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Proleukin 18 millones UI polvo para solución para perfusión intravenosa, 1 VIAL








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: ALDESLEUKINA
Codigo Nacional: 994301
Codigo Registro: 58653
Nombre de presentacion: Proleukin 18 millones UI polvo para solución para perfusión intravenosa, 1 VIAL
Laboratorio: NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.
Fecha de autorizacion: 1990-03-01
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 1990-03-01

Prospecto

Toda la información del medicamento

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

FICHA TÉCNICA PROLEUKIN 18X106 UI, POLVO PARA SOLUCIÓN PARA

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Proleukin 18 x 106 UI Polvo para solución para perfusión intravenosa

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Después de la reconstitución con 1.2 ml de agua para inyección, de acuerdo con las instrucciones (ver apartado 6.6) cada ml de solución contiene 18 x 106 UI (1,1 mg) de aldesleukina.

Cada vial de Proleukin polvo para solución para perfusión contiene 22 x 106 UI aldesleukina. La aldesleukina se obtiene por tecnología DNA recombinante de una cepa de Escherichia coli que posee una modificación por ingeniería genética del gen de la Interleukina-2 (IL-2) humana.

Lista de excipientes ver epígrafe 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión. El polvo liofilizado es estéril y blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de carcinoma metastásico de células renales.

Los factores de riesgo asociados con la disminución de respuesta y la mediana del tiempo de supervivencia son: - Estado funcional ECOG* 1 o mayor - Más de un órgano con metástasis - Un período < 24 meses entre la fecha del diagnóstico inicial del tumor primario y la fecha en que el paciente es evaluado para el tratamiento con Proleukin.

* ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 = actividad normal; 1 = con síntomas pero tratamiento ambulatorio; 2 = encamado menos del 50% del tiempo; 3 = encamado más del 50% del tiempo.

Las tasas de respuesta y la mediana del tiempo de supervivencia disminuyen según el número de factores de riesgo presentes. Los pacientes que presenten los tres factores de riesgo no deberían ser tratados con Proleukin.

4.2 Posología y forma de administración

Proleukin debe ser administrado por vía intravenosa en perfusión continua. Se recomienda el siguiente régimen de dosificación, para tratar pacientes adultos con carcinoma metastásico de células renales.

18 x 106 UI por m2 cada 24-horas en perfusión continua durante 5 días, seguido de 2-6 días de descanso, otros 5 días de Proleukin por vía intravenosa en perfusión continua y 3 semanas de descanso. Esto constituye un ciclo de tratamiento de inducción. Una vez transcurridas las 3 semanas de descanso del primer ciclo, debe darse un segundo ciclo de tratamiento de inducción.

Se pueden dar hasta 4 ciclos de mantenimiento (18 x 106 UI por m2 en perfusión continua durante 5 días) con 4 semanas de descanso entre ciclo y ciclo, a pacientes que respondan o tengan la enfermedad estabilizada..

Si un paciente no pudiera tolerar el régimen de dosificación recomendado, deberá reducirse la dosis o interrumpirse la administración, hasta que se haya moderado el nivel de toxicidad. No se sabe hasta qué grado puede afectar una reducción de la dosis a las tasas de respuesta y a la mediana del tiempo de supervivencia.

Ancianos: Pueden ser más propensos a las reacciones adversas de Proleukin, por lo que se recomienda precaución en el tratamiento de dichos pacientes.

Niños: No se han establecido todavía la seguridad y la eficacia de Proleukin en los niños.

4.3 Contraindicaciones

La terapia con Proleukin está contraindicada en los siguientes pacientes: 1. Pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Pacientes con estado funcional ECOG 2* 2. Pacientes con presencia simultánea de un estado funcional ECOG 1 o mayor* y con más de 3. un órgano con metástasis y un período de < 24 meses entre el diagnóstico inicial del tumor primario y la fecha de evaluación del paciente para ser tratado con Proleukin. 4. Pacientes con un historial significativo o evidencia actual de enfermedad cardiaca grave. En casos dudosos debe realizarse una prueba de esfuerzo. 5. Pacientes con evidencia de infección activa que requiere terapia con antibióticos. 6. Pacientes con PaO2 < 60 mm Hg en reposo. 7. Pacientes con disfunción grave preexistente en un órgano principal. 8. Pacientes con metástasis en el Sistema Nervioso Central (SNC) o convulsiones, a excepción de pacientes con metástasis cerebrales tratadas con éxito (tomografía computarizada (TAC) negativa; neurológicamente estables)

También se recomienda excluir a los siguientes pacientes: Pacientes con leucocitos < 4000/mm3; plaquetas < 100.000/mm3; hematocrito < 30%. 1. 2. Pacientes con bilirrubina y creatinina séricas fuera del rango normal. 3. Pacientes con órganos alogénicos transplantados. 4. Pacientes que probablemente necesiten corticoesteroides. 5. Pacientes con enfermedad autoinmune preexistente.

* ECOG: ver el apartado 4.1 "Indicaciones terapéuticas".

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Selección de pacientes Ver también el apartado 4.3.

Estudios clínicos han demostrado que los pacientes con carcinoma metastásico de células renales pueden clasificarse en cuatro grupos de riesgo diferentes, predictivos de la supervivencia y hasta cierto punto de la respuesta, después de una terapia con Proleukin. Los cuatro grupos de riesgo están definidos por el número de factores de riesgo presentes al comenzar el tratamiento: el grupo de muy bajo riesgo no tiene factor de riesgo; el grupo de bajo riesgo presenta un factor de riesgo y el grupo de riesgo medio tiene cualquier combinación de dos de los factores de riesgo; el grupo de alto riesgo tiene los tres factores de riesgo simultáneamente. Las tasas de respuesta y la mediana del tiempo de supervivencia disminuyen según el número de factores de riesgo presentes. Los pacientes que presenten los tres factores de riesgo no deberían ser tratados con Proleukin.

Los factores de riesgo asociados con la disminución de respuesta y la mediana del tiempo de supervivencia son: - Estado funcional ECOG* 1 o mayor - Más de un órgano con metástasis - Un período < 24 meses entre la fecha del diagnóstico inicial del tumor primario y la fecha en que el paciente es evaluado para el tratamiento con Proleukin.

Advertencias Está recomendado excluir los siguientes pacientes del tratamiento con Proleukin: Pacientes con leucocitos < 4000/mm3; plaquetas < 100.000/mm3; hematocrito < 30%. 1. 2. Pacientes con bilirrubina y creatinina séricas fuera del rango normal. 3. Pacientes que probablemente necesiten corticoesteroides. 4. Pacientes con enfermedad autoinmune preexistente.

La administración de Proleukin se ha asociado con el síndrome de extravasación capilar (SEV) que se caracteriza por pérdida de tono vascular y extravasación de proteínas y líquido plasmáticos en el espacio extravascular. El SEV concluye en hipotensión y perfusión orgánica reducida. Se ha informado de muerte debida a SEV grave. El síndrome de extravasación capilar ocurre generalmente a las pocas horas de haber iniciado tratamiento continuo de Proleukin. La frecuencia y gravedad son más bajas después de la administración subcutánea que con la perfusión intravenosa contínua. En algunos pacientes la hipotensión se resuelve sin terapia, en otros se requiere un tratamiento con uso cautelar de fluidos intravenosos, albúmina o en los casos más rebeldes, dosis bajas de dopamina. Si estas medidas no diesen resultado, la terapia con Proleukin deberá interrumpirse.

Si se administran fluidos intravenosos, deben sopesarse los beneficios potenciales de la expansión de volumen intra-vascular con el riesgo de edema pulmonar secundario a la pérdida capilar.

Proleukin puede exacerbar una enfermedad autoimmune preexistente, con resultado de complicaciones que amenacen la vida del paciente. Debido a que no todos los pacientes que desarrollan fenómenos autoinmunes asociados a Interleukina-2 tienen una historia previa de enfermedad autoimmune, debe asegurarse atención y monitorización estrecha de alteraciones tiroideas u otros fenómenos autoimmunes potenciales. Pocos pacientes con enfermedad de Crohn inactiva tuvieron activación de su enfermedad cuando fueron tratados con Proleukin, necesitando intervención quirúrgica.

La administración de Proleukin se interrumpirá en pacientes que desarrollen letargo grave o somnolencia, ya que de continuar la administración podría llegarse al coma.

La función pulmonar debe ser monitorizada continuamente en pacientes que desarrollen un incremento de la tasa respiratoria o se quejen de disnea. Algunos pacientes pueden requerir intubación para el manejo del fallo respiratorio transitorio. Se ha informado de intubación solo en pacientes tratados con Proleukin por vía intravenosa.

MINISTERIO Los pacientes pueden experimentar cambios en el estado mental incluyendo, irritabilidad, confusión, o depresión mientras están siendo tratados con Proleukin, aunque generalmente estos remiten cuando termina la administración del medicamento, estos cambios en el estado mental podrían continuar durante varios días. Proleukin puede alterar la respuesta del paciente a psicótropos (ver el apartado 4.5).

La administración de Proleukin ocasiona la elevación reversible de las transaminasas hepáticas, la bilirrubina sérica, la urea y la creatinina séricas. Los pacientes con disfunción hepática o renal preexistente deben ser monitorizados muy de cerca. El metabolismo renal o hepático o la excreción de con otros medicamentos administrados conjuntamente pueden alterarse con la administración de Proleukin. Deben utilizarse con cautela con otros medicamentos con nefrotoxicidad o hepatotoxicidad conocidas o potenciales (ver el apartado 4.5).

Existe la posibilidad de desarreglos en el metabolismo de la glucosa en pacientes diabéticos cuando se administra Proleukin por vía intravenosa.

Precauciones de empleo Proleukin deberá utilizarse solamente bajo la supervisión de un médico cualificado, experimentado en el uso de agentes quimioterápicos para el cáncer. Es recomendable que los pacientes sean ingresados en una unidad especializada, dotada de las instalaciones de una unidad de cuidados intensivos, para monitorizar los parámetros clínicos y de laboratorio más relevantes del paciente.

Si ocurrieran reacciones adversas graves, la dosis se deberá modificar de acuerdo con lo especificado en el apartado 4.2. Es importante tener en cuenta que las reacciones adversas, aunque a veces sean graves o pongan en raros casos la vida en peligro, son controlables y generalmente, aunque no invariablemente, se resuelven al cabo de 1 o 2 días de haber cesado la terapia con Proleukin. La decisión para continuar la terapia debe basarse en la gravedad y en el espectro de la toxicidad clínica.

Proleukin podría exacerbar síntomas de la enfermedad en pacientes con metástasis en el SNC desconocidas clínicamente o no tratadas. Todos los pacientes tendrán una adecuada evaluación y tratamiento de las metástasis en el SNC antes de recibir terapia con Proleukin.

Proleukin puede exacerbar derrames de superficies serosas. Deberá tenerse en cuenta el tratamiento de dichos derrames antes de la iniciación de la terapia con Proleukin, particularmente cuando estén localizadas en sitios anatómicos donde un empeoramiento puede impedir el funcionamiento de un órgano principal (derrame pericárdico).

Electrocardiograma (ECG) basal (más prueba de esfuerzo, si está indicada), estado funcional, signos vitales, evaluación objetiva para enfermedad coronaria vascular y en pacientes con historial de fumadores o de enfermedad respiratoria; se recomienda hacer pruebas de función respiratoria con gases en sangre arterial, como complemento al historial y al examen físico, en la evaluación previa al tratamiento.

Las infecciones bacterianas existentes previamente deberán ser tratadas antes de iniciar una terapia con Proleukin. Las toxicidades asociadas con la administración de Proleukin podrían exacerbarse con la infección bacteriana concurrente.

La administración de Proleukin podría estar asociada con un incremento de incidencia y/o gravedad de infecciones bacterianas incluyendo septicemia, endocarditis bacteriana, tromboflebitis séptica, peritonitis, e neumonía. Esto se ha notificado principalmente después de la administración por vía intravenosa. Excepto algunos casos debidos a Escherichia coli, los organismos causantes han sido Stafilococcus aureus, o Stafilococcus epidermidis. Durante la perfusión continua de Proleukin por vía intravenosa, se ha informado de incremento de incidencia y/o gravedad de infección local en el lugar del catéter. Los pacientes con catéteres centrales deberán ser tratados preventivamente con antibióticos.

La administración de Proleukin produce fiebre y reacciones adversas gastrointestinales en la mayoría de los pacientes tratados a las dosis recomendadas. Para reducir la fiebre, podrá aplicarse una terapia concomitante con paracetamol, la cual puede ser instituida cuando vaya a administrarse el Proleukin. Puede añadirse Petidina a este tratamiento, para controlar la gravedad de los escalofríos asociados a la fiebre. Pueden utilizarse antieméticos y antidiarreicos según sea necesario para tratar las reacciones adversas gastrointestinales. Algunos pacientes con erupciones pruriginosas se benefician del tratamiento concomitante con antihistamínicos.

Pruebas clínicas y de laboratorio: Además de los análisis que se exigen normalmente para controlar a pacientes con carcinoma metastásico de células renales, se recomiendan las siguientes pruebas para todos los pacientes sometidos a una terapia con Proleukin, antes de iniciarse el tratamiento y después periódicamente:

- Análisis hematológicos ordinarios ­ incluyendo recuento leucocitario (con recuento diferencial y de plaquetas). La administración de Proleukin podría causar anemia y trombocitopenia. - Química sanguínea - incluidos balance de fluidos y electrolitos, pruebas en la función renal y hepática. Proleukin puede causar disfunción renal con oliguria y elevación reversible de transaminasas hepáticas, bilirrubina, urea y creatinina séricas. - Radiografía de tórax.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Combinando el tratamiento con cisplatino, vinblastina y dacarbacina se ha informado que puede producirse el Síndrome de Lisis del Tumor Fatal. No está recomendada la administración simultánea de las sustancias mencionadas.

Rabdomiolisis grave y daño miocárdico inclusive infarto de miocardio, miocarditis e hipoquinesia ventricular parece que aumentaron en pacientes tratados con Proleukin (por vía intravenosa) e interferón-alfa simultáneamente.

También se observó exacerbación de la presentación inicial de un número de trastornos autoinmunes e inflamatorios después del uso simultáneo de interferón-alfa y Proleukin, incluyendo glomerulonefritis inmunoglobulina A (IgA) creciente, miastenia oculo-bulbar grave, artritis inflamatoria, tiroiditis, pénfigo bulloso y síndrome de Stevens-Johnson.

La administración simultáneamente de glucocorticoides podría disminuir la actividad de Proleukin. Sin embargo, los pacientes que presenten signos o síntomas que amenacen su vida, podrían ser tratados con dexametasona hasta que la toxicidad baje a un nivel aceptable.

La administración simultánea de medicamentos con efectos hepatotóxicos, nefrotóxicos, mielotóxicos o cardiotóxicos, podría aumentar la toxicidad de Proleukin en estos sistemas.

Los agentes antihipertensivos, tales como los betabloqueantes, podrían potenciar la hipotensión observada con Proleukin.

MINISTERIO La administración de Proleukin puede alterar el metabolismo renal o hepático o la excreción de medicamentos administrados simultáneamente. con otros medicamentos con potencial nefrotóxico o hepatotóxico conocido deberían usarse con precaución (ver el apartado 4.4).

Proleukin puede afectar a la función del sistema nervioso central, por lo que pueden producirse interacciones después de la administración simultánea de medicamentos que actúan sobre el SNC. Proleukin puede alterar la respuesta del paciente a medicamentos psicótropos (ver el apartado 4.4).

El uso de medios de contraste posteriores a la administración de Proleukin podría producir una recaída de la toxicidad observada durante la administración de Proleukin. La mayoría de las incidencias se notificaron como ocurridas dentro de las 2 semanas después de la última dosis de Proleukin, pero alguna ocurrió meses más tarde.

Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han recibido tratamientos combinados, incluyendo tratamiento secuencial con dosis alta de Proleukin y medicamentos antineoplásicos, especialmente dacarbazina, cisplatino, tamoxifeno e interferón-alfa. Estas reacciones consisten en eritema, prurito e hipotensión, y ocurren a las pocas horas de administración de la quimioterapia. Estos incidentes requirieron intervención médica en algunos pacientes.

4.6 Embarazo y lactancia.

No debe administrase a personas fértiles de ambos sexos, hombre o mujer que no utilicen métodos anticonceptivos. No hay datos sobre el empleo de aldesleukina en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales de experimentación son insuficientes para valorar la seguridad respecto a la reproducción, el desarrollo del embrión o el feto, el curso de la gestación y el desarrollo peri- y post-natal. Se ha demostrado en ratas que Proleukin tiene efectos tóxicos a nivel de la madre y efectos embrioletales. (ver también sección 5.3).

El riesgo potencial para humanos se desconoce. Proleukin no debería administrarse durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para el paciente justifique el riesgo potencial para el feto.

No hay información disponible sobre la excreción de la aldesleukina por leche materna.

Debido a que se desconocen las potenciales reacciones adversas serias en niños lactantes, las madres no deberían optar por la lactancia materna durante el tratamiento.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y manejar maquinaria

Proleukin produce efectos adversos que afectan a la capacidad para conducir y manejar máquinas.

Los pacientes no deben conducir ni manejar máquinas hasta que se hayan recuperado de los efectos adversos.

4.8 Reacciones adversas

Se ha visto que la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas de Proleukin son generalmente dependientes de la dosis y del régimen de administración. Para información sobre la toxicidad del uso por vía subcutánea ver la Ficha Técnica de Proleukin polvo para solución para inyección

La mayoría de las reacciones adversas son autolimitadas y pueden remitir dentro de 1 o 2 días después de interrumpir la terapia. Un pequeño número de pacientes (3%) murió por las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento.

Tabla explicatoria de la frecuencia de efectos adversos

Muy Frecuentes > 1/10 Frecuentes > 1/100 y < 1/10 Poco Frecuentes > 1/1.000 y < 1/100 Rara > 1/10.000 y < 1/1.000 Muy Rara < 1/10.000

Sistema Muy Frecuentes Frecuentes Poco Frecuentes Rara Cardiovascular hipotensión arritmia de leve a angina de hipoquinesia ligera a grave, grave, pecho, ventricular, taquicardia de hipertensión, trombosis, embolia leve a grave flebitis palpitaciones, pulmonar Riñones oliguria ligera a hematuria fallo renal intensa, con urea y creatinina séricas elevadas Tracto disnea ligera a edema pulmonar, hemoptisis síndrome de respiratorio intensa, tos cianosis ligera a distress Hígado hiperbilirrubinemia Tracto náuseas ligeras disfagia, dispepsia, gastritis, gastrointestinal o intensas, con o estreñimiento, colecistitis, sin vómito, hemorragias activación de la diarrea ligera a gastrointestinales enfermedad de moderada, (incluyendo Crohn inactiva anorexia ligera a hemorragia rectal), intensa. hematemesis Sangre* anemia ligera a leucopenia ligera epistaxis, grave, a moderada y hemorragia trombocitopenia moderados ligera a grave trastornos de Sistema ansiedad cambio del estado desórdenes convulsiones, nervioso moderada a mental incluyendo motores letargo, coma, grave, irritabilidad, neurológicos lesiones confusión/mareo agitación centrales o corticales ligero a grave, moderada a grave, periféricos somnolencia parestesia, sincope, ligeros a ligera a grave depresión, severos, Hallazgos hiperglucemia, hipo- o anormales de hipocalcemia e hipertiroidismo laboratorio hipercaliemia Piel y ligero a intenso conjuntivitis ligera vitíligo ligero a membranas eritema y a grave, mucositis severo mucosas sarpullido, ligera a grave, prurito ligero a alopecia, severo, y congestión nasal exfoliación de la piel ligera a grave Otras ganancia de dolor ligero a reacciones de reacciones peso con edema severo, artralgia de hipersensibilidad, adversas ligero a moderada a grave, anafilaxis, moderado, mialgia, ascitis diabetes melitus fiebre ligera a grave, con o sin escalofríos, malestar y fatiga ligera a grave, de ligero a severo dolor de cabeza * Nota: durante el tratamiento, la mayoría de los pacientes experimentaron linfocitopenia y eosinofilia, con una linfocitosis de rebote en las 24-48 horas siguientes al tratamiento. Estas no están consideradas como reacciones adversas y podrían estar relacionados con el mecanismo de actividad antitumoral de Proleukin.

Información adicional El síndrome de extravasación capilar puede estar asociado con arritmias cardíacas (supraventricular y ventricular), angina, infarto de miocardio, insuficiencia respiratoria con intubación, hemorragia gastrointestinal o infarto, insuficiencia renal, edema y cambios del estado mental (ver el apartado 4.4). La frecuencia y gravedad del síndrome de extravasación capilar es menor después de la administración subcutánea que con la perfusión intravenosa contínua.

Se ha informado de vasculitis cerebral, tanto aislada como en combinación con otras manifestaciones.

Raramente se ha comunicado efectos indeseados en asociación con el tratamiento simultáneo con interferón alfa: glomerulonefritis IgA creciente, miastenia oculo-bulbar grave, artritis inflamatoria, tiroiditis, pénfigo bullar, rabdiomiolisis y síndrome de Stevens-Johnson. Rabdomiolisis grave y daño miocárdico inclusive infarto de miocardio, miocarditis e hipoquinesia ventricular parece que aumentaron en pacientes tratados con Proleukin (por vía intravenosa) e interferón-alfa simultáneamente (ver el apartado 4.5).

Se han notificado: infección bacteriana o exacerbación de infección bacteriana incluso septicemia, endocarditis bacteriana, tromboflebitis séptica, peritonitis, neumonía e infección local en la zona del catéter (ver el apartado 4.4).

MINISTERIO Raramente se ha notificado muerte por fallo hepático, anemia hemolítica, agranulocitosis, anemia aplásica, trastornos serios de coagulación (incluyendo Coagulación Intravascular Diseminada), neuropatía óptica, Síndrome de Stevens-Johnson después de administración subcutánea.

4.9 Sobredosis

Las reacciones adversas que siguen al uso del Proleukin están relacionadas con la dosis, por lo que es de esperar que los pacientes experimenten estos efectos de modo más marcado cuando se les administren dosis superiores a las recomendadas.

Las reacciones adversas generalmente suelen remitir cuando se suspende el tratamiento. Cualquier síntoma que continúe debe ser tratado con terapia de apoyo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Sistema de clasificación ATC: inmunoestimulantes, citokinas e inmunomoduladores, interleukinas, aldesleukina. Código ATC: L03AC01

Propiedades generales: Proleukin actúa como regulador de la respuesta inmune. Son comparables las actividades biológicas de la aldesleukina e interleukina-2 humana, una linfoquina de origen natural.

La administración de aldesleukina en modelos de tumores murínos ha demostrado que reduce tanto el crecimiento como la propagación del tumor. El mecanismo exacto mediante el cual la inmunoestimulación mediada por aldesleukina produce la actividad antitumoral aún no se conoce.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

Las curvas de semi-vida sérica de la aldesleukina en humanos después de una perfusión corta por vía intravenosa se pueden describir como bi-exponenciales. La vida media en la fase alfa es de 13 minutos y la vida media en la fase beta es de 85 minutos. La fase alfa es responsable del aclaramiento del 87% de la inyección en bolo. Los niveles séricos observados son proporcionales a la dosis de aldesleukina.

Las cinéticas subcutáneas pueden describirse como un modelo monocompartimental. La vida media de absorción de la IL-2 es de 45 minutos, mientras que la vida media de eliminación es de 5,3 horas. La vida-media estimada más larga, comparada con el resultado vía intravenosa se debe probablemente a la absorción continuada de IL-2 del lugar de la inyección subcutánea durante la fase de eliminación del plasma. La biodisponibilidad absoluta varía entre el 35-47%.

Eliminación

El riñón es la principal vía de aclaramiento de IL-2 recombinante (IL-2r) en animales y la mayor parte de la dosis inyectada se metaboliza en el riñón, sin que aparezca en la orina aldesleukina biológicamente activa. Un camino de eliminación secundario está mediado por un receptor. Este

MINISTERIO proceso activo es inducido por dosificación crónica. Después de un periodo sin aldesleukina entre ciclos de dosis, el aclaramiento de IL-2 retorna a sus valores originales.

Los niveles de aclaramiento observados en humanos después de una perfusión corta por vía intravenosa (15 minutos) y después de 24 horas de perfusión por vía intravenosa continua, se aproximan al aclaramiento por filtración glomerular renal y oscila entre 140-300 ml/min.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios en animales no son suficientes respecto a los efectos en la fertilidad, el desarrollo del embrión/ feto y desarrollo peri y post-natal. En un estudio en ratas con administración intravenosa de Proleukin se observó toxicidad a nivel de la madre y aumento en la embrioletalidad en todos los grupos (dosis: 0.5-2mg/kg/día).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

Manitol (E421) Dodecil-sulfato de sodio Dihidrógeno fosfato de sodio (ajustador del pH) Hidrogenofosfato de disodio (ajustador del pH)

6.2 Incompatibilidades

Otros procedimientos de reconstitución y dilución distintos de los recomendados podrían producir una incompleta bioactividad y/o formación de proteína biológicamente inactiva.

El uso de agua bacteriostática para inyección o inyección de cloruro sódico al 0,9% debe evitarse debido al incremento de agregación. Proleukin no debe mezclarse con con otros medicamentos a excepción de los mencionados en el apartado 6.6.

En la administración de Proleukin, se recomienda que no se utilicen filtros en línea. Los bioensayos muestran una pérdida significativa de aldesleukina cuando se usan filtros.

6.3 Periodo de validez

2 años Después de la reconstitución 24 horas. Proleukin diluido debe ser usado dentro de las 48 horas posteriores a la reconstitución incluyendo el tiempo necesario para la perfusión.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar entre 2°C­8°C (en nevera). No congelar.

Se ha demostrado que la estabilidad química y física permiten usar Proleukin reconstituido o diluido según las instrucciones hasta 48 horas almacenado en frigorífico y a temperatura ambiente (entre 2 y 30ºC).

MINISTERIO Desde un punto de vista microbiológico, el producto reconstituido debería usarse inmediatamente. Si no se utiliza inmediatamente el tiempo y las condiciones en que se utilice son responsabilidad del usuario y no deberían ser más de 24 horas entre 2 y 8º C, a menos que la reconstitución/dilución ha tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Proleukin se suministra en viales de 5 ml de vidrio trasparente Tipo I de un solo uso con un tapón de goma sintética. El producto se suministra en envase de 1 vial.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación y eliminación

Reconstitución de Proleukin polvo para solución para inyección:

Los viales deben ser reconstituidos con 1,2 ml de agua para inyección. Después de la reconstitución la solución contiene 18 millones UI de aldesleukina por mililitro. La solución reconstituida tiene un pH de 7,5 (rango 7,2 ­ 7,8).

Utilizando jeringa y aguja estériles para inyección inyectar 1,2 ml de agua para inyección en el vial de Proleukin. Dirigir el diluyente contra la pared del vial para evitar exceso de espuma. Mover suavemente para facilitar la disolución completa del polvo. No agitar. La dosis apropiada se extrae del vial con una jeringa estéril y diluido para la administración.

Como para todos los medicamentos parenterales, inspeccionar visualmente el contenido en partículas y la decoloración antes de la administración de la solución reconstituida. La solución puede ser ligeramente amarilla.

El producto debería llevarse a temperatura ambiente antes de administrarse.

Pautas de dilución: La dosis total diaria de aldesleukina reconstituida debe ser diluida según sea necesario, hasta 500 ml con solución para perfusión de glucosa al 50 mg/ml (5%) conteniendo 1 mg/ml (0,1%) de albúmina humana, y administrada en perfusión continua i.v. durante 24 horas. Orden de adición: La albúmina humana debe añadirse y mezclarse con solución de glucosa antes de añadirse la aldesleukina reconstituida.

La albúmina humana se añade para proteger de la pérdida de bioactividad.

Usar una sola vez. Cualquier parte de la solución no utilizada, el vial y la jeringa empleada para la reconstitución deben ser eliminados adecuadamente, de acuerdo con las disposiciones locales para el manejo de residuos biopeligrosos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona (España)

MINISTERIO

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Registrado en la D.G.F.P.S. Nº 58.653

9 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Marzo 19,1990 / Diciembre 2004

10 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

May 2005




Prospectos de medicamentos.