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GERONPLASE 150 mg comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada, 60 comprimidos








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: BUPROPION
Codigo Nacional: 798090
Codigo Registro: 65852
Nombre de presentacion: GERONPLASE 150 mg comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada, 60 comprimidos
Laboratorio: GLAXOSMITHKLINE, S.A.
Fecha de autorizacion: 2004-01-12
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2004-01-12

Prospecto

Toda la información del medicamento

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Geronplase 150 mg comprimidos recubiertos con película de liberación prolongada.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 150 mg de bupropión hidrocloruro.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película de liberación prolongada.

Comprimido blanco, recubierto con película, biconvexo, redondo, estando impresa una cara con GX CH7 y lisa la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones Terapéuticas

Geronplase comprimidos, conjuntamente con un apoyo motivacional, está indicado para ayudar a dejar de fumar en pacientes con dependencia a la nicotina.

4.2. Posología y forma de administración

Geronplase deberá utilizarse de acuerdo con las directrices para dejar de fumar.

Los médicos deberán evaluar la motivación del paciente para dejar de fumar. La probabilidad de éxito de las terapias para dejar de fumar es mayor en aquellos pacientes que están motivados para dejar de fumar y cuentan con apoyo motivacional.

Los comprimidos de Geronplase deberán ingerirse enteros y no triturarse o masticarse.

Geronplase puede tomarse con o sin alimentos (ver apartado 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción y 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

Los pacientes deberán ser tratados durante 7 - 9 semanas.

Aunque no se prevé la aparición de reacciones debidas a la suspensión del tratamiento con Geronplase, podría considerarse realizar una suspensión gradual.

El tratamiento deberá ser interrumpido, si no se observa efecto alguno a las siete semanas.

Uso en Adultos

Se recomienda comenzar el tratamiento mientras el paciente todavía fuma y fijar una "fecha para dejar de fumar" dentro de las dos primeras semanas de tratamiento con Geronplase, preferiblemente en la segunda semana.

La dosis inicial es de 150 mg al día durante seis días, aumentando a 150 mg dos veces al día, el séptimo día.

Deberían transcurrir al menos 8 horas entre dosis sucesivas.

La dosis única máxima no debe exceder 150 mg y la dosis diaria total no deberá exceder 300 mg.

El insomnio es un acontecimiento adverso muy frecuente que puede reducirse evitando la toma de la dosis de Geronplase antes de acostarse (siempre que haya por lo menos 8 horas entre dosis).

Uso en Niños y Adolescentes

No se recomienda el uso en pacientes menores de 18 años de edad, ya que no se ha evaluado la seguridad y eficacia de Geronplase comprimidos en estos pacientes.

Uso en Ancianos Geronplase deberá administrarse con precaución a pacientes ancianos. No puede descartarse que algunas personas ancianas sean más sensibles. La dosis recomendada en ancianos es 150 mg una vez al día.

Uso en Pacientes con Insuficiencia Hepática Geronplase deberá administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia hepática. Debido a que aumenta la variabilidad farmacocinética en pacientes con insuficiencia leve a moderada, la dosis recomendada en esta población es 150 mg una vez al día.

Uso en pacientes con Insuficiencia Renal Geronplase deberá administrarse con precaución a pacientes con insuficiencia renal. La dosis recomendada en estos pacientes es 150 mg una vez al día.

4.3. Contraindicaciones

La administración de Geronplase está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a bupropión o a alguno de los excipientes.

Está contraindicada la administración de Geronplase a pacientes con un trastorno convulsivo actual o cualquier antecedente de convulsiones.

La administración de Geronplase está contraindicada en pacientes con un tumor en el sistema nervioso central (SNC).

Está contraindicada la administración de Geronplase en pacientes que, en cualquier momento durante el tratamiento, estén en proceso de deshabituación brusca del alcohol o de retirada repentina de cualquier medicamento que esté asociado con riesgo de convulsiones (en particular, benzodiazepinas y fármacos del tipo de las benzodiazepinas).

La administración de Geronplase está contraindicada en pacientes con un diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexia nerviosa.

Está contraindicada la administración de Geronplase a pacientes con cirrosis hepática grave.

MINISTERIO Está contraindicado el uso concomitante de Geronplase e inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO). Deberán transcurrir por lo menos 14 días entre la interrupción de la administración de IMAO irreversibles y el inicio del tratamiento con Geronplase. En cuanto a IMAO reversibles, se considera suficiente un periodo de 24 horas.

Está contraindicada la administración de Geronplase en pacientes con historia de trastorno bipolar ya que ello podría precipitar la aparición de un episodio de manía durante la fase depresiva de su enfermedad.

Geronplase no debe administrarse a pacientes que estén en tratamiento con con otros medicamentos que contengan bupropión, ya que la incidencia de convulsiones es dosis dependiente.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Convulsiones No deberá excederse la dosis recomendada de Geronplase, ya que la administración de bupropión está relacionada con riesgo de convulsiones en función de la dosis. A dosis de hasta la dosis diaria máxima recomendada (300 mg de Geronplase al día), la incidencia de convulsiones es aproximadamente de un 0,1% (1/1.000).

Existe un riesgo aumentado de aparición de convulsiones con el uso de Geronplase en pacientes con factores de riesgo que predispongan a un umbral de convulsiones más bajo. Geronplase no debe usarse en estos pacientes, a menos que exista una causa clínica justificada por la que el beneficio potencial de dejar de fumar supere el incremento del riesgo potencial de convulsiones. En estos casos, se deberá considerar una dosis máxima diaria de 150 mg durante toda la duración del tratamiento.

Debe evaluarse en todos los pacientes la presencia de factores de riesgo que predispongan a la aparición de convulsiones, entre los que cabe citar:

· administración concomitante de con otros medicamentos de los que se conoce que disminuyen el umbral de convulsiones (p.ej. antipsicóticos, antidepresivos, antimaláricos, tramadol, teofilina, esteroides sistémicos, quinolonas y antihistamínicos con efecto sedante). En pacientes a quienes se prescribe tales medicamentos mientras toman Geronplase, deberá considerarse una dosis máxima de 150mg al día durante el resto de su tratamiento.

· uso abusivo de alcohol (ver también 4.3. Contraindicaciones)

· historia de traumatismo craneal

· diabetes tratada con hipoglucemiantes o insulina

· uso de estimulantes o productos anorexígenos.

Deberá interrumpirse y no reiniciarse la administración de Geronplase, en pacientes que tengan convulsiones durante el tratamiento.

Interacciones (ver 4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción) Debido a interacciones farmacocinéticas, los niveles plasmáticos de bupropión o sus metabolitos pueden estar alterados, lo que podría aumentar la posibilidad de aparición de acontecimientos adversos (p. ej. sequedad de boca, insomnio, convulsiones). Por consiguiente, se tendrá precaución cuando bupropión se administre concomitantemente con fármacos que pueden inducir o inhibir el metabolismo de bupropión.

Bupropión inhibe el metabolismo por el citocromo P450 2D6. Se aconseja tener precaución cuando se administren concomitantemente fármacos que se metabolicen por esta enzima.

Neuropsiquiatría Geronplase es un inhibidor de la recaptación de noradrenalina/dopamina a nivel central y, como tal, la farmacología es similar a la de algunos antidepresivos. Se han notificado reacciones neuropsiquiátricas (ver 4.8. Reacciones adversas). En particular, se han comunicado síntomas psicóticos y maníacos principalmente en pacientes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica.

Un síntoma posible de la retirada de la nicotina es la aparición de un estado de ánimo deprimido. En pacientes que están intentando dejar de fumar, se ha notificado depresión que, raramente, incluye pensamiento de suicidio. Estos síntomas se han notificado también durante el tratamiento con Geronplase y, generalmente, aparecieron al principio del tratamiento. Los médicos deberán saber que es posible que aparezcan síntomas depresivos significativos en pacientes que están intentando dejar de fumar y, consecuentemente, advertir de ello a los pacientes.

Los datos obtenidos en animales sugieren un potencial abuso del fármaco. No obstante, los estudios sobre uso abusivo realizados con personas y una extensa experiencia clínica demuestran que el potencial abuso de bupropión es bajo.

Hipersensibilidad Deberá interrumpirse la administración de Geronplase si los pacientes experimentan reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento. Los médicos deberán conocer que los síntomas pueden progresar o recurrir tras la interrupción de la administración de Geronplase y deberán asegurarse de que se administre un tratamiento sintomático durante un periodo de tiempo adecuado (al menos de una semana). Los síntomas habitualmente incluyen "rash" cutáneo, prurito, urticaria o dolor torácico, no obstante reacciones más graves pueden incluir angioedema, disnea/broncoespasmo, shock anafiláctico, eritema multiforme o Síndrome de Stevens-Johnson. También se ha comunicado la aparición de artralgia, mialgia y fiebre junto con "rash" y otros síntomas indicativos de una hipersensibilidad retardada. Estos síntomas pueden parecerse a la enfermedad del suero (ver 4.8. Reacciones adversas). En la mayoría de los pacientes, los síntomas mejoraron tras interrumpir la administración de bupropión e iniciar tratamiento con antihistamínicos o corticosteroides y se resolvieron con el tiempo.

Hipertensión En la práctica clínica, se ha notificado la aparición de hipertensión que, en algunos casos, puede ser grave (ver 4.8. Reacciones adversas) y requerir tratamiento agudo, en pacientes que recibieron bupropión solo y en combinación con terapia sustitutiva de nicotina. Esto se ha observado en pacientes que podían tener hipertensión o no. Se deberá determinar la presión arterial en el estado basal al comienzo del tratamiento y realizar un seguimiento posterior, especialmente en pacientes que ya tenían hipertensión. Si se observa un aumento clínicamente significativo de la presión arterial, deberá considerarse la posibilidad de interrumpir la administración de Geronplase.

Datos clínicos limitados indican que pueden alcanzarse porcentajes de abandono del uso del tabaco más altos, combinando Geronplase junto con un Sistema Transdérmico de Nicotina (STN). No obstante, se advirtió un porcentaje más elevado de hipertensión causada por el tratamiento en el grupo que recibió el tratamiento combinado. Si se usa una terapia combinada con un STN, deberá tenerse precaución y se recomienda realizar un seguimiento semanal de la presión arterial.

MINISTERIO Antes de comenzar la terapia combinada, los médicos deberán consultar la información de prescripción del STN pertinente.

Grupos de pacientes específicos Ancianos ­ En la experiencia clínica con bupropión, no se han identificado diferencias en cuanto a tolerancia entre pacientes ancianos y otros adultos. Sin embargo, no puede descartarse que la sensibilidad de algunos individuos ancianos sea mayor. La función renal en pacientes ancianos está probablemente reducida, de aquí que la dosis recomendada en estos pacientes sea de 150 mg una vez al día.

Insuficiencia hepática ­ Bupropión se metaboliza ampliamente en el hígado formándose metabolitos activos los cuales son, a su vez, metabolizados. No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la farmacocinética de bupropión en pacientes con cirrosis hepática leve a moderada en comparación con voluntarios sanos, pero los niveles plasmáticos de bupropión fueron más variables entre pacientes. Por consiguiente, Geronplase deberá usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada y la dosis recomendada en estos pacientes es 150 mg una vez al día.

Todos los pacientes con insuficiencia hepática deberán ser vigilados estrechamente para determinar posibles efectos adversos (p. ej. insomnio, sequedad de boca) que podrían indicar que los niveles del fármaco o de los metabolitos son elevados.

Insuficiencia renal ­ Bupropión se excreta principalmente en orina en forma de sus metabolitos. Por tanto, la dosis recomendada es 150 mg una vez al día para pacientes con insuficiencia renal, ya que los metabolitos pueden acumularse en tales pacientes en un mayor grado que el habitual. El paciente deberá ser vigilado estrechamente para detectar posibles efectos adversos que podrían indicar que los niveles del fármaco o de los metabolitos son elevados.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

En pacientes que reciben medicamentos de los que se conoce que disminuyen el umbral de convulsiones, únicamente se debe usar Geronplase si existe una causa clínica justificada por la que el potencial beneficio médico de dejar de fumar supere el incremento del riesgo de convulsiones (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

El efecto de bupropión sobre con otros medicamentos:

Aunque no es metabolizado por la isoenzima CYP2D6, bupropión y su principal metabolito, hidroxibupropión, inhiben la ruta CYP2D6. La administración concomitante de hidrocloruro de bupropión y desipramina a voluntarios sanos de quienes se sabía que eran metabolizadores amplios de la isoenzima CYP2D6 dio lugar a un gran aumento (2 a 5 veces) de la Cmáx y del AUC de desipramina. La inhibición de la CYP2D6 estuvo presente durante por lo menos 7 días tras administrar la última dosis del hidrocloruro de bupropión.

La terapia concomitante con medicamentos con índices terapéuticos estrechos metabolizados predominantemente por la CYP2D6 deberá iniciarse en el margen más bajo del intervalo de dosis del medicamento concomitante. Tales medicamentos incluyen ciertos antidepresivos (p. ej. desipramina, imipramina, paroxetina), antipsicóticos (p. ej. risperidona, tioridazina), betabloqueantes (p. ej. metoprolol) y antiarrítmicos del Tipo C1 (p. ej. propafenona, flecainida). Si se añade Geronplase al régimen de tratamiento de un paciente que ya recibe tal medicamento, deberá considerarse la necesidad de disminuir la dosis del medicamento original. En estos casos,

MINISTERIO deberá considerarse el esperado beneficio del tratamiento con Geronplase en comparación con los riesgos potenciales.

Aunque citalopram no se metaboliza principalmente por la CYP2D6, en un estudio clínico se observó que bupropión incrementó la Cmáx y el AUC de citalopram en un 30% y un 40%, respectivamente.

El efecto de con otros medicamentos sobre bupropión:

Bupropión es metabolizado a su principal metabolito activo hidroxibupropión, principalmente por el citocromo P450 CYP2B6 (ver 5.2. Propiedades farmacocinéticas). La co-administración de medicamentos que pueden afectar la isoenzima CYP2B6 (p. ej. sustratos de CYP2B6: ciclofosfamida, ifosfamida e inhibidores de CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel), puede dar lugar a niveles plasmáticos elevados de bupropión y niveles más bajos de su metabolito activo hidroxibupropión. Las consecuencias clínicas de la interacción con la enzima CYP2B6 y los cambios consecuentes en el cociente bupropión/hidroxibupropión, se desconocen en la actualidad.

Como bupropión se metaboliza ampliamente, se aconseja tener precaución cuando se administre bupropión conjuntamente con medicamentos de los que se conoce que inducen el metabolismo (p. ej. carbamazepina, fenitoina) o que inhiben el metabolismo (p. ej. valproato), pues pueden afectar su eficacia y seguridad clínica.

En un estudio con voluntarios sanos, dosis de ritonavir de hasta 600 mg dos veces al día durante 20 días produjeron una disminución del AUC (0-) y de la Cmáx de bupropión en aproximadamente un 65% y un 60%, respectivamente. Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos activos también disminuyeron significativamente tras el uso prolongado de ritonavir. Este efecto se cree que se debe a la inducción del metabolismo, sin embargo, ritonavir también ha demostrado inhibir el metabolismo por la CYP2B6 in vitro. Por lo tanto, no se debe exceder la dosis recomendada de bupropión. Al contrario de lo que ocurría tras una administración prolongada de ritonavir, no se observó una interacción significativa con bupropión tras la administración a corto plazo de dosis pequeñas de ritonavir (200 mg dos veces al día durante 2 días). Los efectos del tratamiento con dosis bajas de ritonavir durante un periodo prolongado ("dosis de potenciación") sobre el metabolismo de bupropión, todavía no se han investigado.

La nicotina, administrada mediante parches transdérmicos, no afectó la farmacocinética de bupropión y sus metabolitos.

Otras interacciones:

Fumar está relacionado con un aumento de la actividad de la CYP1A2. Tras dejar de fumar, puede disminuir el aclaramiento de medicamentos metabolizados por esta enzima, con el consiguiente aumento de los niveles plasmáticos. Esto puede ser particularmente importante para aquellos medicamentos que son fundamentalmente metabolizados por la CYP1A2 con margen terapéutico estrecho (p. ej. teofilina, tacrina y clozapina). Se desconocen las consecuencias clínicas de dejar de fumar sobre con otros medicamentos que son parcialmente metabolizados por la CYP1A2 (p. ej. imipramina, olanzapina, clomipramina y fluvoxamina). Además, datos limitados indican que fumar puede también inducir el metabolismo de flecainida o pentazocina.

La administración de Geronplase a pacientes que reciben o bien levodopa o bien amantadina de forma concurrente deberá realizarse con precaución. Datos clínicos limitados señalan que hay una mayor incidencia de efectos indeseables (p. ej. náuseas, vómitos y acontecimientos

MINISTERIO neuropsiquátricos ­ ver 4.8. Reacciones adversas) en pacientes que reciben bupropión de forma concurrente con levodopa o con amantadina.

Aunque en los datos clínicos no se identifica la existencia de una interacción farmacocinética entre bupropión y alcohol, en raras ocasiones se ha notificado la aparición de acontecimientos adversos neuropsiquiátricos o de una disminución de la tolerancia al alcohol en pacientes que beben alcohol durante el tratamiento con Geronplase. Durante el tratamiento con Geronplase el consumo de alcohol deberá evitarse o reducirse al mínimo.

Como los inhibidores de la monoaminoxidasa A y B también potencian las rutas catecolaminérgicas, mediante un mecanismo diferente al de bupropión, está contraindicado el uso concomitante de Geronplase e inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO) (ver 4.3. Contraindicaciones), ya que aumenta la posibilidad de que aparezcan reacciones adversas por su administración conjunta. Deberán transcurrir por lo menos 14 días entre la interrupción de la administración de IMAO irreversibles y el inicio del tratamiento con Geronplase. En cuanto a IMAO reversibles, se considera suficiente un periodo de 24 horas.

Estudios realizados indican que la exposición a bupropión puede verse incrementada cuando los comprimidos de liberación prolongada de bupropión se administran junto a una comida con alto contenido en grasas (ver 5.2 Propiedades farmacocinéticas).

4.6. Embarazo y lactancia

No se ha establecido la seguridad de uso de Geronplase en el embarazo humano.

En un estudio retrospectivo no se observó un porcentaje mayor de malformaciones congénitas o cardiovasculares entre más de 1.000 mujeres expuestas a bupropión en el primer trimestre de embarazo, en comparación con otros antidepresivos.

La evaluación de los estudios experimentales realizados con animales no indica que haya efectos directos o indirectos perjudiciales con respecto al desarrollo del embrión o del feto, el transcurso de la gestación y el desarrollo perinatal o postnatal. No obstante, la exposición de los animales fue similar a la exposición sistémica alcanzada en seres humanos a los que se administró la dosis máxima recomendada. Se desconoce el potencial riesgo para los seres humanos.

Se deberá fomentar que las mujeres embarazadas dejen de fumar sin usar farmacoterapia. Geronplase no deberá utilizarse en el embarazo.

Como bupropión y sus metabolitos se excretan en leche materna humana, se aconsejará a las madres que no amamanten mientras tomen Geronplase.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Como con otros fármacos que actúan sobre el sistema nervioso central, bupropión puede afectar la capacidad para realizar tareas que requieren discernimiento o habilidades motoras y capacidades cognitivas. Se ha notificado que Geronplase causa mareo y aturdimiento. Por consiguiente, los pacientes tendrán precaución antes de conducir o de usar maquinaria hasta que estén seguros de que Geronplase no afecta adversamente su capacidad.

4.8. Reacciones adversas

La relación siguiente facilita información acerca de las reacciones adversas que se han identificado a partir de la experiencia clínica, clasificadas según la incidencia y sistema del organismo. Es importante advertir que dejar de fumar está frecuentemente relacionado con síntomas de retirada de la nicotina (p. ej. agitación, insomnio, temblor, sudoración), algunos de los cuales son también acontecimientos adversos conocidos relacionados con Geronplase.

Las reacciones adversas se ordenan por frecuencias según la escala siguiente: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000).

Trastornos del Frecuentes Reacciones de hipersensibilidad tales como sistema urticaria inmunológico

También se han notificado casos de artralgia,

Trastornos del Poco frecuentes Anorexia metabolismo y de la nutrición

Trastornos Muy frecuentes Insomnio (ver 4.2 Posología y forma de psiquiátricos administración)

Trastornos del Frecuentes Temblor, alteración de la concentración, sistema nervioso cefalea, mareo, alteración del sentido del gusto

Trastornos oculares Poco frecuentes Alteración de la visión

Trastornos del oído Poco frecuentes Acúfenos y del laberinto

Trastornos Poco frecuentes Taquicardia cardiíacos Trastornos Poco frecuentes Aumento de la presión arterial (a veces grave), vasculares rubor

Trastornos Frecuentes Sequedad de boca, alteraciones gastrointestinales gastrointestinales incluyendo náuseas y

Trastornos Raras Aumento de las enzimas hepáticas, ictericia, hepatobiliares hepatitis

Trastornos de la piel Frecuentes Erupción cutánea, prurito, sudoración y del tejido subcutáneo*

Trastornos Raras Contracciones musculares musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Trastornos renales y Raras Aumento de la frecuencia y/o retención urinarios urinaria

Trastornos generales Frecuentes Fiebre y alteraciones en el lugar de administración

* La hipersensibilidad se puede manifestar como reacciones cutáneas. Véase `Trastornos del sistema inmunológico' y `Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo'. ** La incidencia de convulsiones es aproximadamente 0,1% (1/1.000). El tipo más frecuente de convulsiones es el de convulsiones tónico-clónicas generalizadas, un tipo de convulsión que puede dar lugar en algunos casos a confusión post-comicial o a alteración de la memoria (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

4.9. Sobredosis

Se ha comunicado la ingestión aguda de dosis superiores a 10 veces la dosis terapéutica máxima. Además de los acontecimientos comunicados como reacciones adversas, la sobredosis ha dado origen a la aparición de síntomas que incluyen somnolencia, pérdida de consciencia y/o cambios en el ECG tales como alteraciones en la conducción (incluyendo prolongación del QRS), arritmias y taquicardia. También se ha comunicado la prolongación del intervalo QTc, generalmente observado conjuntamente con la prolongación del QRS y un aumento de la frecuencia cardiaca. Aunque la mayoría de los pacientes se recuperaron sin secuelas, raramente se han notificado fallecimientos relacionados con bupropión en pacientes que ingirieron dosis masivas del medicamento. Tratamiento: En caso de sobredosis, se aconseja ingresar al paciente en un hospital. Se deben monitorizar las constantes vitales y el ECG.

Asegurar una vía respiratoria, y la oxigenación y la ventilación adecuadas. Puede estar indicado un lavado gástrico si se efectúa poco después de la ingestión. También se recomienda el uso de carbón activado. No se conoce un antídoto específico para bupropión.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: fármacos usados en la dependencia a la nicotina, código ATC: N07B A02.

Bupropión es un inhibidor selectivo de la recaptación neuronal de catecolaminas (noradrenalina y dopamina) con un mínimo efecto sobre la recaptación de indolaminas (serotonina) y que no inhibe la acción de ninguna monoaminoxidasa. Se desconoce el mecanismo por el cual bupropión potencia la capacidad de los pacientes para abstenerse de fumar.

No obstante, se supone que en esta acción intervienen mecanismos noradrenérgicos y/o dopaminérgicos.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción Tras la administración oral de 150 mg de hidrocloruro de bupropión en forma de un comprimido de liberación prolongada a voluntarios sanos, se observaron concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de aproximadamente 100 nanogramos por ml al cabo de unas 2,5 a 3 horas. Los valores del AUC y de la Cmáx de bupropión y sus metabolitos activos hidroxibupropión y treohidrobupropión aumentan en proporción a la dosis a lo largo de un intervalo de dosis de 50-200 mg, tras administrar una dosis única y a lo largo de un intervalo de dosis de 300-450 mg/día tras administración crónica. Los valores de la Cmáx y del AUC de la Cmáx de hidroxibupropión son aproximadamente 3 y 14 veces más altos, respectivamente, que los valores de Cmáx y AUC de bupropión. La Cmáx de treohidrobupropión es comparable a la Cmáx de bupropión, mientras que el AUC de treohidrobupropión es aproximadamente 5 veces mayor que el de bupropión. Los niveles plasmáticos máximos de hidroxibupropión y treohidrobupropión se alcanzan después de unas 6 horas de la administración de una dosis única de bupropión. Los niveles plasmáticos de eritrohidrobupropión (un isómero de treohidrobupropión que también es activo) no son cuantificables tras una dosis única de bupropión.

Tras administración crónica de 150 mg dos veces al día de bupropión, la Cmáx de bupropión es similar a los valores comunicados tras administración única. Los valores de la Cmáx de hidroxibupropión y treohidrobupropión son más altos (unas 4 y 7 veces, respectivamente) en el estado de equilibrio que después de una dosis única. Los niveles plasmáticos de eritrohidrobupropión son comparables a los niveles plasmáticos en el estado de equilibrio de bupropión. El estado de equilibrio de bupropión y sus metabolitos se alcanza en 5-8 días. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta de bupropión; los datos de excreción en orina, sin embargo, señalan que al menos un 87% de la dosis de bupropión es absorbida.

Dos estudios realizados en voluntarios sanos, a los que se les administraron comprimidos de liberación prolongada con 150 mg de bupropión, indican que la concentración de bupropión puede verse incrementada cuando se ingiere el comprimido de Geronplase junto con alimentos. Cuando se administró tras la ingesta de una comida con alto contenido en grasas, la concentración plasmática máxima de bupropión (Cmáx) aumentó entre un 11% y 35% en los dos estudios realizados, mientras que el área bajo la curva global (AUC) de bupropión se vio incrementada en un 16% y 19%.

Distribución Bupropión se distribuye ampliamente, siendo el volumen de distribución aparente de aproximadamente 2000 litros.

Bupropión, hidroxibupropión y treohidrobupropión se unen moderadamente a proteínas plasmáticas (84%, 77% y 42%, respectivamente).

Bupropión y sus metabolitos activos se excretan en leche humana. En estudios realizados con animales, se ha demostrado que bupropión y sus metabolitos activos atraviesan la barrera hematoencefálica y la placenta.

Metabolismo Bupropión se metaboliza ampliamente en humanos. Se han identificado tres metabolitos activos farmacológicamente en plasma: hidroxibupropión y los isómeros aminoalcohólicos treohidrobupropión y eritrohidrobupropión. Éstos pueden tener importancia clínica, ya que sus concentraciones en plasma son tan o más altas como las de bupropión. Los metabolitos activos son metabolizados a metabolitos inactivos (algunos de los cuales no se han caracterizado completamente pero pueden incluir conjugados) y excretados en orina.

Estudios in vitro indican que bupropión se metaboliza a su metabolito activo principal, hidroxibupropión, principalmente por la CYP2B6 y, en menor medida, por CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 y 2E1. Por el contrario, la formación de treohidrobupropión implica un proceso de reducción del carbonilo, en el cual no intervienen las isoenzimas del citocromo P450 (ver 4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

No se ha estudiado qué capacidad tienen treohidrobupropión y eritrohidrobupropión para inhibir la acción del citocromo P450.

Bupropión e hidroxibupropión son ambos inhibidores de la isoenzima CYP2D6, siendo los valores de Ki de 21 y 13,3 M, respectivamente (ver 4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Tras la administración por vía oral de una dosis única de 150mg de bupropión, no hubo diferencia en cuanto a Cmáx, semivida, Tmáx, AUC o aclaramiento de bupropión o de sus metabolitos principales entre fumadores y no fumadores.

Se ha demostrado que bupropión induce su propio metabolismo en animales, después de administración subcrónica. En humanos, no hay evidencia de inducción enzimática de bupropión o hidroxibupropión en voluntarios o pacientes que reciben las dosis recomendadas de hidrocloruro de bupropión durante 10 a 45 días.

Eliminación Después de administrar por vía oral 200 mg de bupropión-C14 a humanos, un 87% y 10% de la dosis radiactiva se recuperó en orina y heces, respectivamente. La fracción de la dosis de bupropión que se excretó de forma inalterada fue sólo del 0,5%, un hallazgo concordante con el extenso metabolismo de bupropión. Menos del 10% de esta dosis marcada con C14 fue recogida en la orina en forma de metabolitos activos.

MINISTERIO El aclaramiento aparente medio tras administración por vía oral del hidrocloruro de bupropión es aproximadamente 200 litros/h y el valor medio de la semivida de eliminación de bupropión es aproximadamente 20 horas.

La semivida de eliminación de hidroxibupropión es aproximadamente 20 horas. Las semividas de eliminación de treohidrobupropión y eritrohidrobupropión son más prolongadas (37 y 33 horas, respectivamente).

Grupos de Pacientes Especiales:

Pacientes con insuficiencia renal La eliminación de los principales metabolitos activos de bupropión puede verse reducida en pacientes con función renal alterada. Existen datos limitados en pacientes con una función renal en estado terminal que indican que las propiedades farmacocinéticas de bupropión no se ven claramente afectadas, aunque se reduce la eliminación de los principales metabolitos activos, hidroxibupropión y treohidrobupropión, dando lugar a un aumento del AUC de aproximadamente 2-3 veces (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Pacientes con insuficiencia hepática La farmacocinética de bupropión y sus metabolitos activos no se diferencia de forma estadísticamente significativa en pacientes con cirrosis leve a moderada respecto a voluntarios sanos, aunque se observó más variabilidad entre pacientes (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo). En pacientes con cirrosis hepática grave, los valores de Cmáx y AUC de bupropión aumentaron sustancialmente (diferencia media aproximadamente del 70% y 3 veces, respectivamente) y fueron más variables cuando se compararon con los valores de los voluntarios sanos; la media de la semivida fue también más prolongada (aproximadamente en un 40%). En cuanto a hidroxibupropión, la Cmáx media fue más baja (aproximadamente en un 70%), el AUC medio tendió a ser más alto (aproximadamente un 30%), la mediana de Tmáx más tardía (en aproximadamente 20 horas) y las medias de las semividas fueron más prolongadas (aproximadamente 4 veces) que en voluntarios sanos. En cuanto a treohidrobupropión y eritrohidrobupropión, la Cmáx media tendió a ser más baja (aproximadamente en un 30%), el AUC medio tendió a ser más alto (aproximadamente en un 50%), la mediana de Tmáx más tardía (aproximadamente en 20 horas) y la semivida media más prolongada (aproximadamente 2 veces) que en voluntarios sanos (ver 4.3. Contraindicaciones).

Pacientes ancianos Los estudios farmacocinéticos realizados con ancianos han demostrado resultados variables. En un estudio con dosis única se ha demostrado que la farmacocinética de bupropión y la de sus metabolitos en ancianos no se diferencia de las correspondientes en adultos más jóvenes. En otro estudio farmacocinético, con dosis únicas y repetidas, se ha señalado que bupropión y sus metabolitos pueden acumularse en mayor grado en los ancianos. En la experiencia clínica no se han identificado diferencias en cuanto a tolerancia entre pacientes ancianos y más jóvenes, pero no puede descartarse que sea mayor la sensibilidad en pacientes ancianos (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

En los experimentos realizados con animales, la administración de dosis de bupropión varias veces mayores que las terapéuticas para seres humanos han producido, entre otros, los síntomas siguientes relacionados con la dosis: ataxia y convulsiones en ratas, debilidad general, temblores y emesis en perros, y mayor índice de mortalidad en ambas especies de animales. Como en animales, pero no en personas, existe inducción enzimática, las exposiciones sistémicas fueron

MINISTERIO similares a las correspondientes observadas en personas a las que se administró la dosis máxima recomendada.

En animales se observan alteraciones hepáticas pero son reflejo de la acción de un inductor enzimático hepático. A las dosis recomendadas para humanos, bupropión no induce su propio metabolismo. Esto indica que los hallazgos hepáticos en animales de laboratorio tienen una importancia limitada solamente, en la evaluación y determinación del riesgo de uso de bupropión.

Los datos sobre genotoxicidad indican que bupropión es un mutágeno bacteriano débil aunque no es un mutágeno en células de mamíferos y, por tanto, carece de importancia como agente genotóxico humano. Estudios realizados con ratones y ratas confirman la ausencia de carcinogenicidad en estas especies.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes Núcleo del comprimido Celulosa microcristalina Hipromelosa Hidrocloruro de cisteína monohidrato Estearato de magnesio.

Película de recubrimiento Hipromelosa Macrogol 400 Dióxido de titanio (E171) Cera carnauba

Tinta de impresión Óxido de hierro negro (E172) Hipromelosa.

6.2. Incompatibilidades No procede.

6.3. Periodo de validez 2 Años.

6.4. Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 25ºC. Conservar en el envase original.

6.5. Naturaleza y contenido del envase Cajas conteniendo blisteres conformados en frío (PA-Alu-PVC/Alu). Cada envase contiene 30, 40, 50, 60 ó 100 comprimidos. Cada tira del blister contiene 10 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases..

6.6. Precauciones especiales de eliminación Ninguna epecial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MINISTERIO GlaxoSmithKline, S.A. P.T.M. C/ Severo Ochoa, 2 28760 Tres Cantos (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN 65.852

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Enero 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2007




Prospectos de medicamentos.