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HIVID 0,750 mg comprimidos recubiertos con película, 100 COMPRIMIDOS








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: ZALCITABINA
Codigo Nacional: 693630
Codigo Registro: 60237
Nombre de presentacion: HIVID 0,750 mg comprimidos recubiertos con película, 100 COMPRIMIDOS
Laboratorio: ROCHE FARMA, S.A.
Fecha de autorizacion: 1994-03-01
Estado: Anulado
Fecha de estado: 2007-05-22

Prospecto

Toda la información del medicamento

1. Denominación del medicamento

HIVID® 0,750 mg comprimidos recubiertos con película

2. Composición cualitativa y cuantitativa

Un comprimido recubierto con película contiene 0,750 mg de zalcitabina. Lista de excipientes, en 6.1.

3. Forma farmacéutica

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos recubiertos con película, de forma ovalada, de color gris a gris azulado y llevan impreso con tinta negra HIVID 0,750 en una cara y ROCHE en la otra.

4. Datos clínicos

4.1 Indicaciones terapéuticas:

HIVID (zalcitabina), en combinación con otros fármacos antirretrovirales, está indicado en pacientes adultos infectados por el VIH (véase apartado 5.1).

4.2. Posología y forma de administración

Posología recomendada

La dosis diaria recomendada de HIVID, en combinación con otros fármacos antirretrovirales, es de 0,75 mg administrada cada 8 horas (dosis total diaria de 2,25 mg). Dado que la exposición sistémica se reduce tan solo levemente junto con los alimentos, HIVID se puede administrar con o sin alimentos. La pauta posológica de cualquier otro antirretroviral deberá realizarse conforme a la Información completa del Producto correspondiente.

Vigilancia de los pacientes

Se efectuarán periódicamente hemogramas completos y análisis bioquímicos. En pacientes con antecedentes de niveles elevados de amilasa, pancreatitis, alcoholismo, alimentados por vía parenteral o que de algún modo presenten alto riesgo de pancreatitis, deben determinarse los niveles de amilasa sérica. Se recomienda una vigilancia cuidadosa de todo indicio de neuropatía periférica, especialmente en los pacientes con recuentos bajos de CD4, pues corren un mayor riesgo de sufrir este tipo de trastorno durante el tratamiento (véase apartado 4.4).

Ajuste de la dosis en situaciones clínicas especiales Alteración renal En base a escasos datos, el ajuste de dosis en pacientes con alteración renal se debe realizar del siguiente modo: · aclaramiento estimado de creatinina de 10 a 40 ml/min - reducir la dosis de HIVID a 0,750 mg cada 12 horas · aclaramiento estimado de creatinina < 10 ml/min - reducir la dosis de HIVID a 0,750 mg una vez al día.

Alteración hepática No puede establecerse ninguna recomendación posológica en pacientes con alteración hepática debido a la falta de experiencia (véase apartado 5.2).

Niños No puede establecerse ninguna recomendación posológica en niños menores de 13 años ya que la experiencia con este grupo de edad es limitada.

Ajuste de la posología en caso de reacciones adversas durante la terapia en combinación

En caso de efectos secundarios que estén probablemente relacionadas con HIVID (p. ej. neuropatía periférica, úlceras orales o esofágicas graves, pancreatitis, pruebas de la función hepática elevada, especialmente en pacientes con hepatitis B crónica), debe reducirse la dosis de HIVID o bien interrumpir o discontinuar el tratamiento, según se considere apropiado (véase apartado 4.4). En aquellos pacientes que reciban tratamiento combinado con HIVID y otros fármacos antirretrovirales se ajustará la dosis o se interrumpirá cada fármaco de acuerdo con su toxicidad correspondiente. Debe leerse la Información completa del Producto para cada fármaco usado en el tratamiento en combinación, con el fin de conocer las reacciones adversas descritas para cada uno.

4.3 Contraindicaciones

HIVID está contraindicado en caso de hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Neuropatía periférica

La neuropatía periférica es la manifestación tóxica más importante de HIVID. Se trata de una neuropatía sensitivomotora, caracterizada inicialmente por entumecimiento y disestesia urente en las extremidades distales. Estos síntomas pueden ir acompañadas de dolor punzante o ardor continuo e intenso si no se suspende el tratamiento. La neuropatía puede progresar a dolor grave que requiera el empleo de analgésicos narcóticos, y es potencialmente irreversible, sobre todo si no se retira HIVID con rapidez. En algunos pacientes, los síntomas iniciales de neuropatía pueden agravarse en un principio, a pesar de la interrupción del tratamiento. En general, si se retira HIVID con rapidez, la neuropatía desaparece lentamente.

Se recomienda no administrar HIVID a pacientes con síntomas de neuropatía periférica moderada o grave corroborados por hallazgos objetivos.

HIVID deberá utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar neuropatía periférica: pacientes con cifras bajas de células CD4 (CD4<50 cel/mm3) y/o pacientes que reciben HIVID junto con otros fármacos capaces de producir neuropatía periférica (véase apartado 4.5). En estos pacientes es altamente aconsejable una estrecha vigilancia. Si aparece neuropatía periférica en pacientes tratados con HIVID, debe interrumpirse o discontinuarse la administración de este fármaco.

Pancreatitis Se ha descrito pancreatitis con desenlace mortal tras la administración de HIVID. La pancreatitis y la elevación asintomática de la amilasa sérica son efectos poco frecuentes durante el tratamiento con HIVID.

Se procederá con cautela cuando se administre HIVID a pacientes con historia de pancreatitis o factores conocidos de riesgo que puedan provocar pancreatitis.

Durante el tratamiento con HIVID se ha de vigilar estrechamente a los pacientes con antecedentes de pancreatitis o niveles elevados de amilasa sérica. Si se observa aumento de los niveles de amilasa sérica acompañado de disglucemia, aumento del nivel de triglicéridos, disminución del calcio sérico o aparición de cualquier otro parámetro sugerente de pancreatitis inminente, se deberá suspender el tratamiento con HIVID hasta que se haya establecido el diagnóstico clínico. De igual modo, debe interrumpirse la administración de HIVID si es necesario el tratamiento con otro fármaco causante de pancreatitis (p. ej.: pentamidina) (véase también apartado 4.5).

El tratamiento con HIVID no debe reiniciarse hasta haber descartado la posibilidad de pancreatitis. Si aparece pancreatitis clínica durante la administración de HIVID, se recomienda la retirada definitiva del fármaco.

Otras reacciones adversas graves:

Acidosis láctica: Se han comunicado casos de acidosis láctica, normalmente asociada a hepatomegalia y esteatosis hepática, con el uso de análogos de nucleósidos. Entre los síntomas tempranos (hiperlactacidemia sintomática) se incluyen síntomas digestivos benignos (nauseas, vómitos y dolor abdominal), malestar no específico, pérdida de apetito, pérdida de peso, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluida la debilidad psicomotora). La acidosis láctica tiene una mortalidad elevada y podría estar asociada a pancreatitis, alteración hepática y alteración renal. La acidosis láctica aparece generalmente después de pocos o varios meses de tratamiento. El tratamiento con análogos de nucleósidos deberá interrumpirse en caso de que aparezca hiperlactacidemia sintomática y acidosis láctica/metabólica, hepatomegalia progresiva o aumento rápido de los niveles de aminotransferasa. Se debe tener precaución cuando se administren análogos de nucleósidos a algunos pacientes (en especial a mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos de enfermedad hepática y esteatosis hepática (incluidos ciertos medicamentos y alcohol). Los pacientes coinfectados con hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden presentar mayor riesgo. Los pacientes coinfectados con cirrosis avanzada, que estén recibiendo TARGA, pueden correr un mayor riesgo de descompensación hepática y de una muerte posible si reciben tratamiento con ribavirina en combinación con interferones. Se han comunicado casos de fallo hepático en asociación con hepatitis B subyacente e Hivid en monoterapia. Debe realizarse un estrecho seguimiento a los pacientes de mayor riesgo (véase también apartado 4.6).

Se han descrito con poca frecuencia casos de úlceras orales y esofágicas entre pacientes tratados con HIVID. Los pacientes con úlcera esofágica deben interrumpir el tratamiento con zalcitabina hasta que se haya establecido la causalidad (patógenos oportunistas; medicamentos). También se han descrito casos poco frecuentes de reacciones de hipersensibilidad (reacción anafiláctica, urticaria sin otros signos de anafilaxis).

MINISTERIO Se han descrito casos aislados de miocardiopatía e insuficiencia cardíaca congestiva en pacientes tratados con HIVID. Por consiguiente, el uso de HIVID en pacientes con miocardiopatía basal o antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva exige precaución.

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Existe la hipótesis de una posible conexión entre la lipomatosis visceral y el tratamiento con los Inhibidores de la Proteasa ( IPs), y entre la lipoatrofia y el tratamiento con Inhibidores de la Transcriptasa Inversa Análogos de Nucleósidos (ITIANs). Factores individuales tales como la edad avanzada, y factores relacionados con el fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y la aparición de alteraciones metabólicas se han asociado a un mayor riesgo de lipodistrofia. El examen clínico deberá incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa debiéndose valorar la pertinencia de realizar determinaciones en ayunas de lípidos en suero y de glucosa en sangre. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (véase apartado 4.8 Reacciones Adversas).

Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleósido y de nucleótido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Los principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleósido o de nucleótido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales relativas para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Situaciones clínicas especiales

Alteración renal Se deberá ajustar la dosis en individuos con alteraciones renales (véase apartado 4.2)

Hepatopatía Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento antirretroviral tienen un mayor riesgo de acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte también la información importante del producto para estas especialidades farmacéuticas. Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser vigilados según la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

En individuos con enfermedad hepática previa o con antecedentes de abuso de etanol, el uso de HIVID puede asociarse a una exacerbación de la disfunción hepática.

Uso pediátrico No se ha establecido la eficacia y seguridad del tratamiento con HIVID en niños menores de 13 años infectados por el VIH.

Pacientes ancianos No se dispone de información específica sobre el uso de zalcitabina en pacientes ancianos. En dichos pacientes se deberá prestar especial atención a la situación de la función hepática y renal.

Lactosa HIVID contiene lactosa. Por consiguiente los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones (Lapp lactasa) o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Información para los pacientes Los pacientes deben ser informados de que HIVID no cura la infección por el VIH y que pueden seguir contrayendo enfermedades asociadas a la infección avanzada por el VIH, incluidas infecciones oportunistas. Dado que a menudo es difícil determinar si los síntomas se deben a la acción del fármaco o son manifestaciones de la enfermedad subyacente, se animará a los pacientes a comunicar al médico todos los cambios que experimenten en su estado. Se les informará asimismo de que el tratamiento con HIVID u otros fármacos antirretrovirales no elimina la necesidad de observar las prácticas adecuadas para prevenir la transmisión del VIH.

Los pacientes deben estar informados de los síntomas precoces de neuropatía periférica y pancreatitis, así como de la conveniencia de su comunicación inmediata a su médico. Puesto que el desarrollo de neuropatía periférica parece estar relacionado con la dosis de HIVID, se les aconsejará que sigan las instrucciones del médico con respecto a la dosis prescrita. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con HIVID.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa

La zalcitabina no tiene ningún efecto significativo en la fosforilación intracelular de la zidovudina, tal y como se demostró in vitro. En el mismo estudio, se observó que la didanosina y la estavudina no tenían un efecto significativo sobre la fosforilación intracelular de la zalcitabina.

Los estudios in vitro pusieron de manifiesto que la lamivudina inhibe significativamente la fosforilación intracelular de la zalcitabina de forma dosis-dependiente. Los efectos ya se habían visto con las concentraciones correspondientes a los niveles plasmáticos terapéuticos en humanos.

La zalcitabina también disminuye la fosforilación de la lamivudina a concentraciones que exceden los niveles plasmáticos clínicamente relevantes. Por consiguiente, no se recomienda el uso concomitante de zalcitabina y lamivudina.

Inhibidores de la proteasa del VIH-1 No existe interacción farmacocinética entre saquinavir e HIVID. No se han llevado a cabo ensayos de interacción con HIVID e inhibidores de la proteasa distintos del saquinavir. Dado que la zalcitabina se excreta principalmente en forma inalterada por la orina, no hay fundamento para esperar que otros inhibidores de la proteasa influyan en los niveles plasmáticos de la zalcitabina.

Fármacos que pueden producir neuropatía periférica HIVID debe usarse con precaución en pacientes que reciben con otros medicamentos que potencialmente pueden causar neuropatía periférica (véase apartado 4.4). Medicamentos asociados con el desarrollo de neuropatía periférica son: análogos de nucleósidos antirretrovirales, cloranfenicol, cisplatino, dapsona, disulfiram, etionamida, glutetimida, oro, hidralazina, yodoquinol, isoniacida, metronidazol, nitrofurantoína, fenitoína, ribavirina y vincristina.

Fármacos como la anfotericina, el foscarnet y los aminoglucósidos pueden alterar el aclaramiento renal de la zalcitabina (y por tanto incrementando la exposición sistémica) y, de este modo, elevar el riesgo de desarrollar neuropatía periférica u otras reacciones adversas asociadas con HIVID. Por ello, si es preciso utilizar alguno de estos fármacos junto con HIVID, se efectuarán frecuentes controles clínicos y analíticos, y se ajustará convenientemente la posología ante todo cambio significativo de la función renal.

Fármacos que pueden producir pancreatitis Se interrumpirá el tratamiento con HIVID siempre que sea necesario administrar fármacos que puedan causar pancreatitis. Se ha notificado un fallecimiento a causa de pancreatitis fulminante posiblemente relacionada con HIVID y pentamidina i.v. Si se hace necesaria la administración de pentamidina para tratar la neumonía por Pneumocystis carinii, se suspenderá el tratamiento con HIVID (véase apartado 4.4).

Probenecid/Cimetidina/Trimetoprim La administración concomitante de probenecid, cimetidina o trimetoprim disminuye la eliminación de zalcitabina, probablemente por inhibición de su secreción tubular renal. Deberá controlarse la aparición de signos de toxicidad en pacientes que reciban estos fármacos en combinación con zalcitabina, y reducir la dosis de la misma si está justificado.

Antiácidos La administración simultánea de antiácidos que contienen magnesio/aluminio reduce moderadamente la absorción de la zalcitabina (aproximadamente en un 25%). Aunque se desconoce la significación clínica de esta reducción, no se recomienda la administración simultánea de zalcitabina con antiácidos que contienen magnesio/aluminio.

Metoclopramida Cuando se coadministra zalcitabina y metoclopramida, la biodisponibilidad disminuye ligeramente (aproximadamente en un 10%).

Ribavirina Al combinarla con la ribavirina, la actividad antirretroviral de la zalcitabina se veía perjudicada en condiciones in vitro.

4.6. Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo No se ha determinado aún la seguridad terapéutica de HIVID en las mujeres embarazadas. Se ha comunicado un número limitado de defectos de nacimiento en neonatos expuestos a Hivid dentro del útero, pero no se ha podido evaluar adecuadamente la contribución de la zalcitabina a este hecho, debido a que se tomaron al mismo tiempo diferentes fármacos antirretrovirales. Se ha observado teratogenicidad en animales expuestos a concentraciones muy altas de zalcitabina (véase apartado 5.3). Se han observado anomalías neurológicas y de comportamiento durante el desarrollo fetal y la lactancia en la descendencia de ratas tratadas con zalcitabina, en las cuales no se determinó la dosis carente de efecto. Por lo tanto, HIVID sólo deberá usarse durante el embarazo cuando el beneficio esperado justifique el riesgo posible para el niño. Las mujeres en edad fértil no deben recibir HIVID, a no ser que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el periodo de tratamiento.

Uso durante la lactancia No se sabe si la zalcitabina pasa a la leche humana. Las mujeres que estén en tratamiento con zalcitabina no deben amamantar a sus hijos. Las mujeres infectadas con VIH no deben amamantar a sus hijos para evitar la transmisión del VIH.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas No hay evidencia clínica de que HIVID pueda alterar la capacidad del paciente para conducir y manejar máquinas. Sin embargo, deberán tenerse en cuenta las reacciones adversas descritas.

4.8. Reacciones adversas

La principal reacción adversa de HIVID es la neuropatía periférica. Se ha comunicado con una frecuencia de más del 40% en estudios clínicos, y se manifiesta principalmente como hipoestesia, parestesia o dolor en las extremidades inferiores y superiores. Se recomienda interrumpir inmediatamente el tratamiento con Hivid debido a la posibilidad de que sea irreversible (véase apartado 4.4). Otras reacciones adversas frecuentes observadas con Hivid en los estudios en monoterapia son dolor de cabeza, erupción cutánea, cansancio, náuseas, estomatitis ulcerativa y mialgia.

Aunque actualmente Hivid está únicamente autorizado para su uso en combinación con un régimen antirretroviral, en la siguiente tabla se presentan las reacciones adversas observadas en un ensayo en monoterapia, ya que son los más adecuados para atribuir un acontecimiento adverso concreto al medicamento. Sin embargo, las reacciones adversas individuales son invariables durante el tratamiento en combinación.

El porcentaje de pacientes, de entre los 320 pacientes que tomaron Hivid en monoterapia en el estudio doble-ciego N3300, que experimentaron reacciones adversas al fármaco (considerados por el investigador como al menos remotamente relacionados con Hivid), con una frecuencia igual o mayor del 1% en el brazo de zalcitabina en monoterapia, se enumeran en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1: Reacciones adversas ocurridas en igual a o más del 1% de los pacientes que tomaban zalcitabina en el estudio N3300

Sistema corporal Brazo de zalcitabina Acontecimiento Adverso N=320 Infecciones e Infestaciones Faringitis 5,3% Trastornos del metabolismo y de la nutrición Anorexia 8,4% Trastornos psiquiátricos Confusión 2,8% Depresión 1,3% Insomnio 1,3% Trastornos del sistema nervioso Neuropatía periférica (véase apartado de precauciones) 41,6% - Hipoestesia en extremidades inferiores y superiores 30,6% - Parestesia en extremidades inferiores y superiores 30,7% - Dolor en extremidades inferiores y superiores 25,1% - Debilidad en extremidades inferiores y superiores 13,5% - Disminución de los reflejos 3,4% - Neuropatía 2,8% - Disminución de la sensibilidad 2,8% - Hipoestesia 2,8% - Anomalía al andar 1,9% - Alteración sensorial 1,9% - Ausencia del reflejo en el tendón de Aquiles 1,3% Dolor de Cabeza 17,8% Vértigo 5,0% Alteración de la concentración 1,6% Trastornos oculares Hipoestesia 2,8% Xeroftalmia 1,3% Trastornos cardíacos Taquicardia 1,3% Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Tos 4,1% Disnea 2,2% Trastornos gastrointestinales Nauseas 13,1% Estomatitis ulcerativa 12,8% Diarrea 7,5% Sequedad de boca 5,0% Vómitos 6,9% Disfagia 4,7% Dolor abdominal 5,9% Estomatitis aftosa 3,8% Estreñimiento 1,9% Dispepsia 1,9% Glositis 1,9% Dolor esofágico 1,9% Úlcera esofágica (véase apartado de precauciones) 1,9% Estomatitis 1,6% Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Erupción 15,6% Prurito 9,4% Sudores nocturnos 3,4% Dermatitis 2,2% Sistema corporal Brazo de zalcitabina Acontecimiento Adverso N=320 Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos Mialgia 12,2% Artralgia 3,8% Dolor de pies 1,6% Rigidez de cuello 1,6% Dolor de espalda 1,3% Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Cansancio 15,0% Fiebre 6,5% Dolor 2,5% Rigidez 2,5% Dolor de pecho 1,9% Investigaciones Disminución de peso 6,6%

Las anomalías de laboratorio importantes (grado III y IV) que ocurrieron en más del 1% de los pacientes del brazo de zalcitabina del estudio N3300 se describen a continuación en la Tabla 2.

Tabla 2: Anomalías de laboratorio

Anomalías de Laboratorio Brazo de Zalcitabina Aumento de ALT 8,2% Recuento absoluto de neutrófilos bajo 5,8% Recuento absoluto de eosinófilos alto 5,8% Aumento de AST 5,6% Niveles bajos de hemoglobina 3,8% Niveles bajos de plaquetas 3,8% Niveles bajos de leucocitos 3,1% Aumento de la fosfatasa alcalina 2,8% Aumento de la bilirrubina total 2,2% Aumento de la creatinina 1,9% Leucocitos en orina 1,9% Calcio alto 1,9% Fósforo alto 1,8%

El perfil de seguridad observado en los otros tres estudios controlados que contenían un brazo de zalcitabina en monoterapia (estudio NV14256 (n=325 pacientes que tomaban zalcitabina), CPCRA002 (n=237 pacientes que tomaban zalcitabina) y ACTG155 (n=285 pacientes que tomaban zalcitabina)) está generalmente en línea con los hallazgos de seguridad descritos anteriormente.

Las Frecuencias de - reacciones adversas relevantes adicionales de otros estudios en los cuales Hivid se utilizó como tratamiento en monoterapia o en combinación y - reacciones adversas/anomalías de laboratorio que se comunicaron con una tasa significativamente superior en los estudios de Hivid en monoterapia distintos del N3300

se indican más adelante.

La frecuencia de las reacciones adversas se describe utilizando la siguiente convención:

MINISTERIO Muy frecuentes Frecuentes 1% - 10% Poco Frecuentes 0,1% - 1% Raras 0,01% - 0,1% Muy raras < 0,01% (incluyendo casos aislados)

Además, se indican a continuación los acontecimientos recogidos durante la experiencia postcomercialización. Sin embargo, las frecuencias no pueden calcularse a partir de los datos generados fuera de los ensayos clínicos.

Trastornos del sistema inmunológico - postcomercialización: reacciones de hipersensibilidad

Trastornos del metabolismo y de la nutrición - raras: gota - postcomercialización: acidosis láctica

Trastornos psiquiátricos - frecuentes: ansiedad - poco frecuentes: agitación, despersonalización, nerviosismo, amnesia, debilidad emocional, reacciones maníacas - raras: demencia, euforia, somnolencia

Trastornos del sistema nervioso - frecuentes: convulsiones - poco frecuentes: neuritis, ataxia, hiperquinesia, alteración del gusto, temblores - raras: coordinación anormal, parálisis facial de Bell, disfonía, hipertonía, hipoquinesia, pérdida del gusto, migraña, parosmia, estupor, síncope.

Trastornos oculares - poco frecuentes: dolor ocular, anomalías oculares - raras: visión anormal

Trastornos del oído y del laberinto - poco frecuentes: sordera, vértigo - raras: obstrucción auricular, acufenos

Trastornos cardíacos - poco frecuentes: cianosis - raras: fibrilación auricular, palpitaciones - postmarketing: cardiomiopatía, fallo cardíaco congestivo

Trastornos vasculares - poco frecuentes: sofocos - raras: enfriamiento de las extremidades, hipertensión

Trastornos gastrointestinales - frecuentes: flatulencia, melena - poco frecuentes: pancreatitis (véase apartado 4.4), abdomen distendido, trastornos en las encías, hemorroides, hemorragia rectal, úlceras linguales, esofagitis, glositis - raras: eructos, gastritis, hemorragia gastrointestinal, úlceras rectales, aumento de las glándulas salivares Trastornos hepatobiliares - frecuentes: función hepática anormal - poco frecuentes: hepatitis - raras: daño hepatocelular, ictericia - postmarketing: fallo hepático, hepatomegalia, esteatosis hepática

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo - poco frecuentes: pápulas eritematosas, alopecia, urticaria - raras: acné, erupciones bullosas

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos - frecuentes: dolor musculoesquelético - raras: artritis, artropatía, miositis, debilidad muscular, contracciones

Trastornos renales y urinarios - poco frecuentes: frecuencia en la micción, función renal anormal, quistes renales, poliuria - raras: fallo renal agudo, cálculos renales, nefropatía tóxica

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración - muy frecuentes: fiebre - frecuentes: astenia - poco frecuentes: malestar - raras: edema, neuralgia

Anomalías de laboratorio - muy frecuentes: neutropenia, anemia, niveles bajos de leucocitos, aumento de ALT, aumento de AST - frecuentes: aumento de la fosfatasa alcalina, aumento de la amilasa, aumento de la bilirrubina, hipoglucemia, hiperglucemia, hiponatremia, hipofosfatemia, hipocalcemia, aumento de la creatinina, aumento de los triglicéridos - poco frecuentes: hiperuricemia

La terapia antirretroviral combinada en pacientes con infección por VIH se ha asociado con la alteración de una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia), que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con aparición de anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia (véase apartado 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver apartado 4.4).

4.9. Sobredosis

Sobredosis aguda La experiencia con HIVID en sobredosis agudas es poca y no se sabe qué secuelas tiene. No se conoce ningún antídoto para la sobredosis de HIVID. Tampoco se sabe si la zalcitabina es dializable mediante diálisis peritoneal o en la hemodiálisis.

Sobredosificación crónica En un ensayo inicial de búsqueda de dosis en el que la zalcitabina se administró a dosis 25 veces más altas (0,25 mg/kg cada 8 horas) que la recomendada actualmente, un paciente suspendió el tratamiento con HIVID después de semana y media por presentar exantema y fiebre. En los primeros estudios de fase I, todos los pacientes tratados con HIVID en cantidades unas seis veces superiores a la dosis diaria total recomendada en la actualidad, presentaban neuropatía periférica al cabo de 10 semanas.

El 80% de los pacientes tratados con aproximadamente el doble de la dosis diaria total recomendada hoy día, presentaban neuropatía periférica al cabo de 12 semanas de tratamiento.

5. Propiedades farmacológicas

Grupo Farmacoterapeútico: Agente antirretroviral, Código ATC J05A F03.

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Virología HIVID es un agente antirretroviral. HIVID ha demostrado actuar, in vitro, de forma aditiva o sinérgica con la zidovudina y el saquinavir.

Mecanismo de acción La zalcitabina es un análogo sintético nucleosídico del nucleósido natural desoxicitidina en el que el grupo 3'-hidroxilo se sustituye por hidrógeno. Intracelularmente, la zalcitabina se transforma en su metabolito activo: el 5' trifosfato de didesoxicitidina (ddCTP) por la acción secuencial de enzimas celulares. El 5' trifosfato de didesoxicitidina actúa como sustrato alternativo de la transcriptasa inversa del VIH, en lugar del 5' trifosfato de desoxicitidina (dCTP). La inhibición de la replicación del VIH se logra mediante la utilización competitiva del sustrato natural y por su incorporación al ADN viral. La carencia de un grupo 3'-OH en el análogo de nucleósido incorporado evita la formación del enlace 5' - 3' fosfodiéster esencial para la prolongación de la cadena del ADN y como consecuencia la formación del ADN viral queda interrumpida.

Los estudios comparativos de la actividad antiviral de la zalcitabina frente al VIH-1 y el VIH-2, realizados in vitro, no han revelado diferencias significativas de sensibilidad entre ambos virus, al determinarse dicha actividad midiendo el efecto citopático vírico. Se ha demostrado que HIVID reduce los niveles del VIH en individuos infectados. Se ha establecido una correlación entre la reducción de la carga viral y el retraso de la progresión de la enfermedad y fallecimiento.

Resistencia a la Zalcitabina La experiencia actual demuestra que la incidencia de resistencia a la zalcitabina es un hecho infrecuente que ocurre en fases avanzadas del tratamiento si se combina con zidovudina. La resistencia específica fenotípica a la zalcitabina se asocia generalmente con la aparición de la mutación en el codon 69, la cual se observó con poca frecuencia durante la terapia combinada zidovudina/zalcitabina. Las mutaciones en 5 codones individuales del gen de la retrotranscriptasa han sido asociadas con la resistencia a fármacos múltiples, entre los que se encuentran zalcitabina, didanosina y zidovudina. Estas mutaciones son A62V, V75I, F77L, F116Y y Q151M. Nunca se observó la resistencia fenotípica cruzada de la zalcitabina a la zidovudina en estudios clínicos con uso concomitante de zidovudina + zalcitabina en pacientes que no habían recibido tratamiento previo con zidovudina. No obstante, en presencia de la zidovudina la sensibilidad a la zalcitabina puede reducirse debido a la mutación 215 ("resistencia a fármacos múltiples"). Los virus M41L/T215Y, K70R y T215Y fueron resistentes a la zidovudina y sensibles a la zalcitabina. Los valores de concentración inhibitoria del 50% para la zalcitabina aumentaron 5 veces con los virus M41L/T215Y y T215Y en presencia de la zidovudina.

Se ha descrito que las exposiciones previas a la didanosina, la estavudina y la lamivudina pueden seleccionar cambios genotípicos en los codones 65, 74, y 184 respectivamente. In vitro, estas mutaciones confieren sensibilidad reducida a la zalcitabina.

No hay posibilidad de resistencia cruzada entre la zalcitabina y los inhibidores de la proteasa debido a que las enzimas diana implicadas son diferentes. La terapia combinada de zalcitabina, zidovudina e inhibidor de la proteasa, saquinavir, parece retrasar la aparición de resistencia al saquinavir, si se compara con la combinación de zidovudina y saquinavir.

Farmacología clínica La eficacia de HIVID en combinación con otros antirretrovirales fue demostrada principalmente en estudios de eficacia clínica en los que se comparó una combinación doble de antirretrovirales que incluía zalcitabina con la monoterapia. Se evaluaron los resultados clínicos de 4 amplios estudios randomizados, doble ciego, que combinaban HIVID con zidovudina o con saquinavir (ACTG 175, Delta, CPCRA 007 y NV 14256) y los datos de actividad de 2 estudios que investigaban HIVID en combinación con saquinavir y/o zidovudina (ACTG 229 y NUCA 3002). La zalcitabina mostró generalmente en estos ensayos, en relación con otras sustancias antirretrovirales, efectos mas potentes sobre la carga viral que los esperados en base lo que se podría predecir del recuento de CD4+. Se dispone de datos adicionales de otro estudio de eficacia clínica (CAESAR) que investiga HIVID en combinación con zidovudina+lamivudina±lovirida, así como los datos de varios estudios piloto que evalúan HIVID en combinación con otros antirretrovirales, incluyendo otros inhibidores de la proteasa y otros inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Estudios de Eficacia Clínica Los estudios ACTG 175, Delta y CPCRA 007 compararon las tasas de progresión de la enfermedad y de supervivencia en pacientes infectados con VIH-1 tratados con zidovudina, 200 mg tres veces al día, administrados en monoterapia o en combinación con HIVID 0,750 mg tres veces al día. En estos estudios, la combinación de zidovudina + HIVID resultó consistentemente superior a la monoterapia con zidovudina en cuanto al retraso en la progresión de la enfermedad y al aumento de la supervivencia. Los beneficios clínicos de zidovudina + HIVID fueron mayores en aquellos pacientes sin o con limitada experiencia previa con zidovudina.

El NV 14256 fue un estudio doble ciego en el cual 940 pacientes fueron randomizados para recibir o bien saquinavir o HIVID o saquinavir + HIVID. Comparado con la monoterapia con saquinavir, el tratamiento con saquinavir + HIVID se asoció a una reducción del riesgo de mortalidad del 75% (p=0.0001) así como a una reducción del 44% en la combinación de la progresión a SIDA y mortalidad (P= 0.0043).

Datos adicionales de apoyo

Se observaron beneficios clínicos o en los marcadores de actividad en los regímenes de terapia triple que comprendían HIVID en combinación con zidovudina+saquinavir (ACTG 229), con zidovudina+lamivudina±lovirida (CAESAR), y con zidovudina+ritonavir (M94-208).

5.2 Propiedades farmacocinéticas Se ha estudiado la farmacocinética de la zalcitabina, en pacientes infectados por el VIH, tras la administración de las siguientes dosis: 0,01 mg/kg, 0,03 mg/kg o 1,5 mg por vía oral, así como 1,5 mg en perfusión intravenosa de 1 hora.

No se ha establecido la relevancia que los niveles plasmáticos de zalcitabina puedan tener sobre el tratamiento antirretroviral. Por consiguiente, no se pueden realizar recomendaciones en relación con los niveles plasmáticos de referencia.

Absorción y biodisponibilidad Administrada por vía oral a pacientes infectados por el VIH, la biodisponibilidad absoluta media de la zalcitabina era > 80% (rango del 23% al 125%, n=19). La velocidad de absorción de una dosis oral de 1,5 mg de zalcitabina (n=20) disminuía cuando se tomaba con alimentos. Como consecuencia de ello, la media de la concentración plasmática máxima (Cmáx) descendió un 39%, de 25,2 ng/ml (rango del 11,6 al 37,5 ng/ml) a 15,5 ng/ml (rango del 9,1 al 23,7 ng/ml), y se duplicaba el tiempo hasta la concentración máxima, de una media de 0,8 horas en ayunas a 1,6 horas cuando el fármaco se tomaba con alimentos. La absorción media (según el AUC) disminuía en un 14%. Se desconoce la importancia clínica de estos datos.

Distribución El volumen de distribución en estado de equilibrio tras la administración i.v. de una dosis de 1,5 mg de zalcitabina era de 0,534 (± 0,127) l/kg.

Menos del 4% del medicamento se une a las proteínas plasmáticas, lo que indica que son improbables las interacciones medicamentosas debidas a desplazamiento de los sitios de unión.

Se obtuvieron concentraciones medibles de zalcitabina en muestras de líquido cefalorraquídeo, a las 2-3,5 horas de la administración de dosis de 0,06 mg/kg o 0,09 mg/kg, en perfusión i.v. El cociente de concentración LCR:plasma se situaba entre el 9% y el 37% (media: 20%), lo que demuestra el paso del fármaco a través de la barrera hematoencefálica.

Metabolismo y eliminación La zalcitabina se fosforila intracelularmente a trifosfato de zalcitabina, el sustrato activo de la transcriptasa inversa del VIH. Tras la administración de dosis terapéuticas a humanos, las concentraciones de trifosfato de zalcitabina son, sin embargo, demasiado bajas para cuantificarlas.

No se ha evaluado aún plenamente el metabolismo de la zalcitabina en humanos. La metabolización hepática no es significativa. La excreción renal constituye la vía primaria de eliminación: alrededor del 70% de una dosis oral radiomarcada (radiactividad total) a las 24 horas de la administración. La semivida de eliminación es en promedio de 2 horas; en general, oscila entre 1 y 3 horas, según los pacientes. La media del aclaramiento corporal total tras una dosis intravenosa es de 285 ml/min en promedio. Con las heces se excreta menos del 10% de una dosis radiomarcada de zalcitabina.

En los pacientes con la función renal normal, las características farmacocinéticas de la zalcitabina no cambiaban después de recibir dosis múltiples (tres veces diarias). La acumulación plasmática de fármaco con este régimen era desdeñable.

MINISTERIO Farmacocinética en situaciones clínicas especiales

Farmacocinética en pacientes con alteración renal

Los resultados obtenidos en pacientes con alteración renal (aclaramiento estimado de la creatinina < 55 ml/min) indican un alargamiento de la semi-vida (hasta 8,5 horas) en estos pacientes, si se compara con aquellos con función renal normal. En algunos casos, la concentración plasmática máxima tras la administración de una dosis única era también más alta.

Farmacocinética en pacientes con alteración hepática

No se ha investigado la farmacocinética de la zalcitabina en pacientes con alteración hepática debido a que ésta se elimina por vía renal principalmente (véase apartado 4.2).

Farmacocinética en niños:

La administración de dosis comparables de zalcitabina en niños y en adultos muestra que en los niños las concentraciones plasmáticas de zalcitabina son más bajas, y la vida media es menor. Estos resultados sugieren que la zalcitabina posiblemente se elimine con mayor rapidez en niños que en adultos (véase apartado 4.4).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los animales experimentales, según la especie de la que se trate, son bastante más insensibles al potencial toxicológico de la zalcitabina: en comparación con los niveles de exposición de zalcitabina en humanos, los niveles plasmáticos más bajos de efectos adversos son 462 veces superiores en ratas, 1825 veces superiores en perros y 21 veces superiores en monos cinomolgus.

Carcinogénesis: La administración oral de dosis elevadas de zalcitabina a ratones, durante un periodo de unos 3 meses hasta dos años, produce un aumento de la incidencia de linfomas tímicos en las hembras. Aunque la patogénesis del efecto es incierta, se ha detectado previamente, en este tipo de ratones, una predisposición al linfoma tímico inducido químicamente. El linfoma se ha identificado como una consecuencia de la infección por el VIH en humanos. Esto probablemente se presenta como consecuencia de la inmunosupresión prolongada y no del tratamiento antiviral.

Mutagénesis La zalcitabina no presentó actividad mutagénica in vitro en los ensayos en bacterias y mamíferos (prueba de Ames, ensayo Tk de linfoma de ratón, ensayo HGPRT en células V79, ensayo UDS en hepatocitos de rata), pero fue clastogénico in vitro, en linfocitos humanos, e in vivo, en la prueba de los micronúcleos de ratón.

Fertilidad Se estudió el efecto sobre la fertilidad y la actividad reproductiva en ratas con concentraciones plasmáticas de zalcitabina hasta 2.142 veces superiores a las obtenidas con la dosis clínica máxima recomendada (DCMR), tomando como referencia el AUC. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad ni sobre la actividad reproductiva. Las concentraciones plasmáticas equivalentes o mayores a 485 veces la DCMR se asociaron con embriotoxicidad.

Embriotoxicidad y Teratogenicidad HIVID es teratógeno en las especies estudiadas (ratón, rata). La exposición a concentraciones muy elevadas provocó malformaciones estructurales variadas (de extremidades, craneofaciales, cerebrales). En un sistema de cultivo de embriones enteros de rata la combinación de zalcitabina con zidovudina dio lugar a un retraso grave del crecimiento y alteraciones morfológicas no observadas con ninguno de los fármacos por sí solos (véase apartado 4.6).

Toxicidad pre y post-natal En un estudio con ratas tratadas durante un periodo avanzado de la gestación y durante la lactancia se observaron trastornos del aprendizaje y la memoria.

Para estas observaciones no se ha establecido de manera clara un nivel carente de efecto.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa Celulosa microcristalina Croscarmelosa sódica Óxido de hierro negro (E-172) Estearato de magnesio Hipromelosa Macrogol Polisorbato 80 Dióxido de titanio (E-171) Tintas de imprimir negras: (a) OPACODE negro S-1R-8100HV (barnizado farmacéutico, óxido de hierro negro sintético, lecitina, simeticona) (b) OPACODE negro A-10450 (laca farmacéutica, óxido de hierro negro sintético, polisorbato 20)

6.2 Incompatibilidades

No aplicable

6.3. Periodo de validez

5 años

6.4. Precauciones especiales de conservación

Frascos de vidrio "No conservar a temperatura superior a 30ºC" Blísteres de aluminio "No conservar a temperatura superior a 25ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

a) Frascos de vidrio, con cierre de rosca hermético provisto de desecante; con 90 y 100 comprimidos recubiertos con película (vidrio ámbar tipo III). Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases. b) Blísteres de aluminio, con aluminio en ambas caras, en envases de 90 y 100 comprimidos recubiertos con película. Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6. Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Farma S.A. C/ Josefa Valcárcel Nº 42 28027 Madrid

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

HIVID ® 0,750 mg comprimidos recubiertos con película: Nº Reg. D.G.F. y P.S.: 60.237

10. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

29.03.1994 / 2.12.1998 / 2.12.2003

11. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO




Prospectos de medicamentos.