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GLIVEC 100MG 120 CAPSULAS DURAS








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: IMATINIB
Codigo Nacional: 741975
Codigo Registro: 1198005
Nombre de presentacion: GLIVEC 100MG 120 CAPSULAS DURAS
Laboratorio: NOVARTIS EUROPHARM LTD.
Fecha de autorizacion: 2001-11-16
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2001-11-16

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Glivec 50 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 50 mg de imatinib (como mesilato).

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura

Cápsula opaca de color amarillo claro a amarillo-anaranjado conteniendo un polvo blanco-amarillo con la marca «NVR SH».

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Glivec está indicado en el tratamiento de · pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica (LMC), cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) (bcr-abl) de diagnóstico reciente para los que no se considera como tratamiento de primera línea el trasplante de médula ósea. · pacientes adultos y pediátricos con LMC Ph + en fase crónica tras el fallo del tratamiento con interferón-alfa, o en fase acelerada o crisis blástica. · pacientes adultos con leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) de diagnóstico reciente, integrado con quimioterapia. · pacientes adultos con LLA Ph+ refractaria o en recaída, como monoterapia. · pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos (SMD/SMP) asociados con el reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR). · pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) avanzado y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con reordenación de FIP1L1-PDGFR.

No se ha determinado el efecto de Glivec en el resultado del trasplante de médula ósea.

Glivec también está indicado en el tratamiento de · pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) malignos no resecables y/o metastásicos Kit (CD 117) positivos. · pacientes adultos con dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecable y pacientes adultos con DFSP recurrente y/o metastásico que no son de elección para cirugía.

En pacientes adultos y pediátricos, la efectividad de Glivec se basa en las tasas de respuesta hematológica y citogenética globales y en la supervivencia sin progresión en LMC, en las tasas de respuesta hematológica y citogenética en LLA Ph+, SMD/SMP, en las tasas de respuesta hematológica en SHE/LEC y en las tasas de respuesta objetiva en pacientes adultos con GIST y DFSP. La experiencia con Glivec en pacientes con SMD/SMP asociados con el reordenamiento del gen del PDGFR es muy limitada (ver apartado 5.1). Excepto en LMC de diagnóstico reciente en fase crónica, no existen ensayos controlados que demuestren el beneficio clínico o el aumento de la supervivencia para estas enfermedades. 4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con procesos malignos hematológicos y sarcomas malignos, según el caso.

La dosis prescrita debe ser administrada oralmente con alimentos y con un gran vaso de agua para minimizar el riesgo de irritaciones gastrointestinales. Dosis de 400 mg ó 600 mg deben administrarse una vez al día, mientras que una dosis diaria de 800 mg debe administrarse en dosis de 400 mg dos veces al día, por la mañana y por la noche. Para los pacientes (niños) incapaces de tragar las cápsulas, puede diluirse el contenido en un vaso de agua o zumo de manzana. Dado que los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva y no se conoce el riesgo potencial para el feto humano, las mujeres en edad fértil que abran las cápsulas deberán ser advertidas que manejen el contenido con precaución y eviten el contacto de la piel con los ojos o la inhalación (ver apartado 4.6). Se deberán lavar las manos inmediatamente después de manipular las cápsulas abiertas.

Posología para LMC en pacientes adultos La dosis recomendada de Glivec para pacientes con LMC en fase crónica es de 400 mg/día. La fase crónica de la LMC está definida por los siguientes criterios: blastos < 15% en sangre y en médula ósea, basófilos en sangre periférica < 20%, plaquetas > 100 x 109/l.

La dosis recomendada de Glivec para pacientes en fase acelerada es de 600 mg/día. La fase acelerada está definida por la presencia de cualquiera de los siguientes parámetros: blastos 15% pero < 30% en sangre o en médula ósea, blastos más promielocitos 30% en sangre o en médula ósea (siempre que blastos < 30%), basófilos en sangre periférica 20%, plaquetas < 100 x 109/l no relacionados con el tratamiento.

La dosis recomendada de Glivec para pacientes en crisis blástica es de 600 mg/día. La crisis blástica está definida como blastos 30% en sangre o médula ósea, o enfermedad extramedular diferente a la hepatosplenomegalia.

Duración del tratamiento: En los ensayos clínicos, el tratamiento con Glivec se continuó hasta la progresión de la enfermedad. No se ha estudiado el efecto de la interrupción del tratamiento después de conseguir una respuesta citogenética completa.

Los aumentos de la dosis de 400 mg a 600 mg ó 800 mg en pacientes en fase crónica de la enfermedad, o de 600 mg hasta un máximo de 800 mg (administrados en dosis de 400 mg dos veces al día) en pacientes en fase acelerada o crisis blástica, pueden considerarse en ausencia de reacciones adversas severas y neutropenia o trombocitopenia severas no relacionadas con la leucemia, en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); si no se consigue una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento; si no se consigue una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento, o pérdida de la respuesta hematológica y/o citogenética alcanzada previamente. Debido a la posibilidad de un aumento de la incidencia de reacciones adversas a dosis superiores, los pacientes deben ser estrechamente controlados tras la escalada de dosis.

Posología para LMC en niños La dosificación en niños deberá basarse en la superficie corporal (mg/m2). Se recomienda una dosis de 340 mg/m2 al día en niños con LMC en fase crónica y LMC en fases avanzadas (sin superar la dosis total de 800 mg). El tratamiento puede administrarse una vez al día o, alternativamente, puede dividirse la dosis en dos administraciones ­ una por la mañana y otra por la noche. La recomendación posológica se basa actualmente en un número pequeño de pacientes pediátricos (ver secciones 5.1 y 5.2). No existe experiencia en el tratamiento de niños menores de 2 años de edad.

Se pueden considerar aumentos de dosis de 340 mg/m2 diarios a 570 mg/m2 diarios (sin superar la dosis

3 total de 800 mg) en niños, en ausencia de reacciones adversas graves y de neutropenia o trombocitopenia no relacionados con la leucemia, en las siguientes circunstancias: progresión de la enfermedad (en cualquier momento); si no se consigue una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento, si no se consigue una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento, o pérdida de respuesta hematológica y/o citogenética alcanzada previamente. Debido a la posibilidad de un aumento de la incidencia de reacciones adversas a dosis superiores, los pacientes deben ser estrechamente controlados tras la escalada de dosis.

Posología para LLA Ph+ La dosis recomendada de Glivec para pacientes con LLA Ph+ es de 600 mg/día. Los hematólogos con experiencia en el manejo de esta enfermedad deben supervisar el tratamiento durante todas las fases.

Pauta de tratamiento: En base a los datos existentes, Glivec ha demostrado ser eficaz y seguro cuando se administró a dosis de 600 mg/día combinado con quimioterapia en la fase de inducción, las fases de consolidación y mantenimiento de la quimioterapia (ver apartado 5.1) para pacientes adultos con LLA Ph+ de diagnóstico reciente. La duración del tratamiento con Glivec puede variar con el programa de tratamiento seleccionado, pero generalmente las exposiciones más prolongadas a Glivec han mostrado mejores resultados.

Para pacientes adultos con LLA Ph+ refractaria o en recaída, la monoterapia con Glivec a 600 mg/día es segura, eficaz y puede administrarse hasta la progresión de la enfermedad.

Posología para SMD/SMP La dosis recomendada de Glivec para pacientes con SMD/SMP es de 400 mg/día.

Duración del tratamiento: En el único ensayo clínico realizado hasta ahora, el tratamiento con Glivec continuó hasta la progresión de la enfermedad (ver apartado 5.1). En el momento del análisis, la duración mediana del tratamiento era de 47 meses (24 días ­ 60 meses).

Posología para SHE/LEC La dosis recomendada de Glivec es de 100 mg/día para pacientes con SHE/LEC.

Se puede considerar un aumento de dosis de 100 mg a 400 mg en ausencia de reacciones adversas al fármaco si las valoraciones demuestran una respuesta insuficiente al tratamiento.

Posología para GIST La dosis recomendada de Glivec para pacientes con GIST maligno no resecable y/o metastásico es de 400 mg/día.

Existen datos limitados sobre el efecto del aumento de la dosis desde 400 mg a 600 mg ó 800 mg en pacientes que muestran progresión con la primera de las dosis (ver apartado 5.1).

Actualmente no se dispone de datos basados en una resección gastrointestinal previa que apoyen las recomendaciones posológicas específicas para pacientes con GIST. La mayoría de los pacientes (98%) del ensayo clínico (ver apartado 5.2) habían sido sometidos a una resección previa. Para todos los pacientes del estudio, había transcurrido como mínimo un intervalo de dos semanas entre la resección y la administración de la primera dosis de Glivec. No obstante, no se pueden hacer recomendaciones adicionales basadas en este estudio.

Duración del tratamiento: En los ensayos clínicos en pacientes con GIST, el tratamiento con Glivec continuó hasta la progresión de la enfermedad. En el momento del análisis, la duración del tratamiento era de 7 meses de mediana (7 días a 13 meses). No ha sido investigado el efecto de la interrupción del tratamiento después de alcanzar una respuesta.

4 Posología para DFSP La dosis recomendada de Glivec para pacientes con DFSP es de 800 mg/día.

Ajuste de dosis para las reacciones adversas Reacciones adversas no hematológicas Si se desarrolla una reacción adversa severa no hematológica con el uso de Glivec, el tratamiento se interrumpirá hasta que la reacción se haya resuelto. Después, el tratamiento puede reanudarse según corresponda dependiendo de la severidad inicial de la reacción.

Si se producen aumentos en la bilirrubina > 3 veces el límite superior normal institucional (LSNI) o en las transaminasas hepáticas > 5 veces el LSNI, Glivec debería interrumpirse hasta que los niveles de bilirrubina hayan vuelto a < 1,5 veces el LSNI y los niveles de transaminasas a < 2,5 veces el LSNI. El tratamiento con Glivec puede entonces continuarse a la dosis diaria reducida. En adultos la dosis deberá reducirse de 400 mg a 300 mg ó de 600 mg a 400 mg, o de 800 mg a 600 mg, y en niños de 340 a 260 mg/m2/día.

Reacciones adversas hematológicas Se recomienda la reducción de dosis o la interrupción del tratamiento si se produce neutropenia y trombocitopenia severas, tal como se indica en la siguiente tabla.

Ajuste de dosis por neutropenia y trombocitopenia:

RAN < 1,0 x 109/l SHE/LEC (dosis 1. Interrumpir Glivec hasta que RAN inicial 100 mg) y/o LMC fase crónica, 1. Interrumpir Glivec hasta que RAN SMD/SMP y GIST y/o (dosis inicial 400 mg) 2. Reanudar el tratamiento con Glivec a la SHE/LEC (a dosis de dosis previa (antes de la reacción 400 mg) adversa). LMC fase crónica 1. Interrumpir Glivec hasta que RAN pediátrica y/o (a dosis de 340 mg/m2) plaquetas < 50 x 109/l 2. Reanudar el tratamiento con Glivec a la LMC fase acelerada y 1. Comprobar si la citopenia está crisis blástica y LLA y/o relacionada con la leucemia (aspirado de Ph+ (dosis inicial médula ósea o biopsia). 600 mg) 2. Si la citopenia no está relacionada con la LMC pediátrica fase 1. Comprobar si la citopenia está acelerada y crisis y/o relacionada con la leucemia (aspirado de blástica médula ósea o biopsia). (dosis inicial 2. Si la citopenia no está relacionada con la 340 mg/m2) leucemia reducir la dosis de Glivec a DFSP 1. Interrumpir Glivec hasta que RAN (a una dosis de y/o plaquetas 800 mg) 2. Reanudar el tratamiento con Glivec a RAN = Recuento absoluto de neutrófilos a que ocurra al menos después de 1 mes de tratamiento

Uso en pediatría: No hay experiencia en niños con LMC menores de 2 años de edad (ver apartado 5.1). La experiencia en niños con LLA Ph+ es limitada y la experiencia en niños con SMD/SMP y DFSP es muy limitada. No hay experiencia en niños o adolescentes con GIST y SHE/LEC.

Insuficiencia hepática: Imatinib es metabolizado principalmente por el hígado. Los pacientes con alteración hepática leve, moderada o grave deberán recibir la dosis mínima recomendada de 400 mg diarios. La dosis puede reducirse en caso que no sea bien tolerada (ver secciones 4.4, 4.8 y 5.2).

Clasificación de la función hepática:

Alteración hepática Pruebas de función hepática Leve Moderada Grave LSNI = límite superior normal institucional AST = aspartato aminotransferasa

6 Insuficiencia renal: No se espera un descenso en el aclaramiento del imatinib libre en pacientes con insuficiencia renal ya que el aclaramiento renal de imatinib es despreciable. Los pacientes con alteración renal leve o moderada (Aclaramiento de creatinina = 20­59 ml/min) deberán recibir la dosis mínima recomendada de 400 mg diarios como dosis inicial. Aunque se dispone de información muy limitada, los pacientes con alteración renal grave (Aclaramiento de creatinina = < 20 ml/min) o en diálisis pueden también iniciar el tratamiento a la misma dosis de 400 mg. Sin embargo, en estos pacientes se recomienda precaución. La dosis puede reducirse en caso que no sea bien tolerada, o puede aumentarse por falta de eficacia (ver secciones 4.4 y 5.2).

Pacientes de edad avanzada: No se ha estudiado la farmacocinética de imatinib específicamente en personas de edad avanzada. En los ensayos clínicos en pacientes adultos, que incluyeron más de un 20% de pacientes de 65 años o mayores, no se han observado diferencias significativas en la farmacocinética relacionadas con la edad. No es necesaria una recomendación específica de dosis en pacientes de edad avanzada.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Cuando se administra Glivec con con otros medicamentos existe un potencial de interacciones entre fármacos (ver apartado 4.5).

El uso concomitante de imatinib y medicamentos que inducen el CYP3A4 (p. ej. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) puede reducir significativamente la exposición a Glivec, aumentando potencialmente el riesgo de fallo terapéutico. Por lo tanto, deberá evitarse el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A4 e imatinib (ver apartado 4.5).

Durante el tratamiento con Glivec se han notificado casos clínicos de hipotiroidismo en pacientes tiroidectomizados y que reciben tratamiento de sustitución con levotiroxina (ver apartado 4.5). En estos pacientes deberán controlarse estrechamente los niveles de TSH.

El metabolismo de Glivec es principalmente hepático, y sólo un 13% de la excreción es a través de los riñones. En pacientes con alteración hepática (leve, moderada o grave) deben monitorizarse cuidadosamente los recuentos en sangre periférica y los enzimas hepáticos (ver secciones 4.2, 4.8 y 5.2). Debe tenerse en cuenta que los pacientes con GIST pueden presentar metástasis hepáticas que pueden dar lugar a una insuficiencia hepática.

Se han observado casos de daño hepático, incluyendo fallo hepático y necrosis hepática con imatinib. Cuando se combina imatinib con regímenes de quimioterapia a dosis altas, se ha detectado un aumento de las reacciones hepáticas graves. Deberá monitorizarse estrechamente la función hepática cuando imatinib se combine con regímenes de quimioterapia que se sabe que también están asociados a alteraciones hepáticas (ver secciones 4.5 y 4.8).

Se han notificado casos de retención severa de líquidos (efusión pleural, edema, edema pulmonar, ascitis, edema superficial) en aproximadamente 2,5% de los pacientes de LMC de diagnóstico reciente tratados con Glivec, por lo que es altamente recomendable pesar a los pacientes de forma regular. Deberá estudiarse cuidadosamente un aumento rápido e inesperado de peso, y si se considera necesario, deberán llevarse a cabo medidas terapéuticas y de soporte. En los ensayos clínicos, hubo un aumento de la incidencia de estos acontecimientos en pacientes de edad avanzada y en aquéllos con una historia previa

7 de enfermedad cardíaca. Por lo tanto, deberá tenerse precaución en pacientes con disfunción cardíaca.

Los pacientes con enfermedad cardiaca o factores de riesgo para insuficiencia cardiaca deben ser controlados cuidadosamente y cualquier paciente con signos y síntomas consistentes con insuficiencia cardiaca deberá ser evaluado y tratado.

En pacientes con síndrome hipereosinofílico (HES) y afectación cardiaca, se han asociado casos aislados de shock cardiogénico /disfunción ventricular izquierda con el inicio del tratamiento con imatinib. Se notificó que la situación era reversible tras la administración de corticosteroides sistémicos, medidas de soporte circulatorio y la retirada temporal de imatinib. Puesto que se han notificado reacciones adversas cardiacas de forma poco frecuente con imatinib, se deberá evaluar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo del tratamiento con imatinib en los pacientes con SHE/LEC antes de iniciar el tratamiento. Los síndromes mielodisplásicos/mieloproliferativos con reordenamiento del gen PDGFR podrían estar asociados con eosinofilia. Se deberá considerar por lo tanto, la evaluación por parte de un cardiólogo, la realización de un ecocardiograma y la determinación de troponina sérica en pacientes con SHE/LEC, y en pacientes con SMD/SMP asociados con eosinofilia, antes de administrar imatinib. Si alguno no es normal, al inicio del tratamiento deberá considerarse el seguimiento por parte de un cardiólogo y el uso profiláctico de corticosteroides sistémicos (1-2 mg/kg) durante una a dos semanas de forma concomitante con imatinib.

En el ensayo clínico de GIST, se notificaron tanto hemorragias gastrointestinales como intra-tumorales (ver apartado 4.8). En base a los datos disponibles, no se han identificado factores de predisposición (por ejemplo: tamaño del tumor, localización del tumor, trastornos de la coagulación) que supongan a los pacientes con GIST un mayor riesgo para cualquier tipo de hemorragia. Dado que la vascularidad aumentada y la propensión a hemorragias es parte de la naturaleza y el curso clínico de GIST, deberán aplicarse prácticas y procedimientos estandarizados para el control y el manejo de las hemorragias en todos los pacientes.

Pruebas de laboratorio Durante el tratamiento con Glivec deben realizarse regularmente recuentos sanguíneos completos. El tratamiento con Glivec de pacientes con LMC se ha asociado con neutropenia o trombocitopenia. Sin embargo, la presencia de estas citopenias está probablemente relacionada con la fase de la enfermedad que se esté tratando, siendo más frecuentes en pacientes en fase acelerada de LMC o crisis blástica, en comparación con pacientes en fase crónica de LMC. El tratamiento con Glivec puede ser interrumpido o la dosis reducida, tal como se recomienda en la sección 4.2.

La función hepática (transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina) debe ser controlada regularmente en pacientes que estén recibiendo Glivec.

En pacientes con alteración de la función renal, la exposición plasmática a imatinib parece ser superior que en pacientes con función renal normal, probablemente debido a un elevado nivel plasmático de glicoproteina alfa-ácida (GAA), una proteina de unión a imatinib, en estos pacientes. Los pacientes con alteración renal deberán recibir la dosis inicial mínima. Los pacientes con alteración renal grave deberán tratarse con precaución. La dosis puede reducirse si no es bien tolerada (ver secciones 4.2 y 5.2).

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Principios activos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de imatinib: Las sustancias que inhiben la actividad del citocromo P450, isoenzima CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina) podrían reducir el metabolismo y aumentar las concentraciones de imatinib. Hubo un aumento significativo en la exposición a imatinib (la Cmáx y AUC medias de imatinib aumentaron en un 26% y 40%, respectivamente) en sujetos sanos cuando fue administrado conjuntamente con una dosis única de ketoconazol (un inhibidor del CYP3A4). Deberá tenerse precaución

8 cuando se administre Glivec con inhibidores de la familia del CYP3A4.

Principios activos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de imatinib: Las sustancias que son inductoras de la actividad del CYP3A4 podrían aumentar el metabolismo y reducir las concentraciones plasmáticas de imatinib. La administración conjunta de medicamentos que inducen el CYP3A4 (p. ej. dexametasona, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona o Hypericum perforatum, también conocido como hierba de San Juan) puede reducir significativamente la exposición a Glivec, aumentando potencialmente el riesgo de fallo terapéutico. El tratamiento previo con dosis múltiples de rifampicina, 600 mg seguidos de una dosis única de 400 mg de Glivec, representa una reducción en la Cmáx, y AUC(0-) de al menos el 54% y 74% de los valores respectivos sin el tratamiento con rifampicina. Se observaron unos resultados similares en pacientes con gliomas malignos tratados con Glivec mientras tomaban fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos como carbamazepina, oxcarbamazepina y fenitoína. El AUC plasmática de imatinib disminuyó un 73% en comparación con pacientes que no estaban siendo tratados con fármacos antiepilépticos inductores enzimáticos. Deberá evitarse el uso concomitante de rifampicina u otro inductor potente del CYP3A4 e imatinib.

Principios activos a los que Glivec puede alterar su concentración plasmática Imatinib aumenta la Cmáx y AUC medias de simvastatina (sustrato del CYP3A4) 2 y 3,5 veces, respectivamente, lo que indica que imatinib inhibe el CYP3A4. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre Glivec con sustratos del CYP3A4 con un estrecho margen terapéutico (p. ej. ciclosporina o pimozida). Glivec puede aumentar la concentración plasmática de otros fármacos metabolizados por el CYP3A4 (p. ej. triazolo-benzodiazepinas, dihidropiridina, bloqueantes de los canales de calcio, ciertos inhibidores de la HMG-CoA reductasa, es decir, estatinas, etc.).

Los pacientes que precisen anticoagulantes deberán recibir heparina de bajo peso molecular o estándar ya que la warfarina se metaboliza mediante el CYP2C9.

In vitro, Glivec inhibe la actividad del citocromo P450, isoenzima CYP2D6 a concentraciones similares a las que afectan la actividad del CYP3A4. Las dosis de imatinib de 400 mg dos veces al día mostraron un efecto inhibidor sobre el metabolismo de metoprolol mediado por CYP2D6, con un aumento de la Cmax y del AUC de metoprolol de aproximadamente un 23% (IC 90% [1,16-1,30]). No parecen ser necesarios ajustes de dosis cuando imatinib se administra conjuntamente con sustratos de CYP2D6, sin embargo se recomienda precaución para sustratos de CYP2D6 con un estrecho margen terapéutico como metoprolol. En pacientes tratados con metoprolol deberá considerarse la supervisión clínica.

In vitro, Glivec inhibe la O-glucuronidación de paracetamol (valor Ki de 58,5 micromoles/l a niveles terapéuticos).

Por lo tanto, deberá tenerse precaución cuando se use Glivec y paracetamol de forma concomitante, especialmente con dosis altas de paracetamol.

En pacientes tiroidectomizados que reciben tratamiento con levotiroxina, puede disminuir la exposición plasmática de levotiroxina cuando se administra Glivec conjuntamente (ver apartado 4.4). Por lo tanto, se recomienda precaución. Sin embargo, en la actualidad se desconoce el mecanismo de la interacción observada.

Existe experiencia clínica sobre la administración conjunta de Glivec con quimioterapia en pacientes con LLA Ph+ (ver apartado 5.1), pero las interacciones fármaco-fármaco entre imatinib y regimenes de quimioterapia no están bien caracterizadas. Los acontecimientos adversos de imatinib, p.ej. hepatotoxicidad, mielosupresión u otros, pueden aumentar y se ha notificado que el uso concomitante con L-asparaginasa puede estar asociado con una hepatotoxicidad aumentada (ver apartado 4.8). Por tanto, el uso de Glivec en combinación requiere una precaución especial.

9 4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo No existen datos suficientes sobre la utilización de imatinib en mujeres embarazadas. Sin embargo, los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3) y se desconoce el riesgo para el feto. Glivec no debería utilizarse durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario. Si se utiliza durante el embarazo, la paciente ha de ser informada del riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil han de ser advertidas de que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento.

Lactancia Se desconoce si imatinib se excreta en la leche en humanos. En animales, imatinib y /o sus metabolitos se excretaron de forma extensa en la leche. Por lo tanto, las mujeres que están tomando Glivec no deben amamantar a sus hijos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, los pacientes deben ser advertidos de que durante el tratamiento con imatinib pueden tener reacciones adversas tales como mareos o visión borrosa. Por lo tanto, debe recomendarse precaución cuando se conduzca un coche o se utilice maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Los pacientes en fases avanzadas de procesos malignos pueden tener múltiple sintomatología clínica que puede hacer difícil la atribución de causalidad de las reacciones adversas, dada la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración conjunta de numerosos medicamentos.

En los ensayos clínicos en LMC, la interrupción del tratamiento debido a las reacciones adversas relacionadas con el fármaco se observó en el 2,4% de los pacientes de diagnóstico reciente, el 4% de los pacientes en fase crónica tardía tras el fallo del tratamiento con interferón, el 4% de los pacientes en fase acelerada tras el fallo del tratamiento con interferón y el 5% de los pacientes en crisis blástica tras el fallo del tratamiento con interferón. En GIST el 4% de los pacientes interrumpió la medicación del estudio debido a reacciones adversas del fármaco.

Las reacciones adversas en todas las indicaciones fueron similares con dos excepciones. Se observó más mielosupresión en pacientes con LMC que con GIST, lo que probablemente sea debido a la enfermedad subyacente. En el ensayo clínico de GIST, 7 (5%) pacientes presentaron Criterios de Toxicidad Comunes (CTC) de grado 3 / 4: hemorragias gastrointestinales (3 pacientes), hemorragias intra-tumorales (3 pacientes) o ambas (1 paciente). La localización del tumor gastrointestinal podría haber sido la causa de las hemorragias gastrointestinales (ver apartado 4.4). Las hemorragias gastrointestinales y tumorales podrían ser graves y en ocasiones fatales. Las reacciones adversas relacionadas con el tratamiento notificadas más comúnmente ( 10%) en ambas patologías fueron leves: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, fatiga, mialgia, calambres musculares y erupción. Un hallazgo común en todos los estudios fueron los edemas superficiales, siendo descritos principalmente como edemas periorbitales o de los miembros inferiores. Sin embargo, estos edemas raramente fueron severos y pudieron ser tratados con diuréticos, otras medidas de soporte o reduciendo la dosis de Glivec.

Cuando se combinó imatinib con quimioterapia a altas dosis en pacientes con LLA Ph+, se observó toxicidad hepática transitoria en forma de elevación de las transaminasas e hiperbilirrubinemia.

Diversas reacciones adversas tales como efusión pleural, ascitis, edema pulmonar y aumento rápido de

10 peso con o sin edema superficial pueden ser descritos de forma conjunta como «retención de líquidos». Estas reacciones pueden normalmente ser tratadas retirando temporalmente el tratamiento con Glivec, y administrando diuréticos y otras medidas terapéuticas de soporte. Sin embargo, algunas de estas reacciones pueden ser graves o comportar riesgo para la vida. Diversos pacientes con crisis blástica murieron con una historia clínica compleja de efusión pleural, insuficiencia cardíaca congestiva y fallo renal. En los ensayos clínicos pediátricos no se observaron hallazgos especiales respecto a la seguridad.

Reacciones adversas Se detallan a continuación las reacciones adversas notificadas, excepto los casos aislados, por órganos y sistemas y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100, 1/10), poco frecuentes (>1/1.000, 1/100), raras (1/1.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de frecuencia dentro de cada categoría de frecuencias. Las reacciones adversas y sus frecuencias que se presentan en la Tabla 1 están basadas en los principales estudios para el registro.

Tabla 1 Reacciones adversas en ensayos clínicos

Exploraciones complementarias Muy frecuentes: Aumento de peso Frecuentes: Pérdida de peso Poco frecuentes: Aumento de la creatinina sérica, aumento de la creatinfosfoquinasa sérica, aumento Raras: Aumento de la amilasa sérica Trastornos cardiacos Poco frecuentes: Raras: Arritmia, fibrilación auricular, paro cardiaco, infarto de miocardio, angina de pecho, Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes: Neutropenia, trombocitopenia, anemia Frecuentes: Pancitopenia, neutropenia febril Poco frecuentes: Trombocitemia, linfopenia, depresión de la médula ósea, eosinofilia, Raras: Anemia hemolítica Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Frecuentes: Mareo, parestesia, alteraciones del gusto, hipoestesia Poco frecuentes: Migraña, somnolencia, síncope, neuropatía periférica, alteración de la memoria, Raras: Aumento de la presión intracraneal, convulsiones, neuritis óptica Trastornos oculares Frecuentes: Edema palpebral, aumento del lagrimeo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis, ojo Poco frecuentes: Irritación ocular, dolor ocular, edema orbital, hemorragia escleral, hemorragia Raras: Catarata, glaucoma, papiloedema Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes: Vértigo, tinnitus, pérdida de audición Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

11 Frecuentes: Disnea, epistaxis, tos Poco frecuentes: Raras: Dolor pleural, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Frecuentes: Flatulencia, distensión abdominal, reflujo gastroesofágico, estreñimiento, sequedad Poco frecuentes: Raras: Colitis, íleo, enfermedad inflamatoria intestinal Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes: Dolor renal, hematuria, insuficiencia renal aguda, aumento de la frecuencia urinaria Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes: Edema periorbital, dermatitis/eccema/erupción Frecuentes: Prurito, edema facial, sequedad de la piel, eritema, alopecia, sudoración nocturna, Poco frecuentes: Erupción pustular, contusión, aumento de la sudoración, urticaria, equimosis, Raras: Dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), decoloración de las uñas, Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuentes: Espasmos y calambres musculares, dolor musculoesquelético incluyendo mialgia, Frecuentes: Hinchazón de las articulaciones Poco frecuentes: Rigidez de articulaciones y músculos Raras: Debilidad muscular, artritis Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes: Anorexia Poco frecuentes: Hipocalemia, aumento del apetito, hipofosfatemia, disminución del apetito, Raras: Hipercalemia, hipomagnesemia Infecciones e infestaciones Poco frecuentes: Raras: Infección fúngica Trastornos vasculares Frecuentes: Sofocos, hemorragia Poco frecuentes: Hipertensión, hematomas, enfriamiento periférico, hipotensión, fenómeno de Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: Retención de líquidos y edema, fatiga Frecuentes: Debilidad, pirexia, anasarca, escalofríos, rigidez Poco frecuentes: Dolor en el pecho, malestar Trastornos hepatobiliares Frecuentes: Aumento de enzimas hepáticos Poco frecuentes: Hiperbilirrubinemia, hepatitis, ictericia

12 Raras: Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: Ginecomastia, disfunción eréctil, menorragia, menstruación irregular, disfunción Trastornos psiquiátricos Frecuentes: Insomnio Poco frecuentes: Depresión, disminución de la líbido, ansiedad Raras: Confusión

1 Basándose en los resultados por paciente-año, los trastornos cardiacos, incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, se observaron de forma más frecuente en pacientes con LMC transformada que en pacientes con LMC crónica. 2 La cefalea fue la más frecuente en pacientes con GIST. 3 El derrame pleural se notificó de forma más frecuente en pacientes con GIST y en pacientes con LMC transformada (LMC-fase acelerada y LMC-crisis blástica) que en pacientes con LMC crónica. 4+5 El dolor abdominal y la hemorragia gastrointestinal se observaron de forma más frecuente en pacientes con GIST. 6 El dolor musculoesquelético y los acontecimientos relacionados se observaron de forma más frecuente en pacientes con LMC que en pacientes con GIST. 7 La neumonía se notificó de forma más frecuente en pacientes con LMC transformada y en pacientes con GIST. 8 Los sofocos fueron más frecuentes en pacientes con GIST y los sangrados (hematoma, hemorragia) fueron más frecuentes en pacientes con GIST y con LMC transformada (LMC-FA y LMC-CB). 9 Se han notificado algunos casos mortales de insuficiencia hepática y de necrosis hepática.

Se han notificado los siguientes tipos de reacciones, principalmente a partir de la experiencia post- comercialización con Glivec. Incluyen casos espontáneos notificados así como reacciones adversas graves de los estudios en marcha, los programas de acceso expandido, los estudios de farmacología clínica y estudios exploratorios en indicaciones no autorizadas. Debido a que estas reacciones se recogen a partir de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a imatinib.

Tabla 2 Reacciones adversas procedentes de informes post-comercialización

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl quistes y pólipos) No conocida: Hemorragia del tumor/necrosis tumoral Trastornos del sistema inmunológico No conocida: Shock anafiláctico Trastornos cardiacos No conocida: Trastornos del sistema nervioso No conocida: Trastornos oculares No conocida: Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos No conocida: Trastornos gastrointestinales No conocida: Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo No conocida: Queratosis liquenoide, liquen plano No conocida: Necrolisis tóxica epidérmica Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo No conocida: Trastornos vasculares No conocida:

1 Se han notificado casos mortales en pacientes con enfermedad avanzada, infecciones graves, neutropenia grave y otras situaciones concomitantes graves.

Anormalidades en las pruebas de laboratorio Hematología En todos los estudios en LMC se han observado citopenias, particularmente neutropenia y trombocitopenia, sugiriendo una mayor frecuencia a dosis elevadas 750 mg (estudio de fase I). Sin embargo, la presencia de citopenias fue también claramente dependiente de la fase de la enfermedad, la frecuencia de neutropenias (RAN < 1,0 x 109/l) y trombocitopenias (recuento de plaquetas < 50 x 109/l) de grado 3 ó 4, siendo entre 4 y 6 veces mayor en crisis blástica y en fase acelerada (59­64% y 44­63% para neutropenia y trombocitopenia, respectivamente) comparado con pacientes con LMC en fase crónica de diagnóstico reciente (16,7% neutropenia y 8,9% trombocitopenia). Se observó neutropenia (RAN < 0,5 x 109/l) y trombocitopenia (recuento de plaquetas < 10 x 109/l) de grado 4 en el 3,6% y en menos del 1% respectivamente, de los pacientes con diagnóstico reciente de LMC en fase crónica. La mediana de la duración de los episodios de neutropenia y trombocitopenia normalmente fue de 2 a 3 semanas y de 3 a 4 semanas, respectivamente. Estos efectos normalmente pueden ser tratados con reducción de dosis o con interrupción del tratamiento con Glivec, pero en casos raros puede llevar al cese definitivo del tratamiento. En pacientes pediátricos con LMC, las toxicidades observadas de forma más frecuente fueron citopenias de grado 3 ó 4 incluyendo neutropenia, trombocitopenia y anemia. Éstos generalmente ocurren durante los primeros meses de tratamiento.

En pacientes con GIST se informó de anemias de grado 3 y 4 en el 5,4% y 0,7% de los pacientes, respectivamente, que pueden estar relacionadas con las hemorragias gastrointestinales o intratumorales al menos en alguno de estos casos. Se observó neutropenia de grado 3 y 4 en el 7,5% y 2,7% de los pacientes, respectivamente y trombocitopenia de grado 3 en el 0,7% de los pacientes. Ningún paciente desarrolló trombocitopenia de grado 4. El descenso de los leucocitos y recuento de neutrófilos tuvo lugar principalmente durante las primeras seis semanas de tratamiento, permaneciendo después los valores relativamente estables.

Bioquímica Se observó un aumento severo de las transaminasas (< 5%) o de la bilirrubina (< 1%) en pacientes con LMC y normalmente se controló con reducción de dosis o interrupción (la mediana de duración de estos episodios fue aproximadamente de una semana). En menos del 1% de los pacientes con LMC el tratamiento se interrumpió de forma permanente debido a la alteración de las pruebas hepáticas de laboratorio. En pacientes con GIST (estudio B2222) se observaron un 6,8% de aumento de ALT (alanino aminotransferasa) de grado 3 ó 4 y un 4,8% de aumento de AST (aspartato aminotransferasa) de grado 3 ó 4. El aumento de la bilirrubina fue inferior al 3%.

Se han dado casos de hepatitis citolítica y colestásica y fallo hepático; en algunos de los cuales el desenlace fue fatal, incluyendo un paciente tratado con paracetamol a dosis alta.

4.9 Sobredosis

La experiencia con dosis superiores a 800 mg es limitada. Se han notificado casos aislados de sobredosificación con Glivec.

Un paciente con crisis mieloide blástica tomó 1.200 mg de Glivec durante 6 días de forma inadvertida y experimentó aumento de creatinina sérica de Grado 1, ascitis y aumento de los niveles de transaminasas hepáticas de Grado 2 y aumento de la bilirrubina de Grado 3. Se interrumpió temporalmente el tratamiento

14 y en una semana se revertieron completamente todas las anormalidades. El tratamiento se reanudó a la dosis de 400 mg sin recurrencia de problemas. Otro paciente desarrolló calambres musculares severos después de tomar 1.600 mg diarios de Glivec durante seis días. Tras la interrupción del tratamiento, se observó una resolución completa de los calambres musculares y el tratamiento se reaunudó posteriormente.

En caso de sobredosis, el paciente deberá someterse a observación y recibir el tratamiento de soporte apropiado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la proteína tirosina-kinasa, código ATC: L01XE01

Imatinib es un inhibidor de la proteína tirosina-kinasa que inhibe de forma potente la Bcr-Abl tirosina kinasa in vitro, a nivel celular e in vivo. El compuesto inhibe selectivamente la proliferación e induce la apoptosis en las líneas celulares Bcr-Abl positivo así como en las células leucémicas nuevas de la LMC cromosoma Filadelfia positivo y en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA).

In vivo el compuesto muestra actividad antitumoral como agente único en modelos animales utilizando células tumorales Bcr-Abl positivos.

Imatinib también es un inhibidor del receptor tirosina-kinasa para el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), PDGFR y factor de células troncales (FCT), c-Kit e inhibe los procesos celulares mediados por PDGFy FCT. In vitro, imatinib inhibe la proliferación e induce la apoptosis en las células de tumores del estroma gastrointestinal (GIST), las cuales expresan una mutación kit activa. En la patogénesis de SMD/SMP, SHE/LEC y de DFSP se han implicado la activación constitutiva del receptor del PDGF o la proteina Abl tirosina quinasa como consecuencia de la fusión a diferentes proteinas o la producción constitutiva del PDGF. Imatinib inhibe la señal y la proliferación de células generada por una actividad no regulada del PDGFR y la actividad quinasa del Abl.

Ensayos clínicos en leucemia mieloide crónica La efectividad de Glivec se basa en las tasas de respuesta hematológica y citogenética globales y supervivencia libre de progresión. Excepto en LMC en fase crónica, de diagnóstico reciente, no existen ensayos controlados que demuestren el beneficio clínico, tales como mejora de los síntomas relacionados con la enfermedad o el aumento de la supervivencia.

Tres grandes ensayos fase II, internacionales, abiertos, no controlados se llevaron a cabo en pacientes con LMC cromosoma Filadelfia positivo (Ph +), en fase avanzada de la enfermedad, crisis blástica o fase acelerada, otras leucemias Ph + o con LMC en fase crónica en los que había fallado la terapia con interferón-alfa (IFN). Se ha realizado un gran ensayo internacional, abierto, multicéntrico, aleatorizado, fase III en pacientes con LMC Ph+ de diagnóstico reciente. Además, se han tratado niños en dos ensayos fase I y un ensayo fase II.

En todos los ensayos clínicos el 38­40% de los pacientes eran 60 años y el 10­12% de los pacientes eran 70 años.

Fase crónica, diagnóstico reciente: Este ensayo fase III en pacientes adultos comparó el tratamiento con Glivec como agente único frente a una combinación de interferón-alfa (IFN) junto con citarabina (Ara-C). Los pacientes que mostraron una ausencia de respuesta (ausencia de respuesta hematológica completa (RHC) a los 6 meses, aumento de recuento de leucocitos, ausencia de respuesta citogenética mayor (RCM)

15 a los 24 meses), pérdida de respuesta (pérdida de RHC o RCM) o intolerancia grave al tratamiento pudieron cruzar al brazo de tratamiento alternativo. En el brazo de Glivec, los pacientes fueron tratados con 400 mg al día. En el brazo de IFN, los pacientes fueron tratados con una dosis diana de IFN de 5 MUI/m2/día subcutánea en combinación con Ara-C 20 mg/m2/día subcutánea durante 10 días/mes.

Se aleatorizaron un total de 1.106 pacientes, 553 en cada brazo. Las características basales estaban bien equilibradas entre los dos brazos. La mediana de edad fue de 51 años (rango 18­70 años), con un 21,9% de los pacientes 60 años de edad. Hubo un 59% de hombres y un 41% de mujeres; los pacientes eran en un 89,9% caucasianos y en un 4,7% negros. Cinco años después de la inclusión del último paciente, la mediana de duración del tratamiento de primera línea fue de 60 y 8 meses en los brazos de Glivec e IFN, respectivamente. La mediana de duración del tratamiento con Glivec como segunda línea fue de 45 meses. En total, en pacientes en tratamiento con Glivec en primera linea, la dosis diaria media administrada fue de 389 ± 71 mg. El objetivo de eficacia primario del estudio es la supervivencia sin progresión. Se definió progresión como cualquiera de los acontecimientos siguientes: progresión a fase acelerada o crisis blástica, muerte, pérdida de RHC o RCM, o en pacientes que no alcanzaron un RHC un aumento de leucocitos a pesar de un manejo terapéutico apropiado. Los principales objetivos secundarios son una respuesta citogenética mayor, una respuesta hematológica, una respuesta molecular (evaluación de la enfermedad residual mínima) el tiempo hasta fase acelerada o crisis blástica y la supervivencia. Los datos de respuesta se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3 Respuesta en el ensayo en LMC de diagnóstico reciente (datos a 60 meses)

Glivec IFN+Ara-C (Mejores tasas de respuesta) Respuesta hematológica Tasa RHC n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* [95% IC] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]

Respuesta citogenética Respuesta mayor n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% IC] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] RC completa n (%) 454 (82,1%)* 64 (11,6%)* RC parcial n (%) 36 (6,5%) 65 (11,8%)

Respuesta molecular Respuesta mayor a 12 meses (%) 40%* 2%* Respuesta mayor a 24 meses (%) 54% NA** * p<0,001, Test exacto de Fischer ** datos insuficientes, sólo dos pacientes con muestras disponibles Criterios de respuesta hematológica (todas las respuestas deben confirmarse tras 4 semanas): Leucocitos < 10 x 109/l, plaquetas < 450 x 109/l, mielocitos+metamielocitos < 5% en sangre, sin blastos ni promielocitos en sangre, basófilos < 20%, sin afectación extramedular Criterios de respuesta citogenéticos: completo (0% Ph+ metafases), parcial (1­35%), menor (36­ 65%) o mínimo (66­95%). Una respuesta mayor (0­35%) combina respuestas parciales y completas. Criterio de respuesta molecular mayor: en sangre periférica una reducción 3 logaritmos en la cantidad de tránscritos BCR-ABL (medidos por PCR transcriptasa inversa cuantitativa a tiempo real) respecto al basal estandarizado.

Se estimaron las tasas de respuesta hematológica, respuesta citogenética mayor y respuesta citogenética completa en el tratamiento de primera línea utilizando la aproximación de Kaplan-Meier, para lo cual se censuraron las faltas de respuesta en la fecha del último examen. Utilizando esta aproximación, las tasas de respuesta acumulada estimadas para el tratamiento de primera línea con Glivec mejoraron de 12 meses de tratamiento a 60 meses de tratamiento del siguiente modo: RHC de 96,4% a 98,4% y RCC de 69,5% a 86,7%, respectivamente.

Tras 5 años de seguimiento, se observaron 86 (15,6%) acontecimientos de progresión en el brazo de Glivec: en 35 (6,3%) supuso una progresión a fase acelerada/crisis blástica, en 28 (5,1%) pérdida de RCM, en 14 (2,5%) pérdida de RHC o aumento de leucocitos, y 9 (1,6%) muertes no relacionadas con la LMC. Por otro lado, se observaron 155 (28,0%) acontecimientos en el brazo de IFN+Ara-C, de los cuales 128 aparecieron durante el tratamiento de primera línea con IFN+Ara-C.

La tasa estimada de pacientes sin progresión a fase acelerada o crisis blástica a los 60 meses fue significativamente superior en el brazo de Glivec en comparación con el brazo de IFN (92,9% frente a 86,2%, p<0,001). La tasa anual de progresión a fase acelerada o crisis blástica disminuyó con el tiempo de tratamiento y fue inferior al 1% anual en el cuarto y quinto año. La tasa estimada de supervivencia sin la enfermedad a los 60 meses fue del 83,2% en el brazo de Glivec y del 64,1% en el brazo control (p<0,001). La tasas anuales de progresión de cualquier tipo para Glivec también disminuyeron con el tiempo.

Un total de 57 (10,3%) y 73 (13,2%) pacientes murieron en los grupos de Glivec y de IFN+Ara-C, respectivamente. A los 60 meses, la supervivencia global estimada es de 89,4% (86, 92) frente a 85,6% (82, 89) en los grupos aleatorizados a Glivec y a IFN+Ara-C, respectivamente (p=0,049, test de log-rank). Esta variable principal de "tiempo hasta el acontecimiento" está afectado de forma importante por la alta tasa de cruce de tratamiento de IFN+Ara-C a Glivec. El efecto del tratamiento con Glivec sobre la supervivencia en la fase crónica, en LMC de diagnóstico reciente ha sido más estudiada en un análisis retrospectivo de los datos de Glivec mencionados anteriormente con los datos primarios de otro estudio Fase III utilizando IFN+Ara-C (n=325) en una pauta idéntica. En este análisis retrospectivo, se demostró la superioridad de Glivec sobre IFN+Ara-C en la supervivencia global (p<0,001); a los 42 meses, habían muerto 47 pacientes (8,5%) con Glivec y 63 pacientes (19,4%) con IFN+Ara-C.

El grado de respuesta citogenética y respuesta molecular tuvo un efecto claro sobre los resultados a largo plazo en pacientes con Glivec. Mientras un 97% estimado de pacientes (93%) con RCC (RCP) a los 12 meses no mostraban progresión a fase acelerada/crisis blástica a los 60 meses, sólo un 81% de pacientes sin RCM a los 12 meses estaban libres de progresión a LMC avanzada a los 60 meses (p<0,001 global, p=0,20 entre RCC y RCP). Para pacientes con RCC y reducción en los tránscritos Bcr-Abl de al menos 3 logaritmos a 12 meses, la probabilidad de permanecer libre de progresión a la fase acelerada/crisis blástica fue de 100% a los 60 meses.En base a un análisis a 18 meses se hallaron unos resultados similares.

En este estudio, se permitió la escalada de dosis de 400 mg diarios a 600 mg diarios, y entonces de 600 mg diarios a 800 mg diarios. Después de 42 meses de seguimiento, 11 pacientes experimentaron una pérdida confirmada (en 4 semanas) de su respuesta citogenética. De estos 11 pacientes, 4 pacientes aumentaron la dosis hasta 800 mg diarios, 2 de los cuales obtuvieron de nuevo una respuesta citogenética (1 parcial y 1 completa, esta última también consiguió una respuesta molecular), mientras que de los 7 pacientes que no aumentaron la dosis, sólo uno obtuvo de nuevo una respuesta citogenética completa. El porcentaje de algunas reacciones adversas fue superior en los 40 pacientes en los cuales la dosis se aumentó a 800 mg diarios comparado a la población de pacientes antes del aumento de dosis (n=551). Las reacciones adversas más frecuentes incluyeron hemorragias gastrointestinales, conjuntivitis y aumento de transaminasas o bilirrubina. Se notificaron otras reacciones adversas con una frecuencia menor o igual.

Fase crónica, fallo del Interferón: 532 pacientes adultos fueron tratados con una dosis inicial de 400 mg. Los pacientes fueron distribuidos en tres categorías principales: fallo hematológico (29%), fallo citogenético (35%) o intolerancia al interferón (36%). Los pacientes habían recibido tratamiento previo con IFN durante una mediana de 14 meses a dosis de 25 x 106 UI/semana y todos estaban en una fase crónica tardía, con una mediana de tiempo desde el diagnóstico de 32 meses. La variable principal de eficacia del estudio fue la tasa de respuesta citogenética mayor (respuesta completa más parcial, 0­35% metafases Ph + en médula ósea).

17 En este estudio el 65% de los pacientes alcanzaron una respuesta citogenética mayor que fue completa en el 53% (confirmado en el 43%) de los pacientes (Tabla 4). En el 95% de los pacientes se consiguió una respuesta hematológica completa.

Fase acelerada: se incluyeron 235 pacientes adultos con la enfermedad en fase acelerada. Los primeros 77 pacientes iniciaron el tratamiento con 400 mg, se rectificó posteriormente el protocolo para permitir una mayor dosificación y los restantes 158 pacientes iniciaron el tratamiento con 600 mg.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta hematológica, informada como respuesta hematológica completa, no evidencia de leucemia (es decir, aclaramiento blástico desde médula ósea y sangre, pero sin una recuperación total de sangre periférica como en una respuesta completa) o retorno a la fase crónica de la LMC. Se consiguió una respuesta hematológica confirmada en el 71,5% de los pacientes (Tabla 4). De forma importante, el 27,7% de los pacientes también consiguieron una respuesta citogenética mayor, que fue completa en el 20,4% (confirmado en el 16%) de los pacientes. Para los pacientes tratados con 600 mg, la estimación actual para la mediana de la incidencia de supervivencia libre de progresión y la supervivencia global fueron 22,9 y 42,5 meses, respectivamente.

Crisis mieloide blástica: se incluyeron 260 pacientes con crisis mieloide blástica. 95 (37%) habían recibido anteriormente quimioterapia para el tratamiento tanto de la fase acelerada como la crisis blástica («pacientes pretratados») mientras 165 (63%) no («pacientes no tratados»). Los primeros 37 pacientes iniciaron el tratamiento con 400 mg, se rectificó posteriormente el protocolo para permitir una mayor dosificación y los restantes 223 pacientes iniciaron el tratamiento con 600 mg.

La variable principal de eficacia fue la tasa de respuesta hematológica, informada tanto como respuesta hematológica completa, no evidencia de leucemia o vuelta a la fase crónica de la LMC utilizando el mismo criterio que para el estudio en fase acelerada. En este estudio, el 31% de los pacientes alcanzaron una respuesta hematológica (36% de los pacientes no tratados previamente y 22% de los pacientes previamente tratados). La tasa de respuesta también fue superior en los pacientes tratados con 600 mg (33%) en comparación con los pacientes tratados con 400 mg (16%, p=0,0220). La mediana estimada de supervivencia de los pacientes no tratados previamente y los tratados fue de 7,7 y 4,7 meses, respectivamente.

Crisis linfoide blástica: se incluyeron un número limitado de pacientes en los estudios de fase I (n=10). La tasa de respuesta hematológica fue del 70% con una duración de 2­3 meses.

Tabla 4 Respuesta en los ensayos LMC en adultos

Estudio 0110 Estudio 0109 Estudio 0102 Respuesta hematológica1 95% (92,3­96,3) 71% (65,3­77,2) 31% (25,2­36,8) Respuesta hematológica completa 95% 42% 8% (RHC) Sin evidencia de leucemia (NEL) No aplicable 12% 5% Retorno a la fase crónica (RFC) No aplicable 17% 18% Respuesta citogenética mayor2 65% (61,2­69,5) 28% (22,0­33,9) 15% (11,2­20,4) Completa 53% 20% 7% (Confirmada3) [95% IC] (43%) [38,6­47,2] (16%) [11,3­21,0] (2%) [0,6­4,4] Parcial 12% 7% 8%

18 1 Criterio de respuesta hematológica (todas las respuestas confirmadas tras 4 semanas): RHC: Estudio 0110 [Recuento de leucocitos < 10 x 109/l, plaquetas < 450 x 109/l, mielocitos+metamielocitos en sangre < 5%, sin blastos ni promielocitos en sangre, basófilos < 20%, sin implicación extramedular] y los estudios 0102 y 0109 [RAN 1,5 x 109/l, plaquetas 100 x 109/l, sin blastos en sangre, blastos en la médula ósea < 5% y sin enfermedad extramedular] NEL: Mismo criterio que para RHC pero RAN 1 x 109/l y plaquetas 20 x 109/l (solo 0102 y 0109) RFC: < 15% de blastos en médula ósea y sangre periférica, < 30% blastos + promielocitos en médula ósea y sangre periférica, < 20% basófilos en sangre periférica, sin enfermedad extramedular aparte del bazo e hígado (solo para 0102 y 0109). MO = médula ósea, SP = sangre periférica 2 Criterio de respuesta citogenética: Una respuesta mayor combina ambas, la respuesta completa y la parcial: completa (0% de metafases Ph +), parcial (1­35%) 3 Respuesta citogenética completa confirmada mediante una segunda evaluación citogenética de la médula ósea realizada al menos un mes después del estudio inicial de la médula ósea.

Pacientes pediátricos: Un total de 26 pacientes pediátricos de menos de 18 años de edad con LMC en fase crónica (n=11) o LMC en crisis blástica o leucemias agudas Ph+ (n=15) participaron en un ensayo de fase I de escalada de dosis. Se trataba de una población de pacientes fuertemente pretratados, ya que el 46% había recibido TMO previo y el 73% una poliquimioterapia previa. Se trató a los pacientes con dosis de Glivec de 260 mg/m2/día (n=5), 340 mg/m2/día (n=9), 440 mg/m2/día (n=7) y 570 mg/m2/día (n=5). De los 9 pacientes con LMC en fase crónica y datos citogenéticos disponibles, 4 (44%) y 3 (33%) alcanzaron una respuesta citogenética completa y parcial, respectivamente, para una tasa de RCM del 77%.

Un total de 51 pacientes pediátricos con LMC en fase crónica, no tratada y de diagnóstico reciente participaron en un ensayo de fase II de un único brazo, multicéntrico y abierto. Los pacientes fueron tratados con Glivec a dosis de 340 mg/m2/día, sin interrupciones en ausencia de toxicidad limitada por la dosis. El tratamiento con Glivec induce una respuesta rápida en los pacientes pediátricos con LMC de diagnóstico reciente con una RHC del 78% después de 8 semanas de tratamiento. La alta proporción de RHC se acompañada del desarrollo de una respuesta citogenética completa (RCC) del 65%, que es comparable a los resultados observados en adultos. Además, se observó una respuesta citogenética parcial (RCP) del 16% para una RCM del 81%. La mayoría de pacientes que alcanzaron una RCC desarrollaron la RCC entre los meses 3 y 10 con una mediana de tiempo hasta la respuesta basada en la estimación de Kaplan-Meier de 5,6 meses.

Ensayos clínicos en LLA Ph+ LLA Ph+ de diagnóstico reciente: En un ensayo controlado (ADE10) de imatinib frente a quimioterapia de inducción en 55 pacientes de diagnóstico reciente de 55 ó más años de edad, imatinib utilizado como agente único indujo una tasa de respuesta hematológica completa significativamente mayor que la quimioterapia (96,3% frente a 50%; p=0,0001). Cuando se administró tratamiento de rescate con imatinib a pacientes que no respondieron o con respuesta baja a la quimioterapia, se observó que 9 (81,8%) de 11 pacientes alcanzaron una respuesta hematológica completa. Este efecto clínico se asoció con una reducción mayor en los tránscritos bcr-abl en los pacientes tratados con imatinib que en el brazo de quimioterapia después de 2 semanas de tratamiento (p=0,02). Todos los pacientes recibieron imatinib y quimioterapia de consolidación (ver Tabla 5) tras la inducción y los niveles de tránscritos bcr-abl fueron idénticos en los dos brazos a las 8 semanas. Tal como se esperaba en base al diseño del estudio, no se observó diferencia en la duración de la remisión, en la supervivencia libre de enfermedad o en la supervivencia global, aunque los pacientes con respuesta molecular completa y manteniendo una enfermedad mínima residual mostraron un mejor resultado en términos de duración en la remisión (p=0,01) y supervivencia libre de enfermedad (p=0,02).

Los resultados observados en una población de 211 pacientes con LLA Ph+ de diagnóstico reciente en cuatro ensayos clínicos no controlados (AAU02, ADE04, AJP01 y AUS01) son consistentes con los resultados descritos anteriormente. Imatinib en combinación con quimioterapia de inducción (ver Tabla 5) mostró una tasa de respuesta hematológica completa del 93% (147 de 158 pacientes evaluables) y una tasa de respuesta citogenética mayor del 90% (19 de 21 pacientes evaluables). La tasa de respuesta molecular completa fue del 48% (49 de 102 pacientes evaluables). La supervivencia libre de enfermedad (SLE) y la supervivencia global (SG) excedieron constantemente 1 año y fueron superiores al control histórico (DFS p<0,001; OS p<0,0001) en dos estudios (AJP01 and AUS01).

Tabla 5 Régimen de quimioterapia usado en combinación con imatinib

Estudio ADE10 Prefase Inducción a la remisión Terapia de consolidación I, III, V Terapia de consolidación II, IV Estudio AAU02 Terapia de inducción (LLA Ph+ de novo) Consolidación (LLA Ph+ de novo ) días 3-5; MTX 15 mg intratecal, día 1; metilprednisolona 40 mg Estudio ADE04 Prefase Terapia de inducción I Terapia de inducción II Terapia de consolidación Estudio AJP01 Terapia de inducción Terapia de consolidación Ciclo de quimioterapia alternando altas dosis de quimioterapia con MTX Mantenimiento Estudio AUS01 Terapia de inducción-

20 consolidación Mantenimiento VCR 2 mg i.v. mensualmente durante 13 meses; prednisolona 200 mg Todos los regimenes de tratamiento incluyen la administración de esteroides para la profilaxis de SNC. Ara-C: citosina arabinósido; CP: ciclofosfamida; DEX: dexametasona; MTX: metotrexato; 6-MP: 6- mercaptopurina; VM26: tenipósido; VCR: vincristina; IDA: idarubicina; i.v.: intravenoso

LLA Ph+ en recaída/refractaria: Cuando se utilizó imatinib como agente único en pacientes con LLA Ph+ en recaída/refractaria se observó en los 53 de los 411 pacientes evaluables para la respuesta, una tasa de respuesta hematológica del 30% (9% completa) y una tasa de respuesta citogenética mayor del 23%. (A destacar, de los 411 pacientes, 353 se trataron en un programa de acceso ampliado sin recogida de datos de respuesta primarios). La mediana de tiempo a la progresión en la población general de los 411 pacientes con LLA Ph+ en recaída/refractaria varió de 2,6 a 3,1 meses, y la mediana de supervivencia global en los 401 pacientes evaluables varió de 4,9 a 9 meses. Los datos fueron similares cuando se re- analizaron para incluir sólo aquellos pacientes de 55 ó más años de edad.

Ensayos clínicos en SMD/SMP La experiencia con Glivec en esta indicación es muy limitada y está basada en tasas de respuesta hematológica y citogenética. No existen ensayos clínicos controlados que demuestren un beneficio clínico o un aumento de la supervivencia. Se llevó a cabo un ensayo abierto, multicéntrico fase II (estudio B2225) para evaluar Glivec en diversas poblaciones de pacientes que sufrían enfermedades con riesgo vital asociadas con proteinas tirosina quinasa Abl, Kit o PDGFR. Este estudio incluyó a 7 pacientes con SMD/SMP que fueron tratados con 400 mg de Glivec diarios. Tres pacientes presentaron una respuesta hematológica completa (RHC) y un paciente experimentó una respuesta hematológica parcial (RHP). En el momento del análisis original, tres de los cuatro pacientes con reordenamientos del gen PDGFR detectados, desarrollaron una respuesta hematológica (2 RHC y 1 RHP). La eda



Prospectos de medicamentos.