Información Basica del medicamento
| Principio activo: | CICLOSPORINA |
| Codigo Nacional: | 662478 |
| Codigo Registro: | 56798 |
| Nombre de presentacion: | Sandimmun 250 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión, 10 AMPOLLAS 5ML |
| Laboratorio: | NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. |
| Fecha de autorizacion: | 1985-12-01 |
| Estado: | Autorizado |
| Fecha de estado: | 1998-02-01 |
Toda la información del medicamento
SANDIMMUN 50 mg/ml concentrado para solución para perfusión SANDIMMUN 250 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión
El principio activo es ciclosporina (DOE).
Cada ml de concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de ciclosporina, 278 mg de etanol y 650 mg de aceite de ricino polietoxilado.
Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.
Concentrado para solución para perfusión.
Líquido transparente, amarillo-marronoso y oleaginoso. --
4.1. Indicaciones terapéuticas
Trasplante de órganos Para prevenir el rechazo del injerto en los trasplantes alogénicos de riñón, hígado, corazón, corazón-pulmón, pulmón y páncreas. Tratamiento del rechazo de trasplantes en pacientes que previamente han recibido otros agentes inmunosupresores.
Trasplante de médula ósea Para prevenir el rechazo del injerto en el trasplante de médula ósea. Profilaxis y tratamiento de la enfermedad del injerto contra el huésped (EICH).
4.2. Posología y forma de administración
POSOLOGÍA Trasplante de órganos En esta indicación se utilizará preferentemente la vía oral. Cuando Sandimmun se administra junto a otros inmunosupresores (con corticosteroides o como parte de una terapia triple a cuádruple) pueden usarse dosis más bajas (1 mg/kg/día i.v. ó 3 a 6 mg/kg/día p.o. inicialmente administrados en dos dosis).
Si se utiliza Sandimmun concentrado para solución para perfusión, la dosis recomendada es de aproximadamente un tercio de la dosis adecuada de Sandimmun Neoral, pero se recomienda pasar a los pacientes a la terapia oral tan pronto como sea posible.
Trasplante de médula ósea La dosis inicial debe administrarse el día anterior al trasplante. En esta indicación es preferible la perfusión intravenosa en la mayoría de los casos; la dosis recomendada es de 3-5 mg/kg/día. Esta dosis se mantiene durante el periodo inmediatamente posterior al trasplante hasta 2 semanas antes de cambiar a un tratamiento de mantenimiento oral con Sandimmun Neoral, con dosis de aproximadamente 12,5 mg/kg/día administrados en dos dosis. La terapia de mantenimiento se continuará durante al menos 3-6 meses (preferiblemente 6 meses) antes de disminuir gradualmente la dosis hasta cero al año después del trasplante.
En el caso de alteraciones de tipo gastrointestinal que pueden provocar un descenso en la absorción, se precisarán dosis orales superiores o el uso del tratamiento vía intravenosa.
En algunos pacientes aparece la EICH tras interrupción del tratamiento con Sandimmun, que suele responder favorablemente al reinstaurarse el tratamiento. Para el tratamiento de la EICH crónica y moderada se usarán dosis más bajas.
FORMA DE ADMINISTRACIÓN Los límites de dosificación descritos sirven únicamente a título de recomendación, siendo la dosis recomendada de aproximadamente una tercera parte de la dosis oral utilizada. Para conseguir la dosificación más adecuada de este fármaco, es preciso monitorizar rutinariamente los niveles de ciclosporina en sangre. Esto puede realizarse mediante RIA basado en anticuerpos monoclonales. Los resultados obtenidos determinarán la dosificación requerida en cada paciente para conseguir las concentraciones deseadas. (ver apartado 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo" en lo relacionado con la monitorización).
Los tipos de envase adecuados para la solución para perfusión se mencionan en la sección 6.2 "Incompatibilidades".
Debido al riesgo de anafilaxis, Sandimmun concentrado para solución para perfusión se reservará para aquellos pacientes que no puedan tomar el preparado por vía oral. En estos casos se recomienda cambiar a la administración oral lo antes posible.
El concentrado debe diluirse entre el 1:20 y el 1:100 en una solución fisiológica salina o glucosada al 5% y administrarse en perfusión intravenosa lenta durante 2 a 6 horas aproximadamente. No se utilizarán las diluciones del concentrado pasadas 24 horas después de su preparación.
USO EN PACIENTES DE EDAD AVANZADA La experiencia con Sandimmun en pacientes de edad avanzada es limitada, sin embargo, no se ha informado de problemas particulares tras la administración del fármaco a la dosis recomendada.
USO EN NIÑOS La experiencia con Sandimmun en niños es aún limitada. Sin embargo, niños de 1 año de edad han recibido Sandimmun en dosis estándar sin presentar problemas particulares. La dosis pediátrica recomendada es la misma que la de adultos, aunque en la profilaxis de rechazo de transplante de órganos, la dosis requerida eventualmente puede exceder la dosis habitual en adultos.
4.3. Contraindicaciones
Hipersensibilidad conocida a la ciclosporina o a alguno de los excipientes de Sandimmun concentrado para solución para perfusión, incluyendo hipersensibilidad al aceite de ricino polietoxilado.
4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo
Sandimmun concentrado para solución para perfusión debe ser usado sólo por médicos con experiencia en terapia inmunosupresora y que puedan realizar un seguimiento adecuado y regular, que incluya examen físico completo, monitorización de la presión arterial y control de los parámetros de seguridad de laboratorio (creatinina sérica, urea, ácido úrico, aclaramiento de creatinina, potasio, calcio, magnesio, enzimas hepáticos, bilirrubina, lípidos séricos).
Los pacientes trasplantados tratados con Sandimmun serán controlados en centros asistenciales debidamente equipados para ello y que cuenten con personal sanitario experimentado. El médico responsable del tratamiento de mantenimiento recibirá la información completa y necesaria para el seguimiento del paciente.
Sandimmun concentrado para solución para perfusión contiene aceite de ricino polietoxilado (ver apartado 6.1, "Lista de excipientes"), el cual se ha informado que tras su administración intravenosa puede provocar reacciones anafilactoides. Estas reacciones pueden consistir en enrojecimiento de la cara y parte superior del tórax, y edema pulmonar no cardiogénico, con dificultad respiratoria aguda, disnea, sibilancias y cambios en la presión sanguínea y taquicardia. Por ello, es necesario tomar una precaución especial en aquellos pacientes que con anterioridad hayan recibido una inyección intravenosa o preparados para perfusión, conteniendo aceite de ricino polietoxilado (p.ej. una preparación conteniendo Cremophor® EL), y en pacientes con predisposición alérgica. Por consiguiente, los pacientes que reciban Sandimmun concentrado para solución para perfusión deben ser mantenidos bajo observación continua por lo menos durante 30 minutos después del inicio de la administración del preparado y posteriormente a intervalos frecuentes. Si se desarrolla anafilaxis, debe suspenderse la perfusión. Es recomendable disponer de una solución de adrenalina 1:1000 y de una fuente de oxígeno. La administración profiláctica de un antihistamínico (antagonistas H1 + H2) previa la perfusión intravenosa de Sandimmun, ha sido utilizada también con éxito para prevenir la aparición de reacciones anafilactoides.
La complicación más frecuente y potencialmente la más grave que puede aparecer durante las primeras semanas de tratamiento con Sandimmun es un aumento de la creatinina y urea séricas. Estos cambios funcionales son dosis-dependientes y reversibles y responden generalmente a una reducción de la dosis. Durante el tratamiento a largo plazo, algunos pacientes pueden desarrollar cambios estructurales en el riñón (por ej. fibrosis intersticial), los cuales en pacientes trasplantados deben diferenciarse de los cambios debidos a un rechazo crónico. Sandimmun puede asimismo provocar aumentos reversibles, dosis- dependientes de la bilirrubina sérica y ocasionalmente de los enzimas hepáticos. Será necesaria una estricta monitorización de los parámetros adecuada para evaluar la función renal y hepática. Los valores anormales de estas pruebas, pueden precisar una reducción de la dosis.
En pacientes de edad avanzada, deberá prestarse especial atención a la monitorización de la función renal.
En este sentido, para realizar la determinación de los niveles plasmáticos del medicamento, es preferible realizar la monitorización en sangre total mediante el uso de anticuerpos monoclonales específicos (determinación del principio activo inalterado), aunque se pueden determinar también por el método HPLC.
Si la determinación se realiza en plasma o suero, deberá seguirse un protocolo de separación estándar (tiempo y temperatura). Para la monitorización inicial de los pacientes con trasplante de hígado se usarán los anticuerpos monoclonales específicos o se realizarán mediciones paralelas mediante anticuerpos monoclonales específicos y no específicos para asegurar una inmunosupresión adecuada.
Debe tenerse en cuenta que la concentración de ciclosporina en sangre, plasma o suero es sólo uno de los factores que contribuyen a la valoración del estado clínico del paciente. Los resultados, pues, deberán servir sólo como una guía de tratamiento en el contexto de otros parámetros clínicos y de laboratorio.
La ciclosporina incrementa el riesgo de desarrollar linfomas y otras patologías malignas, particularmente las de la piel. Este aumento de riesgo parece estar más relacionado con el grado y duración de la inmunosupresión que con el uso de agentes específicos. Por lo tanto, deberá utilizarse con precaución un régimen de tratamiento conteniendo inmunosupresores múltiples ya que puede dar lugar a alteraciones linfoproliferativas y a tumores de órganos sólidos, algunos con fatal pronóstico.
En vistas del riesgo potencial de procesos malignos de la piel, los pacientes tratados con Sandimmun deben evitar el exceso de exposición a la luz ultravioleta.
La ciclosporina predispone a los pacientes al desarrollo de diversas infecciones bacterianas, fúngicas, parasitarias y víricas, a menudo con patógenos oportunistas. Debido a que esto puede conducir a un desenlace fatal, deberán emplearse estrategias profilácticas y terapéuticas efectivas, particularmente en pacientes sometidos a un tratamiento inmunosupresor múltiple a largo plazo.
Es necesario realizar una monitorización regular de la presión sanguínea durante el tratamiento con Sandimmun; si se desarrolla hipertensión, debe instaurarse tratamiento antihipertensivo adecuado.
Debido a que en raras ocasiones se ha descrito que Sandimmun induce a un aumento ligero y reversible de los lípidos sanguíneos, se aconseja realizar determinaciones de lípidos antes del tratamiento y un mes después de iniciado el mismo. En caso de detectarse un aumento de los lípidos sanguíneos debe valorarse una restricción de las grasas en la dieta y si es necesario, una reducción de la dosis de Sandimmun.
La ciclosporina incrementa el riesgo de hiperkalemia, especialmente en pacientes con disfunción renal. Se requiere asimismo precaución cuando la ciclosporina se administra conjuntamente con fármacos ahorradores de potasio (p.ej. diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II) y fármacos conteniendo potasio, así como en pacientes sometidos a una dieta rica en potasio (ver apartado 4.5 "Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción"). En estas situaciones se aconseja controlar los niveles de potasio.
La ciclosporina incrementa el aclaramiento del magnesio. Esto puede conducir a una hipomagnesemia sintomática, especialmente en el periodo peri-trasplante. Por lo tanto, se recomienda controlar los niveles séricos de magnesio en el periodo peri-trasplante, particularmente en presencia de síntomas/signos neurológicos. Si se considera necesario, deberá administrarse un suplemento de magnesio.
Es necesario prestar atención en pacientes con hiperuricemia.
Durante el tratamiento con ciclosporina, el efecto de la vacunación puede verse reducido; asimismo, deberá evitarse el uso de vacunas vivas atenuadas.
Se requiere precaución cuando se administre conjuntamente lercanidipino con ciclosporina (ver apartado 4.5 "Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción").
Sandimmun concentrado para solución para perfusión contiene 33,18% de etanol en volumen (alcohol). Perjudicial para personas que padecen alcoholismo. Debe ser tenido en cuenta en mujeres embarazadas o lactantes, niños y en grupos de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.
Por contener aceite de ricino polietoxilado puede provocar reacciones alérgicas graves.
4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción
Interacción con con otros medicamentos Se describen a continuación las interacciones adecuadamente justificadas, que tienen implicaciones clínicas.
Se conoce la existencia de varios agentes que aumentan o disminuyen los niveles plásmaticos o en sangre total de ciclosporina mediante inhibición o inducción de los enzimas que intervienen en el metabolismo de ciclosporina, en concreto de los enzimas del citocromo P450.
Fármacos que descienden los niveles de ciclosporina: Barbitúricos, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína; nafcilina, sulfadimidina i.v.; rifampicina; octreotida; probucol; orlistat; hypericum perforatum (hierba de San Juan); ticlopidina, sulfinpirazona, terbinafina, bosentano.
Fármacos que incrementan los niveles de ciclosporina: Antibióticos macrólidos (p.ej. eritromicina, azitromicina y claritromicina); ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol; diltiazem, nicardipino, verapamilo; metoclopramida; contraceptivos orales; danazol; metilprednisolona (dosis elevada); alopurinol; amiodarona; ácido cólico y derivados; inhibidores de la proteasa, imatinib, colchicina.
Otras interacciones medicamentosas relevantes Deberá tenerse precaución cuando se utilice ciclosporina junto con otros fármacos que pueden aumentar el riesgo de nefrotoxicidad: aminoglucósidos (incluidos gentamicina, tobramicina), anfotericina B, ciprofloxacino, vancomicina, trimetoprima (+ sulfametoxazol); fármacos antiinflamatorios no esteroideos (incluidos diclofenaco, naproxeno, sulindaco); melfalán, antagonistas del receptor H2 de la histamina (p. ej. cimetidina, ranitidina); metotrexato (ver apartado 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo"); asimismo, deberá realizarse una monitorización cuidadosa de la función renal (en particular de la creatinina sérica) si se administra simultáneamente ciclosporina con cualquiera de estos medicamentos. Si se produce un deterioro significativo de la función renal, deberá reducirse la dosis del fármaco coadministrado o considerar un tratamiento alternativo.
Debe evitarse el uso concomitante con tacrolimus debido a un incremento en el potencial de nefrotoxicidad.
Tras la administración concomitante de ciclosporina y lercanidipino, el AUC de lercanidipino se incrementó en tres veces y el de ciclosporina en un 21%. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administra conjuntamente ciclosporina con lercanidipino (ver apartado 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").
Se ha observado que el uso concomitante de diclofenaco y ciclosporina produce un incremento significativo en la biodisponibilidad de diclofenaco, potenciando la toxicidad renal de ciclosporina, por lo que se recomienda monitorizar los niveles circulantes de ciclosporina ajustando la dosis si fuera necesario. Si aparecieran signos/síntomas que manifiesten la aparición de toxicidad renal, se debe suspender la administración del antiinflamatorio.
La administración conjunta de nifedipino con ciclosporina puede dar como resultado un incremento en la proporción de hiperplasia gingival comparado con la observada cuando se administra ciclosporina sola.
Ciclosporina también puede reducir el aclaramiento de digoxina, colchicina, prednisolona e inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas).
En varios pacientes que tomaban digoxina se observó toxicidad grave de los digitálicos durante los primeros días tras iniciar el tratamiento con ciclosporina. Asimismo, la ciclosporina puede incrementar los efectos tóxicos de la colchicina, como son miopatía y neuropatía, especialmente en pacientes con disfunción renal. Si la digoxina o colchicina se utilizan conjuntamente con ciclosporina, deberá realizarse una monitorización clínica muy estricta con el fin de poder detectar de forma temprana las manifestaciones tóxicas de la digoxina o colchicina, y proceder a una reducción de la dosis o a la retirada de dichos medicamentos.
La administración concomitante de ciclosporina con lovastatina, simvastatina, atorvastatina, pravastatina, y raramente, fluvastatina puede incrementar los efectos tóxicos musculares de las estatinas que se manifiestan como dolor muscular y debilidad, miositis y rabdomiolisis. Cuando se administran conjuntamente con ciclosporina deberá reducirse la dosis de estas estatinas de acuerdo con las recomendaciones de la Ficha Técnica. El tratamiento con estatina deberá ser interrumpido o suspendido temporalmente en pacientes con signos y síntomas de miopatía o aquellos con factores de riesgo que predispongan a un daño renal grave, incluyendo insuficiencia renal, secundaria a rabdomiolisis.
Se observaron elevaciones de la creatinina sérica en los estudios en los que se utilizaba everolimus o sirolimus en combinación con dosis plenas de ciclosporina para microemulsión. Este efecto a menudo es reversible con la reducción de la dosis de ciclosporina. Everolimus y sirolimus tienen solo una influencia menor sobre la farmacocinética de ciclosporina. La administración conjunta de ciclosporina, incrementa significativamente los niveles sanguíneos de everolimus y sirolimus.
Se requiere precaución para el uso concomitante de fármacos ahorradores de potasio (p.ej. diuréticos ahorradores de potasio, inhibidores de la enzima convertidota de angiotensina, antagonistas del receptor de la angiotensina II o fármacos conteniendo potasio, ya que pueden conducir a un aumento significativo del potasio sérico (ver apartado 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo").
Recomendaciones Deberán observarse las siguientes recomendaciones básicas si es inevitable la administración conjunta de los fármacos que se conoce interaccionan con ciclosporina:
En pacientes trasplantados, se han notificado casos aislados de un considerable pero reversible deterioro de la función renal (con un correspondiente incremento de la creatinina sérica) tras la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico (p. ej. bezafibrato, fenofibrato). Por lo tanto, deberá monitorizarse estrictamente la función renal de estos pacientes. En el caso de que el deterioro de la función renal sea significativo, deberá interrumpirse la administración de los derivados del ácido fíbrico.
Fármacos que se conoce disminuyen o aumentan la biodisponibilidad de ciclosporina: en pacientes trasplantados se requieren determinaciones frecuentes de los niveles de ciclosporina, ajustándose, si es necesario, la dosis de la misma, particularmente durante la introducción o retirada del fármaco coadministrado.
Debe evitarse el uso concomitante de nifedipino en pacientes en los que se desarrolle hiperplasia gingival durante el tratamiento con ciclosporina.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos que se conoce están sometidos a un fuerte metabolismo de primer paso (p. ej. diclofenaco) deben administrarse a dosis inferiores a las que se utilizarían en pacientes que no reciben ciclosporina.
Si se utiliza digoxina, colchicina, o inhibidores de la HMG-CoA reductasa (estatinas) conjuntamente con ciclosporina, se requiere una monitorización clínica estrecha con el fin de permitir una detección precoz de las manifestaciones tóxicas del fármaco, seguido de una reducción de su dosis o de su retirada.
4.6. Embarazo y lactancia
Embarazo
Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva en ratas y conejos (ver apartado 5.3 "Datos preclínicos sobre seguridad".
La experiencia con Sandimmun en mujeres embarazadas es limitada. Las mujeres embarazadas receptoras de un trasplante y que están siendo tratadas con inmunosupresores tienen un mayor riesgo de parto prematuro.
Se dispone de datos limitados de niños expuestos intraútero a la ciclosporina, hasta que cumplieron 7 años de edad aproximadamente. En estos niños, la función renal y presión sanguínea fueron normales.
Sin embargo, no existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas y, por lo tanto, Sandimmun no deberá utilizarse durante el embarazo a no ser que el beneficio potencial para la madre justifique el riesgo potencial para el feto.
Lactancia
La ciclosporina pasa a la leche materna por lo que las madres sometidas a este tratamiento deben suspender la lactancia.
4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
Ninguno.
4.8. Reacciones adversas
La mayoría de las reacciones adversas asociadas con la terapia de ciclosporina son dosis dependiente y responden a una reducción de la dosis.
Estimación de frecuencias: Muy frecuentes (1/10) Frecuentes (1/100, <1/10) Poco frecuentes (1/1.000, <1/100) Raras (1/10.000, <1/1.000) Muy raras (<1/10.000)
Trastornos renales y urinarios Muy frecuente Disfunción renal (ver apartado 4.4 "Advertencias y Trastornos vasculares Muy frecuente Hipertensión. Trastornos del sistema nervioso Muy frecuente Temblor, cefalea.
Frecuente Parestesia.
Poco frecuente Signos de encefalopatía tales como convulsiones, confusión, Rara Polineuropatía motora.
Muy rara Edema del disco óptico incluyendo papiloedema, con posible Trastornos gastrointestinales Frecuente Anorexia, náusea, vómitos, dolor abdominal, diarrea, Trastornos hepatobiliares Frecuente Disfunción hepática.
Rara Pancreatitis. Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuente Hiperlipidemia.
Frecuente Hiperuricemia, hipercaliemia, hipomagnesemia.
Rara Hiperglicemia. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuente Calambres musculares, mialgia.
Rara Debilidad muscular, miopatía. Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuente Anemia, trombocitopenia.
Rara Anemia hemolítica microangiopática, síndrome hemolítico Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuente Hipertricosis.
Poco frecuente Erupción cutánea alérgica. Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuente Fatiga.
Poco frecuente Edema, aumento de peso. Trastornos endocrinos Rara Alteración menstrual, ginecomastía.
4.9. Sobredosis
No se dispone de experiencia sobre la sobredosificación aguda de Sandimmun. Puede presentarse disfunción renal que suele desaparecer al interrumpir la medicación. Si se cree necesario, se instaurarán medidas generales de sostén. La eliminación sólo puede conseguirse mediante medidas no específicas incluido lavado gástrico, ya que la ciclosporina no se elimina totalmente por diálisis ni tampoco por hemoperfusión con carbón.
5.1. Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Inmunosupresor selectivo (código ATC L04A A01)
La ciclosporina (también conocida como ciclosporina A) es un polipéptido cíclico formado por 11 aminoácidos. Es un potente inmunosupresor que prolonga, en el animal, la supervivencia de los alotrasplantes de piel, corazón, riñón, páncreas, médula ósea, intestino delgado y pulmón. Los estudios realizados indican que la ciclosporina inhibe el desarrollo de las reacciones mediadas por células tales como la inmunidad frente al aloinjerto, la hipersensibilidad cutánea retardada, la encefalomielitis alérgica experimental, la artritis provocada por el adyuvante de Freund, la enfermedad del injerto contra el huésped y también la producción de anticuerpos T-dependientes. Inhibe asimismo, a nivel celular, la producción y liberación de linfocinas, incluyendo la interleucina-2 (factor de crecimiento de las células T, TCGF). Parece que la ciclosporina bloquea los linfocitos en reposo en las fases G0 ó G1 del ciclo celular e inhibe la liberación de linfocinas por células T activadas, desencadenada por antígenos.
Todo parece indicar que la ciclosporina actúa sobre los linfocitos de modo específico y reversible. Al contrario de los agentes citostáticos no deprime la hematopoyesis y no ejerce efecto alguno sobre la función de los fagocitos.
Los pacientes tratados con Sandimmun están menos expuestos a las infecciones que los que reciben otro tratamiento inmunosupresor.
Se han realizado trasplantes de órganos y médula ósea en el hombre con éxito, utilizando Sandimmun para prevenir y tratar el rechazo y la enfermedad del injerto contra el huésped.
5.2. Propiedades farmacocinéticas
La ciclosporina se distribuye en gran parte fuera del compartimento sanguíneo. En la sangre, el 33-47% se encuentra en el plasma, el 4-9% en los linfocitos, el 5-12% en los granulocitos y el 41-58% en los eritrocitos. En plasma, el 90% aprox. está fijado a las proteínas, principalmente a las lipoproteínas.
La biotransformación de la ciclosporina es amplia y da lugar a la formación de unos 15 metabolitos. No existe una vía metabólica única principal. La eliminación se realiza principalmente por vía biliar.
Existe una elevada variabilidad en los datos descritos sobre la vida media terminal de la ciclosporina, que depende del método aplicado para la determinación de los niveles en sangre de ciclosporina y de la población estudiada. La vida media terminal oscila de 6,3 horas en voluntarios sanos a 20,4 horas en pacientes con enfermedad hepática grave.
5.3. Datos preclínicos sobre seguridad
No se han observado pruebas de que la ciclosporina administrada por vía oral, produzca efectos mutagénicos o teratogénicos (ratas hasta 17 mg/kg y conejos hasta 30 mg/kg por día, vía oral). A dosis tóxicas (ratas a 30 mg/kg y conejos a 100 mg/kg por día, vía oral), la ciclosporina fue embrio- y fetotóxica como indicaba el aumento en la mortalidad prenatal y postnatal, así como un peso fetal reducido junto con un retraso en la formación del esqueleto.
En dos estudios de investigación publicados, los conejos expuestos a ciclosporina en el útero (10 mg/kg/día vía subcutánea) presentaron un número reducido de nefronas, hipertrofia renal, hipertensión sistémica e insuficiencia renal progresiva hasta la semana 35 de edad.
Ratas preñadas que recibieron 12 mg/kg/día de ciclosporina vía intravenosa (dos veces la dosis intravenosa humana recomendada) tuvieron fetos con una mayor incidencia de malformación septal ventricular.
Estos hallazgos no se han observado en otras especies y se desconoce su relevancia para los humanos.
Se realizaron estudios de carcinogenicidad en ratas y ratones machos y hembras. En el estudio en ratón de 78 semanas, a dosis de 1, 4 y 16 mg/kg por día, se observó una tendencia estadísticamente significativa de linfomas linfocíticos en hembras, y de la incidencia de carcinoma hepatocelular en machos en los niveles de dosis media, que excedía significativamente el valor control. En el estudio en ratas de 24 meses realizado a las dosis de 0,5, 2 y 8 mg/kg/día, los adenomas de las células del islote pancreático excedieron significativamente el valor control en los animales que recibieron la dosis inferior. Los carcinomas hepatocelulares y los adenomas de las células del islote pancreático no estuvieron relacionados con la dosis.
No se demostró un deterioro en la fertilidad en estudios realizados en ratas macho y hembra.
No se ha observado que la ciclosporina sea mutagénica/genotóxica en la prueba de Ames, prueba del v79-hgprt, prueba del micronúcleo en ratones y hámsters chinos, ensayos de aberración cromosómica en la médula ósea de hámster chino, valoración letal dominante del ratón y ensayo de reparación del ADN en el esperma de ratones tratados. Un estudio en el que se analiza la inducción del intercambio cromatidio hermano (ICH) por ciclosporina,
MINISTERIO utilizando linfocitos humanos in vitro dió un efecto positivo (es decir, inducción de ICH) a concentraciones elevadas en este sistema.
Una complicación reconocida de la inmunosupresión en receptores de trasplantes de órganos es una mayor incidencia de procesos malignos. Las formas más comunes de neoplasias son linfoma de Hodgkin y carcinomas de piel. El riesgo de procesos malignos durante el tratamiento con ciclosporina es más elevado que en la población sana normal, pero similar al de pacientes que reciben otros tratamientos inmunosupresores. Se ha informado que la reducción o interrupción de la inmunosupresión puede causar un retroceso de las lesiones.
6.1. Lista de excipientes
Etanol absoluto Aceite de ricino polietoxilado (ver apartado 4.4 "Advertencias y precauciones especiales de empleo")
6.2. Incompatibilidades
Sandimmun concentrado para solución para perfusión contiene aceite de ricino polietoxilado que puede causar redisolución del ftalato del PVC. A ser posible debe utilizarse un recipiente de cristal para la perfusión. Los frascos de plástico solo se podrán utilizar si están conformes a las exigencias de la actual Farmacopea Europea para "Envases estériles de plástico para sangre humana y hemoderivados" con respecto a "Envases vacios y estériles de poli(cloruro de vinilo) plastificado para sangre humana y hemoderivados". Lo envases y tapones deben estar libres de aceite de silicona y sustancias grasas.
6.3. Período de validez
4 años.
6.4. Precauciones especiales de conservación
No conservar a temperatura superior a 30 ºC.
No se utilizarán las diluciones del concentrado pasadas 24 horas después de su preparación.
6.5. Naturaleza y contenido del recipiente
Ampollas de vidrio incoloro.
SANDIMMUN 50 mg/ml concentrado para solución para perfusión: envase con 10 ampollas de 1 ml. SANDIMMUN 250 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión: envase con 10 ampollas de 5 ml.
6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones
Ninguna en especial.
MINISTERIO
Novartis Farmacéutica, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 BARCELONA
SANDIMMUN 50 mg/ml concentrado para solución para perfusión: 56.800 SANDIMMUN 250 mg/5 ml concentrado para solución para perfusión: 56.798
Julio 2003
10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
OCTUBRE 2007