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Imukin 2 x 10 (6) UI (0,1 mg) solución inyectable








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: INTERFERON GAMMA
Codigo Nacional: 696161
Codigo Registro: 60113
Nombre de presentacion: Imukin 2 x 10 (6) UI (0,1 mg) solución inyectable
Laboratorio: BOEHRINGER INGELHEIM ESPAÑA, S.A.
Fecha de autorizacion: 1994-06-01
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 1994-06-01

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TECNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Imukin 2 x 106 UI (0,1 mg) solución inyectable

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial (0,5 ml) contiene 2 x 106 UI (0,1 mg) de interferón gamma-1b humano recombinante. El interferón gamma-1b se produce en un sistema de expresión de E. coli.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Solución inyectable.

Solución clara e incolora.

4. DATOS CLINICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Imukin está indicado para reducir la frecuencia de infecciones graves en pacientes con enfermedad granulomatosa crónica (EGC) (ver también sección 4.4).

Imukin está indicado para reducir la frecuencia de infecciones graves en pacientes con osteopetrosis maligna grave (ver también secciones 4.4 y 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

Imukin debe administrarse por vía subcutánea. La dosis recomendada de Imukin para el tratamiento de enfermos con EGC o con osteopetrosis maligna grave es de 50 mcg/m2 en pacientes cuya superficie corporal es superior a 0,5 m2 y de 1,5 mcg/kg/dosis en aquéllos cuya superficie corporal es igual o inferior a 0,5 m2. El volumen realmente extraído debe ser controlado antes de la inyección. Las inyecciones deben administrarse por vía subcutánea, preferiblemente por la noche, 3 veces por semana (p.ej. lunes, miércoles y viernes). Los puntos óptimos para la inyección son el músculo deltoides derecho e izquierdo y la cara anterior del muslo. Imukin puede ser administrado por un médico, enfermera, miembro de la familia o paciente, una vez hayan sido instruidos en la administración de inyecciones subcutáneas.

A pesar de que la dosis más beneficiosa de Imukin no se conoce todavía, no se recomiendan dosis superiores. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Imukin administrado en dosis superiores o inferiores a los 50 mcg/m2 recomendados. En caso de presentarse reacciones graves, se modificará la dosis (reducción del 50%) o se interrumpirá el tratamiento hasta la desaparición de las reacciones adversas.

La experiencia en niños es limitada (ver secciones 4.4 y 5.1).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo (interferón gamma-1b) o hipersensibilidad conocida a los interferones estrechamente relacionados o a alguno de los excipientes.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

El uso de Imukin no excluye la necesidad de cobertura antimicrobiana adicional que puede requerirse para el tratamiento de la EGC. En el principal estudio de eficacia clínica la gran mayoría de los pacientes recibía tratamiento antimicrobiano profiláctico (ver apartado 5.1).

Los pacientes con cardiopatía previa pueden experimentar una exacerbación aguda y autolimitada de la dolencia cardiaca a dosis de 250 mcg/m2/día o superiores, tal y como se observó en ensayos clínicos previos, aunque no se ha demostrado un efecto cardiotóxico directo.

Debe procederse con precaución en pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos y/o alteraciones funcionales del sistema nervioso central.

Debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática grave y en pacientes con insuficiencia renal grave, debido a que existe la posibilidad de acumulación de interferón gamma-1b en estos pacientes.

Durante el tratamiento con Imukin se han observado aumentos de AST y/o ALT (hasta 25 veces). Parece que la incidencia fue mayor en pacientes menores de 1 año, frente a niños mayores. En 6 de 10 pacientes se encontró aumento de niveles de enzimas. En un caso esto sucedió sólo 7 días después de iniciar el tratamiento. El tratamiento con Imukin se interrumpió en estos 6 pacientes y en 4 se reinició con una dosis reducida. En todos los pacientes los valores de transaminasas hepáticas volvieron al nivel basal y no volvieron a aumentar con la readministración de Imukin excepto en un paciente. Debe observarse con especial precaución a los pacientes con insuficiencia hepática.

Durante el tratamiento con Imukin se ha observado neutropenia y trombocitopenia reversibles, las cuales pueden ser graves y pueden estar relacionadas con la dosis. Debe procederse con precaución cuando se administre Imukin a pacientes con mielosupresión.

Debe evitarse la administración simultánea de interferón gamma-1b con otros preparados conteniendo proteínas séricas heterólogas o preparados inmunológicos (p.ej. vacunas) debido al riesgo de respuesta inmunitaria aumentada inesperada.

Además de las pruebas requeridas normalmente para monitorizar a los pacientes con EGC o con osteopetrosis maligna grave, antes de comenzar el tratamiento con Imukin y a intervalos adecuados durante el transcurso del mismo, deberá procederse a las pruebas siguientes: análisis hematológicos, incluyendo recuentos hemáticos completos, diferenciales y recuento de plaquetas; química hemática, incluyendo pruebas funcionales hepáticas y renales, así como análisis de orina.

El interferón gamma-1b es una proteína exógena que puede producir la aparición de anticuerpos durante el tratamiento. Hasta el momento, Imukin administrado a pacientes con EGC o con osteopetrosis maligna grave a la dosis recomendada, no parece estar asociado con un riesgo significativo de inducción de anticuerpos neutralizantes para interferón gamma-1b.

En base a la información disponible no puede excluirse que la presencia de niveles elevados de interferón gamma-1b pueda perjudicar la fertilidad masculina y femenina. 4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Imukin no reduce la eficacia de los antibióticos o glucocorticoides en pacientes con EGC o con osteopetrosis maligna grave.

Las interacciones con fármacos observadas con Imukin son similares a aquéllas observadas con otros interferones en ensayos en animales.

Teóricamente, es posible que fármacos hepatotóxicos y/o nefrotóxicos pudieran tener efecto sobre el aclaramiento de Imukin. Tampoco se conocen los efectos de los anti-inflamatorios, AINEs, teofilina, inmunosupresores y citostáticos sobre los efectos celulares agudos de Imukin ni sus efectos terapéuticos en pacientes con EGC o con osteopetrosis maligna grave, cuando estos fármacos se utilizan de forma concomitante en tratamientos crónicos.

Imukin puede prolongar las vidas medias de fármacos administrados simultáneamente que sean metabolizados por el sistema citocromo P-450.

El uso simultáneo de fármacos con efectos neurotóxicos (incluyendo efectos sobre el sistema nervioso central), hemotóxicos, mielosupresores o cardiotóxicos puede incrementar la toxicidad de los interferones en estos sistemas.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo No existen datos suficientes sobre la utilización de interferón gamma-1b en mujeres embarazadas. Se observaron niveles más altos de interferón gamma endógeno en mujeres con abortos espontáneos recurrentes en el primer trimestre frente a mujeres con embarazos normales. No hay ninguna evidencia de relevancia clínica para Imukin. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver 5.3). Se desconoce el riesgo en seres humanos. Imukin no debe utilizarse durante el embarazo, a menos que sea de vital importancia.

Lactancia Se desconoce si interferón gamma-1b se excreta en la leche humana. Debido a que no hay datos sobre los efectos neonatales, no se recomienda la lactancia materna.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Imukin sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas puede ser pequeña o moderada incluso cuando se administra a la dosis recomendada de 50 mcg/m2 por vía subcutánea. Este efecto puede ser incrementado por el alcohol.

4.8. Reacciones adversas

a) Descripción general

La toxicidad clínica y analítica asociada al tratamiento con dosis múltiples de Imukin depende de la dosis y del esquema de administración.

Las reacciones adversas más frecuentes son síntomas pseudogripales caracterizados por fiebre, cefalea, escalofríos, mialgia o fatiga.

MINISTERIO b) Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas se clasifican según frecuencias de la siguiente manera: Muy frecuentes (>1/10); frecuentes (>1/100, <1/10); poco frecuentes (>1/1.000, <1/100); raras (>1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000) frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Término del sistema MedDRA de clasificación de órganos Frecuencia

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Neutropenia (ver apartado 4.4); Trombocitopenia (ver apartado 4.4)

Trastornos psiquiátricos Depresión Frecuente Confusión

Trastornos del sistema nervioso Cefalea Muy frecuente

Trastornos gastrointestinales Náuseas; vómitos; dolor abdominal; diarrea Frecuente

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Erupción Muy frecuente

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Mialgia; artralgia; dolor de espalda Frecuente Lupus eritematoso sistémico

Trastornos renales y urinarios Proteinuria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Fiebre; escalofríos; dolor en el punto de inyección Muy frecuente Fatiga Frecuente

Exploraciones complementarias Respuesta auto-anticuerpo Aumento de AST (ver apartado 4.4), aumento de ALT (ver apartado 4.4) 1 Se ha asumido que estos acontecimientos se han notificado con una frecuencia menor de 1/1.000 y por tanto se han clasificado sistemáticamente como "raros". 2 Debido a las limitaciones de los registros de datos aplicables disponibles, no pudieron asignarse frecuencias.

Además de los efectos adversos arriba mencionados, notificados en relación a las indicaciones registradas EGC y osteopetrosis (ver apartado 4.1), se observó un cierto número de efectos adversos en ensayos clínicos relacionados con otras enfermedades distintas a las referidas en estas indicaciones. En estos ensayos clínicos, el interferón gamma se administró habitualmente a dosis superiores a las recomendadas para las indicaciones registradas (ver apartado 4.9).

Debido a que estos efectos adversos no se han notificado en ensayos clínicos relacionados con EGC u osteopetrosis pero se han notificado en ensayos clínicos para indicaciones muy diversas y con pacientes con muy distintos estados de salud, no es posible la asignación de las frecuencias correspondientes.

Clasificación de Órganos del Sistema: Terminología MedDRA 1

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Hiponatremia, hiperglucemia e hipertrigliceridemia;

Trastornos del sistema nervioso: Estado de confusión, desorientación, anomalías en la forma de caminar, marcha y temblores parkinsonianos, convulsiones, alucinaciones;

Trastornos cardiacos: Taquiarritmia, bloqueo auriculoventricular, fallo cardiaco, infarto de miocardio;

Trastornos vasculares: Hipotensión, síncope, accidente isquémico transitorio, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar;

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Taquipnea, broncoespasmo, enfermedad pulmonar interstiticial;

Trastornos gastrointestinales: Hemorragia gastrointestinal, pancreatitis incluyendo pancreatitis con desenlace fatal;

Trastornos hepatobiliares: Fallo hepático;

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Exacerbación de la dermatomiositis;

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Lupus eritematoso sistémico;

Trastornos renales y urinarios: Fallo renal reversible;

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Malestar en el pecho;

Exploraciones complementarias: Respuesta auto-anticuerpo positiva.

MINISTERIO c) Información sobre las características de reacciones adversas individuales graves y/o frecuentes

La gravedad de los síntomas pseudogripales puede remitir al proseguir el tratamiento. Es posible minimizar algunos de estos síntomas administrando el medicamento al acostarse. También puede utilizarse acetaminofeno (paracetamol) para atenuar estos efectos. Se han descrito, en algunos pacientes, vómitos, náuseas, artralgia y molestias en el punto de inyección.

En algunos pacientes después de la inyección se han observado exantemas transitorios, p.ej. dermatitis, exantema maculopapular, erupciones pustulares y vesiculares y eritema en el punto de inyección, si bien raras veces han precisado la interrupción del tratamiento.

La inclusión de la producción de anticuerpos y del lupus eritematoso sistémico es consecuencia de la presencia de casos clínicos en la bibliografía existente. El efecto adverso "confusión" también es un caso clínico presente en la bibliografía existente.

4.9. Sobredosis

Imukin ha sido administrado a dosis elevadas (>100 mcg/m2) en pacientes con procesos malignos avanzados, por vía intravenosa o intramuscular.

Se han observado reacciones adversas sobre el sistema nervioso central, incluyendo deterioro mental, trastornos de la marcha y vértigo, particularmente en pacientes con cáncer que recibieron dosis superiores a 100 mcg/m2/día. Estas anomalías fueron reversibles en pocos días al reducir la dosis o interrumpir el tratamiento.

También se han observado trastornos sanguíneos, incluyendo neutropenia y trombocitopenia reversibles, así como aparición de niveles aumentados de enzimas hepáticas y de triglicéridos.

Los pacientes con cardiopatía previa pueden experimentar una exacerbación aguda y autolimitada de su dolencia cardíaca a dosis de 250 mcg/m2/día o superiores, tal y como se observó en ensayos clínicos previos, aunque no se ha demostrado un efecto cardiotóxico directo.

Otros efectos adversos que pueden suceder como consecuencia de una sobredosis, como se observó en los ensayos clínicos realizados en indicaciones distintas de las registradas, se detallan en la sección 4.8.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inmunoestimulantes, Citoquinas e inmunomoduladores Código ATC: L03A B03

Los interferones son una familia de proteínas funcionalmente relacionadas que han sido sintetizadas por células eucariotas como respuesta a virus y a diversos estímulos naturales y sintéticos. El verdadero mecanismo de acción del interferón gamma-1b en la EGC es todavía desconocido. Los hallazgos relacionados con la producción del anión superóxido permanecen inequívocos. Sin embargo, se supone que el interferón gamma-1b aumenta la citotoxicidad de los macrófagos, potenciando el rendimiento respiratorio a través de la generación de metabolitos de oxígeno tóxicos, capaces de mediar en la muerte de microorganismos intracelulares. Aumenta la

MINISTERIO expresión de HLA-DR en los macrófagos y la del receptor Fc, la cual produce mayor citotoxicidad citomediada anticuerpo-dependiente.

En un ensayo clínico controlado con placebo en 128 pacientes con EGC, se demostró que Imukin reduce la frecuencia de infecciones graves durante el período del ensayo de 12 meses en un 77% en los pacientes tratados con Imukin, comparado con un 30% en el grupo tratado con placebo (p = 0,0006). La gran mayoría de estos pacientes recibía además tratamiento antimicrobiano a título profiláctico.

Se agruparon los datos de seguridad y eficacia de Imukin de 37 pacientes con EGC con menos de 3 años de edad de 4 estudios post-comercialización no controlados y de 2 estudios secuenciales de vigilancia post-comercialización. La tasa de infecciones graves por paciente y año en este grupo no controlado fue similar a la tasa observada en los grupos en tratamiento con Imukin en ensayos controlados.

En la osteopetrosis maligna grave (enfermedad hereditaria caracterizada por un defecto en los osteoclastos que conduce a un crecimiento excesivo de los huesos y a un metabolismo oxidativo deficiente de los fagocitos) se observó in situ un aumento de la producción de superóxido por los fagocitos relacionado con el tratamiento.

En un estudio controlado y aleatorizado en 16 pacientes con osteopetrosis maligna grave, se observó que Imukin en asociación con calcitriol redujo la frecuencia de infecciones graves frente a calcitriol solo. En un análisis que combinó los datos de dos estudios clínicos, en 19 de 24 pacientes tratados con Imukin en asociación con o sin calcitriol durante al menos seis meses el volumen de hueso trabecular se redujo en comparación con el nivel basal. No pudo establecerse la relevancia clínica de este descenso en pacientes tratados con Imukin frente a un grupo control.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Imukin se elimina rápidamente después de la administración intravenosa; después de la administración intramuscular o subcutánea la absorción es lenta y buena.

Con el régimen de dosificación recomendado de 0,05 mg/m2 de Imukin administrados por vía subcutánea, la semivida de eliminación media fue de 4,9 h y el tiempo de residencia medio de 2,5 h. El tiempo para alcanzar la concentración plasmática máxima fue de entre 4 h y 14 h, con una media de 8 horas.

Tras la administración de 100 mcg/m2 mediante inyección intramuscular o subcutánea, el interferón gamma-1b no se detectó en la orina de varones sanos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Aunque difíciles de interpretar debido a restricciones de la especie, los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad para la reproducción, tolerancia local y sensibilización de la piel.

Se ha observado una mayor incidencia de abortos en primates no humanos en período de gestación que recibieron el fármaco a dosis muchas veces más altas que las recomendadas para uso humano.

6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1. Lista de excipientes

D-Manitol Succinato de disodio hexahidrato Polisorbato 20 Acido succínico Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

Debido a la ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con con otros medicamentos.

6.3 Periodo de validez

3 años

Imukin es para un solo uso. La formulación no contiene conservantes. Una vez abierto, el contenido de un vial debe utilizarse inmediatamente. La fracción sin usar de cualquier vial debe desecharse.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio (tipo I, vidrio borosilicatado) de 3 ml, con tapón de color gris de goma butílica y cápsula de aluminio/polipropileno tipo flip-off.

Tamaños de envase: 1, 3, 5, 6 y 12 vial(es) en un estuche. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los viales de Imukin no deben agitarse enérgicamente. Los medicamentos de administración parenteral deben inspeccionarse visualmente antes de su administración en cuanto a la presencia de partículas y signos de decoloración. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim España, S.A. Prat de la Riba, s/n. Sector Turó de Can Matas 08173 Sant Cugat del Vallès (Barcelona) España 8. NUMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MINISTERIO 60.113

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 24 de junio de 1.994 Fecha de revalidación: 29 de septiembre de 2.007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Diciembre 2007




Prospectos de medicamentos.