Información Basica del medicamento
| Principio activo: | TAXOL |
| Codigo Nacional: | 726083 |
| Codigo Registro: | 66144 |
| Nombre de presentacion: | PACLITAXEL BRISTOL-MYERS SQUIBB 6 MG / ML CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN, 17 ml (100 mg) |
| Laboratorio: | BRISTOL MYERS SQUIBB, S.L. |
| Fecha de autorizacion: | 2004-12-10 |
| Estado: | Anulado |
| Fecha de estado: | 2005-06-20 |
Toda la información del medicamento
Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión EFG.
Paclitaxel : 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión. Un vial de 5 ml contiene 30 mg de paclitaxel. Un vial de 16,7 ml contiene 100 mg de paclitaxel. Un vial de 50 ml contiene 300 mg de paclitaxel. Para excipientes: ver sección 6.1
3. FORMA FARMACÉUTICA:
Concentrado para solución para perfusión. Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión se presenta como una solución viscosa, límpida, incolora o ligeramente amarillenta.
4.1 Indicaciones terapéuticas Carcinoma de ovario: En primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado, en combinación con cisplatino, para el tratamiento de pacientes con enfermedad avanzada o enfermedad residual (> 1 cm), tras laparotomía inicial.
En segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, paclitaxel está indicado para el tratamiento del carcinoma metastásico de ovario tras el fracaso de la terapia estándar con derivados del platino.
Carcinoma de mama: Paclitaxel está indicado para el tratamiento inicial de pacientes con cáncer de mama metastásico o avanzado en combinación con trastuzumab, en pacientes cuyos tumores tengan sobreexpresión de HER2 en el rango 3+ determinado por inmunohistoquímica y en las cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas.
Como agente único, paclitaxel está indicado en el tratamiento del carcinoma metastásico de mama en pacientes que han fracasado, o no son candidatos a la terapia estándar con derivados de antraciclina.
Carcinoma de pulmón no microcítico avanzado: Paclitaxel en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico (CPNM) en pacientes que no son candidatos a cirugía potencialmente curativa y/o radioterapia.
Los datos de eficacia que soportan esta indicación son limitados, en la sección 5.1 se muestra un resumen de los estudios relevantes.
4.2 Posología y forma de administración
Previamente a la administración de paclitaxel, todos los pacientes deberán recibir una premedicación con corticosteroides, antihistáminicos y antagonistas-H2, por ejemplo:
Fármaco Dosis Administración previa a paclitaxel
Dexametasona 20 mg oral 12 y 6 horas aproximadamente
Difenhidramina 50 mg IV 30 a 60 min
Cimetidina o 300 mg IV 30 a 60 min Ranitidina 50 mg IV
Paclitaxel debe administrarse a través de un filtro en serie provisto de una membrana microporosa 0,22 m (ver 6.6)
Primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: Aunque se están estudiando otras pautas de dosificación, se recomienda un régimen de combinación de paclitaxel y cisplatino. De acuerdo a la duración de la perfusión, se recomiendan dos dosis de paclitaxel: 175 mg/m2 de paclitaxel administrado por vía intravenosa durante 3 horas, seguido de una dosis de 75 mg/m2 de cisplatino cada tres semanas o 135 mg/m2 de paclitaxel, en una perfusión de 24 horas, seguido de 75 mg/m2 de cisplatino, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos (ver 5.1.)
Segunda línea de quimioterapia del carcinoma de ovario: la dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.
Primera línea de quimioterapia de carcinoma de mama: cuando se utiliza en combinación con trastuzumab, la dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m2 administrados por vía intravenosa durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos (ver 5.1.). La perfusión de paclitaxel puede comenzar al día siguiente de la dosis de inicio de trastuzumab o inmediatamente después de las dosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada (para una posología más detallada, ver la Ficha Técnica de Herceptin®).
Segunda línea de quimioterapia de carcinoma de mama: La dosis recomendada de paclitaxel es 175 mg/m2 administrados durante un período de 3 horas, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.
Tratamiento del CPNM avanzado: la dosis recomendada de paclitaxel es de 175 mg/m2, administrado durante un período de 3 horas, seguido de 80 mg/m2 de cisplatino, con un intervalo de 3 semanas entre ciclos.
Las dosis posteriores de paclitaxel deberán administrarse según la tolerancia de cada paciente.
La administración de paclitaxel no debe reanudarse hasta que el recuento de neutrófilos sea a 1.500/mm3 y el de plaquetas a 100.000/mm3. Los pacientes que presenten una neutropenia grave (recuento de neutrófilos <500/mm3 durante 7 días) o neuropatía periférica grave, deberán recibir una dosis reducida en un 20% en los ciclos sucesivos (Ver 4.4).
MINISTERIO 4.3 Contraindicaciones
Paclitaxel está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad grave a paclitaxel o a algún excipiente, especialmente al aceite de ricino polioxietilado (Ver 4.4).
Paclitaxel está contraindicado durante el embarazo y la lactancia (Ver 4.6) y no debe administrarse a pacientes con un recuento basal de neutrófilos <1.500/mm3 y recuento de plaquetas <100.000/mm3 .
4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo
Paclitaxel debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en la utilización de quimioterapia anticancerosa. Teniendo en cuenta que pueden producirse reacciones de hipersensibilidad significativas, es necesario disponer de los medios adecuados para tratarlas.
Los pacientes deberán ser premedicados con corticosteroides, antihistamínicos y antagonistas-H2. (Ver 4.2).
Paclitaxel debe administrarse previamente a cisplatino cuando se utilice en combinación. (Ver 4.5).
Reacciones de hipersensibilidad significativas, caracterizadas por disnea e hipotensión que requirieron tratamiento, angioedema y urticaria generalizada, se presentaron en < 1% de los pacientes que recibieron paclitaxel tras una premedicación adecuada. Estas reacciones probablemente estén mediadas por histamina. En caso de reacciones de hipersensibilidad grave, la perfusión de paclitaxel deberá interrumpirse de inmediato, iniciándose tratamiento sintomático y el paciente no será expuesto de nuevo al fármaco.
La mielosupresión (principalmente la neutropenia) es la toxicidad limitante de dosis. Se deberán realizar recuentos sanguíneos con frecuencia. Los pacientes no podrán continuar con el tratamiento hasta recuperar una cifra de neutrófilos 1.500/mm3 y una cifra de plaquetas 100.000/mm3.
En raras ocasiones se han comunicado anomalías graves de la conducción cardíaca durante el tratamiento con paclitaxel como agente único. Si los pacientes desarrollan alteraciones significativas de la conducción durante la administración de paclitaxel, se administrará la terapia adecuada monitorizando al paciente durante el tratamiento posterior con paclitaxel. Durante la administración de paclitaxel, se han descrito hipotensión, hipertensión y bradicardia; generalmente los pacientes son asintomáticos y no requieren tratamiento. Es recomendable monitorizar las constantes vitales, especialmente durante la primera hora de perfusión de paclitaxel. En pacientes con CPNM se han observado eventos cardiovasculares graves con una frecuencia mayor que en los pacientes con carcinoma de mama u ovario.
Cuando paclitaxel se utiliza en combinación con trastuzumab para el tratamiento inicial de cáncer de mama metastásico, debe prestarse atención a la monitorización de la función cardíaca. Cuando las pacientes son candidatas para el tratamiento con paclitaxel en esta combinación, deberán someterse a una revisión de la función cardíaca de base que incluya historial clínico, examen físico, ECG, ecocardiograma y/o gammagrafía isotópica. Además, la función cardíaca debe monitorizarse durante el tratamiento (por ejemplo, cada tres meses). La monitorización ayudará a identificar a aquellas pacientes que desarrollen disfunción cardíaca. Las pacientes que presenten disfunción cardíaca asintómatica deberán someterse a monitorizaciones más frecuentes (por ejemplo, cada 6-8 semanas). Si las pacientes presentan una disminución continuada en la fracción de eyección ventricular izquierda pero permanecen asintómaticas, el médico deberá evaluar cuidadosamente el riesgo-beneficio. Para más datos ver la Ficha Técnica de Herceptin®.
Aunque la aparición de neuropatía periférica es frecuente, el desarrollo de síntomas graves no es habitual. En casos graves, se recomienda reducir la dosis en un 20% en los ciclos sucesivos de paclitaxel. En pacientes diagnosticados de CPNM o de carcinoma de ovario se observó que la administración de paclitaxel en perfusión de 3 horas junto con cisplatino, en primera línea de tratamiento, provocó una mayor incidencia de neurotoxicidad grave en comparación con la administración de paclitaxel en monoterapia o de ciclofosfamida seguida de cisplatino.
No hay evidencias de que la toxicidad de paclitaxel se incremente cuando se administra en perfusión continua de 3 horas a pacientes con alteración moderada de la función hepática. No se dispone de datos en pacientes con colestasis grave. Cuando paclitaxel se administra en infusiones más prolongadas a pacientes con alteración moderada a grave de la función hepática, puede observarse un incremento de la mielosupresión.
No se recomienda la administración de Paclitaxel en pacientes con alteración grave de la función hepática.
Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión contiene etanol (396 mg/ml), por lo que deberán tenerse en cuenta los posibles efectos sobre el SNC y otros efectos.La cantidad de alcohol en este medicamento puede alterar la acción de otros fármacos.
Se debe prestar especial atención para evitar la administración intraarterial de paclitaxel, ya que tras la administración intraarterial se observaron reacciones tisulares graves en estudios de tolerancia local realizados en animales.
Raramente se ha notificado colitis pseudomembranosa, incluyendo casos en pacientes no tratados conjuntamente con antibióticos. Esta reacción debería ser considerada en el diagnóstico diferencial de casos de diarrea severa o persistente que aparecen durante o inmediatamente después del tratamiento con paclitaxel.
Paclitaxel en combinación con radioterapia en el tratamiento del carcinoma de pulmón, sin tener en cuenta la secuencia del tratamiento, puede contribuir al desarrollo de neumonitis intersticial.
Paclitaxel ha demostrado ser teratogénico, embriotóxico y mutagénico en algunos modelos experimentales. Por lo tanto, los pacientes masculinos y femeninos en edad de procrear y/o sus parejas deben utilizar medidas anticonceptivas durante y después de 6 meses de terminado el tratamiento.
4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción El aclaramiento de paclitaxel no se altera por la premedicación con cimetidina. En la administración de Paclitaxel en primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, la secuencia recomendada es la administración de paclitaxel antes que cisplatino. Cuando paclitaxel es administrado antes que cisplatino, el perfil de seguridad de paclitaxel se corresponde con el descrito en su uso como agente único. Cuando se administró paclitaxel después de cisplatino, los pacientes mostraron una marcada mielosupresión y un descenso aproximado del 20% en el aclaramiento de paclitaxel.
El metabolismo de paclitaxel es catalizado, en parte, por las isoenzimas del citocromo P450, CYP2C8 y 3A4 (Ver 5.2). Estudios clínicos han demostrado que la principal ruta metabólica en humanos es el metabolismo de paclitaxel a 6 -hidroxipaclitaxel mediado por CYP2C8. Según la información disponible hasta el momento, no se esperan interacciones clínicamente relevantes entre paclitaxel y otros sustratos de CYP2C8. La administración concomitante con ketoconazol, un potente y conocido inhibidor de CYP3A4, no inhibe la eliminación de paclitaxel en pacientes; por lo que ambos fármacos pueden ser administrados conjuntamente sin realizar ajustes de dosis. Los datos disponibles sobre otras posibles interacciones entre paclitaxel y otros sustratos/inhibidores de CYP3A4 son limitados. Por lo tanto, se debe tener cuidado al administrar conjuntamente paclitaxel con sustratos o inhibidores conocidos de CYP3A4.
4.6 Embarazo y lactancia
Paclitaxel ha demostrado ser embriotóxico y fetotóxico en conejos, y disminuir la fertilidad en ratas.
No se dispone de información sobre el uso de paclitaxel en mujeres embarazadas. Al igual que otros fármacos citotóxicos, paclitaxel podría causar daño fetal y por tanto, está contraindicado durante el embarazo.
Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil que eviten quedar embarazadas durante la terapia con paclitaxel y que informen a su médico de inmediato si esto sucediera.
Se desconoce si paclitaxel se excreta en la leche humana. Paclitaxel está contraindicado durante la lactancia. Ésta deberá interrumpirse durante la terapia.
4.7 Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria
No se ha investigado si paclitaxel interfiere sobre esta capacidad. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión contiene alcohol. (Ver 4.4 y 6.1). La cantidad de alcohol en este medicamento podría reducir la capacidad para conducir o manejar maquinaria.
4.8 Reacciones adversas
Mientras no se disponga de datos adicionales, generalmente la frecuencia y la gravedad de las reacciones adversas es similar entre los pacientes que reciben paclitaxel para el tratamiento de carcinoma de ovario, carcinoma de mama o CPNM. Ninguna de las toxicidades observadas estuvo claramente influenciada por la edad.
Cuando se administró paclitaxel en perfusión de tres horas, seguido de cisplatino para la primera línea de quimioterapia del carcinoma de ovario, apareció con mayor frecuencia y gravedad neurotoxicidad, artralgia/mialgia e hipersensibilidad en estos pacientes que en aquellos tratados con ciclofosfamida seguido de cisplatino. La mielosupresión fue menos frecuente y grave con paclitaxel en perfusión de tres horas seguido de cisplatino en comparación con ciclofosfamida seguida de cisplatino.
Cuando paclitaxel se administró en perfusión de 3 horas en combinación con trastuzumab para el tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico, los siguientes acontecimientos (independientemente de su relación con paclitaxel o trastuzumab) se notificaron más frecuentemente que con paclitaxel como agente único: insuficiencia cardíaca (8% vs 1%), infección (46% vs 27%), escalofríos (42% vs 4%), fiebre (47% vs 23%), tos (42% vs 22%), eritema (39% vs 18%), artralgia (37% vs 21%), taquicardia (12% vs 4%), diarrea (45% vs 30%), hipertonía (11% vs 3%), epistaxis (18% vs 4%), acné (11% vs 3%), herpes simple (12% vs 3%), lesión accidental (13% vs 3%), insomnio (25% vs 13%), rinitis (22% vs 5%), sinusitis (21% vs 7%), y reacción en el lugar de la inyección (7% vs 1%). Algunas de estas diferencias en las frecuencias pueden deberse al mayor número y duración de los tratamientos con la combinación paclitaxel/trastuzumab frente a paclitaxel como agente único. Los acontecimientos graves se notificaron con una frecuencia similar para paclitaxel/trastuzumab y paclitaxel como agente único.
A menos que se indique lo contrario, los efectos indeseables que se describen a continuación están relacionados con la administración de paclitaxel, como agente único, administrado en perfusión de tres horas en enfermedad metastásica.
El efecto indeseable más frecuentemente significativo fue la mielosupresión. Un 28% de los pacientes presentaron neutropenia grave (<500 células/mm3), pero no se asoció con episodios febriles. Tan sólo un 1% de los pacientes presentó neutropenia grave durante 7 días.
El 24% de los pacientes presentaron un episodio infeccioso. En los ensayos clínicos de Fase III, se presentaron 2 infecciones mortales, con la pauta de dosis e perfusión recomendadas.
Se detectó trombocitopenia en el 11% de los pacientes. Durante el estudio, un 3% de los pacientes presentaron, al menos en una ocasión, un nadir en el recuento de plaquetas < 50.000/mm3.
Se observó anemia en un 64% de los pacientes, siendo grave (Hb <5 mmol/l) en tan sólo un 6% de ellos. La incidencia y gravedad de la anemia están relacionadas con los valores basales de hemoglobina.
Al margen de los estudios de Fase III, muy raramente se han notificado leucemia mieloide aguda y síndrome mielodisplásico.
La mielosupresión es menos frecuente y menos grave con una pauta de perfusión de 3 horas que con una pauta de 24 horas. El régimen de paclitaxel/cisplatino de 24 horas recomendado en primera línea quimioterápica del carcinoma de ovario causó una mielosupresión más severa que paclitaxel como agente único o paclitaxel seguido de cisplatino en dosis única con la pauta de 175 mg/m2 en perfusión de 3 horas.
Dos pacientes (<1%) presentaron una reacción de hipersensibilidad significativa, potencialmente mortal, (definida como hipotensión que precisó tratamiento, angioedema, distrés respiratorio que requirió terapia broncodilatadora, o urticaria generalizada). El 34% de los pacientes (17% del total de ciclos) presentaron reacciones de hipersensibilidad leve. Estas reacciones leves, principalmente rubor y erupción cutánea, no precisaron tratamiento ni impidieron continuar la terapia con paclitaxel.
Un 22% y un 5% de los pacientes presentaron hipotensión y bradicardia, respectivamente. Estas alteraciones fueron generalmente leves y no precisaron tratamiento.
Durante los ensayos clínicos, el 17% de los pacientes presentaron anomalías del ECG. En la mayoría de los casos, no pudo establecerse una relación clara entre paclitaxel y las alteraciones del ECG, que no tuvieron relevancia clínica o fue mínima.
Durante la terapia con paclitaxel un paciente (<1%) presentó hipertensión. Además, 2 pacientes (<1%) presentaron eventos trombóticos graves (trombosis de extremidades superiores y tromboflebitis). Cada uno de ellos (<1%) presentó los siguientes eventos cardiovasculares significativos: hipotensión asociada con shock séptico, cardiomiopatía y taquicardia asociada con fiebre. En los ensayos clínicos iniciales, llevados a cabo con dosis y pautas de administración diferentes, el 2% de los pacientes presentaron episodios cardiovasculares graves, posiblemente relacionados con paclitaxel, que incluyeron taquicardia ventricular asintomática, taquicardia con bigeminismo, bloqueo AV y síncope. Estos episodios ocurren de manera más frecuente en pacientes con CPNM (Ver 4.4).
Raramente se han comunicado casos de infarto de miocardio. Se ha comunicado insuficiencia cardíaca congestiva, generalmente en pacientes que habían recibido otras quimioterapias previas, principalmente conteniendo antraciclinas.
La administración de trastuzumab en combinación con paclitaxel en pacientes previamente tratados con antraciclinas dió como resultado una frecuencia y severidad aumentadas de disfunción cardíaca en comparación con pacientes tratados con paclitaxel como fármaco único (NYHA Clase I/II 10% frente a 0%; NYHA Clase III/IV 2% frente a 1%) y raramente se ha asociado con la muerte (ver la Ficha Técnica de trastuzumab). Todos los pacientes, excepto estos casos excepcionales, respondieron al tratamiento médico apropiado.
La Neurotoxicidad, fundamentalmente neuropatía periférica, fue más frecuente y grave con 175 mg/m2 en perfusión de tres horas (85% de neurotoxicidad, 15% severa) que con 135 mg/m2 en perfusión de 24 horas (25% de neuropatía periférica, 3% severa) cuando se combinó paclitaxel con cisplatino. En pacientes con CPNM y pacientes con carcinoma de ovario tratados con paclitaxel durante tres horas seguidos de cisplatino, apareció un incremento en la incidencia de neurotoxicidad grave. La neuropatía periférica puede presentarse después del primer ciclo y empeorar con posteriores exposiciones a paclitaxel. En algunos casos, la neuropatía periférica fue la causa de la interrupción del tratamiento con paclitaxel. Habitualmente, los síntomas sensitivos mejoraron o desaparecieron varios meses después de la supresión de paclitaxel. La presencia de neuropatías previas derivadas de la administración de otras terapias, no constituye una contraindicación para el tratamiento con paclitaxel. Entre los pacientes tratados con paclitaxel, al margen de estos ensayos randomizados, se han descrito convulsiones de gran mal, encefalopatía, neuropatía motora con afectación leve de extremidades distales, neuropatía autonómica originando íleo paralítico e hipotensión ortostática. También se han descrito alteraciones visuales y/o del nervio óptico (escotomas centelleantes), especialmente en pacientes que habían recibido dosis superiores a las recomendadas. Estas reacciones fueron generalmente reversibles. La ototoxicidad (pérdida auditiva, tinnitus) es una reacción muy poco frecuente que puede estar relacionada con la presencia de neuropatía asociada a paclitaxel, o con las condiciones preexistentes.
En un 60% de los pacientes se detectó artralgia o mialgia y en el 13% fue grave.
En casi todos los pacientes se observó alopecia.
Se han detectado alteraciones leves y transitorias de las uñas y la piel. Al margen de los estudios de Fase III, en raras ocasiones se han notificado casos de anomalías cutáneas relacionadas con la radioterapia previa.
Las reacciones adversas gastrointestinales fueron generalmente de leves a moderadas: un 43%, 28% y 18% de los pacientes presentaron náuseas/vómitos, diarrea y mucositis, respectivamente. Otros efectos gastrointestinales ajenos a estos ensayos aleatorizados incluyeron obstrucción/perforación intestinal y colitis (trombosis mesentérica con colitis isquémica). Raramente se ha notificado colitis pseudomembranosa (Ver 4.4)
Se observaron elevaciones importantes (> 5 x valor normal) de AST (SGOT), fosfatasa alcalina o bilirrubina en el 5%, 4% y <1% de los pacientes, respectivamente. Se han descrito necrosis hepática y encefalopatía hepática en pacientes tratados con paclitaxel al margen de los estudios de Fase III.
Durante la administración intravenosa puede aparecer en el lugar de la inyección edema localizado, dolor, eritema e induración; en ocasiones, la extravasación puede producir celulitis. Se han comunicado casos de necrosis cutánea y/o descamación, a veces relacionados con la extravasación. También se puede producir decoloración de la piel. En raras ocasiones se han comunicado recurrencias de reacciones cutáneas en el lugar de una extravasación previa, tras la administración de paclitaxel en un lugar diferente. Por el momento se desconoce un tratamiento específico para las reacciones por extravasación.
Síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica y eritema multiforme son efectos indeseables manifestados en muy raras ocasiones y existen factores concomitantes que han contribuido al desarrollo de los mismos.
Muy raramente se han observado casos de dermatitis exfoliativa durante el uso de paclitaxel.
En pacientes que reciben concomitantemente radioterapia se ha descrito neumonitis por radiación.
4.9 Sobredosificación
No se conoce antídoto para la sobredosificación por paclitaxel . Cabe esperar que las principales complicaciones derivadas de la sobredosificación sean la mielosupresión, la neurotoxicidad periférica y la mucositis.
5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico / Código ATC: agente citostático, L01C D01.
MINISTERIO Paclitaxel es un nuevo agente antimicrotubular que estimula el ensamblaje de microtúbulos a partir de los dímeros de tubulina y estabiliza los microtúbulos impidiendo la despolimerización. Esta estabilidad provoca la inhibición de la reorganización dinámica normal de la red microtubular, que es esencial para la interfase vital y las funciones celulares mitóticas. Además, paclitaxel induce la formación de grupos anormales o haces de microtúbulos durante el ciclo celular y de ásteres múltiples de microtúbulos durante la mitosis.
En primera línea quimioterápica del carcinoma de ovario, la eficacia y seguridad de paclitaxel fue evaluada en dos amplios estudios controlados y randomizados (frentes a ciclofosfamida 750 mg/m2 /cisplatino 75 mg/m2). En el ensayo del intergrupo (B-MS CA 139-209) alrededor de 650 pacientes con carcinoma de ovario primario en estadios IIb-c, III, ó IV recibieron un tratamiento máximo de 9 ciclos con paclitaxel (175 mg/m2 durante 3 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) o en comparación con el régimen control. En el segundo ensayo (GOG-111/B-MS CAS 139-022) se evaluó un máximo de 6 ciclos con paclitaxel (135 mg/m2 durante 24 horas) seguido de cisplatino (75 mg/m2) ó frente al tratamiento control que incluyó más de 400 pacientes con carcinoma de ovario en estadios III y IV, con enfermedad residual >1 cm después de laparotomía de estadiaje o con metástasis a distancia. Aunque las dos diferentes posologías de paclitaxel no se han comparado una con otra directamente, en ambos ensayos los pacientes tratados con paclitaxel en combinación con cisplatino tuvieron significativamente un mayor porcentaje de respuesta, un mayor tiempo a la progresión y una mayor supervivencia comparada con la terapia estándar. Se observó un incremento de la neurotoxicidad, artralgia/mialgia, pero disminuyó la mielosupresión en los pacientes con carcinoma de ovario avanzado en los que se administró en perfusión de tres horas paclitaxel /cisplatino en comparación con aquellos pacientes que recibieron ciclofosfamida/cisplatino.
En el tratamiento de primera línea de cáncer de mama metastásico, la eficacia y seguridad de paclitaxel y Herceptin® en combinación fue evaluado en un análisis planificado de subgrupos (pacientes con cáncer de mama metastásico que habían recibido previamente tratamiento adyuvante con antraciclinas) del estudio HO648g. La eficacia de Herceptin® en combinación con paclitaxel en pacientes que no habían recibido previamente tratamiento adyuvante con antraciclinas, no ha sido demostrada. La combinación de trastuzumab (dosis de carga de 4 mg/kg y después 2 mg/kg semanal) y paclitaxel (175 mg/m2) en perfusión de 3 horas, cada tres semanas, se comparó con paclitaxel como fármaco único (175 mg/m2) en perfusión de 3 horas, cada tres semanas en 188 pacientes con cáncer de mama metastásico con sobreexpresión de HER2 (2+ ó 3+ determinado por inmunohistoquímica) que habían sido tratadas previamente con antraciclinas. Paclitaxel se administró cada tres semanas durante al menos 6 ciclos, mientras que trastuzumab se administró semanalmente hasta progresión de la enfermedad. El estudio mostró un beneficio significativo para la combinación paclitaxel/trastuzumab en términos de tiempo hasta la progresión (6,9 frente a 3,0 meses), porcentaje de respuesta (41% frente a 17%) y duración de la respuesta (10,5 frente a 4,5 meses) si se compara con paclitaxel sólo. La toxicidad más significativa observada con la combinación paclitaxel/trastuzumab fue la disfunción cardíaca (ver 4.8.).
En el tratamiento del carcinoma de pulmón no microcítico avanzado, la combinación de paclitaxel 175 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 se ha evaluado en dos ensayos en Fase III (367 pacientes en los regímenes con paclitaxel). Ambos fueron estudios randomizados, en uno de ellos el tratamiento de referencia fue cisplatino 100 mg/m2, y en el otro fue tenipósido 100 mg/m2 seguido de cisplatino 80 mg/m2 (incluyendo 367 pacientes). Los resultados en ambos estudios fueron similares. En cuanto a los resultados de mortalidad, no hubo diferencia significativa entre el régimen con paclitaxel y los de referencia (tiempos medianos de supervivencia de 8,1 y 9,5 meses en los regímenes con paclitaxel y 8,6 y 9,9 meses en los de referencia). De forma similar, para la supervivencia libre de enfermedad no se observó una diferencia significativa entre los tratamientos. Hubo un beneficio significativo en términos de tasa de respuesta clínica. Los resultados de calidad de vida sugieren un beneficio para los regímenes que incluyen paclitaxel en cuanto a la pérdida del apetito y una clara evidencia de inferioridad de los mismos en cuanto a la neuropatía periférica (p<0,008).
5.2 Propiedades farmacocinéticas
Después de su administración intravenosa, paclitaxel presenta una disminución bifásica de sus concentraciones plasmáticas.
La farmacocinética de paclitaxel se determinó con dosis de 135 y 175 mg/m2 en infusiones continuas de 3 y 24 horas. El valor medio estimado de la vida media terminal osciló de 3,0 a 52,7 horas, y el valor medio del aclaramiento corporal total, de acuerdo con un modelo no compartimentado, osciló de 11,6 a 24,0 l/h/m2, el aclaramiento corporal total pareció disminuir a concentraciones plasmáticas elevadas de paclitaxel. El volumen medio de distribución en estado de equilibrio, osciló en un rango de 198 a 688 l/m2, indicando la presencia de una distribución extravascular importante y/o fijación tisular. Con la perfusión de 3 horas, el incremento de dosis presenta una farmacocinética no lineal. El incremento del 30% de la dosis de 135 mg/m2 a 175 mg/m2 produjo un aumento de los valores de Cmax y AUC0 del 75% y del 81%, respectivamente.
La variabilidad interindividual en la exposición sistémica a paclitaxel fue mínima. No hubo evidencia de acumulación de paclitaxel con la administración de varios ciclos de tratamiento.
En estudios in vitro, el fármaco se fijó en un 89-98% a proteínas plasmáticas en humanos. La presencia de cimetidina, ranitidina, dexametasona o difenhidramina no modificó la unión de paclitaxel a proteínas plasmáticas.
La disposición metabólica de paclitaxel en el hombre no ha sido totalmente establecida. Los valores medios de la recuperación urinaria del fármaco no modificado, se han estimado entre 1,3 a 12,6% de la dosis administrada, indicando la presencia de un aclaramiento no-renal importante. El metabolismo hepático y el aclaramiento biliar pueden ser el mecanismo principal de posición de paclitaxel. Paclitaxel se metaboliza principalmente por las enzimas del citocromo P450. Después de la administración de paclitaxel radiomarcado, una media del 26, 2 y 6% de la radiactividad fue excretada en las heces en forma de 6-hidroxipaclitaxel, 3´-p-hidroxipaclitaxel y 6-3´-p-dihidroxi- paclitaxel respectivamente. La formación de estos metabolitos hidroxilados está catalizada por CYP2C8, -3A4 y ambos, -2C8 y -3A4, respectivamente. No se ha estudiado formalmente el efecto de la insuficiencia hepática o renal sobre distribución de paclitaxel tras perfusión continua de 3 horas. Los parámetros farmacocinéticos de un paciente sometido a hemodiálisis al que se administró paclitaxel 135 mg/m2 en perfusión de 3 horas, se mantuvieron en el rango definido para los pacientes no dializados.
Para el uso de paclitaxel en combinación con otras medicamentos, por favor consulte la Ficha Técnica de cisplatino o trastuzumab, con el fin de obtener información sobre el uso de estos medicamentos.
MINISTERIO 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad
No se ha estudiado el potencial carcinogénico de Paclitaxel . No obstante, debido a su mecanismo de acción farmacodinámico, paclitaxel es un agente potencialmente carcinogénico y genotóxico. Paclitaxel ha demostrado ser mutagénico en modelos de mamífero in vivo e in vitro.
6.1 Relación de excipientes
Etanol (ver 4.4) Aceite de ricino polioxietilado purificado por cromatografía.
6.2 Incompatibilidades
El aceite de ricino polioxietilado puede actuar sobre los envases plásticos de cloruro de polivinilo (PVC) y lixiviar DEHP [di-(2-etilhexil) ftalato], aumentando con la concentración y el tiempo de exposición. Por tanto, en la preparación, conservación y administración de Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión diluido deben utilizarse equipos que no contengan plástico PVC.
6.3 Período de validez
Vial (sin abrir): 2 años.
Una vez que la aguja se ha introducido en el vial y se ha extraído parte de la solución, la estabilidad físico-química del vial abierto es de 28 días a no más de 25ºC. Desde un punto de vista microbiológico, una vez abierto el envase podrá ser reutilizado hasta un máximo de 28 días después de la primera extracción si se lo conserva a no más de 25ºC, en condiciones asépticas. Otras condiciones de conservación y tiempos de uso serán responsabilidad del usuario.
Soluciones diluidas: las soluciones preparadas para perfusión son estables física y quimicamente durante 27 horas a 25ºC. Desde un punto de vista microbiológico, estas soluciones deben utilizarse de inmediato. Si no es así, las condiciones de conservación y tiempos de uso serán responsabilidad directa del usuario.
6.4 Precauciones especiales de conservación
No almacenar a temperaturas superiores a 25ºC. Conservar en su envase original protegido de la luz. La congelación no altera la calidad del producto. Soluciones diluídas: ver 6.6
6.5 Naturaleza y contenido del recipiente
Viales de vidrio Tipo I (con tapón elastómero de goma butílica). El tamaño de los viales es: 5 ml, 16,7 ml ó 50 ml. Los viales están disponibles en envases individuales de cartón. Puede que no todos los tamaños de envase estén disponibles comercialmente.
6.6 Instrucciones de uso/manipulación
Manipulación: Como sucede con todos los fármacos citostáticos, Paclitaxel Bristol- Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión debe manipularse con precaución. Las diluciones se llevarán a cabo en condiciones de asepsia por personal experimentado y en un área específica. Deberán usar guantes de protección. Deben tomarse precauciones para evitar todo contacto con la piel y mucosas. En caso de contacto con la piel, se lavará el área afectada con agua y jabón. Tras la exposición tópica se han descrito hormigueo, sensación de quemazón y enrojecimiento. En caso de contacto con las mucosas, éstas deben lavarse a fondo con abundante agua. Se han descrito tras la inhalación, disnea, dolor torácico, quemazón en la garganta y náuseas.
Si los viales cerrados se refrigeran puede formarse un precipitado que se redisuelve agitándolo ligeramente cuando se alcanza la temperatura ambiente. Esto no afecta a la calidad del producto. Si la solución permanece turbia o si queda un precipitado insoluble, debe desecharse el vial.
Desde un punto de vista microbiológico, una vez abierto el vial podrá ser reutilizado hasta un máximo de 28 días después de la primera extracción si se lo conserva a no más de 25ºC, en condiciones asépticas.
No deben utilizarse los dispositivos "Chemo-Dispensing Pin" o similares, ya que pueden provocar el colapso del elastómero, lo que produciría pérdida de la integridad de la esterilidad. Preparación para la administración IV: Antes de proceder a la perfusión, Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión debe diluirse utilizando técnicas asépticas. La dilución debe realizarse empleando solución de cloruro de sodio al 0,9%, o solución dextrosa al 5% o una mezcla de dextrosa 5% y solución salina 0,9% o solución Ringer para inyección con dextrosa 5%, hasta una concentración final de 0,3 a 1,2 mg/ml
Las soluciones preparadas para perfusión permanecen estables durante 27 horas a 25ºC.
Desde un punto de vista microbiológico, estas soluciones deben utilizarse de inmediato. Si no es así, las condiciones de conservación y tiempos de uso serán responsabilidad directa del usuario. Las soluciones diluidas no deben refrigerarse. Después de la dilución, la solución para perfusión debe usarse de una sola vez.
Tras la preparación, estas soluciones pueden presentar un ligero aspecto turbio que se atribuye al excipiente del preparado y que no se elimina por filtración. Paclitaxel Bristol- Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión debe administrarse con un aparato de perfusión adecuado provisto de una membrana microporosa filtrante, con poros 0,22 m. No se han observado pérdidas de potencia relevantes tras la liberación simulada de la solución a través de equipos para perfusión IV provistos de filtro.
Se han comunicado casos aislados de precipitación durante las infusiones de Paclitaxel , generalmente hacia el final del período de perfusión de 24 horas. Aunque no se ha establecido la causa de esta precipitación, probablemente está ligada a la sobresaturación de la solución diluida. Para reducir el riesgo de precipitación, Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión debe administrarse tan pronto como sea posible una vez realizada la dilución, y deben evitarse la excesiva agitación, vibración o sacudidas. Los equipos para perfusión deben lavarse profusamente antes de utilizarse. Durante la perfusión debe examinarse con regularidad el aspecto de la solución y, en caso de observarse precipitación, la perfusión debe interrumpirse.
Para minimizar la exposición del paciente al DEHP que puede formarse por lixiviación del plástico PVC presente en bolsas, equipos de perfusión o demás instrumentos médicos, las soluciones diluidas de Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión deberán conservarse en envases no-PVC (vidrio, polipropileno), o bolsas plásticas (polipropileno, poliolefina) y administrarse con un equipo de polietileno. La utilización de los modelos de filtros que tienen incorporado un tubo corto de salida/entrada de plástico PVC (ej IVEX-2®), no tiene mayor importancia porque la cantidad de DEHP que pueda liberarse no es significativa.
Nota: Todos los elementos utilizados en la preparación y administración, y los que hubieran podido estar en contacto con Paclitaxel Bristol-Myers Squibb 6 mg/ml Concentrado para solución para perfusión, deben cumplir las disposiciones locales referentes al manejo de los productos citotóxicos.
Titular BRISTOL-MYERS SQUIBB, S.L. C/Almansa, 101 28040-MADRID
8. Nº DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE LA AUTORIZACION
10. FECHA DE LA APROBACIÓN/REVISIÓN DEL TEXTO
PACLITAXEL BRISTOL-MYERS SQUIBB 6 MG / ML CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN, 5 ml (30 mg)
PACLITAXEL BRISTOL-MYERS SQUIBB 6 MG / ML CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN, 50 ml (300 mg)