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IMUREL inyectable , 1 vial de 50 ml








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: AZATIOPRINA
Codigo Nacional: 771436
Codigo Registro: 51003
Nombre de presentacion: IMUREL inyectable , 1 vial de 50 ml
Laboratorio: UCB PHARMA, S.A.
Fecha de autorizacion: 1973-03-01
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 1973-03-01

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Imurel 50 mg polvo para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Imurel 50 mg polvo para solución inyectable

Composición por vial: Azatioprina ................ 50 mg (sal de sodio) Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución inyectable.

4. DATOS CLÍNICOS:

4.1 Indicaciones terapéuticas

Imurel se utiliza como antimetabolito inmunosupresor sólo o, generalmente en combinación con otros agentes (normalmente corticosteroides), en procesos en los que sea preciso modificar la respuesta inmunitaria. Los efectos terapéuticos pueden evidenciarse después de varias semanas o meses de tratamiento, provocando un efecto ahorrador de esteroides, y por tanto reduciendo la toxicidad asociada a altas dosis y uso prolongado de corticosteroides.

Imurel, asociado a esteroides y/u otro agente inmunosupresor, está indicado en el aumento de la supervivencia de los trasplantes de órganos, tales como el riñón, el corazón, y el hígado; así como en la reducción de las necesidades de esteroides en receptores de trasplante renal.

Imurel, está indicado en la Enfermedad inflamatoria intestinal de moderada a grave.

Imurel está indicado en la Esclerosis múltiple recurrente-remitente clínicamente definida.

Imurel está indicado en las formas graves de enfermedades inmunitarias tales como artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, dermatomiositis, polimiositis, hepatitis crónica activa autoinmune, pénfigo vulgar, poliarteritis nodosa, anemia hemolítica autoinmune, púrpura trombocitopénica idiopática y pioderma gangrenoso.

Imurel está indicado en los procesos anteriormente mencionados cuando el paciente no responda a los corticosteroides solos, cuando la dosis de corticosteroides necesaria produzca efectos adversos graves o cuando los corticosteroides estén contraindicados.

4.2 Posología y forma de administración

Posología:

Cuando la vía oral sea impracticable, Imurel 50 mg polvo para solución inyectable debe administrarse por vía intravenosa únicamente y suspenderse tan pronto como pueda tolerarse la vía oral.

Uso en adultos

Dosis en trasplantes: dependiendo del régimen inmunosupresor empleado, suele administrarse una dosis inicial de hasta 5 mg/kg/día peso corporal/día por vía intravenosa u oral durante el primer día del tratamiento.

La dosis de mantenimiento debe estar en el rango de 1-4 mg/kg/día por vía oral y debe ser ajustada de acuerdo a las necesidades clínicas y a la tolerancia hematológica. Cuando la vía oral no sea posible se administrará una dosis de 1-2,5 mg/kg/día por vía intravenosa.

El tratamiento con Imurel debe mantenerse indefinidamente aunque sólo se precisen dosis bajas, a no ser que aparezca una contraindicación. La interrupción del tratamiento, incluso después de varios años, supone un gran riesgo de rechazo en las semanas siguientes.

Dosis en Enfermedad Inflamatoria Intestinal: La dosis efectiva se encuentra entre 2-3 mg/kg/día y debe ser ajustada de acuerdo a las necesidades clínicas y a la tolerancia hematológica. Se recomienda una duración del tratamiento de al menos 12 meses, teniendo en cuenta que la respuesta a Imurel puede no ser clínicamente aparente hasta 3-4 meses después de iniciado el mismo.

Dosis en Esclerosis Múltiple: La posología habitual es de 2,5 mg/kg/día administrada en una a tres tomas. Es conveniente esperar un mínimo de un año antes de elaborar conclusiones sobre los resultados del tratamiento. Si el tratamiento es eficaz y bien tolerado, se recomienda la retirada del mismo después de cinco años sin nuevos brotes ni agravamiento de la discapacidad. La continuidad del tratamiento debe reconsiderarse tras diez años de terapia continuada ya que el posible riesgo de carcinogenicidad aumenta a partir de los 10 años de tratamiento continuado.

En casos de hepatitis crónica activa y para el resto de enfermedades para las que está indicado Imurel se recomienda el uso de Imurel 50 mg comprimidos por vía oral.

Uso en insuficiencia renal y/o hepática

En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, las dosis debe ser la más baja posible dentro del rango normal (ver apartado de Advertencias y Precauciones especiales de empleo).

Uso en ancianos

La experiencia es limitada en la administración de Imurel a pacientes ancianos. Aunque los datos disponibles no evidencian una mayor incidencia de efectos secundarios en este tipo de población, se recomienda el uso de las dosis más bajas dentro del rango normal.

MINISTERIO Se debe realizar un cuidadoso seguimiento de la respuesta hematológica y reducir la dosis de mantenimiento a lo mínimo requerido para obtener respuesta clínica.

Uso en niños

Dosis en trasplantes: Ver uso en adultos en trasplantes.

Dosis en Esclerosis Múltiple: La Esclerosis Múltiple no es una enfermedad común en niños. No se recomienda el uso de Imurel.

Dosis en otras indicaciones: Ver uso en adultos para otros procesos.

Forma de administración:

Imurel 50 mg polvo para solución inyectable

Imurel puede administrarse por vía intravenosa cuando la vía oral no sea posible. La administración intravenosa de Imurel debe ser suspendida tan pronto como la terapia oral sea tolerada. Se administrará únicamente por vía intravenosa. Cuando se reconstituye directamente, la solución es muy irritante, pH 10-12 (ver apartado de Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones). Cuando la solución reconstituida se diluye, tal como se indica en la sección de Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones el pH de la solución resultante están dentro del rango 8,0 a 9,5 (a mayor dilución, más bajo será el pH).

Cuando no se pueda hacer la dilución, el contenido del vial deberá disolverse en no menos de 5ml de agua para inyectables. Esta solución es muy alcalina e irritante, con lo que se recomienda inyectarla muy lentamente (no menos de 1 minuto) y a continuación inyectar al menos 50 ml de solución salina fisiológica o glucosada al 5%.

Se han de tomar las debidas precauciones para evitar inyecciones perivenosas, las cuales producirían daño tisular.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. En personas con hipersensibilidad a 6-mercaptopurina (6-MP) está igualmente contraindicado ya que es muy probable que presenten hipersensibilidad a Imurel.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Monitorización

Existen riesgos potenciales con el uso de Imurel. Debe ser prescrito solamente si el paciente puede ser adecuadamente monitorizado para controlar los efectos tóxicos a lo largo de la duración de la terapia.

Se sugiere que durante las primeras 8 semanas de terapia, se hagan recuentos sanguíneos, incluyendo plaquetas, semanales o más frecuentemente si se usan dosis altas o si se trata de pacientes con graves problemas renales y/o hepáticos. La frecuencia del recuento puede irse reduciendo según se avanza en la terapia, aunque se sigue recomendando un recuento sanguíneo mensual o al menos a intervalos no mayores de 3 meses.

Se debe instruir a los pacientes que reciben Imurel en comunicar cualquier evidencia de infección, hematomas inesperados o hemorragias o cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea.

Los individuos con déficit hereditario de la enzima Tio Purina Metil Transferasa (TPMT) manifiestan una exagerada sensibilidad al efecto mielosupresor de la azatioprina y son propensos a desarrollar una rápida mielosupresión tras el inicio de tratamiento con Imurel. Este problema podría verse agravado por la asociación de Imurel con fármacos que inhiben la TPMT, como la olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. También se ha comunicado una posible asociación entre una actividad disminuida de la TPMT y leucemias secundarias y mielodisplasia en individuos que reciben 6-mercaptopurina (uno de los metabolitos de la azatioprina) en combinación con otros citotóxicos (ver apartado 4.8 Reacciones adversas). Algunos laboratorios ofrecen una evaluación de la actividad enzimática de la TPMT, aunque estos tests no han demostrado que identifiquen todos los pacientes con riesgo de toxicidad severa. Por lo tanto la monitorización estrecha de los recuentos sanguíneos todavía es necesaria.

Insuficiencia renal y/o hepática

Se ha sugerido que la toxicidad de Imurel puede ser incrementada en presencia de insuficiencia renal, pero estudios controlados no apoyan esta sugerencia.

No obstante, se recomienda que las dosis utilizadas sean las más bajas dentro del rango normal de uso y que las respuestas hematológicas sean cuidadosamente monitorizadas. Si ocurren desórdenes hematológicos, la dosis debe ser reducida.

Imurel debe ser usado con precaución en pacientes con disfunción hepática, y se deben realizar recuentos sanguíneos regulares así como, pruebas funcionales hepáticas. En tales pacientes el metabolismo de IMUREL puede estar alterado, y la dosis de Imurel debe ser reducida a las más bajas dentro del rango normal de uso. Si se originan trastornos hepáticos o hematológicos, se debe reducir la dosis.

Una evidencia limitada sugiere que Imurel no es beneficioso en pacientes con déficit de la Hipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasa (Síndrome de Lesch-Nyhan). Por lo tanto, dado que en estos pacientes el metabolismo de la azatioprina es anormal, no se considera prudente el uso de este fármaco.

Mutagenicidad

Se han demostrado anomalías cromosómicas tanto en hombres como en mujeres tratadas con Imurel. Es difícil valorar el papel de Imurel en el desarrollo de estas anomalías.

Se han demostrado anomalías cromosómicas, que desaparecen con el tiempo, en linfocitos procedentes de pacientes tratados con Imurel. Excepto en casos extremadamente raros, no se han observado evidencias físicas de las anomalías en pacientes tratados con Imurel.

La azatioprina asociada a luz del espectro ultravioleta ha demostrado poseer un efecto lítico sinérgico en pacientes tratados con azatioprina por diversos trastornos.

MINISTERIO Efectos sobre la fertilidad

El alivio de la insuficiencia renal mediante la realización de un trasplante renal con la administración de Imurel, se ha asociado a un aumento de la fertilidad en ambos sexos.

Carcinogenicidad (Ver también sección 4.8 Reacciones Adversas)

Los pacientes que están recibiendo un tratamiento inmunosupresor, tienen un elevado riesgo para desarrollar linfomas u otro tipo de tumores, principalmente cáncer de piel (melanoma y otros), sarcomas (de Kaposi y otros) y cáncer de cérvix in situ. El riesgo va en relación con la intensidad y duración de la inmunosupresión más que con la utilización de un agente específico. Se ha descrito que la reducción o la retirada de la inmunosupresión pueden provocar la regresión parcial o completa del linfoma y del sarcoma de Kaposi.

Los pacientes tratados con múltiples agentes inmunosupresores pueden presentar mayor riesgo de mielodepresión por tanto, el tratamiento debe mantenerse al nivel mínimo eficaz. Como es normal en pacientes con riesgo de desarrollar cáncer de piel, se recomienda una exposición limitada a la luz solar y UV, y el uso de altos factores de protección y ropa protectora.

Infección por el virus Varicela Zoster (Ver también sección 4.8 Reacciones Adversas)

La infección por el virus varicela zoster (VVZ; varicela y herpes zoster) puede agravarse durante la administración de inmunosupresores. Se debe ir con precaución, especialmente respecto a lo siguiente:

Antes del comienzo de la administración de inmunosupresores, el prescriptor debe comprobar si el paciente tiene antecedentes de VVZ. Una evaluación serológica puede ser útil para determinar la exposición previa. Los pacientes sin antecedentes de exposición deben evitar el contacto con individuos con varicela o herpes zoster. Si el paciente se expone a VVZ, se debe ir con cuidado para evitar que desarrolle varicela o herpes zoster, y puede considerarse una inmunización pasiva con inmunoglobulina varicela-zoster (IGVZ).

Si el paciente sufre una infección por VVZ, se deberán tomar las medidas adecuadas, que incluirán terapia antiviral y cuidados adicionales.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Alopurinol/oxipurinol/tiopurinol

El alopurinol, oxipurinol y tiopurinol inhiben la actividad de la Xantino Oxidasa resultando en una reducción de la conversión del ácido 6-tioinosínico biológicamente activo en ácido 6-tioúrico biológicamente inactivo. Cuando se administra en forma concomitante el alopurinol, oxipurinol y/o tiopurinol con la 6-mercaptopurina o azatioprina, la dosis de 6-mercaptopurina y azatioprina debe ser reducida a un cuarto de la dosis original.

Agentes bloqueantes neuromusculares

Imurel puede potenciar el bloqueo neuromuscular producido por agentes despolarizantes tales como la succinilcolina y reducir el bloqueo producido por agentes no-despolarizantes tales como la tubocurarina. Hay una considerable variabilidad en la potencia de esta interacción.

Warfarina

Se ha informado sobre la inhibición del efecto anticoagulante de la warfarina cuando se administró azatioprina.

Citostáticos/agentes mielosupresores

Cuando sea posible, se debe evitar la administración concomitante de fármacos citostáticos o fármacos de efecto mielosupresor tales como penicilamina. Hay informes clínicos contradictorios sobre interacciones, con el resultado de serias anomalías hematológicas entre Imurel y cotrimoxazol.

También existe un informe sobre un caso que sugiere que se pueden desarrollar trastornos hematológicos tras la administración concomitante de Imurel y captopril.

También se ha sugerido que la cimetidina e indometacina pueden tener efectos mielosupresores, los cuales pueden ser incrementados por administración concomitante con Imurel.

Aminosalicilatos

Puesto que existe evidencia "in vitro" de que los derivados de aminosalicilatos (olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben la enzima TMPT, deberían administrarse con precaución en pacientes en tratamiento concomitante con Imurel (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Otras interacciones

Se ha demostrado que la furosemida altera "in vitro" el metabolismo de la azatioprina por el tejido hepático humano. Se desconoce su significación clínica.

Vacunas

La actividad inmunosupresora de Imurel podría dar lugar a una respuesta atípica y potencialmente nociva frente a vacunas vivas y en consecuencia, la administración de vacunas vivas a pacientes que están recibiendo Imurel está contraindicada en líneas generales.

Es probable observar una reducción de la respuesta a vacunas inactivadas, tal como se ha observado en la respuesta a la vacuna de la hepatitis B en pacientes tratados con una combinación de azatioprina y corticosteroides.

Un pequeño estudio clínico ha indicado que las dosis terapéuticas estándar de Imurel no afectan a la respuesta frente a la vacuna antineumocócica polivalente, determinada en la base a la concentración de anticuerpos anti-capsulares específicos.

4.6 Embarazo y Lactancia

MINISTERIO Embarazo

No debe iniciarse tratamiento con Imurel en pacientes embarazadas o en aquellas que pretendan estarlo en un futuro inmediato sin una cuidadosa valoración riesgo/beneficio.

La evidencia sobre la teratogenicidad de Imurel en el hombre es controvertida. Como sucede con cualquier quimioterapia citotóxica, deberían aconsejarse precauciones contraceptivas en el caso de que cualquier miembro de la pareja esté recibiendo Imurel.

Se han observado casos de nacimientos prematuros y niños con bajo peso al nacer, después del tratamiento con azatioprina de la madre, particularmente en combinación con corticosteroides. También han aparecido casos de abortos espontáneos después del tratamiento de la madre o del padre con azatioprina.

Se ha encontrado azatioprina y/o sus metabolitos, en baja concentración, en sangre fetal y líquido amniótico tras su administración a la madre.

Se ha informado de la aparición de leucopenia y trombocitopenia en algunos neonatos de madres que recibieron azatioprina durante el embarazo. Se recomienda una vigilancia hematológica especial durante el embarazo.

Lactancia

Ya que se ha identificado 6-mercaptopurina en el calostro y en la leche materna de mujeres en tratamiento con azatioprina, la lactancia materna está contraindicada.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No existen datos del efecto de azatioprina sobre la conducción o la capacidad de manejar maquinaria. A partir de la farmacología del producto no puede deducirse ningún efecto negativo sobre estas actividades.

4.8 Reacciones Adversas

No existe documentación clínica actual de este producto para que pueda ser usada como soporte para la determinación de la frecuencia de reacciones adversas. La incidencia de las reacciones adversas puede variar dependiendo de la indicación. Se ha utilizado el siguiente convenio para la clasificación de la frecuencia: muy frecuentes > 1/10, frecuentes 1/100, <1/10, poco frecuentes 1/1000 y <1/100, raras 1/10,000 y <1/1000, muy raras <1/10,000.

Infecciones e infestaciones:

Muy frecuentes: infecciones víricas, fúngicas y bacterianas en pacientes trasplantados que reciben Imurel en combinación con otros inmunosupresores. Poco frecuentes: infecciones víricas, fúngicas y bacterianas en otros grupos de pacientes.

Los pacientes que estén en tratamiento con Imurel sólo o en combinación con otros inmunosupresores, particularmente corticosteroides, han mostrado una susceptibilidad aumentada a infecciones virales, bacterianas y fúngicas, incluyendo infección grave o atípica por varicela, herpes zoster y otros agentes infecciosos (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

MINISTERIO Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos):

Raras: neoplasias, incluyendo linfomas exceptuando el de Hodgkin, cáncer de piel (melanomas u otros), sarcomas (de Kaposi u otros) y cáncer de cérvix in situ, leucemia mieloide aguda y mielodisplasia. (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

El riesgo de desarrollar linfomas, exceptuando el de Hodgkin, u otros tumores, principalmente cáncer de piel (melanoma u otro), sarcomas (de Kaposi u otros) y cáncer de cérvix in situ, se incrementa en pacientes que han recibido fármacos inmunosupresores, concretamente en pacientes trasplantados que reciben tratamiento agresivo, por lo que tales tratamientos deben mantenerse a los niveles efectivos más bajos. El aumento en el riesgo de desarrollar linfomas exceptuando el de Hodgkin en pacientes inmunosuprimidos con artritis reumatoide, en comparación con la población general, parece estar relacionado, al menos en parte, con la propia enfermedad.

Se han notificado casos raros de leucemia mieloide y mielodisplasia (en algunos casos asociados a anormalidades cromosómicas).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Muy frecuentes: depresión de la función de la médula ósea; leucopenia. Frecuentes: trombocitopenia. Poco frecuentes: anemia. Raras: agranulocitosis, pancitopenia, anemia aplásica, anemia megaloblástica, hipoplasia eritroidea.

Imurel puede asociarse con cierta depresión de la función de la médula ósea dosis-dependiente y reversible, expresada habitualmente como leucopenia, aunque también es posible su aparición en forma de anemia o trombocitopenia y con menos frecuencia, como agranulocitosis, pancitopenia y anemia aplásica. Esto ocurre particularmente en pacientes predispuestos a padecer mielotoxicidad, como en el caso de un déficit de TPMT, insuficiencia renal o hepática y en pacientes a los que no se les reduzcan la dosis de Imurel cuando reciban tratamiento concomitante con alopurinol.

Asociados a la utilización de Imurel se han podido observar incrementos reversibles y dosis- dependientes en el volumen corpuscular medio (VCM) y contenido de hemoglobina. También se han observado cambios megaloblásticos en médula ósea, aunque son muy raras la anemia megaloblástica o hipoplasia eritroide.

Trastornos del sistema inmunológico:

Poco frecuentes: reacciones de hipersensibilidad. Muy raras: síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica.

Ocasionalmente, tras la administración de Imurel, se han descrito varios síndromes clínicos graves que parecen ser manifestaciones idiosincrásicas de hipersensibilidad. El cuadro clínico incluye: malestar general, mareos, náuseas, vómitos, diarrea, fiebre, rigidez, exantema, rash, vasculitis, mialgia, artralgia, hipotensión, disfunción renal, disfunción hepática y colestasis (ver apartado 4.8 Reacciones adversas ­ Trastornos hepatobiliares).

En muchos casos, la reintroducción ha confirmado la relación con Imurel.

La retirada inmediata de azatioprina y la instauración de medidas de soporte circulatorio, cuando fueron precisas, consiguieron la recuperación en la mayoría de los casos.

Se ha informado de algunos casos de muerte, muy raros, en los cuales han contribuido otras patologías subyacentes.

Tras una reacción de hipersensibilidad debida a Imurel, la continuidad del tratamiento debe ser cuidadosamente considerada de forma individual.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Muy raras: neumonitis reversible.

Trastornos gastrointestinales:

Poco frecuentes: pancreatitis. Muy raras: colitis, diverticulitis y perforación intestinal en pacientes trasplantados, grave diarrea en enfermedad inflamatoria intestinal.

En pacientes trasplantados que recibían terapia inmunosupresora se han descrito complicaciones graves, incluyendo colitis, diverticulitis y perforación intestinal. Sin embargo, la etiología no está claramente establecida, y podrían estar implicadas las altas dosis de esteroides. En pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal tratados con Imurel se ha informado de la aparición de diarrea grave, recurrente con la reintroducción. La posibilidad de que el agravamiento del cuadro pueda estar relacionado con el fármaco debe ser tenido en consideración durante el tratamiento de estos pacientes.

Se ha descrito pancreatitis en un pequeño porcentaje de pacientes en tratamiento con Imurel, especialmente en trasplantados renales y aquellos diagnosticados de enfermedad inflamatoria intestinal. Existen dificultades para asociar la pancreatitis con la administración de un fármaco en particular, aunque la reintroducción ha confirmado la relación con Imurel en algunas ocasiones.

Trastornos hepatobiliares:

Poco frecuentes: colestasis y deterioro de las pruebas de la función hepática. Raras: grave daño hepático.

Ocasionalmente se ha comunicado la aparición de colestasis y deterioro de la función hepática, asociados al tratamiento con Imurel, con carácter reversible en cuanto se abandona la terapia. Este hecho puede ir asociado con síntomas de una reacción de hipersensibilidad (ver apartado 4.8 Reacciones adversas ­ Trastornos del sistema inmunológico).

Se ha descrito, fundamentalmente en pacientes trasplantados, la aparición de una rara, aunque grave, enfermedad hepática, asociada con la administración crónica de azatioprina. Histológicamente se ha encontrado dilatación sinusoidal, peliosis hepática, enfermedad veno- oclusiva e hiperplasia nodular regenerativa. En algunos casos la retirada de azatioprina ha producido una mejoría temporal o permanente de la histología hepática y de la sintomatología.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Raras: alopecia. La pérdida de cabello se ha descrito en numerosas ocasiones asociada al tratamiento con azatioprina u otros inmunosupresores. En multitud de ocasiones la situación se resuelve de forma espontánea a pesar de la continuación de la terapia. La relación entre alopecia y azatioprina no está clara.

4.9 Sobredosis

Signos y Síntomas

Las infecciones inexplicables, las ulceraciones de garganta, los hematomas y el sangrado son signos inequívocos de sobredosis de Imurel, y son el resultado de una mielodepresión que puede ser máxima tras 9-14 días. Estos signos suelen manifestarse más probablemente tras la sobredosificación crónica, más que tras una sobredosis aguda y única. Se ha comunicado el caso de un paciente que ingirió una sobredosis única de 7,5 g de azatioprina. Los efectos tóxicos inmediatos incluyeron náuseas, vómitos y diarrea, seguidos de una leucopenia moderada y anomalías leves en el funcionalismo hepático. La recuperación fue total.

Tratamiento

No existe antídoto específico. Se ha utilizado el lavado gástrico. La inmediata monitorización, incluyendo el ámbito hematológico, es necesaria para propiciar un rápido tratamiento de cualquier efecto adverso que pueda desarrollarse. El valor de la diálisis en pacientes que han recibido una sobredosis de Imurel no está establecido, aunque azatioprina es parcialmente dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes inmunosupresores, código ATC: L04AX01

Mecanismo de acción

Aunque se desconoce el mecanismo de acción preciso de la azatioprina, se han sugerido varias hipótesis:

1. La producción de 6-MP que actúa como un antimetabolito de las purinas. 2. El posible bloqueo de grupos ­SH mediante alquilación. 3. La inhibición de múltiples vías en la biosíntesis de ácidos nucleicos, previniendo así la proliferación de células involucradas en la determinación y amplificación de la respuesta inmune. 4. El daño al ADN a través de la incorporación de tio-análogos purínicos.

Como consecuencia de estos mecanismos y de la necesidad, el efecto de Imurel puede no ser evidente hasta transcurridas semanas o meses de tratamiento.

Efectos farmacodinámicos

Azatioprina es un derivado imidazólico de la 6-mercaptopurina (6-MP). La actividad de la parte metilnitroimidazol, un metabolito de la azatioprina, no se ha definido claramente. Sin embargo, en diferentes sistemas parece modificar la actividad de la azatioprina al compararla con la 6-MP.

Los niveles plasmáticos de azatioprina y 6-MP no se correlacionan bien con la eficacia terapéutica o la toxicidad de la azatioprina, y por lo tanto no tienen ningún valor diagnóstico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Distribución

Estudios en ratones con 35S-azatioprina no mostraron acumulación inusual en ningún tejido en particular, aunque se detectó escaso 35S en cerebro.

Los nucleótidos que se forman durante el metabolismo de la azatioprina no atraviesan las membranas celulares y por lo tanto no circulan por los fluidos del organismo.

Metabolismo

La azatioprina se rompe in vivo rápidamente para formar 6-MP y metilnitroimidazol. La 6-MP cruza las membranas celulares fácilmente y se convierte intracelularmente en unas purinas tioanálogas, que incluyen el principal nucleótido activo, el ácido tioinosínico. La velocidad de conversión es variable entre personas. La oxidación de la 6-MP a un metabolito inactivo, ácido tioúrico, se lleva a cabo por la xantino oxidasa, una enzima inhibida por el alopurinol.

Eliminación

La 6-MP se elimina principalmente en forma del metabolito oxidado inactivo ácido tioúrico, tanto si se administra directamente o es un derivado in vivo de la azatioprina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Teratogenicidad

Estudios en ratas preñadas, ratones y conejos usando azatioprina en dosis a partir de 5-15 mg/kg/día durante el período de organogénesis, ha demostrado varios grados de anomalías fetales. La teratogenicidad fue evidente en conejos a dosis de 10 mg/kg/día.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Imurel 50 mg polvo para solución inyectable Hidróxido de sodio

6.2 Incompatibilidades

Imurel 50 mg polvo para solución inyectable: no mezclar con con otros medicamentos o líquidos excepto los que se especifican en la sección 6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones. 6.3 Periodo de validez

. Imurel 50 mg polvo para solución inyectable: 3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25 ºC. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Imurel 50 mg polvo para solución inyectable Vial de vidrio neutro tipo I, transparente. El vial contiene polvo liofilizado equivalente a 50 mg de azatioprina.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Imurel 50 mg polvo para solución Inyectable

Se deben tener las debidas precauciones cuando se manipula Imurel 50 mg polvo para solución Inyectable (Ver Seguridad en la manipulación de IMUREL 50 mg polvo para solución Inyectable).

No se incluye ningún conservante antimicrobiano. Por tanto, la reconstitución y dilución deben ser realizadas bajo condiciones totalmente asépticas, preferentemente antes de su uso. Debe desecharse la solución que no se utilice. El contenido de cada vial debe ser reconstituido adicionando 5-15 ml de agua para inyectables. La solución reconstituida es estable durante no más de 5 días cuando se almacena entre 5 y 25ºC.

Cuando se diluye en 5 ml de solución reconstituida hasta un volumen entre 20 y 200 ml de una de las siguientes soluciones, Imurel es estable durante no más de 24 horas a temperatura ambiente (15-25ºC): Infusión intravenosa de Cloruro de sodio (0,45% p/v y 0,9% p/v) Infusión intravenosa de Cloruro de sodio (0,18% p/v y glucosa 4,0% p/v) No deben aparecer ninguna turbidez ni cristalización visible en el reconstituido o en la dilución reconstituida. En el caso de aparición debería desecharse. Imurel 50 mg polvo para solución inyectable debe solo reconstituirse con el volumen recomendado de agua para inyectable y se debe diluir como se ha especificado anteriormente.

* Seguridad de Manipulación de Imurel 50 mg polvo para solución inyectable:

Los profesionales sanitarios que manipulan IMUREL 50 mg polvo para solución inyectable deben seguir las directivas de manipulación de drogas citotóxicas de acuerdo a la normativa vigente.

MINISTERIO IMUREL 50 mg polvo para solución inyectable se debe preparar para administración bajo supervisión de un farmacéutico o cualquier otra persona debidamente cualificada y familiarizada con las propiedades y con la debida experiencia para manipular preparaciones similares.

IMUREL50 mg polvo para solución inyectable debe ser preparado en condiciones asépticas, en un lugar donde se disponga de una cabina de flujo laminar vertical adecuada diseñada para asegurar la adecuada protección tanto del operario como del producto y preferentemente en lugar destinado sólo a preparación de productos citotóxicos. Donde no existan estas instalaciones debe existir una habitación especialmente diseñada o un lado la misma dentro del hospital o la clínica.

El personal implicado en esta manipulación debe llevar la siguiente ropa protectora: Guantes desechables de cloruro de polivinilo de calidad adecuada (los guantes de goma no resultan suficientes). Mascarillas de calidad adecuada Gafas protectoras que puedan lavarse con agua después de su empleo Delantal desechable. En instalaciones asépticas pueden ser requeridas otras ropas adecuadas.

Cualquier derrame que se produzca debe limpiarse rápidamente, mediante un paño húmedo o toallita de papel desechable las cuales se tirarán al contenedor de residuos de alto riesgo. Las superficies contaminadas se deben lavar con gran cantidad de agua.

La solución de IMUREL 50 mg polvo para solución inyectable que haya contactado con la piel debe limpiarse con jabón y abundante agua fría.

Si el producto contacta con los ojos se practicará una irrigación inmediata con una solución de cloruro de sodio y acudir al médico inmediatamente. Si no se dispone de solución de cloruro de sodio, se debe emplear abundante cantidad de agua. Administración:

Se debe proteger los ojos, la piel y las mucosas de los pacientes del contacto con la solución diluida o reconstituida; se deben tomar las debidas precauciones.

Se debe proteger al paciente y la ropa de cama con capa impermeable.

Eliminación:

La solución de Imurel 50 mg polvo para solución inyectable debe eliminarse de forma adecuada (por ejemplo incinerando a altas temperaturas), de acuerdo a la normativa vigente. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

Los residuos de objetos punzantes, tales como agujas, jeringas, ampollas etc. deben ser introducidos en contenedores rígidos y sellados de forma adecuada. El personal implicado en la eliminación de estos residuos debe conocer todas las precauciones que deben tener, el material debe destruirse de acuerdo a la normativa vigente.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

UCB Pharma, S.A. Pº de la Castellana 141- Plta. 15 28046 Madrid España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓNImurel 50 mg polvo para solución inyectable: 51.003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Imurel 50 mg polvo para solución inyectable: 6 de marzo 1973 / marzo 2008

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Julio 2008




Prospectos de medicamentos.