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PLETAL 50 mg comprimidos, 56 comprimidos








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: CILOSTAZOL
Codigo Nacional: 660455
Codigo Registro: 69563
Nombre de presentacion: PLETAL 50 mg comprimidos, 56 comprimidos
Laboratorio: OTSUKA PHARMACEUTICAL EUROPE LTD.
Fecha de autorizacion: 2008-01-29
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2008-01-29

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Pletal 50 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un comprimido contiene 50 mg de cilostazol.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido

Comprimidos blancos, redondos, de cara plana, que llevan estampado "OG31" en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Pletal está indicado para mejorar la distancia máxima y exenta de dolor que pueden caminar pacientes que padecen de claudicación intermitente, que no padecen de dolor en estado de reposo y que no presentan indicios de necrosis tisular periférica.

4.2 Posología y forma de administración

La dosis recomendada de cilostazol es 100 mg dos veces al día. Cilostazol debe tomarse 30 minutos antes o dos horas después del desayuno y de la cena. La administración de cilostazol con las comidas ha mostrado aumentar las concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de cilostazol, lo que puede estar asociado a un incremento de la frecuencia de efectos adversos.

El tratamiento durante 16 a 24 semanas puede resultar en una mejora significativa de la distancia a caminar. Puede observarse un efecto favorable después de 4 a 12 semanas de tratamiento.

Ancianos

No hay recomendaciones específicas de dosificación en personas mayores.

Niños

La seguridad y la eficacia en niños aún no han sido establecidas.

Pacientes con deterioro renal

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con un aclaramiento de creatinina de > 25 ml/min. El cilostazol está contraindicado en pacientes con un aclaramiento de creatinina 25 ml/min.

Pacientes con deterioro hepático

No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con enfermedad hepática leve. No hay datos para pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. Puesto que el cilostazol es metabolizado extensamente por enzimas hepáticos, está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad conocida al cilostazol o a alguno de sus excipientes Insuficiencia renal grave: Aclaramiento de creatinina 25 ml/min Insuficiencia hepática moderada o grave Insuficiencia cardiaca congestiva Embarazo y lactancia Pacientes con cualquier predisposición conocida a las hemorragias (p. ej., úlceras pépticas activas, hemorragia cerebral, intervención quirúrgica durante los tres meses anteriores, retinopatía diabética proliferativa, hipertensión arterial mal controlada) Pacientes que toman inhibidores de CYP3A4 ó CYP2C19 (p. ej., cimetidina, diltiazem, eritromicina, ketoconazol, lansoprazol, omeprazol e inhibidores de la proteasa VIH-1). Puede encontrar información más detallada en la sección 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y en la sección 4.5 Interacciones. Pacientes con antecedentes de taquicardia ventricular, fibrilación ventricular o ectópica ventricular multifocal, independientemente de si están siendo tratados en forma adecuada o inadecuada, así como pacientes con prolongación del intervalo QTc,

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debe advertirse a los pacientes que informen sobre cualquier episodio de hemorragia o aparición de heridas durante el tratamiento. En caso de una hemorragia en la retina, debe suspenderse la administración de cilostazol. Consulte las secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.5 Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción para más información referente a hemorragias.

Se ha informado en casos aislados o muy aislados sobre anomalías hematológicas, incluyendo trombocitopenia, leucopenia, agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplástica (ver la sección 4.8). La mayoría de los pacientes se repusieron después de suspenderse el tratamiento con cilostazol. Sin embargo, hubo casos de pancitopenia y anemia aplástica que tuvieron un desenlace fatal. Además de informar sobre episodios de hemorragias y aparición de heridas, debe advertirse a los pacientes que informen sin demora sobre cualquier indicio que pudiera delatar un desarrollo precoz de discrasia sanguínea, tales como pirexia y dolor de garganta. Debe practicarse un recuento hemático completo en caso de sospecha de infección o si hubiera otro indicio clínico de discrasia sanguínea. Cilostazol debe dejarse de tomar inmediatamente si hubiera indicios clínicos o de laboratorio de anomalías hematológicas.

Se recomienda proceder con cautela especial durante la administración concomitante de sustratos de CYP3A4 ó CYP2C19 (p. ej., cisaprida, midazolam, nifedipina y verapamilo). Cilostazol está contraindicado en pacientes que toman inhibidores de CYP3A4 ó CYP2C19. Ver la sección 4.3 Contraindiciones para una información más detallada.

Cilostazol presenta una fijación a proteínas plasmáticas relativamente alta, por lo que existe un potencial teórico de una estimulación de la actividad antiagregante plaquetaria, como resultado del desplazamiento por con otros medicamentos de alta fijación.

Obre con cautela al recetar cilostazol en pacientes con ectopia auricular o ventricular y pacientes con fibrilación o flutter auricular.

Debe proceder con cuidado al administrar concomitantemente cilostazol con cualquier otro agente capaz de disminuir la presión arterial, debido a la posibilidad de un efecto hipotensivo aditivo con una taquicardia refleja. Consulte también la sección 4.8 Reacciones adversas.

Asimismo debe tenerse cuidado al administrar cilostazol simultáneamente con cualquier otro agente que inhiba la agregación plaquetaria. Consulte la sección 4.5 Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción.

4.5 Interaccion con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de la agregación plaquetaria

El cilostazol es un inhibidor de PDE III con actividad antiagregante plaquetaria. En un estudio clínico en sujetos sanos, cilostazol 150 mg b.i.d. durante cinco días no provocó una prolongación del tiempo de sangría.

Aspirina

La administración concomitante durante corto tiempo ( 4 días) con cilostazol dio como resultado un aumento del 23-25% en la inhibición de la agregación plaquetaria inducida ex vivo por ADP en comparación con aspirina sola. No hubo efecto aditivo o sinérgico sobre la agregación plaquetaria inducida con ácido araquidónico en comparación con aspirina sola.

No hubo tendencia aparente hacia una incidencia mayor de efectos adversos hemorrágicos en pacientes que tomaban cilostazol y aspirina en comparación con pacientes que tomaban placebo y dosis equivalentes de aspirina. Se recomienda que la dosis diaria de aspirina no exceda los 80 mg.

Clopidogrel

La administración concomitante de cilostazol 150 mg b.i.d. y clopidogrel 75 mg diariamente durante cinco días, no provocó ningún efecto notable en la farmacocinética del cilostazol, con un aumento en el área bajo la curva (AUC) de sólo el 9%. Sin embargo, el AUC del metabolito anhidro, que posee de 3 a 4 veces la potencia del cilostazol en la inhibición de la agregación plaquetaria, aumentó en un 24%. La administración concomitante no tuvo ningún efecto sobre el recuento de plaquetas, el tiempo de protrombina (PT) o el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). Todos los sujetos del estudio acusaron una prolongación del tiempo de sangría con el clopidogrel sólo y no fue posible determinar si hubo un efecto aditivo en los tiempos de sangría durante la administración concomitante con cilostazol. Se recomienda proceder con cuidado al administrar concomitantemente cilostazol con con otros medicamentos que inhiben la agregación plaquetaria. Se recomienda vigilar periódicamente el tiempo de sangría. Debe prestar atención especial a pacientes que reciben tratamiento con varios antiagregantes plaquetarios.

Anticoagulantes

En un estudio clínico de dosis única, no se observó ninguna inhibición del metabolismo de la warfarina ni un efecto en los parámetros de coagulación (PT, aPTT, tiempo de sangría). Sin embargo, conviene proceder con cautela en pacientes que reciben tanto cilostazol como también cualquier agente anticoagulante, practicándose una vigilancia frecuente para reducir la posibilidad de hemorragias.

Inhibidores de enzimas de citocromo P-450 (CYP)

Cilostazol es metabolizado extensamente por enzimas CYP, especialmente CYP3A4 y en grado menor CYP2C19, si bien intervienen también otras enzimas. Algunos de los metabolitos, especialmente el metabolito anhidro, posee una actividad similar al cilostazol. Los efectos de la administración concomitante con inhibidores de enzima CYP son complejos, estando el cilostazol contraindicado en pacientes que toman inhibidores de CYP3A4 ó CYP2C19. En la sección 4.3 se presentan ejemplos de fármacos que inhiben estas isoenzimas.

La administración de 100 mg de cilostazol el séptimo día de un tratamiento con eritromicina (un inhibidor moderado de CYP3A4) 500 mg t.i.d. dio como resultado un aumento del AUC de cilostazol en un 74%, acompañado de una disminución del 24% en el AUC del metabolito anhidro pero con aumentos notables del AUC del metabolito 4'-trans-hidroxilado.

La administración concomitante de dosis únicas de 400 mg de ketoconazol (un fuerte inhibidor de CYP3A4 y un inhibidor de 2C19) y 100 mg de cilostazol dio como resultado un incremento del AUC de más del doble e incremento la exposición sistémica a su metabolito'-trans-hidroxilado.

En sujetos sanos que recibieron cilostazol 100 mg b.i.d., aumentó el AUC media de cilostazol en un 44% con la administración concomitante con diltiazem (un inhibidor de CYP3A4) a un a dosis de180 mg una vez al día. La co-administración no afectó la exposición al metabolito anhidro, si bien hubo aumentos del AUC del metabolito 4'-trans-hidroxilado. En pacientes que participaron en ensayos clínicos, el uso concomitante con diltiazem produjo un incremento en el AUC del cilostazol de un 53%.

La administración de una dosis única de 100 mg de cilostazol con 240 ml de zumo de pomelo, no produjo ningún efecto sobre la farmacocinética del cilostazol.

La administración de una dosis única de 100 mg de cilostazol el séptimo día de un tratamiento con 40 mg al día de omeprazol (inhibe CYP2C19) , aumentó la Cmáx y el AUC de cilostazol en un 18% y 26%, respectivamente. El Cmáx y el AUC del metabolito anhidro aumentó en un 29% y 69%, respectivamente, mientras que la exposición al metabolito 4'-trans-hidroxilado disminuyó en un 31%.

Sustratos de enzimas del citocromo P-450

El cilostazol mostró inhibir CYP3A4, CYP2C19 y CYP2C9 in vitro, si bien sólo en concentraciones varias veces mayores al nivel plasmático circulante máximo obtenido con dosis terapéuticas. Un estudio de interacción con la warfarina no mostró efecto significativo sobre la farmacocinética de la R-warfarina (sustrato de CYP3A4) ó la S-warfarina (sustrato de CYP2C9). Sin embargo, las AUCs de lovastatina (sustrato para CYP3A4) y su ácido ß-hidróxilado aumentaron en más del 70% cuando se administraba concomitantemente cilostazol.

Se recomienda proceder con cautela si el cilostazol se administra junto con fármacos que son sustratos de CYP2C19 ó CYP3A4, especialmente aquéllos con un índice terapéutico estrecho. En

MINISTERIO la sección 4.4 se presentan ejemplos de los muchos fármacos que son sustratos de estos isoenzimas.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

Los estudios en animales mostraron toxicidad sobre la reproducción (véase la sección 5.3). No hay experiencia con respecto al uso del cilostazol en el embarazo humano. Por lo tanto, el cilostazol no debe emplearse durante el embarazo.

Lactancia

En estudios en animales se observó el paso del cilostazol a la leche materna. Por lo tanto, el cilostazol no debe ser empleado en madres lactantes.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

El cilostazol puede provocar mareo, debiendo los pacientes ser advertidos para proceder con cautela antes de conducir u operar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Ensayos clínicos

Las reacciones adversas más frecuentemente referidas en ensayos clínicos fueron cefalea (en > 30%), diarrea y heces anormales (en > 15%). Estas reacciones fueron habitualmente de intensidad leve a moderada, siendo a veces aliviadas mediante una reducción de la dosis.

A continuación se indican las reacciones adversas indicadas como al menos posiblemente relacionadas con el medicamento y observadas con mayor frecuencia en el grupo de Pletal 100 mg b.i.d. que en los grupos del placebo.

La frecuencias se clasifican como: muy frecuentes > 1/10

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuente: equimosis Poco frecuente: anemia Raro: aumento del tiempo de sangría, trombocitemia

Trastornos hemorrágicos: Poco frecuente: hemorragias (ojo, nariz, gastrointestinal, cardiovascular)

Trastornos endocrinos Poco frecuente: diabetes mellitus

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuente: edema (periférico, facial) Poco frecuente: hiperglicemia

Trastornos del sistema nervioso Frecuente: vértigo Poco frecuente: insomnio, ansiedad, sueños anormales

Trastornos cardíacos Frecuente: palpitación, taquicardia, angina de pecho, arritmia, extrasístoles ventriculares Poco frecuente: Infarto de miocardio, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca congestiva, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, síncopes, hipotensión postural

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinicos Frecuente: rinitis, faringitis Poco frecuente: disnea, neumonía, tos

Trastornos gastrointestinales Muy frecuente: diarrea, heces anormales Frecuente: náusea y vómitos, dispepsia, flatulencia Poco frecuente: gastritis

Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo Frecuente: erupción, prurito

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuente: mialgia

Trastornos renales y urinarios Raro: insuficiencia renal, función renal anormal

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuente: cefalea Frecuente: dolor torácico, dolor abdominal, astenia Poco frecuente: escalofríos, reacciones alérgicas

Se observó un aumento de la incidencia de palpitación y edemas periféricos cuando el cilostazol se combinó con otros vasodilatadores que provocan taquicardia refleja, tales como bloqueantes de los canales del calcio derivados de dihidropiridina.

La única reacción adversa que provocó una suspensión del tratamiento en 3 % de los pacientes tratados con cilostazol fue cefalea. Otras causas frecuentes de suspensión fueron palpitación y diarrea (ambos 1,1 %).

El cilostazol de por sí puede entrañar un riesgo mayor de hemorragias, pudiendo este riesgo verse incrementado por la administración concomitante de otros fármacos con este potencial.

El riesgo de hemorragias intraoculares puede ser mayor en pacientes con diabetes.

Experiencia después de la comercialización

A continuación se indican reacciones adicionales no notificadas durante los ensayos clínicos , pero notificadas raras o muy raras veces en el período después de la comercialización.

Infecciones e infestaciones: neumonía intersticial Trastornos de la sangre y del sistema linfático: tendencia a hemorragias, trombocitopenia, Trastornos hemorrágicos: hemorragias (cerebrales, del tracto respiratorio, Trastornos del metabolismo y de la nutrición: anorexia Trastornos del sistema nervioso: paresis, hipestesia Trastornos del ojo: conjuntivitis Trastornos del oído y del laberinto: tinnitus Trastornos vasculares: sofocos, hipertensión, hipotensión Trastornos hepato-biliares: hepatitis, función hepática anormal, ictericia Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo: hemorragia subcutánea, eccema, erupciones cutáneas necrólisis Trastornos renales y urinarios: hematuria, frecuencia urinaria incrementada Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: pirexia, malestar, dolor Pruebas complementarias: incrementos de los niveles de ácido úrico, BUN y

4.9 Sobredosis

La información acerca de sobredosis agudas en humanos está limitada. Probablemente los signos y síntomas sean cefalea severa, diarrea, taquicardia y posiblemente arritmias cardiacas. Los pacientes deben ser observados y recibir tratamiento de apoyo. En función de lo que se estime oportuno, debe procederse al vaciado gástrico mediante la inducción al vómito o lavado gástrico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: agentes antitrombóticos, inhibidores de la agregación plaquetaria excl. heparina. Código ATC: B01A C

Mediante los datos obtenidos en ocho estudios controlados con placebo (en los que 1.374 pacientes estaban expuestos al medicamento) pudo demostrarse que el cilostazol mejora la capacidad de ejercicio, valorada por cambios en la distancia de claudicación absoluta (ACD o bien distancia máxima recorrida) y la distancia de claudicación inicial (ICD o distancia recorrida sin dolor) en los ensayos de tapiz rodante. Después de 24 semanas de tratamiento, los aumentos de ACD fueron de 76,2-142,6 metros, alcanzando los aumentos de ICD los 44,0-102,5 metros.

Un análisis conjunto de los ocho estudios indicó que hubo una mejora significativa global del 20% con respecto a los valores basales en la distancia máxima recorrida (ACD) en el grupo

MINISTERIO tratado con cilostazol en relación al grupo placebo. Este efecto fue menor en pacientes con diabetes (15%) que en pacientes no diabéticos (24%).

Los estudios en animales mostraron que el cilostaozol posee efectos vasodilatadores, lo que ha sido demostrado en pequeños estudios en humanos en los que fue medido el flujo sanguíneo del tobillo mediante pletismografía con medidor de presión. El cilostazol asimismo inhibe la proliferación de células musculares lisas en la rata y el ser humano in Vitro, inhibiendo la reacción de liberación plaquetaria del factor de crecimiento derivado por plaquetas así como PF-4 en plaquetas humanas.

Los estudios en animales y en humanos (in vivo e in vitro) mostraron que el cilostazol provoca una inhibición reversible de la agregación plaquetaria. Esta inhibición es efectiva contra toda una serie de agregantes (incluyendo estrés por cizallamiento, ácido araquidónico, colágeno, ADP y adrenalina); en humanos, la inhibición se mantuvo durante hasta 12 horas y al suspender la administración de cilostazol, la recuperación de la agregación se produjo dentro de 48-96 horas, sin hiperagregabilidad por rebote.

Un estudio de 12 semanas con cilostazol a una dosis de 100 mg b.i.d. en comparación con placebo reveló un aumento estadísticamente significativo del colesterol HDL del 10% aproximadamente (0,10 mmol/l) así como una disminución estadísticamente significativa de los triglicéridos del 15% aproximadamente (0,33 mmol/l).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de dosis múltiples de cilostazol 100 mg dos veces al día en pacientes con trastorno vascular periférico, se alcanzó el estado estacionario en 4 días.

La Cmáx de cilostazol y de sus metabolitos circulantes primarios no aumenta proporcionalmente con el aumento de las dosis. Sin embargo, el AUC de cilostazol y de sus metabolitos aumenta en forma aproximadamente proporcional con la dosis.

La vida media aparente de eliminación del cilostazol es de 10,5 horas. Hay dos metabolitos importantes, uno anhidro y uno 4'-trans-hidroxilado, que poseen vidas medias aparentes similares. El metabolito anhidro es de 4 a 7 veces más activo como antiagregante plaquetario que el compuesto matriz, presentando el metabolito 4'-trans-hidroxilado sólo una quinta parte de tal actividad.

El cilostazol es eliminado predominantemente por el metabolismo y la eliminación urinaria subsiguiente de metabolitos. Los isoenzimas primarios que intervienen en su metabolismo son citocromo P-450 CYP3AA, en menor grado, CYP2C19 y en grado aún menor CYP1A2.

La ruta primaria de eliminación es urinaria (74%) siendo el resto eliminado con las heces. No se eliminó ninguna cantidad apreciable de cilostazol inalterado con la orina, siendo menos del 2% de la dosis excretada como metabolito anhidro. Aproximadamente el 30% de la dosis es eliminada con la orina como metabolito 4'-trans-hidroxilado. El resto es eliminado en forma de metabolitos de los cuales ninguno excede el 5% del total eliminado.

El cilostazol se fija en un 95-98% a proteínas, en primer lugar a la albúmina. El metabolito anhidro y el metabolito 4'-trans-hidroxilado se fijan en las proteínas en un 97,4% y un 66%, respectivamente.

No hay indicios de que el cilostazol induzca enzimas microsomales hepáticos. La farmacocinética del cilostazol y de sus metabolitos no estuvo significativamente afectada por la edad ni el sexo en sujetos sanos de edades entre 50 y 80 años.

En sujetos con insuficiencia renal intensa, la fracción libre de cilostazol fue un 27% mayor y tanto la Cmáx como el AUC eran un 29% y 39%, respectivamente, menores que en sujetos con función renal normal. La Cmáx y el AUC del metabolito anhidro fue un 41% y 47%, respectivamente, menor en personas con insuficiencia renal grave en comparación con sujetos con función renal normal. La Cmáx y el AUC del 4'-trans-hidroxi-cilostazol eran un 173% y 209%, respectivamente, mayores en sujetos con insuficiencia renal grave. El fármaco no debe administrarse a pacientes con un aclaramiento de creatinina <25 ml/min (ver la sección 4.3 Contraindicaciones).

No hay datos en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave. Puesto que el cilostazol es metabolizado extensamente por enzimas hepáticos, el fármaco no debe administrarse a tales pacientes (ver la sección 4.3 Contraindicaciones).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los efectos toxicodinámicos concordaron con los esperados para compuestos de esta clase. La mayoría de las reacciones fueron efectos fisiológicos y farmacológicos exagerados.

Hubo trastornos funcionales del conducto gastrointestinal a dosis altas, especialmente en los no roedores. Se observaron asimismo cambios del sistema cardiovascular, especialmente en perros, probablemente debido a efectos farmacológicos exagerados.

El cilostazol no es un mutágeno genotóxico. Se llevaron a cabo estudios de carcinogenicidad durante dos años con la vía oral (dietaria) de administración en ratas a dosis hasta de 500 mg/kg/día así como en ratones a dosis hasta 1000 mg/kg/día. No se observaron efectos neoplásicos fuera de lo normal en estos estudios.

En las ratas a las que se administró el fármaco durante la gestación, hubo una disminución del peso fetal. Además, se registró un aumento de fetos con anomalías externas, viscerales y esqueléticas a dosis altas. A dosis bajas, se observaron retrasos de la osificación. La exposición en la fase tardía de la gestación produjo una mayor incidencia de animales nacidos muertos y pesos menores en los animales nacidos de la camada. En conejos se observó una mayor incidencia del retraso de la osificación del esternón.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Almidón de maíz, celulosa microcristalina, carmelosa cálcica, hipromelosa y estearato magnésico.

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Período de validez

3 años.

MINISTERIO 6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cajas que contienen 14, 20, 28, 30, 50, 56, 98, 100, 112 y 168 comprimidos así como envases para hospitales con 70 (5 x 14) comprimidos acondicionados en blísters de PVC/aluminio. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Titular de la autorización de comercialización Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House Highbridge Business Park Oxford Road Uxbridge Middlesex UB8 1HU Gran Bretaña

Representante Local Otsuka Pharmaceutical S.A. Avda. Diagonal 609-615 Barcelona España

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

<[Para completar a nivel nacional]>

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

<[Para completar a nivel nacional]>

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Junio de 2007




Prospectos de medicamentos.