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INOVELON 200MG 60 COMPR RECUB CON PELICUL








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: RUFINAMIDA
Codigo Nacional: 659183
Codigo Registro: 6378009
Nombre de presentacion: INOVELON 200MG 60 COMPR RECUB CON PELICUL
Laboratorio: EISAI LTD. (HAMMERSMITH INTERNATIONAL CENTRE)
Fecha de autorizacion: 2007-07-31
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2007-07-31

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Inovelon 100 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

100 mg Cada comprimido recubierto con película contiene 100 mg de rufinamida. Excipiente: 20 mg de lactosa monohidrato/comprimido recubierto con película.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

100 mg Rosa, `ovalado' ligeramente convexo, ranurado en ambos lados, con la inscripción `261' en un lado y nada en el otro.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Inovelon está indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Inovelon deberá iniciarlo un médico especializado en pediatría o neurología con experiencia en el tratamiento de la epilepsia.

Inovelon se administra por vía oral. Debe administrarse dividido en dos dosis iguales una por la mañana y otra por la tarde con agua. Como se ha observado un efecto con alimentos, es preferible administrar Inovelon con alimentos (ver apartado 5.2). Si el paciente tiene dificultad para tragar, los comprimidos se pueden machacar y administrarse en medio vaso de agua.

Uso en niños de cuatro años o más y pesen menos de 30 kg Pacientes de <30 kg que no reciben valproato: El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis puede aumentarse a incrementos de 200 mg/día, cada dos días, hasta la dosis máxima recomendada de 1.000 mg/día. Se han estudiado dosis de hasta 3.600 mg/día en un número limitado de pacientes.

Pacientes de <30 kg que también reciban valproato: Como el valproato disminuye significativamente el aclaramiento de Inovelon, en los pacientes de <30 kg a los que se coadministre valproato se recomienda una dosis máxima más baja de Inovelon. El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, después de al menos 2 días, la dosis podrá aumentarse en incrementos de 200 mg/día, hasta la dosis máxima recomendada de 600 mg/día.

2 Uso en adultos y en niños de 4 años o mayores que pesen 30 kg o más El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 400 mg. Según la respuesta clínica y a la tolerabilidad, podrá aumentarse la dosis en incrementos de 400 mg/día, después de al menos 2 días, hasta la dosis máxima recomendada de la forma indicada en la siguiente tabla.

70,1 kg Rango de peso 30,0 ­ 50,0 kg 50,1 ­ 70,0 kg Dosis máxima 1.800 2.400 3.200 recomendada (mg/día)

Se han estudiado dosis de hasta 4.000 mg/día (en el rango de 30-50 kg) ó 4.800 mg/día (más de 50 kg) en un número limitado de pacientes.

Pacientes de edad avanzada La información disponible sobre el uso de Inovelon en pacientes de edad avanzada es limitada. Ya que la farmacocinética de la rufinamida no se altera en los pacientes de edad avanzada (ver apartado 5.2), no se requieren ajustes de dosis en pacientes mayores de 65 años.

Pacientes con insuficiencia renal Un estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal grave indicó que no se requieren ajustes de dosis en estos pacientes (ver apartado 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución y un ajuste cuidadoso de la dosis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Por lo tanto, no se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática.

Efecto de los alimentos Inovelon debe tomarse preferiblemente con alimentos (ver apartado 5.2).

Interrupción del tratamiento con Inovelon Cuando se vaya a interrumpir el tratamiento con Inovelon, debe hacerse gradualmente. En los ensayos clínicos, la interrupción del tratamiento con Inovelon se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días.

En caso de olvidarse una o más dosis, será necesario aplicar un criterio clínico individualizado.

Los ensayos abiertos no controlados indican una eficacia a largo plazo sostenida, aunque no se ha realizado ningún ensayo controlado durante más de 3 meses.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a los derivados triazólicos o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se han observado casos de status epiléptico con rufinamida en los estudios de desarrollo clínico mientras que no se ha observado ningún caso con placebo. Estos efectos adversos ocasionaron la interrupción del tratamiento con rufinamida en el 20% de los casos. Si los pacientes desarrollan nuevos tipos de convulsiones y/o experimentan un aumento de la frecuencia de status epiléptico que sea diferente de la situación basal del paciente, debe reevaluarse el balance beneficio-riesgo de la terapia.

Los antiepilépticos, incluyendo Inovelon, deben interrumpirse gradualmente para reducir la posibilidad de convulsiones durante la retirada. En los ensayos clínicos, la interrupción se llevó a cabo

reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días. No hay datos suficientes sobre la interrupción de tratamientos antiepilépticos concomitantes, una vez alcanzado el control de las convulsiones con la adición de Inovelon.

El tratamiento con rufinamida se ha asociado con mareos, somnolencia, ataxia y trastornos de la marcha, lo que puede incrementar la aparición de caídas accidentales en esta población (ver apartado 4.8). Los pacientes y cuidadores deben tener precaución hasta que estén familiarizados con los posibles efectos de este medicamento.

Se ha producido el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos grave asociado con la terapia con rufinamida. Los signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no de forma exclusiva, presentaron fiebre y erupción cutánea asociadas con afectación de otros órganos del sistema. Otras manifestaciones asociadas incluyeron linfoadenopatía, anomalías en las pruebas de la función hepática y hematuria. Al tratarse de un trastorno que varía en su expresión pueden producirse otros signos y síntomas en los sistemas y órganos no citados aquí. Este síndrome se asoció temporalmente al comienzo de la terapia con rufinamida y en la población pediátrica. Si se sospecha esta reacción, debe interrumpirse la administración de rufinamida y comenzar un tratamiento alternativo. Todos los pacientes que desarrollen erupción cutánea mientras tomen rufinamida deben monitorizarse cuidadosamente.

En un estudio minucioso del efecto sobre el intervalo QT, la rufinamida produjo un acortamiento del intervalo QTc proporcional a la concentración. Aunque se desconozcan el mecanismo subyacente y la relevencia para la seguridad de este hallazgo, los médicos deben seguir un criterio clínico cuando valoren la posible prescripción de rufinamida a pacientes que presenten un riesgo adicional de acortamiento del QTc (por ej.; síndrome de QT corto congénito o pacientes con una historia familiar de este tipo de síndrome).

Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Inovelon. Los médicos deben intentar asegurar que se utilizan métodos anticonceptivos apropiados, y deben seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales, son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver apartado 4.5).

Inovelon contiene lactosa, por lo tanto los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Posibilidad de que con otros medicamentos afecten a Inovelon

Otros antiepilépticos Las concentraciones de rufinamida podrán disminuir con la coadministración de carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, vigabatrina o primidona.

En pacientes que estén en tratamiento con Inovelon y en los que se inicie la terapia con valproato, pueden producirse incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de rufinamida. Los incrementos más pronunciados se observaron en pacientes con bajo peso corporal (<30 kg). Por lo tanto, debe considerarse una reducción de la dosis de Inovelon en pacientes de <30 kg que inicien la terapia con valproato (ver apartado 4.2).

La adición o interrupción de estos medicamentos o el ajuste de la dosis de estos medicamentos durante la terapia con Inovelon puede requerir un ajuste de la dosis de Inovelon.

No se observan cambios significativos en la concentración de rufinamida tras la coadministración de lamotrigina, topiramato o benzodiazepinas.

Posibilidad de que Inovelon afecte a con otros medicamentos

Otros antiepilépticos Las interacciones farmacocinéticas entre rufinamida y otros antiepilépticos se han evaluado en pacientes epilépticos utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales. La rufinamida parece no tener ningún efecto clínicamente relevante sobre las concentraciones en estado estacionario de carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato o valproato. Ya que la rufinamida puede disminuir el aclaramiento de la fenitoína y aumentar las concentraciones plasmáticas medias en estado estacionario de la fenitoína coadministrada, debeconsiderarse la reducción de la dosis de fenitoína.

Anticonceptivos orales La coadministración de rufinamida 800 mg dos veces al día junto con un anticonceptivo oral combinado (etinilestradiol 35 microgramos y noretisterona 1 mg) durante 14 días dio lugar a una reducción media del AUC0-24 del etinilestradiol del 22% y del AUC0-24 de la noretisterona del 14%. No se han realizado estudios con otros anticonceptivos orales o implantables. A las mujeres en edad fértil que utilicen anticonceptivos hormonales, se les aconseja el uso de un método anticonceptivo seguro y eficaz adicional (ver secciones 4.4 y 4.6).

Enzimas del citocromo P450 Rufinamida se metaboliza mediante hidrólisis y no se metaboliza de forma notable por las enzimas del citocromo P450. Además, la rufinamida no inhibe la actividad de las enzimas del citocromo P450 (ver apartado 5.2). Por lo tanto, es improbable que la rufinamida produzca interacciones clínicamente significativas por la inhibición del sistema del citocromo P450 Se ha demostrado que la rufinamida induce la enzima CYP3A4 del citocromo P450, y por lo tanto puede reducir las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por esta enzima. El efecto fue de pequeño a moderado. La actividad media de CYP3A, evaluada como el aclaramiento de triazolam, aumentó en un 55% tras 11 días de tratamiento con 400 mg de rufinamida dos veces al día. La exposición de triazolam se redujo en un 36%. Dosis de rufinamida más altas pueden dar lugar a una inducción más pronunciada. No se puede descartar la posibilidad de que la rufinamida pueda disminuir asimismo la exposición de medicamentos metabolizados por otras enzimas, o transportados por proteínas transportadoras como la glucoproteína-P.

En los pacientes tratados con medicamentos metabolizados por el sistema enzimático CYP3A, se recomienda una monitorización cuidadosa durante dos semanas al inicio del tratamiento con Inovelon o al finalizar el mismo, o después de cualquier cambio relevante en la dosis. Puede ser necesario considerar un ajuste de la dosis del medicamento administrado concomitantemente. Estas recomendaciones deben asimismo considerarse cuando se utilice la rufinamida concomitantemente con medicamentos con un margen terapéutico estrecho como warfarina y digoxina.

Un estudio de interacción específico en sujetos sanos no reveló ninguna influencia de la rufinamida a una dosis de 400 mg dos veces al día sobre la farmacocinética de olanzapina, un sustrato de CYP1A2.

No hay datos disponibles sobre la interacción de la rufinamida con el alcohol.

4.6 Embarazo y lactancia

Riesgo relacionado en general con la epilepsia y los antiepilépticos: Se ha demostrado que la prevalencia de malformaciones en la descendencia de mujeres epilépticas, es dos o tres veces mayor que la tasa de aproximadamente el 3% de población general. En la población tratada con politerapia, se ha observado un aumento de las malformaciones; sin embargo, no se ha elucidado hasta qué punto es responsabilidad del tratamiento y/o de la enfermedad.

Además, no debe interrumpirse una terapia antiepiléptica eficaz, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto.

Riesgo relacionado a la rufinamida: Los estudios en animales no han mostrado efectos teratogénicos aunque sí se observó ftoxicidad en el feto en presencia de toxicidad materna (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para rufinamida.

Teniendo en cuenta estos datos, rufinamida no debe utilizarse durante el embarazo salvo que fuese claramente necesario ni en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento con Inovelon. Los médicos deben intentar asegurar que se utilicen anticonceptivos apropiados, y deberán seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales, son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver apartado 4.5).

Si las mujeres que reciben tratamiento con rufinamida planean quedarse embarazadas, deberá sopesarse cuidadosamente la indicación de este producto. Durante el embarazo, no debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz con rufinamida, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto.

Se desconoce si la rufinamida se excreta en la leche materna. Debido a los posibles efectos nocivos para los lactantes, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento de la madre con rufinamida.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Inovelon puede producir mareos, somnolencia y visión borrosa. Dependiendo de la sensibilidad individual, Inovelon puede tener una influencia de leve a grave en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debe informarse a los pacientes que tengan cuidado en aquellas actividades que requieran mucha concentración, por ejemplo, conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El programa de desarrollo clínico ha incluido a más de 1.900 pacientes, con diferentes tipos de epilepsia, expuestos a rufinamida. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en general fueron cefalea, mareo, fatiga y somnolencia. Las reacciones adversas más frecuentes y notificadas con una incidencia mayor que con el placebo en pacientes con síndrome de Lennox- Gastaut fueron somnolencia y vómitos. Las reacciones adversas generalmente presentaron una gravedad de leve a moderada. La tasa de interrupción del tratamiento en el síndrome de Lennox-Gastaut debido a las reacciones adversas fue del 8,2% para los pacientes que recibían Inovelon y del 0% para los pacientes que recibían el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción en el grupo tratado con Inovelon fueron erupción cutánea y vómitos.

Las reacciones adversas notificadas con una incidencia superior al placebo, durante los ensayos de doble ciego en el síndrome de Lennox-Gastaut o en la población global expuesta a rufinamida, se enumeran en la siguiente tabla siguiendo el sistema de clasificación por órganos MedDRA y en función de la frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 < 1/100).

Clasificación de Muy órganos del sistema frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras Infecciones e Neumonía infestaciones Gripe Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibilidad* Trastornos del Anorexia metabolismo y de la Trastorno del apetito nutrición Disminución del apetito Trastornos Ansiedad psiquiátricos Insomnio

Trastornos del Somnolencia* Estado epiléptico* sistema nervioso Cefalea Convulsión Trastornos oculares Diplopía

Trastornos del oído y Vértigo del laberinto Trastornos Epistaxis respiratorios, torácicos y mediastínicos

Trastornos Náuseas Dolor abdomen superior gastrointestinales Vómitos Estreñimiento Trastornos Aumento de las enzimas hepatobiliares hepáticas Trastornos de la piel y Erupción cutánea* del tejido subcutáneo Trastornos Dolor de espalda musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos del aparato Oligomenorrea reproductor y de la mama Trastornos generales Fatiga Trastorno de la marcha* y alteraciones en el lugar de administración

7 Clasificación de Muy órganos del sistema frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras Exploraciones Disminución de peso complementarias Lesiones traumáticas Traumatismo craneal e intoxicaciones Contusión *consultar sección 4.4

4.9 Sobredosis

Tras una sobredosis aguda, se puede vaciar el estómago mediante lavado gástrico o mediante la inducción de vómitos. No hay ningún antídoto específico para Inovelon. El tratamiento debe ser de apoyo y puede incluir la hemodiálisis (ver apartado 5.2).

La administración de dosis múltiples de 7.200 mg/día no se asoció con signos o síntomas importantes.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, derivados de carboxamida; código ATC: N03AF03.

Mecanismo de acción La rufinamida modula la actividad de los canales de sodio, prolongando el estado inactivo. La rufinamida es activa en diversos modelos animales de epilepsia.

Experiencia clínica En un ensayo de doble ciego y controlado con placebo, se administró Inovelon en dosis de hasta 45 mg/kg/día durante 84 días, a 139 pacientes con convulsiones no controladas adecuadamente asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (incluyendo crisis de ausencia atípica y episodios de caída). Se incluyeron hombres y mujeres (de entre 4 y 30 años) que recibían tratamiento concomitantemente con 1 a 3 antiepilépticos a dosis fijas. Cada paciente tenía que haber tenido al menos 90 convulsiones en el mes anterior a la entrada en el ensayo. Se observó una mejoría significativa en las tres variables primarias principales: el cambio porcentual en la frecuencia total de crisis cada 28 días durante la fase de mantenimiento respecto a la frecuencia basal (-35,8% con Inovelon frente al ­1,6% con placebo, p=0,0006), el número de convulsiones tónicas-atónicas (-42,9% con Inovelon frente al 2,2% con placebo, p = 0,0002), y la puntuación de la gravedad de las crisis a partir de la Evaluación Global realizada por los padres/representante legal al final de la fase de doble ciego (mejoría grande o muy grande en el 32,2% con Inovelon frente al 14,5% en el grupo de placebo, p=0,0041).

Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos poblacionales demostraron que la reducción de las frecuencias de las convulsiones totales y las convulsiones tónicas-atónicas, la mejoría de la evaluación global de la gravedad de las convulsiones y el aumento de la probabilidad de reducción de la frecuencia de las convulsiones dependieron de las concentraciones de rufinamida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 6 horas después de la administración. La concentración máxima (Cmáx) y el AUC de plasma de rufinamida aumentan menos que proporcionalmente en relación con las dosis administradas a sujetos sanos tanto en ayunas como con alimentos y a pacientes, probablemente se deba a la absorción limitada de la dosis. Tras dosis únicas,

8 la comida aumenta la biodisponibilidad (AUC) de la rufinamida en aproximadamente el 34% y la concentración plasmática máxima en 56%.

Distribución En los estudios in vitro, sólo una pequeña fracción de rufinamida (34%) se fijó a las proteínas séricas humanas de las que la albúmina supone aproximadamente el 80% de esta fijación. Esto indica un riesgo mínimo de interacciones medicamentosas debidas al desplazamiento de los sitios de fijación durante la administración concomitante de otros fármacos. La rufinamida presentó una distribución uniforme entre los eritrocitos y el plasma.

Metabolismo La rufinamida se elimina de forma casi exclusiva a través del metabolismo. La vía principal de metabolismo es la hidrólisis del grupo carboxilamida para formar el derivado ácido farmacológicamente inactivo, CGP 47292. El metabolismo mediado por el citocromo P450 es muy pequeño.

No se puede excluir por completo la formación de pequeñas cantidades de conjugados de glutation.

In Vitro, la rufinamida ha demostrado tener una capacidad pequeña o no significativa para actuar como un inhibidor competitivo o basado en el mecanismo, de las siguientes enzimas P450 humanas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11-2.

Eliminación La semivida de eliminación plasmática es aproximadamente de 6-10 horas en sujetos sanos y en pacientes con epilepsia. Cuando se administra dos veces al día a intervalos de 12 horas, la rufinamida se acumula en el grado previsto a partir de su semivida terminal, lo que indica que la farmacocinética de la rufinamida es independiente del tiempo (es decir, no hay ninguna autoinducción del metabolismo).

En un ensayo con marcadores radiactivos en tres voluntarios sanos, el compuesto original (rufinamida) fue el principal componente radioactivo en el plasma, representando aproximadamente el 80% de la radioactividad total, y el metabolito CGP 47292 sólo supuso aproximadamente el 15%. La excreción renal fue la vía predominante de eliminación para el material relacionado al fármaco, representando el 84,7% de la dosis.

Linealidad/no linealidad: La biodisponibilidad de la rufinamida es dosis-dependiente. Al aumentar la dosis, disminuye la biodisponibilidad.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes Sexo Se han utilizado modelos farmacocinéticos poblacionales para evaluar la influencia del sexo en la farmacocinética de la rufinamida. Estas evaluaciones indican que el sexo no afecta a la farmacocinética de la rufinamida en un grado clínicamente relevante.

Insuficiencia renal La farmacocinética de una sola dosis de 400 mg de rufinamida no se vio alterada en sujetos con insuficiencia renal crónica y severa en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, los niveles plasmáticos disminuyeron en aproximadamente un 30% al utilizar la hemodiálisis tras la administración de rufinamida, lo que sugiere que puede tratarse de un procedimiento útil en caso de sobredosis (ver secciones 4.2 y 4.9).

Insuficiencia hepática

No se han realizado ensayos en pacientes con insuficiencia hepática y, por tanto, Inovelon no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Niños (2-12 años) En general, los niños presentan un menor aclaramiento de rufinamida que los adultos, y esta diferencia está relacionada con el tamaño corporal. No se han realizado ensayos en neonatos o en lactantes ni en niños menores de 2 años.

Pacientes de edad avanzada Un estudio farmacocinético en voluntarios sanos pacientes de edad avanzada no mostró ninguna diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos comparados con los de adultos más jóvenes.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios convencionales de farmacología de seguridad no muestran riesgos especiales con las dosis clínicamente relevantes.

La toxicidad observada en perros con niveles similares a la exposición humana obtenida con la dosis máxima recomendada, fue cambios hepáticos incluyendo trombos biliares, colestasis y aumento de las enzimas hepáticas, que se cree que están relacionados con un aumento de la secreción biliar en esta especie. No hubo evidencia de ningún riesgo asociado en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos.

En los estudios de toxicidad reproductiva y toxicidad durante el desarrollo, se redujo la supervivencia y crecimiento fetales y hubo algunos casos de mortinatalidad secundaria a la toxicidad materna. Sin embargo, no se observaron efectos en la morfología y la función de la descendencia, incluyendo el aprendizaje o la memoria. Inovelon no fue teratogénico en ratones, ratas o conejos.

La rufinamida no resultó genotóxica y no presenta potencial carcinogénico. Las reacciones adversas no observadas en los ensayos clínicos aunque sí vistas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible relevancia para el uso humano fue mielofibrosis de la médula ósea en el estudio de carcinogenicidad con ratón. Los neoplasmas óseos benignos (osteomas) y la hiperostosis observados en ratones se consideraron el resultado de la activación de un virus específico a ratón por los iones de fluoruro liberados durante el metabolismo oxidativo de la rufinamida.

Con respecto al potencial inmunotóxico, en un estudio en perros de 13 semanas de duración se observaron timo pequeño e involución del timo con respuesta significativa a la dosis alta en los machos. En el estudio de 13 semanas, se notificaron con incidencia baja cambios en la medula ósea y linfoides en hembras a las que se administro la dosis alta. Sólo en el estudio de carcinogenicidad en ratas, observaron disminución celular de la médula ósea y atrofia del timo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo: Lactosa monohidrato Celulosa, microcristalina Almidón de maíz Croscarmellosa sódica Hipromellosa Estearato de magnesio Laurilsulfato de sodio

10 Sílice coloidal, anhidra

Recubrimiento: Opadry 00F44042 [consta de hipromellosa, macrogol (8000), dióxido de titanio (E171), talco y óxido férrico rojo (E172)].

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

100 mg Blister de aluminio/aluminio, envases de 10, 30, 50, 60 y 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eisai Limited, 3 Shortlands, Londres W6 8EE, Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/378/001-005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

16 de enero de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Inovelon 200 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

200 mg Cada comprimido recubierto con película contiene 200 mg de rufinamida. Excipiente: 40 mg de lactosa monohidrato/comprimido recubierto con película.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

200 mg Rosa, `ovalado' ligeramente convexo, ranurado en ambos lados, con la inscripción `262' en un lado y nada en el otro.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Inovelon está indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Inovelon deberá iniciarlo un médico especializado en pediatría o neurología con experiencia en el tratamiento de la epilepsia.

Inovelon se administra por vía oral. Debe administrarse dividido en dos dosis iguales una por la mañana y otra por la tarde con agua. Como se ha observado un efecto con alimentos, es preferible administrar Inovelon con alimentos (ver apartado 5.2). Si el paciente tiene dificultad para tragar, los comprimidos se pueden machacar y administrarse en medio vaso de agua.

Uso en niños de cuatro años o más y pesen menos de 30 kg Pacientes de <30 kg que no reciben valproato: El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis puede aumentarse a incrementos de 200 mg/día, cada dos días, hasta la dosis máxima recomendada de 1.000 mg/día. Se han estudiado dosis de hasta 3.600 mg/día en un número limitado de pacientes.

Pacientes de <30 kg que también reciban valproato: Como el valproato disminuye significativamente el aclaramiento de Inovelon, en los pacientes de <30 kg a los que se coadministre valproato se recomienda una dosis máxima más baja de Inovelon. El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, después de al menos 2 días, la dosis podrá aumentarse en incrementos de 200 mg/día, hasta la dosis máxima recomendada de 600 mg/día.

12 Uso en adultos y en niños de 4 años o mayores que pesen 30 kg o más El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 400 mg. Según la respuesta clínica y a la tolerabilidad, podrá aumentarse la dosis en incrementos de 400 mg/día, después de al menos 2 días, hasta la dosis máxima recomendada de la forma indicada en la siguiente tabla.

70,1 kg Rango de peso 30,0 ­ 50,0 kg 50,1 ­ 70,0 kg Dosis máxima 1.800 2.400 3.200 recomendada (mg/día)

Se han estudiado dosis de hasta 4.000 mg/día (en el rango de 30-50 kg) ó 4.800 mg/día (más de 50 kg) en un número limitado de pacientes.

Pacientes de edad avanzada La información disponible sobre el uso de Inovelon en pacientes de edad avanzada es limitada. Ya que la farmacocinética de la rufinamida no se altera en los pacientes de edad avanzada (ver apartado 5.2), no se requieren ajustes de dosis en pacientes mayores de 65 años.

Pacientes con insuficiencia renal Un estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal grave indicó que no se requieren ajustes de dosis en estos pacientes (ver apartado 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución y un ajuste cuidadoso de la dosis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Por lo tanto, no se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática.

Efecto de los alimentos Inovelon debe tomarse preferiblemente con alimentos (ver apartado 5.2).

Interrupción del tratamiento con Inovelon Cuando se vaya a interrumpir el tratamiento con Inovelon, debe hacerse gradualmente. En los ensayos clínicos, la interrupción del tratamiento con Inovelon se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días.

En caso de olvidarse una o más dosis, será necesario aplicar un criterio clínico individualizado.

Los ensayos abiertos no controlados indican una eficacia a largo plazo sostenida, aunque no se ha realizado ningún ensayo controlado durante más de 3 meses.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a los derivados triazólicos o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se han observado casos de status epiléptico con rufinamida en los estudios de desarrollo clínico mientras que no se ha observado ningún caso con placebo. Estos efectos adversosocasionaron la interrupción del tratamiento con rufinamida en el 20% de los casos. Si los pacientes desarrollan nuevos tipos de convulsiones y/o experimentan un aumento de la frecuencia de status epiléptico que sea diferente de la situación basal del paciente, debe reevaluarse el balance beneficio-riesgo de la terapia.

Los antiepilépticos, incluyendo Inovelon, deben interrumpirse gradualmente para reducir la posibilidad de convulsiones durante la retirada. En los ensayos clínicos, la interrupción se llevó a cabo

reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días. No hay datos suficientes sobre la interrupción de tratamientos antiepilépticos concomitantes, una vez alcanzado el control de las convulsiones con la adición de Inovelon.

El tratamiento con rufinamida se ha asociado con mareos, somnolencia, ataxia y trastornos de la marcha, lo que puede incrementar la aparición de caídas accidentales en esta población (ver apartado 4.8). Los pacientes y cuidadores deben tener precaución hasta que estén familiarizados con los posibles efectos de este medicamento.

Se ha producido el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos grave asociado con la terapia con rufinamida. Los signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no de forma exclusiva, presentaron fiebre y erupción cutánea asociadas con afectación de otros órganos del sistema. Otras manifestaciones asociadas incluyeron linfoadenopatía, anomalías en las pruebas de la función hepática y hematuria. Al tratarse de un trastorno que varía en su expresión pueden producirse otros signos y síntomas en los sistemas y órganos no citados aquí. Este síndrome se asoció temporalmente al comienzo de la terapia con rufinamida y en la población pediátrica. Si se sospecha esta reacción, debe interrumpirse la administración de rufinamida y comenzar un tratamiento alternativo. Todos los pacientes que desarrollen erupción cutánea mientras tomen rufinamida deben monitorizarse cuidadosamente.

En un estudio minucioso del efecto sobre el intervalo QT, la rufinamida produjo un acortamiento del intervalo QTc proporcional a la concentración. Aunque se desconozcan el mecanismo subyacente y la relevencia para la seguridad de este hallazgo, los médicos deben seguir un criterio clínico cuando valoren la posible prescripción de rufinamida a pacientes que presenten un riesgo adicional de acortamiento del QTc (por ej.; síndrome de QT corto congénito o pacientes con una historia familiar de este tipo de síndrome).

Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Inovelon. Los médicos deben intentar asegurar que se utilizan métodos anticonceptivos apropiados, y deben seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales, son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver apartado 4.5).

Inovelon contiene lactosa, por lo tanto los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Posibilidad de que con otros medicamentos afecten a Inovelon

Otros antiepilépticos Las concentraciones de rufinamida podrán disminuir con la coadministración de carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, vigabatrina o primidona.

En pacientes que estén en tratamiento con Inovelon y en los que se inicie la terapia con valproato, pueden producirse incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de rufinamida. Los incrementos más pronunciados se observaron en pacientes con bajo peso corporal (<30 kg). Por lo tanto, debe considerarse una reducción de la dosis de Inovelon en pacientes de <30 kg que inicien la terapia con valproato (ver apartado 4.2).

La adición o interrupción de estos medicamentos o el ajuste de la dosis de estos medicamentos durante la terapia con Inovelon puede requerir un ajuste de la dosis de Inovelon.

14 No se observan cambios significativos en la concentración de rufinamida tras la coadministración de lamotrigina, topiramato o benzodiazepinas.

Posibilidad de que Inovelon afecte a con otros medicamentos

Otros antiepilépticos Las interacciones farmacocinéticas entre rufinamida y otros antiepilépticos se han evaluado en pacientes epilépticos utilizando modelos farmacocinéticos poblacionales. La rufinamida parece no tener ningún efecto clínicamente relevante sobre las concentraciones en estado estacionario de carbamazepina, lamotrigina, fenobarbital, topiramato o valproato. Ya que la rufinamida puede disminuir el aclaramiento de la fenitoína y aumentar las concentraciones plasmáticas medias en estado estacionario de la fenitoína coadministrada, debe considerarse la reducción de la dosis de fenitoína.

Anticonceptivos orales La coadministración de rufinamida 800 mg dos veces al día junto con un anticonceptivo oral combinado (etinilestradiol 35 microgramos y noretisterona 1 mg) durante 14 días dio lugar a una reducción media del AUC0-24 del etinilestradiol del 22% y del AUC0-24 de la noretisterona del 14%. No se han realizado estudios con otros anticonceptivos orales o implantables. A las mujeres en edad fértil que utilicen anticonceptivos hormonales, se les aconseja el uso de un método anticonceptivo seguro y eficaz adicional (ver secciones 4.4 y 4.6).

Enzimas del citocromo P450 Rufinamida se metaboliza mediante hidrólisis y no se metaboliza de forma notable por las enzimas del citocromo P450. Además, la rufinamida no inhibe la actividad de las enzimas del citocromo P450 (ver apartado 5.2). Por lo tanto, es improbable que la rufinamida produzca interacciones clínicamente significativas por la inhibición del sistema del citocromo P450 Se ha demostrado que la rufinamida induce la enzima CYP3A4 del citocromo P450, y por lo tanto puede reducir las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por esta enzima. El efecto fue de pequeño a moderado. La actividad media de CYP3A, evaluada como el aclaramiento de triazolam, aumentó en un 55% tras 11 días de tratamiento con 400 mg de rufinamida dos veces al día. La exposición de triazolam se redujo en un 36%. Dosis de rufinamida más altas pueden dar lugar a una inducción más pronunciada. No se puede descartar la posibilidad de que la rufinamida pueda disminuir asimismo la exposición de medicamentos metabolizados por otras enzimas, o transportados por proteínas transportadoras como la glucoproteína-P.

En los pacientes tratados con medicamentos metabolizados por el sistema enzimático CYP3A, se recomienda una monitorización cuidadosa durante dos semanas al inicio del tratamiento con Inovelon o al finalizar el mismo, o después de cualquier cambio relevante en la dosis. Puede ser necesario considerar un ajuste de la dosis del medicamento administrado concomitantemente. Estas recomendaciones deben asimismo considerarse cuando se utilice la rufinamida concomitantemente con medicamentos con un margen terapéutico estrecho como warfarina y digoxina.

Un estudio de interacción específico en sujetos sanos no reveló ninguna influencia de la rufinamida a una dosis de 400 mg dos veces al día sobre la farmacocinética de olanzapina, un sustrato de CYP1A2.

No hay datos disponibles sobre la interacción de la rufinamida con el alcohol.

4.6 Embarazo y lactancia

Riesgo relacionado en general con la epilepsia y los antiepilépticos: Se ha demostrado que la prevalencia de malformaciones en la descendencia de mujeres epilépticas, es dos o tres veces mayor que la tasa de aproximadamente el 3% de población general. En la población tratada con politerapia, se ha observado un aumento de las malformaciones; sin embargo, no se ha elucidado hasta qué punto es responsabilidad del tratamiento y/o de la enfermedad.

Además, no debe interrumpirse una terapia antiepiléptica eficaz, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto.

Riesgo relacionado a la rufinamida: Los estudios en animales no han mostrado efectos teratogénicos aunque sí se observó ftoxicidad en el feto en presencia de toxicidad materna (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para rufinamida.

Teniendo en cuenta estos datos, rufinamida no debe utilizarse durante el embarazo salvo que fuese claramente necesario ni en mujeres en edad fértil que no utilicen medidas anticonceptivas.

Las mujeres en edad fértil deben utilizar medidas anticonceptivas durante el tratamiento con Inovelon. Los médicos deben intentar asegurar que se utilicen anticonceptivos apropiados, y deberán seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales, son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver apartado 4.5).

Si las mujeres que reciben tratamiento con rufinamida planean quedarse embarazadas, deberá sopesarse cuidadosamente la indicación de este producto. Durante el embarazo, no debe interrumpirse un tratamiento antiepiléptico eficaz con rufinamida, ya que el agravamiento de la enfermedad va en detrimento tanto de la madre como del feto.

Se desconoce si la rufinamida se excreta en la leche materna. Debido a los posibles efectos nocivos para los lactantes, debe evitarse la lactancia durante el tratamiento de la madre con rufinamida.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Inovelon puede producir mareos, somnolencia y visión borrosa. Dependiendo de la sensibilidad individual, Inovelon puede tener una influencia de leve a grave en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Debe informarse a los pacientes que tengan cuidado en aquellas actividades que requieran mucha concentración, por ejemplo, conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El programa de desarrollo clínico ha incluido a más de 1.900 pacientes, con diferentes tipos de epilepsia, expuestos a rufinamida. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en general fueron cefalea, mareo, fatiga y somnolencia. Las reacciones adversas más frecuentes y notificadas con una incidencia mayor que con el placebo en pacientes con síndrome de Lennox- Gastaut fueron somnolencia y vómitos. Las reacciones adversas generalmente presentaron una gravedad de leve a moderada. La tasa de interrupción del tratamiento en el síndrome de Lennox-Gastaut debido a las reacciones adversas fue del 8,2% para los pacientes que recibían Inovelon y del 0% para los pacientes que recibían el placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que dieron lugar a la interrupción en el grupo tratado con Inovelon fueron erupción cutánea y vómitos.

Las reacciones adversas notificadas con una incidencia superior al placebo, durante los ensayos de doble ciego en el síndrome de Lennox-Gastaut o en la población global expuesta a rufinamida, se enumeran en la siguiente tabla siguiendo el sistema de clasificación por órganos MedDRA y en función de la frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 < 1/100).

Clasificación de órganos del Muy sistema frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras Infecciones e Neumonía infestaciones Gripe Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibilidad* Trastornos del Anorexia metabolismo y de la Trastorno del apetito nutrición Disminución del apetito Trastornos Ansiedad psiquiátricos Insomnio

Trastornos del Somnolencia* Estado epiléptico* sistema nervioso Cefalea Convulsión Trastornos oculares Diplopía

Trastornos del oído Vértigo y del laberinto Trastornos Epistaxis respiratorios, torácicos y mediastínicos

Trastornos Náuseas Dolor abdomen superior gastrointestinales Vómitos Estreñimiento Trastornos Aumento de las hepatobiliares enzimas hepáticas Trastornos de la piel Erupción cutánea* y del tejido subcutáneo Acné Trastornos Dolor de espalda musculoesquelético s y del tejido conjuntivo Trastornos del Oligomenorrea aparato reproductor y de la mama Trastornos Fatiga Trastorno de la marcha* generales y alteraciones en el

17 Clasificación de órganos del Muy sistema frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras lugar de administración

Exploraciones Disminución de peso complementarias Lesiones Traumatismo craneal traumáticas e Contusión intoxicaciones *consultar sección 4.4

4.9 Sobredosis

Tras una sobredosis aguda, se puede vaciar el estómago mediante lavado gástrico o mediante la inducción de vómitos. No hay ningún antídoto específico para Inovelon. El tratamiento debe ser de apoyo y puede incluir la hemodiálisis (ver apartado 5.2).

La administración de dosis múltiples de 7.200 mg/día no se asoció con signos o síntomas importantes.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antiepilépticos, derivados de carboxamida; código ATC: N03AF03.

Mecanismo de acción La rufinamida modula la actividad de los canales de sodio, prolongando el estado inactivo. La rufinamida es activa en diversos modelos animales de epilepsia.

Experiencia clínica En un ensayo de doble ciego y controlado con placebo, se administró Inovelon en dosis de hasta 45 mg/kg/día durante 84 días, a 139 pacientes con convulsiones no controladas adecuadamente asociadas con el síndrome de Lennox-Gastaut (incluyendo crisis de ausencia atípica y episodios de caída). Se incluyeron hombres y mujeres (de entre 4 y 30 años) que recibían tratamiento concomitantemente con 1 a 3 antiepilépticos a dosis fijas. Cada paciente tenía que haber tenido al menos 90 convulsiones en el mes anterior a la entrada en elensayo. Se observó una mejoría significativa en las tres variables primarias principales: el cambio porcentual en la frecuencia total de crisis cada 28 días durante la fase de mantenimiento respecto a la frecuencia basal (-35,8% con Inovelon frente al ­1,6% con placebo, p=0,0006), el número de convulsiones tónicas-atónicas (-42,9% con Inovelon frente al 2,2% con placebo, p = 0,0002), y la puntuación de la gravedad de las crisis a partir de la Evaluación Global realizada por los padres/representante legal al final de la fase de doble ciego (mejoría grande o muy grande en el 32,2% con Inovelon frente al 14,5% en el grupo de placebo, p=0,0041).

Los modelos farmacocinéticos/farmacodinámicos poblacionales demostraron que la reducción de las frecuencias de las convulsiones totales y las convulsiones tónicas-atónicas, la mejoría de la evaluación global de la gravedad de las convulsiones y el aumento de la probabilidad de reducción de la frecuencia de las convulsiones dependieron de las concentraciones de rufinamida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan aproximadamente 6 horas después de la administración. La concentración máxima (Cmáx) y el AUC de plasma de rufinamida aumentan menos que proporcionalmente en relación con las dosis administradas a sujetos sanos tanto en ayunas como con alimentos y a pacientes, probablemente se deba a la absorción limitada de la dosis. Tras dosis únicas, la comida aumenta la biodisponibilidad (AUC) de la rufinamida en aproximadamente el 34% y la concentración plasmática máxima en 56%.

Distribución En los estudios in vitro, sólo una pequeña fracción de rufinamida (34%) se fijó a las proteínas séricas humanas de las que la albúmina supone aproximadamente el 80% de esta fijación. Esto indica un riesgo mínimo de interacciones medicamentosas debidas al desplazamiento de los sitios de fijación durante la administración concomitante de otros fármacos. La rufinamida presentó una distribución uniforme entre los eritrocitos y el plasma.

Metabolismo La rufinamida se elimina de forma casi exclusiva a través del metabolismo. La vía principal de metabolismo es la hidrólisis del grupo carboxilamida para formar el derivado ácido farmacológicamente inactivo, CGP 47292. El metabolismo mediado por el citocromo P450 es muy pequeño.

No se puede excluir por completo la formación de pequeñas cantidades de conjugados de glutation.

In Vitro, la rufinamida ha demostrado tener una capacidad pequeña o no significativa para actuar como un inhibidor competitivo o basado en el mecanismo, de las siguientes enzimas P450 humanas: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 o CYP4A9/11-2.

Eliminación La semivida de eliminación plasmática es aproximadamente de 6-10 horas en sujetos sanos y en pacientes con epilepsia. Cuando se administra dos veces al día a intervalos de 12 horas, la rufinamida se acumula en el grado previsto a partir de su semivida terminal, lo que indica que la farmacocinética de la rufinamida es independiente del tiempo (es decir, no hay ninguna autoinducción del metabolismo).

En un ensayocon marcadores radiactivos en tres voluntarios sanos, el compuesto original (rufinamida) fue el principal componente radioactivo en el plasma, representando aproximadamente el 80% de la radioactividad total, y el metabolito CGP 47292 sólo supuso aproximadamente el 15%. La excreción renal fue la vía predominante de eliminación para el material relacionado al fármaco, representando el 84,7% de la dosis.

Linealidad/no linealidad: La biodisponibilidad de la rufinamida es dosis-dependiente. Al aumentar la dosis, disminuye la biodisponibilidad.

Farmacocinética en grupos especiales de pacientes Sexo Se han utilizado modelos farmacocinéticos poblacionales para evaluar la influencia del sexo en la farmacocinética de la rufinamida. Estas evaluaciones indican que el sexo no afecta a la farmacocinética de la rufinamida en un grado clínicamente relevante.

Insuficiencia renal La farmacocinética de una sola dosis de 400 mg de rufinamida no se vio alterada en sujetos con insuficiencia renal crónica y severa en comparación con voluntarios sanos. Sin embargo, los niveles

plasmáticos disminuyeron en aproximadamente un 30% al utilizar la hemodiálisis tras la administración de rufinamida, lo que sugiere que puede tratarse de un procedimiento útil en caso de sobredosis (ver secciones 4.2 y 4.9).

Insuficiencia hepática No se han realizado ensayo en pacientes con insuficiencia hepática y, por tanto, Inovelon no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave.

Niños (2-12 años) En general, los niños presentan un menor aclaramiento de rufinamida que los adultos, y esta diferencia está relacionada con el tamaño corporal. No se han realizado ensayo en neonatos o en lactantes ni en niños menores de 2 años.

Pacientes de edad avanzada Un estudio farmacocinético en voluntarios sanos pacientes de edad avanzada no mostró ninguna diferencia significativa en los parámetros farmacocinéticos comparados con los de adultos más jóvenes. .

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios convencionales de farmacología de seguridad no muestran riesgos especiales con las dosis clínicamente relevantes.

La toxicidad observada en perros con niveles similares a la exposición humana obtenida con la dosis máxima recomendada, fue cambios hepáticos incluyendo trombos biliares, colestasis y aumento de las enzimas hepáticas, que se cree que están relacionados con un aumento de la secreción biliar en esta especie. No hubo evidencia de ningún riesgo asociado en los estudios de toxicidad a dosis repetidas en ratas y monos.

En los estudios de toxicidad reproductiva y toxicidad durante el desarrollo, se redujo la supervivencia y crecimiento fetales y hubo algunos casos de mortinatalidad secundaria a la toxicidad materna. Sin embargo, no se observaron efectos en la morfología y la función de la descendencia, incluyendo el aprendizaje o la memoria. Inovelon no fue teratogénico en ratones, ratas o conejos.

La rufinamida no resultó genotóxica y no presenta potencial carcinogénico. Las reacciones adversas no observadas en los ensayos clínicos aunque sí vistas en animales con niveles de exposición similares a los clínicos y con posible relevancia para el uso humano fue mielofibrosis de la médula ósea en el estudio de carcinogenicidad con ratón. Los neoplasmas óseos benignos (osteomas) y la hiperostosis observados en ratones se consideraron el resultado de la activación de un virus específico a ratón por los iones de fluoruro liberados durante el metabolismo oxidativo de la rufinamida.

Con respecto al potencial inmunotóxico, en un estudio en perros de 13 semanas de duración se observaron timo pequeño e involución del timo con respuesta significativa a la dosis alta en los machos. En el estudio de 13 semanas, se notificaron con incidencia baja cambios en la medula ósea y linfoides en hembras a las que se administro la dosis alta. Sólo en el estudio de carcinogenicidad en ratas, observaron disminución celular de la médula ósea y atrofia del timo,

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo: Lactosa monohidrato Celulosa, microcristalina Almidón de maíz Croscarmellosa sódica

20 Hipromellosa Estearato de magnesio Laurilsulfato de sodio Sílice coloidal, anhidra

Recubrimiento: Opadry 00F44042 [consta de hipromellosa, macrogol (8000), dióxido de titanio (E171), talco y óxido férrico rojo (E172)].

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

200 mg Blister de aluminio/aluminio, envases de 10, 30, 50, 60 y 100 comprimidos recubiertos con película.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eisai Limited, 3 Shortlands, Londres W6 8EE, Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/378/006-010

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

16 de enero de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Inovelon 400 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

400 mg Cada comprimido recubierto con película contiene 400 mg de rufinamida. Excipiente: 80 mg de lactosa monohidrato/comprimido recubierto con película.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

400 mg Rosa, `ovalado' ligeramente convexo, ranurado en ambos lados, con la inscripción `263' en un lado y nada en el otro.

El comprimido se puede dividir en mitades iguales.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Inovelon está indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis asociadas al síndrome de Lennox-Gastaut en pacientes de 4 años o mayores.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Inovelon deberá iniciarlo un médico especializado en pediatría o neurología con experiencia en el tratamiento de la epilepsia.

Inovelon se administra por vía oral. Debe administrarse dividido en dos dosis iguales una por la mañana y otra por la tarde con agua. Como se ha observado un efecto con alimentos, es preferible administrar Inovelon con alimentos (ver apartado 5.2). Si el paciente tiene dificultad para tragar, los comprimidos se pueden machacar y administrarse en medio vaso de agua.

Uso en niños de cuatro años o más y pesen menos de 30 kg Pacientes de <30 kg que no reciben valproato: El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, la dosis puede aumentarse a incrementos de 200 mg/día, cada dos días, hasta la dosis máxima recomendada de 1.000 mg/día. Se han estudiado dosis de hasta 3.600 mg/día en un número limitado de pacientes.

Pacientes de <30 kg que también reciban valproato: Como el valproato disminuye significativamente el aclaramiento de Inovelon, en los pacientes de <30 kg a los que se coadministre valproato se recomienda una dosis máxima más baja de Inovelon. El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 200 mg. Según la respuesta clínica y la tolerabilidad, después de al menos 2 días, la dosis podrá aumentarse en incrementos de 200 mg/día, hasta la dosis máxima recomendada de 600 mg/día.

22 Uso en adultos y en niños de 4 años o mayores que pesen 30 kg o más El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria de 400 mg. Según la respuesta clínica y a la tolerabilidad, podrá aumentarse la dosis en incrementos de 400 mg/día, después de al menos 2 días, hasta la dosis máxima recomendada de la forma indicada en la siguiente tabla.

70,1 kg Rango de peso 30,0 ­ 50,0 kg 50,1 ­ 70,0 kg Dosis máxima 1.800 2.400 3.200 recomendada (mg/día)

Se han estudiado dosis de hasta 4.000 mg/día (en el rango de 30-50 kg) ó 4.800 mg/día (más de 50 kg) en un número limitado de pacientes.

Pacientes de edad avanzada La información disponible sobre el uso de Inovelon en pacientes de edad avanzada es limitada. Ya que la farmacocinética de la rufinamida no se altera en los pacientes de edad avanzada (ver apartado 5.2), no se requieren ajustes de dosis en pacientes mayores de 65 años.

Pacientes con insuficiencia renal Un estudio realizado en pacientes con insuficiencia renal grave indicó que no se requieren ajustes de dosis en estos pacientes (ver apartado 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática No se ha estudiado el uso en pacientes con insuficiencia hepática. Se recomienda precaución y un ajuste cuidadoso de la dosis en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Por lo tanto, no se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática.

Efecto de los alimentos Inovelon debe tomarse preferiblemente con alimentos (ver apartado 5.2).

Interrupción del tratamiento con Inovelon Cuando se vaya a interrumpir el tratamiento con Inovelon, debe hacerse gradualmente. En los ensayos clínicos, la interrupción del tratamiento con Inovelon se llevó a cabo reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días.

En caso de olvidarse una o más dosis, será necesario aplicar un criterio clínico individualizado.

Los ensayo abiertos no controlados indican una eficacia a largo plazo sostenida, aunque no se ha realizado ningún ensayo controlado durante más de 3 meses.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo, a los derivados triazólicos o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se han observado casos de status epiléptico con rufinamida en los estudios de desarrollo clínico mientras que no se ha observado ningún caso con placebo. Estos efectos adversos ocasionaron la interrupción del tratamiento con rufinamida en el 20% de los casos. Si los pacientes desarrollan nuevos tipos de convulsiones y/o experimentan un aumento de la frecuencia de status epiléptico que sea diferente de la situación basal del paciente, debe reevaluarse el balance beneficio-riesgo de la terapia.

Los antiepilépticos, incluyendo Inovelon, deben interrumpirse gradualmente para reducir la posibilidad de convulsiones durante la retirada. En los ensayos clínicos, la interrupción se llevó a cabo

reduciendo aproximadamente un 25% de la dosis cada dos días. No hay datos suficientes sobre la interrupción de tratamientos antiepilépticos concomitantes, una vez alcanzado el control de las convulsiones con la adición de Inovelon.

El tratamiento con rufinamida se ha asociado con mareos, somnolencia, ataxia y trastornos de la marcha, lo que puede incrementar la aparición de caídas accidentales en esta población (ver apartado 4.8). Los pacientes y cuidadores deben tener precaución hasta que estén familiarizados con los posibles efectos de este medicamento.

Se ha producido el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos grave asociado con la terapia con rufinamida. Los signos y los síntomas de este trastorno fueron diversos; sin embargo, los pacientes normalmente, aunque no de forma exclusiva, presentaron fiebre y erupción cutánea asociadas con afectación de otros órganos del sistema. Otras manifestaciones asociadas incluyeron linfoadenopatía, anomalías en las pruebas de la función hepática y hematuria. Al tratarse de un trastorno que varía en su expresión pueden producirse otros signos y síntomas en los sistemas y órganos no citados aquí. Este síndrome se asoció temporalmente al comienzo de la terapia con rufinamida y en la población pediátrica. Si se sospecha esta reacción, debe interrumpirse la administración de rufinamida y comenzar un tratamiento alternativo. Todos los pacientes que desarrollen erupción cutánea mientras tomen rufinamida deben monitorizarse cuidadosamente.

En un estudio minucioso del efecto sobre el intervalo QT, la rufinamida produjo un acortamiento del intervalo QTc proporcional a la concentración. Aunque se desconozcan el mecanismo subyacente y la relevencia para la seguridad de este hallazgo, los médicos deben seguir un criterio clínico cuando valoren la posible prescripción de rufinamida a pacientes que presenten un riesgo adicional de acortamiento del QTc (por ej.; síndrome de QT corto congénito o pacientes con una historia familiar de este tipo de síndrome).

Las mujeres en edad fértil deben utilizar anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Inovelon. Los médicos deben intentar asegurar que se utilizan métodos anticonceptivos apropiados, y deben seguir un criterio clínico a la hora de valorar si los anticonceptivos orales o las dosis de los componentes de los anticonceptivos orales, son adecuados en función de la situación clínica de cada paciente (ver apartado 4.5).

Inovelon contiene lactosa, por lo tanto los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Posibilidad de que con otros medicamentos afecten a Inovelon

Otros antiepilépticos Las concentraciones de rufinamida podrán disminuir con la coadministración de carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, vigabatrina o primidona.

En pacientes que estén en tratamiento con Inovelon y en los que se inicie la terapia con valproato, pueden producirse incrementos significativos en las concentraciones plasmáticas de rufinamida. Los incrementos más pronunciados se observaron en pacientes con bajo peso corporal (<30 kg). Por lo tanto, debe considerarse una reducción de la dosis de Inovelon en pacientes de <30 kg que inicien la terapia con valproato (ver sec



Prospectos de medicamentos.