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INTEGRILIN 0,75MG/ML 1 VIAL 100ML








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: EPTIFIBATIDA
Codigo Nacional: 792846
Codigo Registro: 99109001
Nombre de presentacion: INTEGRILIN 0,75MG/ML 1 VIAL 100ML
Laboratorio: GLAXO GROUP LTD.
Fecha de autorizacion: 1999-09-01
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 1999-09-01

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

INTEGRILIN 0,75 mg/ml, solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

INTEGRILIN contiene 0,75 mg/ml de eptifibatida.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión Solución transparente, incolora

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

INTEGRILIN está orientado para su empleo con ácido acetilsalicílico y heparina no fraccionada.

INTEGRILIN se encuentra indicado para la prevención del infarto de miocardio precoz en pacientes con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en los que el último episodio de dolor torácico haya ocurrido dentro de las 24 horas y con cambios ECG y/o con las enzimas cardíacas elevadas.

Los pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con INTEGRILIN son los que tienen un alto riesgo de desarrollar un infarto de miocardio dentro de los 3-4 primeros días después de la aparición de los síntomas de angina aguda incluyendo por ejemplo a los que probablemente se les someta de forma precoz a una angioplastia coronaria (ver apartado 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Este producto es únicamente para uso hospitalario, por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento de síndromes coronarios agudos.

INTEGRILIN solución para perfusión debe emplearse de manera conjunta con INTEGRILIN solución inyectable.

Adultos ( 18 años de edad) con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q La dosis recomendada es un bolo intravenoso de 180 microgramos/kg administrado lo antes posible tras el diagnóstico, seguido por una infusión continua de 2,0 microgramos/kg/min durante un período de hasta 72 horas, hasta el inicio de la cirugía de bypass coronario, o hasta el alta hospitalaria (eligiéndose el primero de estos eventos que tuviere lugar). Si se practica una Intervención Coronaria Percutánea durante el tratamiento con eptifibatida, continuar la infusión durante las 20-24 horas siguientes a la intervención coronaria percutánea, con una duración global máxima del tratamiento de 96 horas.

Cirugía de emergencia o semi-electiva Si el paciente requiriera cirugía cardíaca de emergencia o urgente durante el curso del tratamiento con eptifibatida, se debe suspender inmediatamente la infusión. Si el paciente requiriera cirugía semi- electiva, se debe suspender la infusión de eptifibatida en el momento adecuado de forma que la función plaquetaria pueda volver a la normalidad.

2 Insuficiencia hepática La experiencia en pacientes con insuficiencia hepática es muy limitada. Deberá administrarse con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática, en los que la coagulación se pudiera alterar (ver apartado 4.3, tiempo de protrombina).

Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 30 - < 50 ml/min) se debe administrar un bolo intravenoso de 180 microgramos/kg seguido por una infusión continua de 1,0 microgramo/kg/min durante todo el tratamiento. La experiencia en pacientes con insuficiencia renal más grave es limitada (ver apartado 4.3).

Empleo en pediatría INTEGRILIN no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

INTEGRILIN no debe utilizarse en el tratamiento de pacientes con: - hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes - evidencia de hemorragia gastrointestinal, hemorragia genitourinaria macroscópica u otra hemorragia anormal activa dentro de los 30 días previos al tratamiento - antecedentes de ictus dentro de los 30 días previos o toda historia de ictus hemorrágico - antecedentes de enfermedad intracraneal (neoplasia, malformación arteriovenosa, aneurisma) - cirugía mayor o traumatismo importante dentro de las 6 semanas previas - antecedentes de diátesis hemorrágica trombocitopenia (< 100.000 células/mm3) - - tiempo de protrombina > 1,2 veces el control o Relación Normalizada Internacional 2,0 - hipertensión grave (presión arterial sistólica > 200 mm Hg o presión arterial diastólica > 110 mm Hg bajo tratamiento antihipertensivo) - insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o en diálisis renal - insuficiencia hepática clínicamente importante - administración concomitante o prevista de otro inhibidor parenteral de los receptores GP IIb/IIIa

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hemorragia INTEGRILIN es un agente antitrombótico que actúa mediante inhibición de la agregación plaquetaria; por consiguiente, el paciente deberá ser observado cuidadosamente durante el tratamiento en cuanto a signos de hemorragia (ver apartado 4.8). Las mujeres, ancianos y pacientes de bajo peso corporal pueden tener mayor riesgo de hemorragia. Estos pacientes deben controlarse estrechamente con respecto a la hemorragia.

En los pacientes sometidos a una intervención arterial percutánea, la hemorragia es mayor en el punto de acceso arterial. Deberán observarse cuidadosamente todos los puntos potenciales de sangrado, es decir, puntos de inserción de catéteres; puntos de punción arterial, venosa o con agujas; puntos de incisión; tractos gastrointestinal y genitourinario. Otros puntos potenciales de sangrado tales como el sistema nervioso central y periférico y áreas retroperitoneales también se deben tener en cuenta.

Como INTEGRILIN inhibe la agregación plaquetaria, se debe tener precaución cuando se utiliza con otros fármacos que afectan la hemostasia, incluidos ticlopidina, clopidogrel, los agentes trombolíticos, anticoagulantes orales, soluciones de dextrán (ver apartado 6.2), adenosina, sulfinpirazona, prostaciclina, antiinflamatorios no esteroideos o dipiridamol (ver apartado 4.5).

No se posee experiencia sobre el empleo de INTEGRILIN junto con heparinas de bajo peso molecular.

La experiencia terapéutica de INTEGRILIN en pacientes en los que generalmente está indicada la terapia trombolítica (esto es, infarto agudo de miocardio transmural con nuevas ondas Q patológicas o segmentos ST elevados o bloqueo de rama izquierda en el ECG) es limitada. Por consiguiente, no se recomienda el uso de INTEGRILIN en estos casos.

Interrúmpase inmediatamente la infusión de INTEGRILIN si surgen circunstancias que precisen terapia trombolítica o si el paciente debe someterse a una cirugía de bypass coronario de emergencia o requiere un balón de contrapulsación aórtico.

Si se produjera una hemorragia grave que no fuera controlable mediante presión, suspéndase inmediatamente la infusión de INTEGRILIN y la eventual heparina no fraccionada que se administre concomitantemente.

Procedimientos arteriales Durante el tratamiento con eptifibatida hay un aumento significativo de las tasas de hemorragia, en especial en el área de la arteria femoral, donde se inserta el introductor. Debe tenerse cuidado de asegurar que sólo se punciona la pared anterior de la arteria femoral. El introductor arterial puede extraerse cuando la coagulación haya vuelto a la normalidad, por ejemplo, cuando el tiempo de coagulación activado [TCA] sea menor de 180 segundos (por lo común, a las 2-6 horas después de la suspensión de la heparina). Tras la extracción del introductor, debe practicarse una cuidada hemostasia bajo estrecha supervisión.

Trombocitopenia INTEGRILIN inhibe la agregación plaquetaria, pero no muestra afectar la viabilidad de las plaquetas. En los ensayos clínicos, la incidencia de trombocitopenia fue baja y similar en los pacientes tratados con eptifibatida y los tratados con placebo. Con la administración de eptifibatida se ha observado trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia aguda pronunciada (ver apartado 4.8). Debe monitorizarse el número de plaquetas antes del tratamiento, dentro de las 6 horas desde la administración, y posteriormente al menos una vez al día durante la terapia e inmediatamente si aparecen signos clínicos de tendencia hacia hemorragia inesperada. Si el paciente experimenta una disminución confirmada de las plaquetas a < 100.000/mm3, se debe interrumpir la administración de INTEGRILIN y de heparina no fraccionada y controlar y tratar adecuadamente al paciente. La decisión de utilizar transfusiones de plaquetas se debe basar en el juicio clínico y hacer de forma individualizada. Se carece de datos sobre el empleo de INTEGRILIN en pacientes con trombocitopenia previa con otros inhibidores parenterales de los receptores GP IIb/IIIa, por lo que estos pacientes requieren un estrecho control como se indica anteriormente.

Administración de heparina Se recomienda la administración de heparina, salvo en caso de contraindicación (como historia de trombocitopenia asociada al empleo de la heparina).

Angina inestable/infarto de miocardio sin onda Q: En un paciente de peso 70 kg, se recomienda la administración de una dosis de 5.000 unidades en bolo, seguida de una infusión intravenosa constante de 1.000 unidades/h. Si el paciente pesara < 70 kg, se recomienda una dosis de 60 unidades/kg, en bolo, seguida de una infusión de 12 unidades/kg/h. El tiempo parcial de tromboplastina activado (TPTa) deberá monitorizarse para mantener un valor entre 50 y 70 segundos, por encima de los 70 segundos puede aumentarse el riesgo de hemorragia.

Si se fuera a practicar una intervención coronaria percutánea en el caso de angina inestable/infarto de miocardio sin onda Q, controlar el tiempo de coagulación activado (TCA) a fin de mantener un valor entre 300-350 segundos. Se debe suspender la administración de heparina si el TCA supera los 300 segundos; no volver a administrar hasta que el TCA se sitúe por debajo de los 300 segundos.

Control de los valores de laboratorio Antes de la infusión de INTEGRILIN, se recomienda la práctica de las siguientes pruebas de laboratorio para identificar anormalidades hemostáticas pre-existentes: tiempo de protrombina (TP) y TPTa, creatinina sérica, recuento plaquetario, valores de hemoglobina y de hematocrito. La

4 hemoglobina, el hematocrito y el recuento plaquetario deben controlarse de nuevo dentro de las 6 horas siguientes al comienzo del tratamiento y como mínimo una vez al día posteriormente mientras que el paciente se encuentre en tratamiento (o con una mayor frecuencia si existiera evidencia de una marcada disminución de sus valores). Si la cifra de plaquetas se redujera a menos de 100.000/mm3, se precisan nuevos recuentos plaquetarios para descartar una pseudotrombocitopenia. Suspéndase la heparina no fraccionada. En los pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea se debe medir también el TCA.

Los pacientes deben ser controlados en cuanto a la posibilidad de hemorragia y recibir tratamiento si es necesario (ver apartado 4.9).

Capacidad inmunógena Se ha observado respuesta inmunógena o la presencia de anticuerpos frente a eptifibatida en casos aislados en pacientes no tratados previamente o en casos raros en pacientes previamente tratados con eptifibatida. Sólo existe experiencia limitada en la readministración de INTEGRILIN. En caso de repetirse el tratamiento con INTEGRILIN, no es de esperar una disminución de la respuesta terapéutica.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

INTEGRILIN no parece aumentar el riesgo de hemorragia mayor y menor asociada al empleo concomitante de warfarina y de dipiridamol. Así, pacientes tratados con INTEGRILIN que presentaban un tiempo de protrombina (TP) > 14,5 segundos y en tratamiento concomitante con warfarina no mostraron un aumento del riesgo de hemorragia.

Los datos sobre el empleo de INTEGRILIN en pacientes en tratamiento con agentes trombolíticos son limitados. En un estudio practicado en la intervención coronaria percutánea o en el infarto agudo de miocardio no se observó una evidencia consistente de que la administración de eptifibatida aumentara el riesgo de hemorragia mayor o menor asociado al activador tisular del plasminógeno; no obstante, en un estudio en el infarto agudo de miocardio, eptifibatida mostró un aumento en el riesgo de hemorragia en su administración con estreptoquinasa.

En un estudio en el infarto agudo de miocardio que comprendió 181 pacientes, se administró eptifibatida (en regímenes de inyección en bolo de hasta 180 microgramos/kg, seguida de una infusión de hasta 2 microgramos/kg/min durante un máximo de 72 horas) concomitantemente con estreptoquinasa (1,5 millones de unidades durante 60 minutos). A los ritmos de infusión más altos estudiados (1,3 microgramos/kg/min y 2,0 microgramos/kg/min), eptifibatida se asoció con un aumento en la incidencia de hemorragia y transfusiones en comparación con la incidencia observada cuando se administraba la estreptoquinasa sola.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de eptifibatida en mujeres embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes para determinar las reacciones en el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. INTEGRILIN no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Se desconoce si eptifibatida se elimina en la leche humana. Durante el período de tratamiento se recomienda la interrupción de la lactancia materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No es relevante debido a que INTEGRILIN se ha concebido para su empleo en pacientes hospitalizados.

5 4.8 Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas en pacientes en tratamiento con eptifibatida fueron generalmente de tipo hemorrágico o los eventos cardiovasculares que son comunes en esta población de pacientes.

A la dosis terapéutica recomendada, que fue la administrada en el ensayo PURSUIT, que comprendió cerca de 11.000 pacientes, la complicación más frecuente durante el tratamiento con eptifibatida fue la hemorragia. La administración de eptifibatida se asocia a un aumento de la hemorragia mayor y menor, de acuerdo a su clasificación según los criterios del grupo de estudio sobre Trombolisis en el Infarto de Miocardio (TIMI).

Hemorragia La hemorragia menor fue una complicación muy frecuente (> 1/10) de la administración de eptifibatida (13,1 % con eptifibatida, frente a 7,6 % con placebo). La hemorragia menor se definió como la hematuria macroscópica espontánea, la hematemesis espontánea y la observación de sangrado con una disminución de la hemoglobina mayor de 3 g/dl o mayor de 4 g/dl en ausencia de la observación de un punto de sangrado. Los episodios hemorrágicos fueron más frecuentes en los pacientes que estaban recibiendo concomitantemente heparina durante la intervención coronaria percutánea cuando el TCA superaba los 350 segundos (ver apartado 4.4, administración de heparina).

La hemorragia mayor fue también muy frecuente (> 1/10) y fue notificada con más frecuencia en los pacientes tratados con eptifibatida que en los tratados con placebo, a saber, 10,8 % frente a 9,3 %, respectivamente. La hemorragia mayor se definió como la hemorragia intracraneal o la disminución de la concentración de hemoglobina en más de 5 g/dl (ver tabla 1).

La incidencia de episodios hemorrágicos graves o amenazantes para la vida fue frecuente (> 1/100, < 1/10); del 1,9 % con eptifibatida, frente al 1,1 % con placebo. El tratamiento con eptifibatida incrementó de manera modesta la necesidad de transfusión sanguínea (11,8 %, frente a 9,3 % con placebo).

En el subgrupo de pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, con frecuencia se observó una hemorragia mayor, en el 9,7 % de los pacientes tratados con eptifibatida, frente a un 4,6 % de los tratados con placebo.

Otras reacciones adversas En conjunto, en el mismo ensayo, las reacciones adversas graves de tipo no hemorrágico tuvieron una frecuencia similar en los pacientes tratados con eptifibatida y en los tratados con placebo.

Otros eventos comunicados con frecuencia (> 1/100, < 1/10) (producidos en 2 % de los pacientes de todos los grupos) en el PURSUIT fueron eventos relacionados con la enfermedad subyacente, tales como fibrilación auricular, hipotensión, insuficiencia cardíaca congestiva, parada cardíaca y shock.

Las reacciones adversas comunicadas dentro de los 30 días del inicio del tratamiento con eptifibatida en el PURSUIT se comunican en la Tabla 1 más adelante. Los pacientes con angina inestable/infarto de miocardio sin onda Q [ensayo PURSUIT] recibieron un bolo intravenoso de 180 microgramos/kg seguido de una infusión continua de 2,0 microgramos/kg/min durante un máximo de 72 horas (96 horas si se practicaba una intervención coronaria percutánea).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia

Tabla 1. Reacciones Adversas comunicadas a los 30 Días* en el ensayo PURSUIT Muy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), Raras (> 1/10.000, < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000) Reacción Adversa Placebo Eptifibatida Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Hemorragia Mayor 9,3 % 10,8 % Tipo o Localización de la Hemorragia Mayor Acceso a la Arteria Femoral 1,3 2,7 Relacionada con la cirugía de 6,7 6,5 bypass coronario Genitourinaria 0,3 0,8 Gastrointestinal 0,4 1,5 Retroperitoneal 0,04 0,2 Oral/Orofaríngea 0,2 1,6 Disminución de 1,5 1,4 Hemoglobina/Hematocrito Intracraneal 0,06 0,1 Muy frecuentes Hemorragia Menor 7,6 % 13,1 % Tipo o Localización de la Hemorragia Menor Acceso a la Arteria Femoral 1,3 3,3 Relacionada con la cirugía de 2,7 2,8 bypass coronario Genitourinaria 1,6 3,9 Gastrointestinal 0,8 2,8 Oral/Orofaríngea 0,3 3,0 Disminución de 1,4 1,4 Hemoglobina/Hematocrito Poco frecuentes Trombocitopenia < 0,1 % 0,2 % Muy frecuentes Cualquier Reacción Adversa de 18,7 % 19,0 % Tipo No Hemorrágico Trastornos cardiacos Frecuentes Parada Cardiaca 2,7 2,3 Fibrilación Ventricular 1,4 1,3 Taquicardia Ventricular 1,1 1,1 Insuficiencia Cardíaca Congestiva 5,5 5,1 Bloqueo Auriculoventricular 1,3 1,5 Fibrilación Auricular 6,4 6,3 Trastornos vasculares Frecuentes Shock 2,5 2,6 Hipotensión 6,2 6,9 Flebitis 1,5 1,4 Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes Isquemia cerebral 0,5 0,4

7 *No se ha determinado la relación de causalidad de todas las reacciones adversas.

La Tabla 2 (más adelante) representa la incidencia de hemorragia según los criterios del estudio TIMI y según los procedimientos cardíacos invasivos del ensayo PURSUIT.

Tabla 2. Hemorragia según los Procedimientos en el Ensayo PURSUIT (según los Criterios del estudio TIMI) Pacientes 4.577 4.604 4.577 4.604 Incidencia Global de 425 (9,3 %) 498 (10,8 %) 347 (7,6 %) 604 (13,1 %) Hemorragia

Desglose por Procedimientos: Bypass coronario 375 (8,2 %) 377 (8,2 %) 157 (3,4 %) 156 (3,4 %) Angioplastia sin bypass coronario 27 (0,6 %) 64 (1,4 %) 102 (2,2 %) 197 (4,3 %) Angiografía sin angioplastia o 11 (0,2 %) 29 (0,6 %) 36 (0,8 %) 102 (2,2 %) bypass coronario Sólo Terapia Médica 12 (0,3 %) 28 (0,6 %) 52 (1,1 %) 149 (3,2 %) Las cifras se basan en el número total de pacientes con clasificación TIMI.

Las complicaciones hemorrágicas más comunes se asociaron con procedimientos cardíacos invasivos (relacionadas con el bypass coronario o en el lugar de acceso a la arteria femoral). La hemorragia mayor no fue frecuente en el ensayo PURSUIT en la gran mayoría de pacientes a los que no se les practicó el bypass coronario dentro de los 30 días de su inclusión en el estudio.

Se presentan en la Tabla 3 las reacciones adversas comunicadas en el ensayo ESPRIT

Tabla 3. Reacciones Adversas comunicadas en ESPRIT * Muy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), Raras (> 1/10.000, < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000) Reacción Adversa Placebo Eptifibatida Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes Hemorragia Mayor (4) 0,4 % (13) 1,3 % Tipo o Localización de la Hemorragia Mayor

Acceso a la Arteria Femoral 0,1 0,8 Genitourinaria 0,0 0,1 Retroperitoneal 0,0 0,3 Intracraneal 0,1 0,2 Hematemesis 0,0 0,1 Hematuria 0,0 0,1 Otros 0,2 0,4 Frecuentes Hemorragia Menor (18) 1,8 % (29) 2,8 % Tipo o Localización de la Hemorragia Menor Acceso a la Arteria Femoral 0,9 1,0 Gastrointestinal 0,2 0,1 Hematemesis 0,4 0,6 Hematuria 0,9 1,4 Otros 0,2 0,5 Poco frecuentes Trombocitopenia 0,0 0,2 Frecuentes Cualquier Reacción Adversa de Tipo No Hemorrágico (35) 3,4 % (34) 3,3 % Trastornos cardíacos Poco frecuentes Parada Cardíaca 0,4 0,3 Fibrilación Ventricular 0,0 0,1 Taquicardia Ventricular 0,1 0,1 Insuficiencia Cardíaca 0,5 0,0 Bloqueo Auriculoventricular 0,1 0,0 Fibrilación Auricular 0,3 0,3 Trastornos vasculares Hipotensión 0,2 0,0 Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes Isquemia Cerebral 0,1 0,2 *No se ha determinado la relación de causalidad de todas las reacciones adversas. Los acontecimientos hemorrágicos se comunicaron a las 48 horas y se comunicaron acontecimientos de tipo no hemorrágico a los 30 días.

9 Experiencia de postcomercialización

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy raras: hemorragia mortal (la mayoría incluyeron alteraciones del sistema nervioso central y periférico: hemorragias cerebrales o intracraneales); hemorragia pulmonar, trombocitopenia severa aguda, hematoma, anemia.

Trastornos del sistema inmunológico Muy raras: reacciones anafilácticas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy raras: rash, alteraciones en el punto de inyección tales como urticaria.

Valores de laboratorio Las alteraciones producidas durante el tratamiento con eptifibatida fueron las derivadas de su acción farmacológica conocida, es decir, la inhibición de la agregación plaquetaria. Así, son frecuentes y de esperar los cambios en los parámetros de laboratorio asociados a la hemorragia (por ejemplo, tiempo de hemorragia). No se observaron diferencias aparentes entre los pacientes tratados con eptifibatida y los tratados con placebo en los valores de la función hepática (SGOT/AST, SGPT/ALT, bilirrubina, fosfatasa alcalina) o de la función renal (creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre).

4.9 Sobredosis

La experiencia de sobredosificación con eptifibatida en el ser humano es extremadamente limitada. No hubo indicios de reacciones adversas graves asociadas a la administración accidental de grandes dosis en bolo, a la infusión rápida comunicada como sobredosificación o a grandes dosis acumuladas. En el ensayo PURSUIT, hubo 9 pacientes que recibieron una dosis en bolo y/o en infusión que suponía más del doble de lo especificado en el protocolo, o que fueron identificados por el investigador como receptores de una sobredosis. En ninguno de estos pacientes se produjo una hemorragia marcada, aunque en un paciente, sometido a cirugía de bypass coronario, se comunicó que había presentado una hemorragia moderada. En concreto, ningún paciente sufrió una hemorragia intracraneal.

Potencialmente, la sobredosificación de eptifibatida podría resultar en hemorragia. Ahora bien, dada su corta semivida y su rápida eliminación, la acción de eptifibatida puede interrumpirse rápidamente suspendiendo la infusión. Por lo tanto, aunque eptifibatida puede dializarse, la necesidad de diálisis no es probable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente antitrombótico (inhibidor de la agregación plaquetaria, excluida la heparina), código ATC: B01AC16

Eptifibatida, un heptapéptido cíclico de síntesis que contiene seis aminoácidos, incluida una cisteína amida y un residuo mercaptopropionil (desamino cisteinil), es un inhibidor de la agregación plaquetaria que pertenece a la familia de los RGD (arginina-glicina-aspartato)-miméticos.

Eptifibatida inhibe reversiblemente la agregación plaquetaria al impedir la unión del fibrinógeno, del factor de von Willebrand y de otros ligandos de adherencia a los receptores de la glicoproteína (GP) IIb/IIIa.

Eptifibatida inhibe la agregación plaquetaria de manera dependiente de la dosis y de la concentración, tal como se ha demostrado en los estudios ex vivo de agregación plaquetaria utilizando adenosín difosfato (ADP) y otros agonistas que inducen la agregación plaquetaria. El efecto de eptifibatida se

10 observa inmediatamente tras la administración de un bolo intravenoso de 180 microgramos/kg. Cuando se sigue por una infusión continua de 2,0 microgramos/kg/min, este régimen resulta en una inhibición > 80 % de la agregación plaquetaria ex vivo inducida por el ADP, a concentraciones fisiológicas del calcio, en más del 80 % de los pacientes.

La inhibición plaquetaria fue rápidamente reversible, con una vuelta de la función plaquetaria al nivel basal (> 50 % de la agregación plaquetaria) a las 4 horas de la suspensión de una infusión continua de 2,0 microgramos/kg/min. La determinación de la agregación plaquetaria ex vivo inducida por el ADP a concentraciones fisiológicas del calcio (anticoagulante D-fenilalanil-L-prolil-L-arginina clorometil cetona [PPACK]) en pacientes con angina inestable e Infarto de Miocardio Sin Onda Q mostró una inhibición dependiente de la concentración, con una CI50 (concentración inhibitoria del 50 %) de aproximadamente 550 ng/ml y una CI80 (concentración inhibitoria del 80 %) de aproximadamente 1.100 ng/ml.

Ensayo PURSUIT PURSUIT fue el ensayo clínico principal en Angina Inestable/Infarto de Miocardio Sin Onda Q. Este estudio se realizó en 726 centros y 27 países y fue un estudio doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo en 10.948 pacientes con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q. Sólo se podían incluir pacientes que hubieran experimentado isquemia cardíaca en reposo ( 10 minutos) dentro de las 24 horas previas y que hubieran presentado: · alteraciones del segmento ST: depresión del segmento ST > 0,5 mm durante menos de 30 minutos o elevación del segmento ST persistente > 0,5 mm que no requería tratamiento de reperfusión o agentes trombolíticos, inversión de la onda T (> 1 mm) · o aumento de CK-MB.

Se aleatorizaron los pacientes a placebo, 180 microgramos/kg de eptifibatida en bolo seguido por una infusión de 2,0 microgramos/kg/min (180/2,0), ó 180 microgramos/kg de eptifibatida en bolo seguido por una infusión de 1,3 microgramos/kg/min (180/1,3). La infusión se continuaba hasta el alta hospitalaria, hasta el momento de la cirugía de bypass coronario o hasta las 72 horas, eligiéndose el primero de estos eventos que tuviere lugar. Si se practicaba intervención coronaria percutánea, la infusión de eptifibatida se continuaba durante 24 horas después del procedimiento con una duración de la infusión de un máximo de 96 horas.

El brazo 180/1,3 se interrumpió después de un análisis intermedio, tal y como se especificaba en el protocolo, cuando los dos brazos de tratamiento activo parecían tener una incidencia de hemorragia similar.

Se trató a los pacientes de acuerdo a los estándares habituales del centro de investigación; por lo tanto, la frecuencia de angiografía, intervención coronaria percutánea y bypass coronario fue generalmente distinta de un centro a otro y de un país a otro. De los pacientes del PURSUIT, el 13 % fueron sometidos a una intervención coronaria percutánea durante la infusión de eptifibatida, aproximadamente al 50 % de ellos se les colocaron prótesis intracoronarias; el 87 % fueron tratados médicamente (sin intervención coronaria percutánea durante la infusión de eptifibatida).

La inmensa mayoría de pacientes recibió ácido acetilsalicílico (75-325 mg una vez al día). La heparina no fraccionada se administró por vía intravenosa o subcutánea según la opinión del médico, más frecuentemente en forma de bolo intravenoso de 5.000 U seguido de una infusión continua de 1.000 U/h. Se recomendó como objetivo un TPTa de 50-70 segundos. Un total de 1.250 pacientes se sometió a intervención coronaria percutánea dentro de las 72 horas después de la aleatorización, en cuyo caso recibieron heparina no fraccionada intravenosa para mantener un tiempo de coagulación activado (TCA) de 300-350 segundos.

La variable principal de valoración del estudio fue la aparición de muerte por cualquier causa o de un nuevo infarto de miocardio (evaluado de forma ciega por un Comité Clínico) dentro de los 30 días tras la aleatorización. El componente infarto de miocardio de la variable podía definirse como la elevación enzimática asintomática de CK-MB o una nueva onda Q.

Eptifibatida administrado como 180/2,0 redujo significativamente la incidencia de las variables principales de valoración en comparación con el placebo (tabla 4): ésto representa unos 15 acontecimientos evitados de cada 1.000 pacientes tratados:

Tabla 4 Incidencia de Muerte/Infarto de Miocardio valorada por el Comité Clínico (Población «Por Intención de Tratar»)

Tiempo Placebo Eptifibatida Valor de p

0,034ª 30 días 743/4.697 667/4.680 a: Análisis chi-cuadrado de Pearson en la diferencia entre placebo y eptifibatida.

Los resultados de la variable principal de valoración se atribuyeron principalmente a la aparición de infarto de miocardio. La reducción en la incidencia de variables principales de valoración en pacientes que recibieron eptifibatida se produjo al principio del tratamiento (dentro de las primeras 72-96 horas) y esta reducción se mantuvo a lo largo de 6 meses, sin ningún efecto significativo sobre la mortalidad.

Los pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con eptifibatida son los que tienen un alto riesgo de desarrollar un infarto de miocardio dentro de los 3-4 primeros días después de la aparición de la angina aguda. Según los hallazgos epidemiológicos, se ha asociado una mayor incidencia de acontecimientos cardiovasculares con ciertos indicadores, por ejemplo: - edad, - frecuencia cardiaca acelerada o hipertensión, - dolor cardiaco isquémico persistente o recurrente, - alteraciones marcadas en el ECG (en particular alteraciones del segmento ST), - enzimas o marcadores cardiacos aumentados (por ejemplo, CK-MB, troponinas), y - fallo cardiaco.

Ensayo ESPRIT ESPRIT (Enhanced Suppression of the Platelet IIb/IIIa Receptor with eptifibatida Therapy [Supresión Potenciada del Receptor Plaquetario IIb/IIIa con la Terapia con eptifibatida]) es un ensayo doble ciego, aleatorizado, controlado con placebo (n= 2.064) en la intervención coronaria percutánea no urgente con stent intracoronario.

Todos los pacientes recibieron medidas de apoyo rutinarias y se aleatorizaron para placebo o eptifibatida (2 dosis en bolo de 180 microgramos/kg y una perfusión continua hasta el alta hospitalaria o un máximo de 18-24 horas).

El primer bolo y la perfusión se iniciaron simultáneamente, inmediatamente antes de la práctica de la intervención coronaria percutánea y fueron seguidos por un segundo bolo 10 minutos después del primero. La tasa de perfusión fue de 2,0 microgramos/kg/min en pacientes con creatinina sérica 175 micromoles/l o 1,0 microgramo/kg/min para creatinina sérica > 175 y hasta 350 micromoles/l.

En el brazo del ensayo tratado con eptifibatida, prácticamente todos los pacientes reciberon aspirina (99,7 %) y 98,1 % recibieron una tienopiridina (clopidogrel en el 95,4 % y ticlopidina en el 2,7 %). En el día de la intervención coronaria percutánea, antes de la cateterización, el 53,2 % recibió una tienopiridina (clopidogrel 52,7 %; ticlopidina 0,5 %) ­ principalmente como dosis de choque (300 mg o más). El brazo tratado con placebo fue comparable (aspirina 99,7 %, clopidogrel 95,9 %, ticlopidina 2,6 %).

12 El ensayo ESPRIT utilizó un régimen simplificado de heparina durante la intervención coronaria percutánea que consistió en un bolo inicial de 60 unidades/kg, con un objetivo TCA de 200- 300 segundos. La variable principal del ensayo era la muerte (M), infarto de miocardio (IM), revascularización urgente del vaso (RUV) y la terapia de rescate antitrombótica aguda con un inhibidor de los receptores GP IIb/IIIa (TR) dentro de las 48 horas de la aleatorización.

El IM se identificó mediante la determinación de la CK-MB del laboratorio. Para este diagnóstico, dentro de las 24 horas después del procedimiento de intervención coronaria percutánea, al menos dos determinaciones de CK-MB tenían que ser 3 veces superior al límite de normalidad; de esta forma, no era necesaria la validación por el Comité Clínico. El IM podía ser comunicado después de la aceptación del Comité Clínico de una comunicación de un investigador.

El análisis de la variable principal [variable cuádruple compuesta de muerte, IM, revascularización urgente del vaso (RUV) y rescate con trombolíticos a las 48 horas] mostró un 37 % de reducción relativa y un 3,9 % de reducción absoluta en el grupo eptifibatida (6,6 % acontecimientos frente a 10,5 %, p=0,0015). Los resultados de la variable principal fueron principalmente atribuidos a la reducción de la incidencia de IM enzimático, identificado por la incidencia de elevación temprana de enzimas cardíacos después de la intervención coronaria percutánea (80 de 92 IMs en el grupo de placebo frente a 47 de 56 IMs en el grupo de eptifibatida). La importancia clínica de tales IM enzimáticos está todavía en discusión.

Se obtuveron resultados similares para las 2 variables secundarias valoradas a los 30 días: una triple compuesta de muerte, IM y RUV y la combinación más fuerte de muerte e IM.

La reducción de la frecuencia de los acontecimientos de las variables en pacientes que recibieron eptifibatida apareció pronto durante el tratamiento. Después de esto, no hubo aumento del beneficio durante 1 año.

Prolongación del tiempo de hemorragia La administración de eptifibatida mediante bolo intravenoso e infusión provoca un aumento del tiempo de hemorragia de hasta 5 veces. Este aumento es rápidamente reversible una vez que se interrumpe la infusión y los tiempos de hemorragia retornan a los niveles basales en aproximadamente 6 (2-8) horas. Cuando se administra eptifibatida solo, no tiene efecto apreciable sobre el tiempo de protrombina (TP) o sobre el tiempo parcial de tromboplastina activado (TPTa).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La farmacocinética de eptifibatida es lineal y proporcional a la dosis en su administración en bolo a dosis comprendidas entre 90 y 250 microgramos/kg y a ritmos de infusión comprendidos entre 0,5 y 3,0 microgramos/kg/min. En pacientes con cardiopatía coronaria, en su infusión a un ritmo de 2,0 microgramos/kg/min, las concentraciones plasmáticas medias de eptifibatida en estado de equilibrio estuvieron comprendidas entre 1,5 y 2,2 microgramos/ml. Estas concentraciones plasmáticas se alcanzan rápidamente cuando la infusión va precedida por un bolo de 180 microgramos/kg. En el ser humano, la entidad de la unión de eptifibatida a las proteínas plasmáticas es de aproximadamente el 25 %. En esta misma población, la semivida de eliminación plasmática es de aproximadamente 2,5 horas, el aclaramiento plasmático es de 55 a 80 ml/kg/h y el volumen de distribución es de aproximadamente 185 a 260 ml/kg.

En sujetos sanos, la eliminación renal supone aproximadamente el 50 % del aclaramiento corporal total; aproximadamente el 50 % de la cantidad eliminada se excreta inalterada. En pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min), el aclaramiento de eptifibatida se reduce aproximadamente en un 50 % y los niveles plasmáticos en el estado de equilibrio aproximadamente se doblan.

No se han llevado a cabo unos estudios formales de las interacciones farmacocinéticas. No obstante, en un estudio de farmacocinética poblacional no se encontraron evidencias de interacciones farmacocinéticas entre eptifibatida y los siguientes medicamentos administrados concomitantemente:

13 amlodipino, atenolol, atropina, captopril, cefazolina, diazepam, digoxina, diltiazem, difenhidramina, enalapril, fentanilo, furosemida, heparina, lidocaína, lisinopril, metoprolol, midazolam, morfina, nitratos, nifedipino y warfarina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios toxicológicos practicados con eptifibatida comprendieron estudios de administración de dosis única y repetida en la rata, el conejo y el mono, estudios de reproducción en la rata y el conejo, estudios de toxicidad genética in vitro e in vivo, y estudios de irritación, hipersensibilidad y capacidad antigénica. No se observaron efectos tóxicos inesperados en un agente de este perfil farmacológico y los hallazgos fueron predictivos de la experiencia clínica, siendo la principal reacción adversa los efectos hemorrágicos. Con eptifibatida no se observaron efectos genotóxicos.

Se han practicado estudios de teratología tras la infusión intravenosa continua de eptifibatida a la rata gestante a dosis diarias totales de hasta 72 mg/kg/día (en torno a 4 veces la dosis diaria máxima recomendada en el ser humano de acuerdo al área de superficie corporal) y a la coneja gestante a dosis diarias totales de hasta 36 mg/kg/día (en torno a 4 veces la dosis diaria máxima recomendada en el ser humano de acuerdo al área de superficie corporal). Estos estudios no revelaron evidencia alguna de afectación de la fertilidad o de lesión del feto como consecuencia de la eptifibatida. No se dispone de estudios sobre la reproducción en especies animales en las que la eptifibatida muestre una actividad farmacológica similar a la hallada en el ser humano. Por esta razón, estos estudios no son adecuados para la evaluación de la toxicidad de la eptifibatida sobre la función reproductora (ver apartado 4.6).

El potencial carcinogénico de eptifibatida no se ha evaluado en estudios a largo plazo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

- Ácido cítrico monohidrato - Hidróxido sódico - Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

INTEGRILIN es incompatible con la furosemida.

En ausencia de estudios de compatibilidad, INTEGRILIN no debe mezclarse con con otros medicamentos excepto con los mencionados en 6.6.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). Conservar el vial en el envase original para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Un vial de vidrio de Tipo I, de 100 ml, con tapón de goma de butilo y cápsula de aluminio de borde doblado.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los estudios de compatibilidad física y química indican que INTEGRILIN puede administrarse a través de un catéter intravenoso junto con sulfato de atropina, dobutamina, heparina, lidocaína, meperidina, metoprolol, midazolam, morfina, nitroglicerina, activador tisular del plasminógeno o verapamilo. INTEGRILIN es compatible con solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % y con Dextrosa al 5 % en Normosol R, con o sin cloruro potásico.

Antes de su empleo, examinar el contenido del vial. No utilizarlo si se observan partículas o un cambio de color. Durante la administración de la solución de INTEGRILIN no se precisa protección frente a la luz.

Una vez abierto, desechar el producto no utilizado.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Ltd Greenford Middlesex UB6 0NN Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/109/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 1 de julio 1999 Fecha de la última renovación: 1 de julio 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

INTEGRILIN 2 mg/ml, solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

INTEGRILIN contiene 2 mg/ml de eptifibatida.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable Solución transparente, incolora

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

INTEGRILIN está orientado para su empleo con ácido acetilsalicílico y heparina no fraccionada.

INTEGRILIN se encuentra indicado para la prevención del infarto de miocardio precoz en pacientes con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q en los que el último episodio de dolor torácico haya ocurrido dentro de las 24 horas y con cambios ECG y/o con las enzimas cardíacas elevadas.

Los pacientes con más probabilidades de beneficiarse del tratamiento con INTEGRILIN son los que tienen un alto riesgo de desarrollar un infarto de miocardio dentro de los 3-4 primeros días después de la aparición de los síntomas de angina aguda incluyendo por ejemplo a los que probablemente se les someta de forma precoz a una angioplastia coronaria (ver apartado 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Este producto es únicamente para uso hospitalario, por médicos especialistas con experiencia en el tratamiento de síndromes coronarios agudos.

INTEGRILIN solución inyectable debe emplearse de manera conjunta con INTEGRILIN solución para perfusión.

Adultos ( 18 años de edad) con angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q La dosis recomendada es un bolo intravenoso de 180 microgramos/kg administrado lo antes posible tras el diagnóstico, seguido por una infusión continua de 2,0 microgramos/kg/min durante un período de hasta 72 horas, hasta el inicio de la cirugía de bypass coronario, o hasta el alta hospitalaria (eligiéndose el primero de estos eventos que tuviere lugar). Si se practica una Intervención Coronaria Percutánea durante el tratamiento con eptifibatida, continuar la infusión durante las 20-24 horas siguientes a la intervención coronaria percutánea, con una duración global máxima del tratamiento de 96 horas.

Cirugía de emergencia o semi-electiva Si el paciente requiriera cirugía cardíaca de emergencia o urgente durante el curso del tratamiento con eptifibatida, se debe suspender inmediatamente la infusión. Si el paciente requiriera cirugía semi- electiva, se debe suspender la infusión de eptifibatida en el momento adecuado de forma que la función plaquetaria pueda volver a la normalidad.

16 Insuficiencia hepática La experiencia en pacientes con insuficiencia hepática es muy limitada. Deberá administrarse con precaución en los pacientes con insuficiencia hepática, en los que la coagulación se pudiera alterar (ver apartado 4.3, tiempo de protrombina).

Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 30 - < 50 ml/min) se debe administrar un bolo intravenoso de 180 microgramos/kg seguido por una infusión continua de 1,0 microgramo/kg/min durante todo el tratamiento. La experiencia en pacientes con insuficiencia renal más grave es limitada (ver apartado 4.3).

Empleo en pediatría INTEGRILIN no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

INTEGRILIN no debe utilizarse en el tratamiento de pacientes con: - hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes - evidencia de hemorragia gastrointestinal, hemorragia genitourinaria macroscópica u otra hemorragia anormal activa dentro de los 30 días previos al tratamiento - antecedentes de ictus dentro de los 30 días previos o toda historia de ictus hemorrágico - antecedentes de enfermedad intracraneal (neoplasia, malformación arteriovenosa, aneurisma) - cirugía mayor o traumatismo importante dentro de las 6 semanas previas - antecedentes de diátesis hemorrágica trombocitopenia (< 100.000 células/mm3) - - tiempo de protrombina > 1,2 veces el control o Relación Normalizada Internacional 2,0 - hipertensión grave (presión arterial sistólica > 200 mm Hg o presión arterial diastólica > 110 mm Hg bajo tratamiento antihipertensivo) - insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) o en diálisis renal - insuficiencia hepática clínicamente importante - administración concomitante o prevista de otro inhibidor parenteral de los receptores GP IIb/IIIa

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hemorragia INTEGRILIN es un agente antitrombótico que actúa mediante inhibición de la agregación plaquetaria; por consiguiente, el paciente deberá ser observado cuidadosamente durante el tratamiento en cuanto a signos de hemorragia (ver apartado 4.8). Las mujeres, ancianos y pacientes de bajo peso corporal pueden tener mayor riesgo de hemorragia. Estos pacientes deben controlarse estrechamente con respecto a la hemorragia.

En los pacientes sometidos a una intervención arterial percutánea, la hemorragia es mayor en el punto de acceso arterial. Deberán observarse cuidadosamente todos los puntos potenciales de sangrado, es decir, puntos de inserción de catéteres; puntos de punción arterial, venosa o con agujas; puntos de incisión; tractos gastrointestinal y genitourinario. Otros puntos potenciales de sangrado tales como el sistema nervioso central y periférico y áreas retroperitoneales también se deben tener en cuenta.

Como INTEGRILIN inhibe la agregación plaquetaria, se debe tener precaución cuando se utiliza con otros fármacos que afectan la hemostasia, incluidos ticlopidina, clopidogrel, los agentes trombolíticos, anticoagulantes orales, soluciones de dextrán (ver apartado 6.2), adenosina, sulfinpirazona, prostaciclina, antiinflamatorios no esteroideos o dipiridamol (ver apartado 4.5).

No se posee experiencia sobre el empleo de INTEGRILIN junto con heparinas de bajo peso molecular.

La experiencia terapéutica de INTEGRILIN en pacientes en los que generalmente está indicada la terapia trombolítica (esto es, infarto agudo de miocardio transmural con nuevas ondas Q patológicas o segmentos ST elevados o bloqueo de rama izquierda en el ECG) es limitada. Por consiguiente, no se recomienda el uso de INTEGRILIN en estos casos.

Interrúmpase inmediatamente la infusión de INTEGRILIN si surgen circunstancias que precisen terapia trombolítica o si el paciente debe someterse a una cirugía de bypass coronario de emergencia o requiere un balón de contrapulsación aórtico.

Si se produjera una hemorragia grave que no fuera controlable mediante presión, suspéndase inmediatamente la infusión de INTEGRILIN y la eventual heparina no fraccionada que se administre concomitantemente.

Procedimientos arteriales Durante el tratamiento con eptifibatida hay un aumento significativo de las tasas de hemorragia, en especial en el área de la arteria femoral, donde se inserta el introductor. Debe tenerse cuidado de asegurar que sólo se punciona la pared anterior de la arteria femoral. El introductor arterial puede extraerse cuando la coagulación haya vuelto a la normalidad, por ejemplo, cuando el tiempo de coagulación activado [TCA] sea menor de 180 segundos (por lo común, a las 2-6 horas después de la suspensión de la heparina). Tras la extracción del introductor, debe practicarse una cuidada hemostasia bajo estrecha supervisión.

Trombocitopenia INTEGRILIN inhibe la agregación plaquetaria, pero no muestra afectar la viabilidad de las plaquetas. En los ensayos clínicos, la incidencia de trombocitopenia fue baja y similar en los pacientes tratados con eptifibatida y los tratados con placebo. Con la administración de eptifibatida se ha observado trombocitopenia, incluyendo trombocitopenia aguda pronunciada (ver apartado 4.8). Debe monitorizarse el número de plaquetas antes del tratamiento, dentro de las 6 horas desde la administración, y posteriormente al menos una vez al día durante la terapia e inmediatamente si aparecen signos clínicos de tendencia hacia hemorragia inesperada. Si el paciente experimenta una disminución confirmada de las plaquetas a < 100.000/mm3, se debe interrumpir la administración de INTEGRILIN y de heparina no fraccionada y controlar y tratar adecuadamente al paciente. La decisión de utilizar transfusiones de plaquetas se debe basar en el juicio clínico y hacer de forma individualizada. Se carece de datos sobre el empleo de INTEGRILIN en pacientes con trombocitopenia previa con otros inhibidores parenterales de los receptores GP IIb/IIIa, por lo que estos pacientes requieren un estrecho control como se indica anteriormente.

Administración de heparina Se recomienda la administración de heparina, salvo en caso de contraindicación (como historia de trombocitopenia asociada al empleo de la heparina).

Angina inestable/infarto de miocardio sin onda Q: En un paciente de peso 70 kg, se recomienda la administración de una dosis de 5.000 unidades en bolo, seguida de una infusión intravenosa constante de 1.000 unidades/h. Si el paciente pesara < 70 kg, se recomienda una dosis de 60 unidades/kg, en bolo, seguida de una infusión de 12 unidades/kg/h. El tiempo parcial de tromboplastina activado (TPTa) deberá monitorizarse para mantener un valor entre 50 y 70 segundos, por encima de los 70 segundos puede aumentarse el riesgo de hemorragia.

Si se fuera a practicar una intervención coronaria percutánea en el caso de angina inestable/infarto de miocardio sin onda Q, controlar el tiempo de coagulación activado (TCA) a fin de mantener un valor entre 300-350 segundos. Se debe suspender la administración de heparina si el TCA supera los 300 segundos; no volver a administrar hasta que el TCA se sitúe por debajo de los 300 segundos.

Control de los valores de laboratorio Antes de la infusión de INTEGRILIN, se recomienda la práctica de las siguientes pruebas de laboratorio para identificar anormalidades hemostáticas pre-existentes: tiempo de protrombina (TP) y TPTa, creatinina sérica, recuento plaquetario, valores de hemoglobina y de hematocrito. La

18 hemoglobina, el hematocrito y el recuento plaquetario deben controlarse de nuevo dentro de las 6 horas siguientes al comienzo del tratamiento y como mínimo una vez al día posteriormente mientras que el paciente se encuentre en tratamiento (o con una mayor frecuencia si existiera evidencia de una marcada disminución de sus valores). Si la cifra de plaquetas se redujera a menos de 100.000/mm3, se precisan nuevos recuentos plaquetarios para descartar una pseudotrombocitopenia. Suspéndase la heparina no fraccionada. En los pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea se debe medir también el TCA.

Los pacientes deben ser controlados en cuanto a la posibilidad de hemorragia y recibir tratamiento si es necesario (ver apartado 4.9).

Capacidad inmunógena Se ha observado respuesta inmunógena o la presencia de anticuerpos frente a eptifibatida en casos aislados en pacientes no tratados previamente o en casos raros en pacientes previamente tratados con eptifibatida. Sólo existe experiencia limitada en la readministración de INTEGRILIN. En caso de repetirse el tratamiento con INTEGRILIN, no es de esperar una disminución de la respuesta terapéutica.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

INTEGRILIN no parece aumentar el riesgo de hemorragia mayor y menor asociada al empleo concomitante de warfarina y de dipiridamol. Así, pacientes tratados con INTEGRILIN que presentaban un tiempo de protrombina (TP) > 14,5 segundos y en tratamiento concomitante con warfarina no mostraron un aumento del riesgo de hemorragia.

Los datos sobre el empleo de INTEGRILIN en pacientes en tratamiento con agentes trombolíticos son limitados. En un estudio practicado en la intervención coronaria percutánea o en el infarto agudo de miocardio no se observó una evidencia consistente de que la administración de eptifibatida aumentara el riesgo de hemorragia mayor o menor asociado al activador tisular del plasminógeno; no obstante, en un estudio en el infarto agudo de miocardio, eptifibatida mostró un aumento en el riesgo de hemorragia en su administración con estreptoquinasa.

En un estudio en el infarto agudo de miocardio que comprendió 181 pacientes, se administró eptifibatida (en regímenes de inyección en bolo de hasta 180 microgramos/kg, seguida de una infusión de hasta 2 microgramos/kg/min durante un máximo de 72 horas) concomitantemente con estreptoquinasa (1,5 millones de unidades durante 60 minutos). A los ritmos de infusión más altos estudiados (1,3 microgramos/kg/min y 2,0 microgramos/kg/min), eptifibatida se asoció con un aumento en la incidencia de hemorragia y transfusiones en comparación con la incidencia observada cuando se administraba la estreptoquinasa sola.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de eptifibatida en mujeres embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes para determinar las reacciones en el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. INTEGRILIN no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Se desconoce si eptifibatida se elimina en la leche humana. Durante el período de tratamiento se recomienda la interrupción de la lactancia materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No es relevante debido a que INTEGRILIN se ha concebido para su empleo en pacientes hospitalizados.

19 4.8 Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas en pacientes en tratamiento con eptifibatida fueron generalmente de tipo hemorrágico o los eventos cardiovasculares que son comunes en esta población de pacientes.

A la dosis terapéutica recomendada, que fue la administrada en el ensayo PURSUIT, que comprendió cerca de 11.000 pacientes, la complicación más frecuente durante el tratamiento con eptifibatida fue la hemorragia. La administración de eptifibatida se asocia a un aumento de la hemorragia mayor y menor, de acuerdo a su clasificación según los criterios del grupo de estudio sobre Trombolisis en el Infarto de Miocardio (TIMI).

Hemorragia La hemorragia menor fue una complicación muy frecuente (> 1/10) de la administración de eptifibatida (13,1 % con eptifibatida, frente a 7,6 % con placebo). La hemorragia menor se definió como la hematuria macroscópica espontánea, la hematemesis espontánea y la observación de sangrado con una disminución de la hemoglobina mayor de 3 g/dl o mayor de 4 g/dl en ausencia de la observación de un punto de sangrado. Los episodios hemorrágicos fueron más frecuentes en los pacientes que estaban recibiendo concomitantemente heparina durante la intervención coronaria percutánea cuando el TCA superaba los 350 segundos (ver apartado 4.4, administración de heparina).

La hemorragia mayor fue también muy frecuente (> 1/10) y fue notificada con más frecuencia en los pacientes tratados con eptifibatida que en los tratados con placebo, a saber, 10,8 % frente a 9,3 %, respectivamente. La hemorragia mayor se definió como la hemorragia intracraneal o la disminución de la concentración de hemoglobina en más de 5 g/dl (ver tabla 1).

La incidencia de episodios hemorrágicos graves o amenazantes para la vida fue frecuente (> 1/100, < 1/10); del 1,9 % con eptifibatida, frente al 1,1 % con placebo. El tratamiento con eptifibatida incrementó de manera modesta la necesidad de transfusión sanguínea (11,8 %, frente a 9,3 % con placebo).

En el subgrupo de pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea, con frecuencia se observó una hemorragia mayor, en el 9,7 % de los pacientes tratados con eptifibatida, frente a un 4,6 % de los tratados con placebo.

Otras reacciones adversas En conjunto, en el mismo ensayo, las reacciones adversas graves de tipo no hemorrágico tuvieron una frecuencia similar en los pacientes tratados con eptifibatida y en los tratados con placebo.

Otros eventos comunicados con frecuencia (> 1/100, < 1/10) (producidos en 2 % de los pacientes de todos los grupos) en el PURSUIT fueron eventos relacionados con la enfermedad subyacente, tales como fibrilación auricular, hipotensión, insuficiencia cardíaca congestiva, parada cardíaca y shock.

Las reacciones adversas comunicadas dentro de los 30 días del inicio del tratamiento con eptifibatida en el PURSUIT se comunican en la Tabla 1 más adelante. Los pacientes con angina inestable/infarto de miocardio sin onda Q [ensayo PURSUIT] recibieron un bolo intravenoso de 180 microgramos/kg seguido de una infusión continua de 2,0 microgramos/kg/min durante un máximo de 72 horas (96 horas si se practicaba una intervención coronaria percutánea).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia

Tabla 1. Reacciones Adversas comunicadas a los 30 Días* en el ensayo PURSUIT Muy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100), Raras (> 1/10.000, < 1/1.000), Muy raras (< 1/10.000) Reacción Adversa Placebo Eptifibatida Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Hemorragia Mayor 9,3 % 10,8 % Tipo o Localización de la Hemorragia Mayor Acceso a la Arteria Femoral 1,3 2,7 Relacionada con la cirugía de 6,7 6,5 bypass coronario Genitourinaria 0,3 0,8 Gastrointestinal 0,4 1,5 Retroperitoneal 0,04 0,2 Oral/Orofaríngea 0,2 1,6 Disminución de 1,5 1,4 Hemoglobina/Hematocrito Intracraneal 0,06 0,1 Muy frecuentes Hemorragia Menor 7,6 % 13,1 % Tipo o Localización de la Hemorragia Menor Acceso a la Arteria Femoral 1,3 3,3 Relacionada con la cirugía de 2,7 2,8 bypass coronario Genitourinaria 1,6 3,9 Gastrointestinal 0,8 2,8 Oral/Orofaríngea 0,3 3,0 Disminución de 1,4 1,4 Hemoglobina/Hematocrito Poco frecuentes Trombocitopenia < 0,1 % 0,2 % Muy frecuentes Cualquier Reacción Adversa de 18,7 % 19,0 % Tipo No Hemorrágico Trastornos cardiacos Frecuentes Parada Cardiaca 2,7 2,3 Fibrilación Ventricular 1,4 1,3 Taquicardia Ventricular 1,1 1,1 Insuficiencia Cardíaca Congestiva 5,5 5,1 Bloqueo Auriculoventricular 1,3 1,5 Fibrilación Auricular 6,4 6,3 Trastornos vasculares Frecuentes Shock 2,5 2,6 Hipotensión 6,2 6,9 Flebitis 1,5 1,4 Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes Isquemia cerebral 0,5 0,4

21 *No se ha determinado la relación de causalidad de todas las reacciones adversas.

La Tabla 2 (más adelante) representa la incidencia de hemorragia según los criterios del estudio TIMI y según los procedimientos cardíacos invasivos del ensayo PURSUIT.

Tabla 2. Hemorragia según los Procedimientos en el Ensayo PURSUIT (según los Criterios del estudio TIMI) Pacientes 4.577 4.604 4.577 4.604 Incidencia Global de 425 (9,3 %) 498 (10,8 %) 347 (7,6 %) 604 (13,1 %) Hemorragia

Desglose por Procedimientos: Bypass coronario 375 (8,2 %) 377 (8,2 %) 157 (3,4 %) 156 (3,4 %) Angioplastia sin bypass coronario 27 (0,6 %) 64 (1,4 %) 102 (2,2 %) 197 (4,3 %) Angiografía sin angioplastia o 11 (0,2 %) 29 (0,6 %) 36 (0,8 %) 102 (2,2 %) bypass coronario Sólo Terapia Médica 12 (0,3 %) 28 (0,6 %) 52 (1,1 %) 149 (3,2 %) Las cifras se basan en el número total de pacientes con clasificación TIMI.

Las complicaciones hemorrágicas más comunes se asociaron con procedimientos cardíacos invasivos (relacionadas con el bypass coronario o en el lugar de acceso a la arteria femoral). La hemorragia mayor no fue frecuente en el ensayo PURSUIT en la gran mayoría de pacientes a los que no se les practicó el bypass coronario dentro de los 30 días de su inclusión en el estudio.

Se presentan en la Tabla 3 las reacciones adversas comunicadas en el ensayo ESPRIT

Tabla 3. Reacciones Adversas comunicadas en ESPRIT * Muy frecuentes (> 1/10), Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco fr



Prospectos de medicamentos.