo de uso después de la dilución no debe exceder nunca las 24 horas.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2ºC y 8ºC (en nevera). No congelar. El color del concentrado puede cambiar a naranja durante el almacenamiento, pero no hay una pérdida de potencia y si se siguen las instrucciones de almacenamiento, el producto se puede utilizar hasta la fecha de caducidad indicada en el envase.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

MINISTERIO - Vial de vidrio tipo I, de 8 ó 10 ml. - Cierre de goma clorobutil con cubierta de fluoropolimero

Presentaciones - 1, 4, 10 viales de 5 ml - 1, 4, 10 viales de 10 ml

No todos los envases van a ser comercializados. En España se va a comercializar en envases de 1 vial de 5 ml.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El concentrado de Simdax 2.5 mg/ml para solución para perfusión está diseñado exclusivamente para uso único. Como con otros productos parenterales hay que inspeccionar la solución diluida para ver si hay partículas y decoloración antes de su administración. Para preparar una perfusión de 0,025 mg/ml, mezclar 5 ml de concentrado Simdax 2.5 mg/ml para solución para perfusión con 500 ml de solución de glucosa al 5%. Para preparar una perfusión de 0,05 mg/ml, mezclar 10 ml de concentrado Simdax 2.5 mg/ml para solución para perfusión con 500 ml de solución de glucosa al 5%. Los siguientes medicamentos se pueden utilizar simultáneamente con Simdax en líneas intravenosas conectadas: - Furosemida 10 mg/ml - Digoxina 0,25 mg/ml - Gliceril trinitrato 0,1 mg/ml

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Abbott Laboratories, S.A. Avda. de Burgos, 91 28050 - Madrid

8. NUMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

64.154

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

22/09/2005

10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO:

Noviembre 2006




Otras presentaciones de este medicamento:

SIMDAX 2,5 mg/ml concentrado para solución para perfusión, 1 VIAL 5ML



Prospectos de medicamentos.