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HYCAMTIN 1 mg cápsulas duras 10








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: TOPOTECAN
Codigo Nacional: 660763
Codigo Registro: 96027007
Nombre de presentacion: HYCAMTIN 1 mg cápsulas duras 10
Laboratorio: SMITHKLINE BEECHAM PLC
Fecha de autorizacion: 2008-04-03
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2008-04-03

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

HYCAMTIN 1 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 1 mg de topotecan (en forma de clorhidrato), con un exceso de llenado del 10 %.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Polvo de color blanco.

4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Topotecan en monoterapia está indicado en el tratamiento de: pacientes con carcinoma metastásico de ovario después del fracaso de la terapia de primera línea o posteriores. pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) recidivante para los que no se considera apropiado el re-tratamiento con el esquema de primera línea (ver apartado 5.1).

Topotecan, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma de cérvix que han recaído tras radioterapia y en pacientes con enfermedad en estadio IVB. En las pacientes tratadas previamente con cisplatino, se requiere un intervalo libre de tratamiento prolongado que justifique el tratamiento con la combinación (ver apartado 5.1)

4.2 Posología y forma de administración

La utilización de topotecan debe restringirse a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en la utilización de quimioterapia (ver apartado 6.6).

Cuando se utilice en combinación con cisplatino, debe consultarse la ficha técnica completa de cisplatino.

Antes de la administración del primer ciclo de topotecan, los pacientes deben presentar un recuento basal de neutrófilos > 1,5 x 109/l, y un recuento de plaquetas > 100 x 109/l.

Topotecan debe ser reconstituido y posteriormente diluido antes de su uso (ver apartado 6.6)

Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña

Dosis inicial La dosis recomendada de topotecan es de 1,5 mg/m2 de superficie corporal/día administrados en perfusión intravenosa diaria de 30 minutos, durante 5 días consecutivos, con un intervalo de 3 semanas entre el comienzo de cada ciclo. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad (ver apartado 4.8 y 5.1).

2 Dosis posteriores Topotecan no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea > 1 x 109/l, el recuento de plaquetas > 100 x 109/l y el nivel de hemoglobina > 9 g/dl (después de transfusión si fuese necesario).

Los pacientes que experimentan neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 109/l) durante 7 o más días, o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o aquéllos que han sufrido un aplazamiento de la terapia como consecuencia de la neutropenia, deberán recibir el tratamiento de acuerdo con una de las pautas siguientes:

una dosis reducida, es decir, 1,25 mg/m2/día (que podría reducirse posteriormente hasta 1,0 mg/m2/día si fuese necesario).

o G-CSF como profilaxis en ciclos posteriores para mantener la intensidad de la dosis, comenzando desde el sexto día del ciclo (el día después de terminar la administración de topotecan). Si la neutropenia no se controla adecuadamente con G-CSF, se deberá reducir la dosis.

De manera similar, las dosis deben reducirse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 x 109/l. En los ensayos clínicos, la administración de topotecan se interrumpió cuando la dosis se había reducido a 1,0 mg/m2 y se había requerido una nueva reducción de la dosis para controlar los efectos adversos.

Carcinoma de cérvix

Dosis inicial La dosis recomendada de topotecan es de 0,75 mg/m2/día, administrado en perfusión intravenosa de 30 minutos, en los días 1, 2 y 3. Cisplatino se administra en perfusión intravenosa en el día 1 a una dosis de 50 mg/ m2/día y tras la dosis de topotecan. Este esquema de tratamiento se repite cada 21 días, durante 6 ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.

Dosis posteriores Topotecan no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual a 1,5 x 109/l, el recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 109/l y el nivel de hemoglobina mayor o igual a 9 g/dl (después de transfusión si fuese necesario).

En las pacientes que experimenten neutropenia febril (recuento de neutrófilos menor de 1 x 109/l, con una temperatura de 38ºC o superior) se recomienda reducir la dosis de topotecan en un 20%, hasta 0,60 mg/m2/día, en los siguientes ciclos.

En el caso de neutropenia febril, y como alternativa a la reducción de dosis, se recomienda la administración de G-CSF a las pacientes una vez completado el siguiente ciclo de tratamiento (antes de recurrir a la reducción de dosis), comenzando el día 4 del ciclo (y al menos 24 horas después de completar la administración de topotecan).

Si pese a la administración de G-CSF apareciera neutropenia febril, se recomienda en los siguientes ciclos una reducción de la dosis de topotecan en un 20% adicional, hasta 0,45 mg/m2/día.

Se recomienda reducir la dosis de topotecan en un 20%, hasta 0,60 mg/m2/día en pacientes cuyo recuento de plaquetas disminuya por debajo de 10 x 109/l.

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal Monoterapia (Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña) No se dispone de datos suficientes para establecer una recomendación en el caso de pacientes con aclaramiento de creatinina < 20 ml/min. Los escasos datos indican que debe reducirse la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada. La dosis recomendada de topotecan en monoterapia en

pacientes con carcinoma de ovario o cáncer de pulmón de célula pequeña y un aclaramiento de creatinina comprendido entre 20 y 39 ml/min es de 0,75 mg/m2/día durante 5 días consecutivos.

Tratamiento en combinación (Carcinoma de cérvix) En los ensayos clínicos realizados con topotecan en combinación con cisplatino para el tratamiento de cáncer de cérvix, el tratamiento sólo se inició en pacientes con creatinina sérica menor o igual a 1,5 mg/dl. Si durante el tratamiento con la combinación topotecan/cisplatino la creatinina sérica supera 1,5 mg/dl, se recomienda consultar el apartado sobre reducción de dosis/continuación del tratamiento de la ficha técnica completa de cisplatino. En caso de interrupción del tratamiento con cisplatino, no existen datos suficientes relativos al mantenimiento del tratamiento con topotecan en monoterapia en pacientes con cáncer de cérvix.

Pediatría La experiencia en niños es limitada, por lo que no se puede dar ninguna recomendación sobre el tratamiento de pacientes pediátricos con HYCAMTIN (ver secciones 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

HYCAMTIN está contraindicado en pacientes que: - tienen una historia de hipersensibilidad grave al principio activo o a cualquiera de sus excipientes - estén en período de lactancia materna (ver apartado 4.6) - presenten supresión de médula ósea grave antes del comienzo del primer ciclo, que se manifiesta con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 109/l y/o un recuento de plaquetas < 100 x 109/l.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La toxicidad hematológica está relacionada con la dosis y, por tanto, debe controlarse regularmente el recuento sanguíneo global, incluyendo plaquetas (ver apartado 4.2).

Topotecan puede causar mielosupresión grave al igual que con otros medicamentos citotóxicos.. Se han notificado casos de mielosupresión que condujo a la aparición de sepsis y de muertes a consecuencia de sepsis en pacientes tratados con topotecan (ver apartado 4.8).

La neutropenia inducida por topotecan puede ocasionar colitis neutropénica. En los ensayos clínicos con topotecan se han notificado casos de muerte debidos a colitis neutropénica. En pacientes que presenten fiebre, neutropenia y un patrón compatible de dolor abdominal, debe considerarse la posibilidad de colitis neutropénica.

Topotecan y topotecan en combinación con cisplatino se asocian frecuentemente con trombocitopenia clínicamente relevante. Esto debe tenerse en cuenta, p.ej. en el caso de pacientes con riesgo aumentado de sangrado de tumores, que sean considerados candidatos para el tratamiento.

Como cabe esperar, los pacientes con un estado de actividad disminuido (PS>1) presentan una menor tasa de respuesta y una mayor incidencia de complicaciones, tales como fiebre, infección y sepsis (ver apartado 4.8). Es importante evaluar de forma precisa el estado de actividad del paciente en el momento de administrar la terapia, de modo que se asegure que los pacientes no se hayan deteriorado a un estado de actividad 3.

La experiencia sobre la utilización de topotecan en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/ minuto) o insuficiencia hepática grave (bilirrubinaºséricaº> 10 mg/dl) debido a cirrosis es insuficiente. No se recomienda utilizar topotecan en estos grupos de pacientes.

4 A un reducido número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) se les administró 1,5 mg/m2 durante cinco días cada tres semanas. Se observó una reducción en el aclaramiento de topotecan, sin embargo, no se dispone de datos suficientes para establecer recomendaciones posológicas en este grupo de pacientes.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacocinética in vivo en seres humanos.

Topotecan no inhibe las enzimas P450 humanas (ver apartado 5.2). En un estudio poblacional, la administración simultánea de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides no pareció tener un efecto significativo en la farmacocinética de topotecan total (forma activa e inactiva).

Cuando se administra topotecan en combinación con con otros medicamentos quimioterápicos, se requiere una reducción en la dosis de cada medicamento para mejorar la tolerancia. Sin embargo, en combinación con compuestos de platino, existe una distinta interacción en función de la secuencia en la que se administre el compuesto de platino, dependiendo de si se administra el día 1 ó el 5 del esquema de dosificación de topotecan. Si se administra cisplatino o carboplatino el día 1 del esquema de dosificación de topotecan, para mejorar la tolerancia se debe dar una dosis más baja de cada medicamento, comparada con la dosis que se puede dar de cada medicamento si el compuesto de platino se administra el día 5 del esquema de dosificación de topotecan.

Cuando se administró topotecan (0,75 mg/m2/día durante 5 días consecutivos) y cisplatino (60 mg/m2/día en el Día 1) a 13 pacientes con cáncer de ovario, se detectó un ligero aumento en AUC (12%, n=9) y Cmax (23 %, n=11) en el Día 5. Se considera improbable que este aumento tenga relevancia clínica.

4.6 Embarazo y Lactancia

Al igual que con todos los tratamientos de quimioterapia citotóxica, se recomienda la utilización de métodos anticonceptivos efectivos cuando alguno de los miembros de la pareja esté siendo tratado con topotecan.

En estudios preclínicos se ha observado que topotecan causa malformaciones y mortalidad embrio- fetal (ver apartado 5.3). , Topotecan puede causar daño fetal al igual que con otros medicamentos citotóxicos, por lo que se debe advertir a las mujeres en edad fértil que no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con topotecan. Si se utiliza topotecan durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con topotecan, debe advertirse a la paciente del riesgo potencial para el feto.

Topotecan está contraindicado durante la lactancia (ver apartado 4.3). Aunque no se sabe si topotecan se excreta en la leche materna, la lactancia debe interrumpirse al comienzo de la terapia.

En los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, no se han observado efectos sobre la fertilidad de machos ni de hembras (ver apartado 5.3). Sin embargo, al igual que con otros medicamentos citotóxicos, topotecán es genotóxico y no se puede excluir que tenga efectos sobre la fertilidad, incluyendo la fertilidad masculina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas si persisten la fatiga y la astenia.

4.8 Reacciones adversas

En ensayos de búsqueda de dosis con 523 pacientes con carcinoma de ovario recidivante y 631 pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña, se encontró que la toxicidad limitante de dosis de

5 topotecan en monoterapia fue hematológica. La toxicidad fue predecible y reversible. No se encontraron signos de toxicidad hematológica o no hematológica acumulativa.

El perfil de acontecimientos adversos para topotecan cuando se administra en combinación con cisplatino en los ensayos clínicos de cáncer de cérvix, es similar al observado para topotecan en monoterapia. La toxicidad hematológica global en pacientes tratados con topotecan en combinación con cisplatino es menor que la de topotecan en monoterapia, pero mayor que la de cisplatino solo.

Cuando se administró topotecan en combinación con cisplatino se observaron acontecimientos adversos adicionales; sin embargo, estos acontecimientos se observaron con cisplatino en monoterapia y no son atribuibles a topotecan. Para la lista completa de acontecimientos adversos asociados con el uso de cisplatino debe consultarse su ficha técnica completa.

A continuación se presentan los datos de seguridad para topotecan en monoterapia.

Las reacciones adversas se listan a continuación, por clasificación de órganos y frecuencia absoluta (sobre todos los acontecimientos comunicados). Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), incluyendo informes aislados; y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes: neutropenia febril, neutropenia (ver Trastornos gastrointestinales), trombocitopenia, anemia, leucopenia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuencia no conocida: enfermedad pulmonar intersticial

Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Náuseas, vómitos y diarrea (todos pueden ser graves), estreñimiento, dolor abdominal* y mucositis. *Se han notificado casos de colitis neutropénica, incluyendo colitis neutropénica mortal, como una complicación de la neutropenia inducida por topotecan (ver apartado 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes: alopecia. Frecuentes: prurito.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: anorexia (que puede ser grave).

Infecciones e infestaciones Muy frecuentes: infección. Frecuentes: sepsis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: fiebre, astenia, fatiga. Frecuentes: malestar. Muy raras: extravasación*.

Trastornos del sistema inmunológico Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad incluyendo erupción cutánea Raras: reacción anafiláctica, angioedema, urticaria.

Trastornos hepatobilliares Frecuentes: hiperbilirrubinemia.

*Muy raramente se notificó extravasación. Las reacciones fueron leves y en general no requirieron tratamiento específico.

La incidencia de reacciones adversas listadas previamente puede ocurrir con una mayor frecuencia en pacientes que tienen un estado de actividad disminuido (ver apartado 4.4).

Las frecuencias asociadas con los acontecimientos adversos hematológicos y no-hematológicos enumeradas a continuación representan los informes de acontecimientos adversos considerados como relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecan.

Hematológicas Neutropenia: Se ha observado neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 109/l) en el 55 % de los pacientes durante el primer ciclo, con una duración > 7 días en el 20 % de los casos. Al examinar todos los ciclos se ha descrito neutropenia grave en el 77 % de los pacientes (39 % de los ciclos). Se registró fiebre o infección asociados a neutropenia grave en el 16 % de los pacientes durante el primer ciclo y al examinar todos los ciclos en el 23 % de los pacientes (6 % de los ciclos). La mediana del tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de 9 días y la mediana de su duración fue de 7 días. La neutropenia grave duró más de 7 días en el 11 % de los ciclos. Entre todos los pacientes tratados en los ensayos clínicos (incluyendo tanto a los que desarrollaron neutropenia grave como a los que no la desarrollaron), el 11 % (4 % de todos los ciclos) tuvieron fiebre y el 26 % (9 % de los ciclos), infección. Además, el 5 % de todos los pacientes tratados (1 % de los ciclos) desarrollaron sepsis (ver apartado 4.4).

Trombocitopenia: Grave (recuento de plaquetas inferior a 25 x 109/l) en el 25 % de los pacientes (8 % de los ciclos); moderada (plaquetas entre 25,0 y 50,0 x 109/l) en el 25 % de los pacientes (15 % de los ciclos). La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la trombocitopenia grave fue de 15 días, y la mediana de su duración, 5 días. Se administraron transfusiones de plaquetas en el 4% de los ciclos. Las notificaciones de secuelas significativas asociadas con trombocitopenia, incluyendo muertes debidas a sangrado de tumores, han sido infrecuentes.

Anemia: Moderada a grave (Hb < 8,0 g/dl) en el 37% de los pacientes (14 % de los ciclos). Se administraron transfusiones de hematíes en el 52% de los pacientes (21 % de los ciclos).

No hematológicas Las reacciones adversas no hematológicas más frecuentemente observadas fueron gastrointestinales: náuseas (52 %), vómitos (32 %), diarrea (18 %), estreñimiento (9 %) y mucositis (15 %). La incidencia de náuseas, vómitos, diarrea y mucositis graves (grados 3 ó 4) fue del 4, 3, 2 y 1 %, respectivamente.

También se notificó dolor abdominal leve en el 4 % de las pacientes.

Se observó fatiga en aproximadamente el 25% y astenia en aproximadamente el 16% de las pacientes mientras estaban recibiendo topotecan. La incidencia de astenia y fatiga graves (grado 3 ó 4) fue del 3 y 3 %, respectivamente.

Se observó alopecia total o pronunciada en el 30 % de las pacientes y alopecia parcial en el 15 % de las pacientes.

Otros acontecimientos graves asociados o posiblemente asociados con topotecan fueron anorexia (12 %), malestar (3 %) e hiperbilirrubinemia (1 %).

Raramente se han notificado reacciones de hipersensibilidad como erupción, urticaria, angioedema y reacciones anafilácticas. En los ensayos clínicos, se notificó erupción en el 4 % de los pacientes y prurito en el 1,5 % de los pacientes.

7 4.9 Sobredosis

No hay antídoto conocido para la sobredosis de topotecan Las complicaciones principales de la sobredosis se prevé que sean la mielosupresión y la mucositis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos: código-ATC: L01XX17.

La actividad antitumoral de topotecan se basa en la inhibición de la topoisomerasa-I, una enzima íntimamente implicada en la replicación del ADN, que libera a las cadenas de la tensión torsional generada por el avance de la horquilla de replicación. Topotecan inhibe la actividad de la topoisomerasa-I al estabilizar el complejo covalente entre la enzima y la hebra mellada de ADN, que es un producto intermedio del proceso catalítico. La consecuencia a nivel celular de la inhibición de la topoisomerasa-I por topotecan es la inducción de fragmentos de hebras simples de ADN asociados a la proteína.

Cáncer de ovario recidivante

En un estudio comparativo de topotecan y paclitaxel (n = 112 y 114, respectivamente) en pacientes con carcinoma de ovario, previamente tratadas con quimioterapia basada en compuestos de platino, la tasa de respuesta (IC 95 %) fue de 20,5 % (13%, 28%) frente a 14 % (8%, 20%) y la mediana del tiempo hasta la progresión fue de 19 semanas frente a 15 semanas (índice de riesgo 0,7 [0,6-1,0]) para topotecan y paclitaxel, respectivamente. La mediana de supervivencia global fue 62 semanas para topotecan frente a 53 semanas para paclitaxel (índice de riesgo 0,9 [0,6-1,3]).

La tasa de respuesta en el programa completo de carcinoma de ovario (n = 392, todas las pacientes tratadas previamente con cisplatino ó cisplatino y paclitaxel) fue del 16 %. La mediana de tiempo hasta la respuesta en ensayos clínicos fue 7,6 ­ 11,6 semanas. En pacientes con resistencia al tratamiento o recidiva en los primeros 3 meses después de la terapia con cisplatino (n = 186) la tasa de respuesta fue del 10 %.

Estos datos deben evaluarse en el contexto del perfil de seguridad global del medicamento, considerando especialmente la importante toxicidad hematológica (ver apartado 4.8).

Se realizó un análisis complementario retrospectivo de los datos de 523 pacientes con cáncer de ovario recidivante. En el conjunto de datos se observaron 87 respuestas completas y parciales, 13 de las cuales se obtuvieron durante los ciclos 5 y 6, y 3 en ciclos posteriores. Para las pacientes a las que se les administraron más de 6 ciclos de tratamiento, el 91 % completaron el estudio tal como estaba previsto o fueron tratadas hasta la progresión de la enfermedad con sólo un 3 % de retiradas debidas a reacciones adversas.

CPCP recidivante

En un ensayo fase III se comparó topotecan oral junto con Mejor Tratamiento de Soporte (MTS) [n=71] frente a MTS [n=70] en pacientes que habían recaído tras el tratamiento de primera línea [mediana del tiempo a progresión [TaP] desde el tratamiento en primera línea: 84 días para topotecan oral + MTS, y 90 días para MTS] y en pacientes en los que no se consideró apropiado el retratamiento con quimioterapia intravenosa. El grupo que recibió topotecán oral + MTS presentó una mejora estadísticamente significativa en términos de supervivencia global, en comparación con el grupo que recibió únicamente MTS (Log-rank p=0,0104). El hazard ratio no ajustado para el grupo de topotecan oral + MTS frente al grupo que sólo recibió MTS fue de 0,64 (95% IC: 0,45; 0,90). La mediana de la supervivencia para los pacientes tratados con topotecan + MTS fue de 25,9 semanas [95% IC 18,3;

8 31,6] comparado con 13,9 semanas para los pacientes que recibieron sólo MTS [95% IC 11,1; 18,6], [p= 0,0104]. Cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones de síntomas que realizaron los propios pacientes, se observó una tendencia consistente hacia una mejora de los síntomas en pacientes tratados con topotecan oral + MTS.

Se realizaron un ensayo fase II (estudio 065) y un ensayo fase III (estudio 396) para evaluar la eficacia de topotecán oral -frente a topotecan intravenoso- en pacientes que habían recaído > 90 días después de completar un régimen previo de quimioterapia (ver Tabla 1). En ambos ensayos, topotecan oral e intravenoso se asociaron con un alivio similar de los síntomas en pacientes con CPCP refractario sensible cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones realizadas por los propios pacientes utilizando una escala de síntomas.

Tabla 1. Resumen de supervivencia, tasa de respuesta y tiempo hasta la progresión en pacientes con CPCP tratados con HYCAMTIN oral o HYCAMTIN intravenoso.

Estudio 065 Estudio 396 Mediana de supervivencia (semanas) (95% IC) (26,3; 40.9) (21,1; 33,0) (29,1; 42,4) (31,0; 37,1) Hazard ratio (95% IC) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11) Tasa de respuesta (%) (95% IC) (11,6; 34,5) (5,3; 24,3) (12,2; 24,4) (15,3; 28,5) Diferencia en la tasa de respuesta (95% IC) Mediana del tiempo hasta la progresión (semanas) (95% IC) (8,3; 21,3) (11,6; 18,3) (9,7; 14,1) (13,3; 18,9) Hazard ratio (95% IC) 0,90 (0,60; 1,35) 1.21 (0.96, 1.53) N = número total de pacientes tratados. IC = Intervalo de confianza.

En otro ensayo fase III aleatorizado que comparó topotecan IV con ciclofosfamida, Adriamicina (doxorrubicina) y vincristina (CAV) en pacientes con CPCP sensible recidivante, la tasa de respuesta global fue de 24,3% para topotecan, comparada con 18,3% para el grupo tratado con CAV. La mediana del tiempo a la progresión fue similar en los dos grupos (13,3 semanas y 12,3 semanas, respectivamente) Las medianas de la supervivencia en los dos grupos fueron 25,0 y 24,7 semanas respectivamente. El hazard ratio de supervivencia de topotecan IV con relación a CAV fue de 1,04 (95% IC 0,78-1,40).

La tasa de respuesta a topotecan en el programa combinado de cáncer de pulmón de célula pequeña [n=480] en pacientes con recidiva sensible tras el tratamiento de primera línea, fue del 20,2%. La mediana de la supervivencia fue de 30,3 semanas [95% IC 27,6; 33,4].

En una población de pacientes con CPCP refractario (aquellos que no respondieron al tratamiento de primera línea), la tasa de respuesta fue de 4,0%.

Carcinoma de cérvix

En un ensayo fase III aleatorizado, comparativo, realizado por el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG 0179), se comparó topotecan más cisplatino (n=147) con cisplatino sólo (n=146) para el tratamiento de carcinoma de cérvix persistente, recurrente o en Estadio IVB confirmado histológicamente, cuando el tratamiento curativo con cirugía y/o radiación no se consideró apropiado.

9 Topotecan más cisplatino presentó un beneficio en supervivencia global estadísticamente significativo en comparación con cisplatino en monoterapia después del ajuste de análisis intermedio (p=0,033; en la prueba del orden logarítmico).

Resultados del estudio GOG-0179

Población por intención de tratamiento ITT Supervivencia (meses) (n= 146) (n = 147) Mediana (95% I.C.) 6,5 (5,8; 8,8) 9,4 (7,9; 11,9) Hazard ratio (95% I.C.) 0,76 (0,59-0,98) Valor de p en la prueba 0,033 del orden logarítmico

Pacientes sin quimioradioterapia con cisplatino previa Supervivencia (meses) (n= 46) (n = 44) Mediana (95% I.C.) 8,8 (6,4; 11,5) 15,7 (11,9; 17,7) Hazard ratio (95% I.C.) 0,51 (0,31; 0,82)

Pacientes con quimioradioterapia con cisplatino previa Supervivencia (meses) (n= 72) (n = 69) Mediana (95% I.C.) 5,9 (4,7; 8,8) 7,9 (5,5, 10,9) Hazard ratio (95% I.C.) 0,85 (0,59; 1,21)

En pacientes (n=39) que habían recaído durante los 180 días posteriores a la quimioradioterapia con cisplatino, la mediana de la supervivencia en el grupo de topotecan más cisplatino fue 4,6 meses (95% I.C.: 2,6; 6,1) frente a 4,5 meses (95% I.C.: 2,9; 9,6) para el grupo de cisplatino, con un hazard ratio de 1,15 (0,59; 2,23). En pacientes (n=102) con recaída tras 180 días, la mediana de la supervivencia en el grupo de topotecan más cisplatino fue 9,9 meses (95% I.C.: 7; 12,6) frente a 6,3 meses (95% I.C.: 4,9; 9,5) para el grupo de cisplatino, con un hazard ratio de 0,75 (0,49; 1,16).

Pediatría

Topotecan también se evaluó en la población pediátrica; sin embargo, sólo se dispone de datos limitados de eficacia y seguridad.

En un ensayo abierto realizado en niños (n= 108, rango de edad: niños hasta 16 años) con tumores sólidos recurrentes o progresivos, se administró topotecan a una dosis inicial de 2,0 mg/m2 al día en perfusión de 30 minutos durante 5 días repetido cada 3 semanas, hasta un año dependiendo de la respuesta al tratamiento. Los tipos de tumores incluidos fueron Sarcoma de Ewing/tumor neuroectodérmico primitivo, neuroblastoma, osteoblastoma y rabdomiosarcoma. La actividad antitumoral se demostró principalmente en pacientes con neuroblastoma. Las toxicidades de topotecan en pacientes pediátricos con tumores sólidos recurrentes y refractarios fueron similares a las observadas anteriormente en pacientes adultos. En este estudio, cuarenta y seis pacientes (43%) recibieron G-CSF en 192 ciclos (42,1%); sesenta y cinco (60%) recibieron transfusiones de concentrados de eritrocitos y cincuenta (46%) recibieron transfusiones de plaquetas, en 139 y 159 ciclos (30,5% y 34,9%) respectivamente. En un estudio farmacocinético en pacientes pediátricos con tumores sólidos refractarios, de acuerdo con mielosupresión como toxicidad limitante de dosis, la dosis máxima tolerada (MTD) se estableció en 2,0 mg/m2/día con G-CSF y 1,4 mg/m2/día sin G-CSF (ver apartado 5.2).

10 5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración intravenosa a dosis de 0,5 a 1,5 mg/m2 como infusión diaria de 30 minutos durante cinco días, topotecan presentó un aclaramiento plasmático elevado de 62 l/h (DE 22), que corresponde a aproximadamente 2/3 del flujo de sangre hepática. Topotecan alcanzó también un alto volumen de distribución, cerca de 132 l (DE 57) y una vida media relativamente corta de 2-3 horas. La comparación de los parámetros farmacocinéticos no sugirió ningún cambio en la farmacocinética durante los 5 días de tratamiento. El área bajo la curva aumentó aproximadamente en proporción al incremento de la dosis. Tras la administración de dosis diarias repetidas, no se produce acumulación de topotecan o es muy baja y no hay evidencia de que se produzca un cambio en las propiedades farmacocinéticas tras la administración de dosis múltiples. Los estudios preclínicos indican que la unión de topotecan a proteínas plasmáticas es muy baja (35 %) y que la distribución entre las células sanguíneas y el plasma es bastante homogénea.

La eliminación de topotecan se ha investigado sólo parcialmente en humanos. La hidrólisis del anillo de lactona para formar el anillo abierto de carboxilato constituye una vía principal de aclaramiento de topotecan.

El metabolismo representa <10% en la eliminación del topotecan. Se ha detectado en orina, plasma y heces un N-desmetil metabolito, que en un ensayo de cultivo celular había mostrado tener similar o menor actividad que la sustancia original. La media de la relación de las AUC metabolito:sustancia original fue menor del 10% tanto para topotecan como para topotecan lactona. Se ha identificado en orina un metabolito de la O-glucuronidación de topotecan y N-desmetil topotecan.

La recuperación total de sustancias relacionadas con el medicamento tras cinco dosis diarias de topotecan fue del 71 al 76% de la dosis IV administrada. Aproximadamente el 51% se excretó como topotecan total y el 3% se excretó en orina como N-desmetil topotecan. La eliminación en heces de topotecan total representó el 18% mientras la eliminación en heces de N-desmetil topotecan fue del 1,7%. En conjunto, el N-desmetil metabolito representó menos del 7% de media (intervalo 4-9%) del total de las sustancias relacionadas con el medicamento medido en orina y heces. El topotecan-O- glucurónido y el N-desmetiltopotecan-O-glucurónido en orina representaron menos del 2,0%.

Datos in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos indican la formación de pequeñas cantidades de topotecan N-desmetilado. In vitro, topotecan no inhibió las enzimas P450 humanas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A, o CYP4A, ni inhibió las enzimas citosólicas humanas, dihidropirimidina o xantina oxidasa.

Cuando se administró en combinación con cisplatino (cisplatino día 1, topotecan días 1 a 5), el aclaramiento de topotecan se redujo en el día 5 en comparación con el día 1 (19,1 l/h/m2 comparado con 21,3 l/h/ m2 (n=9)). (ver apartado 4.5)

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) disminuyó al 67 % aproximadamente en comparación con un grupo de pacientes control. La vida media de topotecan se incrementó en un 30 %, pero no se observó un cambio evidente en el volumen de distribución. El aclaramiento plasmático de topotecan total (formas activa e inactiva) en pacientes con insuficiencia hepática sólo disminuyó en un 10 % en comparación con el grupo de pacientes control.

El aclaramiento plasmático en pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina 41- 60 ml/min) disminuyó aproximadamente al 67 % en comparación con pacientes control. El volumen de distribución disminuyó ligeramente y, por tanto, la vida media sólo se incrementó en un 14 %. En pacientes con insuficiencia renal moderada el aclaramiento plasmático de topotecan se redujo al 34 % del valor registrado en los pacientes control. El promedio de la vida media aumentó de 1,9 a 4,9 horas.

En un ensayo poblacional, se observó que diversos factores tales como la edad, el peso o la ascitis no tienen ningún efecto significativo sobre el aclaramiento de topotecan total (forma activa e inactiva).

11 Pediatría

La farmacocinética de topotecan administrado como una perfusión de 30 minutos durante 5 días se evaluó en dos estudios. Un estudio incluyó un rango de dosis desde 1,4 mg/ m2 hasta 2,4 mg/ m2 en niños (edad de 2 hasta 12 años, n= 18), adolescentes (edad de 12 hasta 16 años, n=9) y adultos jóvenes (edad de 16 hasta 21 años, n= 9) con tumores sólidos refractarios. El segundo estudio incluyó un rango de dosis de 2,0 mg/ m2 a 5,2 mg/ m2 en niños (n=8), adolescentes (n=3) y adultos jóvenes (n=3) con leucemia. En estos estudios no se observaron diferencias claras en la farmacocinética de topotecan entre niños, adolescentes y adultos jóvenes con tumores sólidos o leucemia, pero los datos son demasiado limitados para extraer conclusiones definitivas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Como resultado de su mecanismo de acción, topotecan resulta genotóxico para las células de mamíferos (células de linfoma murino y linfocitos humanos) in vitro y para células de la médula ósea de ratón in vivo. Topotecan presentó también mortalidad embriofetal cuando se administró a ratas y a conejos.

En estudios de toxicidad reproductiva realizados con topotecan en ratas no se observó ningún efecto sobre la fertilidad de machos o hembras. No obstante, en hembras se observó superovulación y un ligero aumento de pérdidas preimplantatorias.

No se ha estudiado el potencial carcinogénico de topotecan.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Ácido tartárico (E334) Manitol (E421) Ácido clorhídrico (E507) Hidróxido de sodio

6.2 Incompatibilidades

Ninguna conocida.

6.3 Período de validez

Viales 3 años.

Soluciones reconstituidas y diluidas El producto debe utilizarse inmediatamente después de su reconstitución, ya que no contiene conservantes antibacterianos. Si la reconstitución y dilución se realizan en condiciones asépticas estrictas (p.e. una cabina de flujo laminar) el producto debe utilizarse (una vez completada la infusión) en un plazo de 12 horas a temperatura ambiente ó 24 horas si se almacena a 2-8ºC después de perforar el tapón del vial por primera vez.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar el vial en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

HYCAMTIN 1 mg se presenta en viales de vidrio incoloro tipo I de 3 ml, provistos de tapones de goma de butilo gris de 13 mm y precintos de aluminio de 13 mm con tapas de plástico de fácil apertura. HYCAMTIN 1 mg está disponible en envases que contienen 1 vial y 5 viales.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los viales de HYCAMTIN de 1 mg deben reconstituirse con 1,1 ml de agua para preparaciones inyectables. Debido a que HYCAMTIN contiene un 10 % de sobredosificación, la solución reconstituida es de color amarillo pálido y proporciona 1 mg por ml de topotecan. Para obtener una concentración final de entre 25 y 50 microgramos/ml, se requiere la dilución posterior del volumen adecuado de la solución reconstituida, ya sea con cloruro de sodio al 0,9 % p/v para perfusión intravenosa o glucosa al 5 % p/v para perfusión intravenosa.

Deben adoptarse los procedimientos habituales para la manipulación y desecho de los medicamentos antineoplásicos: - El personal debe estar entrenado en la reconstitución del medicamento. - El personal sanitario no debe manipular este medicamento durante el embarazo. - El personal sanitario que manipula este medicamento durante la reconstitución debe utilizar ropa protectora, incluyendo máscara, gafas protectoras y guantes. - Todos los artículos utilizados para la administración o limpieza, incluidos guantes, se deben colocar en bolsas desechables de residuos biológicos de alto riesgo para su incineración a alta temperatura. Los desechos líquidos pueden eliminarse con agua abundante. - El contacto accidental con la piel o los ojos debe tratarse inmediatamente con agua abundante.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SmithKline Beecham plc, 980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS, Reino Unido.

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Viales de 1 mg: 5 viales EU/1/96/027/004 1 vial EU/1/96/027/005

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 12/11/1996 Fecha de la última revalidación: 12/11/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

HYCAMTIN 4 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 4 mg de topotecan (en forma de clorhidrato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Polvo de color blanco.

4. DATOS CLINICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Topotecan en monoterapia está indicado en el tratamiento de: pacientes con carcinoma metastásico de ovario después del fracaso de la terapia de primera línea o posteriores. pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña (CPCP) recidivante para los que no se considera apropiado el re-tratamiento con el esquema de primera línea (ver apartado 5.1).

Topotecan, en combinación con cisplatino, está indicado en el tratamiento de pacientes con carcinoma de cérvix que han recaído tras radioterapia y en pacientes con enfermedad en estadio IVB. En las pacientes tratadas previamente con cisplatino, se requiere un intervalo libre de tratamiento prolongado que justifique el tratamiento con la combinación (ver apartado 5.1)

4.2 Posología y forma de administración

La utilización de topotecan debe restringirse a unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica y sólo debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en la utilización de quimioterapia (ver apartado 6.6).

Cuando se utilice en combinación con cisplatino, debe consultarse la ficha técnica completa de cisplatino.

Antes de la administración del primer ciclo de topotecan, los pacientes deben presentar un recuento basal de neutrófilos > 1,5 x 109/l, y un recuento de plaquetas > 100 x 109/l.

Topotecan debe ser reconstituido y posteriormente diluido antes de su uso (ver apartado 6.6)

Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña

Dosis inicial La dosis recomendada de topotecan es de 1,5 mg/m2 de superficie corporal/día administrados en perfusión intravenosa diaria de 30 minutos, durante 5 días consecutivos, con un intervalo de 3 semanas entre el comienzo de cada ciclo. Si se tolera bien, el tratamiento puede continuar hasta la progresión de la enfermedad (ver apartado 4.8 y 5.1).

14 Dosis posteriores Topotecan no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea > 1 x 109/l, el recuento de plaquetas > 100 x 109/l y el nivel de hemoglobina > 9 g/dl (después de transfusión si fuese necesario).

Los pacientes que experimentan neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 109/l) durante 7 o más días, o neutropenia grave asociada con fiebre o infección, o aquéllos que han sufrido un aplazamiento de la terapia como consecuencia de la neutropenia, deberán recibir el tratamiento de acuerdo con una de las pautas siguientes:

una dosis reducida, es decir, 1,25 mg/m2/día (que podría reducirse posteriormente hasta 1,0 mg/m2/día si fuese necesario).

o G-CSF como profilaxis en ciclos posteriores para mantener la intensidad de la dosis, comenzando desde el sexto día del ciclo (el día después de terminar la administración de topotecan). Si la neutropenia no se controla adecuadamente con G-CSF, se deberá reducir la dosis.

De manera similar, las dosis deben reducirse si el recuento de plaquetas disminuye por debajo de 25 x 109/l. En los ensayos clínicos, la administración de topotecan se interrumpió cuando la dosis se había reducido a 1,0 mg/m2 y se había requerido una nueva reducción de la dosis para controlar los efectos adversos.

Carcinoma de cérvix

Dosis inicial La dosis recomendada de topotecan es de 0,75 mg/m2/día, administrado en perfusión intravenosa de 30 minutos, en los días 1, 2 y 3. Cisplatino se administra en perfusión intravenosa en el día 1 a una dosis de 50 mg/ m2/día y tras la dosis de topotecan. Este esquema de tratamiento se repite cada 21 días, durante 6 ciclos o hasta la progresión de la enfermedad.

Dosis posteriores Topotecan no debe administrarse de nuevo a menos que el recuento de neutrófilos sea mayor o igual a 1,5 x 109/l, el recuento de plaquetas mayor o igual a 100 x 109/l y el nivel de hemoglobina mayor o igual a 9 g/dl (después de transfusión si fuese necesario).

En las pacientes que experimenten neutropenia febril (recuento de neutrófilos menor de 1 x 109/l, con una temperatura de 38ºC o superior) se recomienda reducir la dosis de topotecan en un 20%, hasta 0,60 mg/m2/día, en los siguientes ciclos.

En el caso de neutropenia febril, y como alternativa a la reducción de dosis, se recomienda la administración de G-CSF a las pacientes una vez completado el siguiente ciclo de tratamiento (antes de recurrir a la reducción de dosis), comenzando el día 4 del ciclo (y al menos 24 horas después de completar la administración de topotecan).

Si pese a la administración de G-CSF apareciera neutropenia febril, se recomienda en los siguientes ciclos una reducción de la dosis de topotecan en un 20% adicional, hasta 0,45 mg/m2/día.

Se recomienda reducir la dosis de topotecan en un 20%, hasta 0,60 mg/m2/día en pacientes cuyo recuento de plaquetas disminuya por debajo de 10 x 109/l.

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal Monoterapia (Carcinoma de ovario y cáncer de pulmón de célula pequeña) No se dispone de datos suficientes para establecer una recomendación en el caso de pacientes con aclaramiento de creatinina < 20 ml/min. Los escasos datos indican que debe reducirse la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada. La dosis recomendada de topotecan en monoterapia en

pacientes con carcinoma de ovario o cáncer de pulmón de célula pequeña y un aclaramiento de creatinina comprendido entre 20 y 39 ml/min es de 0,75 mg/m2/día durante 5 días consecutivos.

Tratamiento en combinación (Carcinoma de cérvix) En los ensayos clínicos realizados con topotecan en combinación con cisplatino para el tratamiento de cáncer de cérvix, el tratamiento sólo se inició en pacientes con creatinina sérica menor o igual a 1,5 mg/dl. Si durante el tratamiento con la combinación topotecan/cisplatino la creatinina sérica supera 1,5 mg/dl, se recomienda consultar el apartado sobre reducción de dosis/continuación del tratamiento de la ficha técnica completa de cisplatino. En caso de interrupción del tratamiento con cisplatino, no existen datos suficientes relativos al mantenimiento del tratamiento con topotecan en monoterapia en pacientes con cáncer de cérvix.

Pediatría La experiencia en niños es limitada, por lo que no se puede dar ninguna recomendación sobre el tratamiento de pacientes pediátricos con HYCAMTIN (ver secciones 5.1 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

HYCAMTIN está contraindicado en pacientes que: - tienen una historia de hipersensibilidad grave al principio activo o a cualquiera de sus excipientes - estén en período de lactancia materna (ver apartado 4.6) - presenten supresión de médula ósea grave antes del comienzo del primer ciclo, que se manifiesta con un recuento basal de neutrófilos < 1,5 x 109/l o un recuento de plaquetas < 100 x 109/l.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La toxicidad hematológica está relacionada con la dosis y, por tanto, debe controlarse regularmente el recuento sanguíneo global, incluyendo plaquetas (ver apartado 4.2).

Topotecán puede causar mielosupresión grave, al igual que con otros medicamentos citotóxicos. Se han notificado casos de mielosupresión que condujo a la aparición de sepsis y de muertes a consecuencia de sepsis en pacientes tratados con topotecan (ver apartado 4.8).

La neutropenia inducida por topotecan puede ocasionar colitis neutropénica. En los ensayos clínicos con topotecan se han notificado casos de muerte debidos a colitis neutropénica. En pacientes que presenten fiebre, neutropenia y un patrón compatible de dolor abdominal, debe considerarse la posibilidad de colitis neutropénica.

Topotecan y topotecan en combinación con cisplatino se asocian frecuentemente con trombocitopenia clínicamente relevante. Esto debe tenerse en cuenta, p.ej. en el caso de pacientes con riesgo aumentado de sangrado de tumores, que sean considerados candidatos para el tratamiento.

Como cabe esperar, los pacientes con un estado de actividad disminuido (PS>1) presentan una menor tasa de respuesta y una mayor incidencia de complicaciones, tales como fiebre, infección y sepsis (ver apartado 4.8). Es importante evaluar de forma precisa el estado de actividad del paciente en el momento de administrar la terapia, de modo que se asegure que los pacientes no se hayan deteriorado a un estado de actividad 3.

La experiencia sobre la utilización de topotecan en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 20 ml/ minuto) o insuficiencia hepática grave (bilirrubina sérica > 10 mg /dl) debido a cirrosis es insuficiente. No se recomienda utilizar topotecan en estos grupos de pacientes.

A un reducido número de pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica entre 1,5 y 10 mg/dl) se les administró 1,5 mg/m2 durante cinco días cada tres semanas. Se observó una reducción en el

16 aclaramiento de topotecan, sin embargo, no se dispone de datos suficientes para establecer recomendaciones posológicas en este grupo de pacientes.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción farmacocinética in vivo en seres humanos.

Topotecan no inhibe las enzimas P450 humanas (ver apartado 5.2). En un estudio poblacional, la administración simultánea de granisetrón, ondansetrón, morfina o corticosteroides no pareció tener un efecto significativo en la farmacocinética de topotecan total (forma activa e inactiva).

Cuando se administra topotecan en combinación con con otros medicamentos quimioterápicos, se requiere una reducción en la dosis de cada medicamento para mejorar la tolerancia. Sin embargo, en combinación con compuestos de platino, existe una distinta interacción en función de la secuencia en la que se administre el compuesto de platino, dependiendo de si se administra el día 1 ó el 5 del esquema de dosificación de topotecan. Si se administra cisplatino o carboplatino el día 1 del esquema de dosificación de topotecan, para mejorar la tolerancia se debe dar una dosis más baja de cada medicamento, comparada con la dosis que se puede dar de cada medicamento si el compuesto de platino se administra el día 5 del esquema de dosificación de topotecan.

Cuando se administró topotecan (0,75 mg/m2/día durante 5 días consecutivos) y cisplatino (60 mg/m2/día en el Día 1) a 13 pacientes con cáncer de ovario, se detectó un ligero aumento en AUC (12%, n=9) y Cmax (23 %, n=11) en el Día 5. Se considera improbable que este aumento tenga relevancia clínica.

4.6 Embarazo y lactancia

Al igual que con todos los tratamientos de quimioterapia citotóxica, se recomienda la utilización de métodos anticonceptivos efectivos cuando alguno de los miembros de la pareja esté siendo tratado con topotecan.

En estudios preclínicos se ha observado que topotecan causa malformaciones y mortalidad embrio- fetal (ver apartado 5.3). Topotecan puede causar daño fetal al igual que con otros medicamentos citotóxicos, por lo que se debe advertir a las mujeres en edad fértil que no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con topotecan. Si se utiliza topotecan durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada durante el tratamiento con topotecan, debe advertirse a la paciente del riesgo potencial para el feto.

Topotecan está contraindicado durante la lactancia (ver apartado 4.3). Aunque no se sabe si topotecan se excreta en la leche materna, la lactancia debe interrumpirse al comienzo de la terapia.

En los estudios de toxicidad reproductiva realizados en ratas, no se han observado efectos sobre la fertilidad de machos ni de hembras (ver apartado 5.3). Sin embargo, al igual que con otros medicamentos citotóxicos, topotecán es genotóxico y no se puede excluir que tenga efectos sobre la fertilidad, incluyendo la fertilidad masculina.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se recomienda precaución al conducir o utilizar máquinas si persisten la fatiga y la astenia.

4.8 Reacciones adversas

En ensayos de búsqueda de dosis con 523 pacientes con carcinoma de ovario recidivante y 631 pacientes con cáncer de pulmón de célula pequeña, se encontró que la toxicidad limitante de dosis de topotecan en monoterapia fue hematológica. La toxicidad fue predecible y reversible. No se encontraron signos de toxicidad hematológica o no hematológica acumulativa.

17 El perfil de acontecimientos adversos para topotecan cuando se administra en combinación con cisplatino en los ensayos clínicos de cáncer de cérvix, es similar al observado para topotecan en monoterapia. La toxicidad hematológica global en pacientes tratados con topotecan en combinación con cisplatino es menor que la de topotecan en monoterapia, pero mayor que la de cisplatino solo.

Cuando se administró topotecan en combinación con cisplatino se observaron acontecimientos adversos adicionales; sin embargo, estos acontecimientos se observaron con cisplatino en monoterapia y no son atribuibles a topotecan. Para la lista completa de acontecimientos adversos asociados con el uso de cisplatino debe consultarse su ficha técnica completa.

A continuación se presentan los datos de seguridad para topotecan en monoterapia.

Las reacciones adversas se listan a continuación, por clasificación de órganos y frecuencia absoluta (todos los acontecimientos comunicados). Las frecuencias se definen como: Muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100, < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); raras ( 1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), incluyendo informes aislados; y no conocidas (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes: neutropenia febril, neutropenia (ver Trastornos gastrointestinales), trombocitopenia, anemia, leucopenia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuencia no conocida: enfermedad pulmonar intersticial

Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Náuseas, vómitos y diarrea (todos pueden ser graves), estreñimiento, dolor abdominal* y mucositis. *Se han notificado casos de colitis neutropénica, incluyendo colitis neutropénica mortal, como una complicación de la neutropenia inducida por topotecan (ver apartado 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes: alopecia. Frecuentes: prurito.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: anorexia (que puede ser grave).

Infecciones e infestaciones Muy frecuentes: infección. Frecuentes: sepsis.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: fiebre, astenia, fatiga. Frecuentes: malestar. Muy raras: extravasación*.

Trastornos del sistema inmunológico Frecuentes: reacciones de hipersensibilidad incluyendo erupción cutánea Raras: reacción anafiláctica, angioedema, urticaria.

Trastornos hepatobilliares Frecuentes: Hiperbilirrubinemia.

18 *Muy raramente se notificó extravasación. Las reacciones fueron leves y en general no requirieron tratamiento específico.

La incidencia de reacciones adversas listadas previamente puede ocurrir con una mayor frecuencia en pacientes que tienen un estado de actividad disminuido (ver apartado 4.4).

Las frecuencias asociadas con los acontecimientos adversos hematológicos y no-hematológicos enumeradas a continuación representan los informes de acontecimientos adversos considerados como relacionados o posiblemente relacionados con el tratamiento con topotecan.

Hematológicas Neutropenia: Se ha observado neutropenia grave (recuento de neutrófilos < 0,5 x 109/l) en el 55 % de los pacientes durante el primer ciclo, con una duración > 7 días en el 20 % de los casos. Al examinar todos los ciclos se ha descrito neutropenia grave en el 77 % de los pacientes (39 % de los ciclos). Se registró fiebre ó infección asociados a neutropenia grave en el 16 % de los pacientes durante el primer ciclo y al examinar todos los ciclos en el 23 % de los pacientes (6 % de los ciclos). La mediana del tiempo hasta el inicio de la neutropenia grave fue de 9 días y la mediana de su duración fue de 7 días. La neutropenia grave duró más de 7 días en el 11 % de los ciclos. Entre todas los pacientes tratados en los ensayos clínicos (incluyendo tanto a los que desarrollaron neutropenia grave como a los que no la desarrollaron), el 11 % (4 % de todos los ciclos) tuvieron fiebre y el 26 % (9 % de los ciclos), infección. Además, el 5 % de todas los pacientes tratados (1 % de los ciclos) desarrollaron sepsis (ver apartado 4.4).

Trombocitopenia: Grave (recuento de plaquetas inferior a 25 x 109/l) en el 25 % de los pacientes (8 % de los ciclos); moderada (plaquetas entre 25,0 y 50,0 x 109/l) en el 25 % de los pacientes (15 % de los ciclos). La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio de la trombocitopenia grave fue de 15 días, y la mediana de su duración, 5 días. Se administraron transfusiones de plaquetas en el 4% de los ciclos. Las notificaciones de secuelas significativas asociadas con trombocitopenia incluyendo muertes debidas a sangrado de tumores, han sido infrecuentes.

Anemia: Moderada a grave (Hb < 8,0 g/dl) en el 37 % de los pacientes (14 % de los ciclos). Se administraron transfusiones de hematíes en el 52 % de los pacientes (21 % de los ciclos).

No hematológicas En ensayos clínicos llevados a cabo en 445 pacientes con cáncer de ovario, las reacciones adversas no hematológicas más frecuentemente observadas fueron gastrointestinales: náuseas (52 %), vómitos (32 %), diarrea (18 %), estreñimiento (9 %) y mucositis (15 %). La incidencia de náuseas, vómitos, diarrea y mucositis graves (grados 3 ó 4) fue del 4, 3, 2 y 1 %, respectivamente.

También se notificó dolor abdominal leve en el 4 % de los pacientes.

Se observó fatiga en aproximadamente el 25% y astenia en aproximadamente el 16% de los pacientes mientras estaban recibiendo topotecan. La incidencia de astenia y fatiga graves (grado 3 ó 4) fue del 3 y 3 %, respectivamente.

Se observó alopecia total o pronunciada en el 30 % de los pacientes y alopecia parcial en el 15 % de los pacientes.

Otros acontecimientos graves asociados ó posiblemente asociados con topotecan fueron anorexia (12 %), malestar (3 %) e hiperbilirrubinemia (1 %).

Raramente se han notificado reacciones de hipersensibilidad como erupción, urticaria, angioedema y reacciones anafilácticas. En los ensayos clínicos, se notificó erupción en el 4 % de los pacientes y prurito en el 1,5 % de los pacientes.

19 4.9 Sobredosis

No hay antídoto conocido para la sobredosis de topotecan. Las complicaciones principales de la sobredosis se prevé que sean la mielosupresión y la mucositis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos: código-ATC: L01XX17.

La actividad antitumoral de topotecan se basa en la inhibición de la topoisomerasa-I, una enzima íntimamente implicada en la replicación del ADN, que libera a las cadenas de la tensión torsional generada por el avance de la horquilla de replicación. Topotecan inhibe la actividad de la topoisomerasa-I al estabilizar el complejo covalente entre la enzima y la hebra mellada de ADN, que es un producto intermedio del proceso catalítico. La consecuencia a nivel celular de la inhibición de la topoisomerasa-I por topotecan es la inducción de fragmentos de hebras simples de ADN asociados a la proteína.

Cáncer de ovario recidivante

En un estudio comparativo de topotecan y paclitaxel (n = 112 y 114, respectivamente) en pacientes con carcinoma de ovario, previamente tratadas con quimioterapia basada en compuestos de platino, la tasa de respuesta (IC 95 %) fue de 20,5 % (13%, 28%) frente a 14 % (8%, 20%) y la mediana del tiempo hasta la progresión fue de 19 semanas frente a 15 semanas (índice de riesgo 0,7 [0,6-1,0]) para topotecan y paclitaxel, respectivamente. La mediana de supervivencia global fue 62 semanas para topotecan frente a 53 semanas para paclitaxel (índice de riesgo 0,9 [0,6-1,3]).

La tasa de respuesta en el programa completo de carcinoma de ovario (n = 392, todas las pacientes tratadas previamente con cisplatino ó cisplatino y paclitaxel) fue del 16 %. La mediana de tiempo hasta la respuesta en ensayos clínicos fue 7,6 - 11,6 semanas. En pacientes con resistencia al tratamiento o recidiva en los primeros 3 meses después de la terapia con cisplatino (n = 186) la tasa de respuesta fue del 10 %.

Estos datos deben evaluarse en el contexto del perfil de seguridad global del medicamento, considerando especialmente la importante toxicidad hematológica (ver apartado 4.8).

Se realizó un análisis complementario retrospectivo de los datos de 523 pacientes con cáncer de ovario recidivante. En el conjunto de datos se observaron 87 respuestas completas y parciales, 13 de las cuales se obtuvieron durante los ciclos 5 y 6 y 3 en ciclos posteriores. Para las pacientes a las que se les administraron más de 6 ciclos de tratamiento, el 91 % completaron el estudio tal como estaba previsto o fueron tratadas hasta la progresión de la enfermedad con sólo un 3 % de retiradas debidas a reacciones adversas.

CPCP recidivante

En un ensayo fase III se comparó topotecan oral junto con Mejor Tratamiento de Soporte (MTS) [n=71] frente a MTS [n=70] en pacientes que habían recaído tras el tratamiento de primera línea [mediana del tiempo a progresión [TaP] desde el tratamiento en primera línea: 84 días para topotecan oral + MTS, y 90 días para MTS] y en pacientes en los que no se consideró apropiado el retratamiento con quimioterapia intravenosa. El grupo que recibió topotecán oral + MTS presentó una mejora estadísticamente significativa en términos de supervivencia global, en comparación con el grupo que recibió únicamente MTS (Log-rank p=0,0104) El hazard ratio no ajustado para el grupo de topotecan oral + MTS frente al grupo que sólo recibió MTS solo fue de 0,64 (95% IC: 0,45; 0,90). La mediana de la supervivencia para los pacientes tratados con topotecan + MTS fue de 25,9 semanas [95% IC

18,3; 31,6] comparado con 13,9 semanas para los pacientes que recibieron sólo MTS [95% IC 11,1; 18,6], [p= 0,0104].

Cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones de síntomas que realizaron los propios pacientes, se observó una tendencia consistente hacia una mejora de los síntomas en pacientes tratados con topotecan oral + MTS.

Se realizaron un ensayo fase II (estudio 065) y un ensayo fase III (estudio 396) para evaluar la eficacia de topotecán oral -frente a topotecan intravenoso- en pacientes que habían recaído > 90 días después de completar un régimen previo de quimioterapia (ver Tabla 1). En ambos ensayos, topotecán oral e intravenoso se asoció con un alivio similar de los síntomas en pacientes con CPCP refractario sensible cuando se evaluaron de forma no ciega las notificaciones realizadas por los propios pacientes utilizando una escala de síntomas.

Tabla 1. Resumen de supervivencia, tasa de respuesta y tiempo hasta la progresión en pacientes con CPCP tratados con HYCAMTIN oral o HYCAMTIN intravenoso.

Estudio 065 Estudio 396 Mediana de supervivencia (semanas) (95% IC) (26,3; 40.9) (21,1; 33,0) (29,1; 42,4) (31,0; 37,1) Hazard ratio (95% IC) 0,88 (0,59; 1,31) 0,88 (0,7; 1,11) Tasa de respuesta (%) (95% IC) (11,6; 34,5) (5,3; 24,3) (12,2; 24,4) (15,3; 28,5) Diferencia en la tasa de respuesta (95% IC) Mediana del tiempo hasta la progresión (semanas) (95% IC) (8,3; 21,3) (11,6; 18,3) (9,7; 14,1) (13,3; 18,9) Hazard ratio (95% IC) 0,90 (0,60; 1,35) 1.21 (0.96, 1.53) N = número total de pacientes tratados. IC = Intervalo de confianza.

En otro ensayo fase III aleatorizado que comparó topotecan IV con ciclofosfamida, Adriamicina (doxorrubicina) y vincristina (CAV) en pacientes con CPCP sensible recidivante, la tasa de respuesta global fue de 24,3% para topotecan, comparada con 18,3% para el grupo tratado con CAV. La mediana del tiempo a la progresión fue similar en los dos grupos (13,3 semanas y 12,3 semanas, respectivamente) Las medianas de la supervivencia en los dos grupos fueron 25,0 y 24,7 semanas respectivamente. El hazard ratio de supervivencia de topotecan IV con relación a CAV fue de 1,04 (95% IC 0,78-1,40).

La tasa de respuesta a topotecan en el programa combinado de cáncer de pulmón de célula pequeña [n=480] en pacientes con recidiva sensible tras el tratamiento de primera línea, fue del 20,2%. La mediana de la supervivencia fue de 30,3 semanas [95% IC 27,6; 33,4].

En una población de pacientes con CPCP refractario (aquellos que no respondieron al tratamiento de primera línea), la tasa de respuesta fue de 4,0%.

Carcinoma de cérvix

En un ensayo fase III aleatorizado, comparativo, realizado por el Grupo de Oncología Ginecológica (GOG 0179), se comparó topotecan más cisplatino (n=147) con cisplatino sólo (n=146) para el tratamiento de carcinoma de cérvix persistente, recurrente o en Estadio IVB confirmado

21 histológicamente, cuando el tratamiento curativo con cir



Prospectos de medicamentos.