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FOSRENOL 750 MG COMPRIMIDOS MASTICABLES, 90 comprimidos








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: LANTANO
Codigo Nacional: 658412
Codigo Registro: 68439
Nombre de presentacion: FOSRENOL 750 MG COMPRIMIDOS MASTICABLES, 90 comprimidos
Laboratorio: SHIRE PHARMACEUTICALS LTD.
Fecha de autorizacion: 2007-02-12
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2007-02-12

Prospecto

Toda la información del medicamento

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1 NOMBRE DEL MEDICAMENTO Fosrenol 750 mg comprimidos masticables.

2 COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA Cada comprimido masticable contiene carbonato de lantano hidrato equivalente a 750 mg de lantano.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3 FORMA FARMACÉUTICA Comprimido masticable.

Comprimidos blancos, redondos, con borde biselado, planos, marcados en relieve con "S405/750" por un lado.

4 DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas Fosrenol está indicado como quelante de fósforo para el uso en el control de la hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia renal crónica que se someten a hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua (DPAC).

4.2 Posología y forma de administración

Fosrenol es para administración oral.

Los comprimidos deben masticarse y no deben tragarse enteros.

La experiencia del tratamiento durante más de dos años es limitada (véase la sección 4.4.). Los riesgos y beneficios de la administración a plazo más largo, durante más de dos años, deben considerarse detenidamente.

Adultos, ancianos incluidos (> 65 años) Para los pacientes que toman Fosrenol por primera vez, la dosis inicial puede determinarse individualmente basándose en la concentración de fósforo sérico, según se indica a continuación:

Nivel de fósforo sérico antes del tratamiento Dosis inicial diaria recomendada de Fosrenol

> 1,8 y 2,4 mmol/l 750 mg

> 2,4 y 2,9 mmol/l 1.500 mg

> 2,9 mmol/l 2.250 mg

Fosrenol debe tomarse con o inmediatamente después de ingerir alimentos, dividiendo la dosis diaria entre las comidas. Los pacientes deben seguir las dietas recomendadas para controlar el consumo de líquidos y el fósforo. Fosrenol se presenta como comprimido masticable, evitando así la necesidad de beber más líquidos. Se deben vigilar las concentraciones séricas de fósforo y ajustar la dosis de Fosrenol cada 2-3 semanas hasta que se alcance una concentración de fósforo sérico aceptable, efectuando una monitorización regular posteriormente.

Se ha demostrado que las concentraciones séricas de fósforo se controlan con dosis a partir de 750 mg y la mayoría de los pacientes consigue tener concentraciones séricas de fósforo aceptables con 1.500 ­ 3.000 mg de lantano al día.

Niños y adolescentes No se han determinado la eficacia y seguridad de Fosrenol en pacientes de menos de 18 años de edad.

Insuficiencia hepática Debe prestarse atención al tratar a pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que no hay datos disponibles (véanse las secciones 4.4 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones Hipersensibilidad al carbonato de lantano hidrato o a alguno de los excipientes.

Hipofosfatemia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo Se ha demostrado la deposición tisular del lantano con Fosrenol en estudios realizados en animales. En 105 biopsias óseas de pacientes tratados con Fosrenol durante un máximo de 4,5 años, se observó un aumento en los niveles de lantano con el tiempo (véase la sección 5.1). No hay datos clínicos disponibles sobre la deposición del lantano en otros tejidos. Los datos de seguridad de más de 24 meses son escasos en la actualidad. Los riesgos y beneficios de la administración a plazo más largo deben considerarse detenidamente.

En los estudios clínicos con Fosrenol no se incluyó a pacientes con úlcera péptica aguda, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn u obstrucción intestinal.

Los pacientes con insuficiencia renal podrían desarrollar hipocalcemia. Por lo tanto, deben vigilarse las concentraciones de calcio sérico en intervalos regulares en este grupo de pacientes y administrar los suplementos adecuados.

No hay datos disponibles sobre pacientes con insuficiencia hepática grave. En consecuencia, se debe tener cuidado con estos pacientes, ya que la eliminación del lantano absorbido podría ser limitada.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción El carbonato de lantano hidrato podría aumentar el pH gástrico. Se recomienda que los compuestos, que se sabe que interactúan con los antiácidos, se tomen al menos 2 horas antes o después de administrar Fosrenol (por. ej.: cloroquina, hidroxicloroquina y ketoconazol).

En sujetos sanos, la coadministración de citrato no afectó a la absorción ni a la farmacocinética del lantano.

MINISTERIO La administración de Fosrenol en los estudios clínicos no afectó a las concentraciones séricas de las vitaminas liposolubles A, D, E y K. Los estudios realizados en voluntarios humanos han demostrado que la coadministración de Fosrenol y digoxina, warfarina o metoprolol no produce cambios clínicamente relevantes en los perfiles farmacocinéticos de estos fármacos.

En jugo gástrico simulado, el carbonato de lantano hidrato no formó complejos insolubles con la warfarina, la digoxina, la furosemida, la fenitoína, el metoprolol ni el enalaprilo, lo que indica que las posibilidades de que afecte a la absorción de estos fármacos son bajas.

Sin embargo, es teóricamente posible que se produzcan interacciones con fármacos como la tetraciclina, la doxiciclina y las flucloxacilinas y, si es preciso administrar conjuntamente estos compuestos, se recomienda que se tomen al menos 2 horas antes o después de administrar Fosrenol.

El carbonato de lantano hidrato no es sustrato del citocromo P450 y no inhibe de forma significativa las actividades de las principales isoenzimas del citocromo P450 humano CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 o CYP2C19 in vitro.

4.6 Embarazo y lactancia No existen datos suficientes sobre la utilización de Fosrenol en mujeres embarazadas.

Un estudio realizado en ratas demostró que se producía fetotoxicidad reproductiva (retraso en la apertura de los ojos y la maduración sexual) con dosis elevadas (véase la sección 5.3). Se desconoce el riesgo posible en humanos.

Fosrenol no debe usarse durante el embarazo.

Se desconoce si el lantano se excreta en la leche materna humana. La excreción del lantano en la leche no se ha estudiado con animales. No se recomienda la lactancia cuando la madre esté siendo tratada con Fosrenol.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas La seguridad del uso de Fosrenol en pacientes con insuficiencia renal terminal que se someten a hemodiálisis de mantenimiento y diálisis peritoneal se ha examinado en tres estudios a corto plazo, controlados con placebo, doble ciego; en tres estudios a largo plazo, controlados con comparadores; y en tres estudios a largo plazo, abiertos. Estos estudios han proporcionado una base de datos de seguridad de 1.754 pacientes tratados con carbonato de lantano hidrato, con 495 tratados durante más de 1 año y 130 pacientes tratados durante más de 2 años, y representa una exposición media de 272,1 días (mediana: 184,0 días; intervalo: 1 a 1.123 días).

Aproximadamente el 24 % de todos los pacientes con insuficiencia renal terminal que participaron en esos estudios clínicos notificó alguna reacción adversa relacionada con el medicamento, según lo que determinó el investigador. Ninguna reacción adversa al fármaco individual tuvo una frecuencia superior al 10 %. Las reacciones adversas al medicamento que se notificaron con más frecuencia (> 1/100, < 1/10) son las reacciones gastrointestinales, como dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, náuseas y vómitos. Éstas se reducen tomando Fosrenol con alimentos y generalmente remiten con el tiempo con la administración continuada (véase la sección 4.2). La hipocalcemia fue la única reacción adversa adicional que se notificó con frecuencia.

Además, se describieron casos de las siguientes reacciones poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100):

Infecciones e infestaciones Gastroenteritis, laringitis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Eosinofilia

Trastornos endocrinos Hiperparatiroidismo

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Hipercalcemia, hiperglucemia, hiperfosfatemia,

Trastornos del sistema nervioso Mareos, dolor de cabeza, alteración del gusto

Trastornos del oído y del laberinto Vértigo

Trastornos gastrointestinales Eructación, indigestión, síndrome de intestino

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Alopecia, picor, prurito, exantema eritematoso,

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido Artralgia, mialgia, osteoporosis conjuntivo

Trastornos generales Astenia, dolor torácico, fatiga, malestar, edema

Exploraciones complementarias Aumento del aluminio en sangre, aumento de

* No especificado de otra forma

Aunque se ha descrito una serie de reacciones aisladas adicionales, ninguna de esas reacciones se considera inesperada en esta población de pacientes.

Se han observado cambios transitorios en el intervalo QT, pero éstos no se han asociado a incrementos en los acontecimientos adversos cardiacos.

4.9 Sobredosis No se han descrito casos de sobredosis. La dosis diaria máxima de lantano administrada a voluntarios sanos durante los estudios de fase I fue de 4.718 mg, administrados durante 3 días. Las reacciones adversas observadas fueron leves a moderadas e incluyeron náuseas y dolor de cabeza.

MINISTERIO 5 PROPIEDADES FARMALÓGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: tratamiento de la hiperfosfatemia. Código ATC: V03A E03

Fosrenol contiene carbonato de lantano hidrato. La actividad del carbonato de lantano hidrato como quelante de fósforo depende de la gran afinidad de los iones de lantano, que se liberan de la sal carbonatada en el entorno ácido del estómago, con el fósforo de la dieta. Se forma fosfato de lantano insoluble que reduce la absorción del fósforo en el tubo digestivo.

En dos estudios de fase II y en dos estudios de fase III se estudió a un total de 1.130 pacientes con insuficiencia renal crónica sometidos a hemodiálisis de mantenimiento o DPAC. Tres estudios se controlaron con placebo (1 dosis fija y 2 diseños de dosis ajustadas) y uno incluyó carbonato de calcio como comparador activo. Durante estos estudios, 1.016 pacientes recibieron carbonato de lantano, 267 recibieron carbonato de calcio y 176, placebo.

Después de 4 semanas de tratamiento en los dos estudios con ajuste de la dosis, en el 61 % -82 % de los pacientes a quienes se trató con carbonato de lantano se controlaron las concentraciones séricas de fósforo, en comparación con el 24-31 % de los pacientes que recibieron el placebo. Las concentraciones medias de fósforo fueron 0,45-0,6 mmol/l más bajas con Fosrenol que con el placebo.

El estudio con el comparador activo demostró que las concentraciones séricas de fósforo se redujeron a los niveles meta de 1,8 mmol/l al final del período de ajuste de dosis de 5 semanas en un 58 % de los casos en el grupo de lantano y en un 70% de los casos en el grupo del carbonato de calcio. Después de 25 semanas de tratamiento, las proporciones controladas fueron del 66 % (carbonato de lantano) y del 64 % (carbonato de calcio), con reducciones medias en el fósforo sérico de 0,89±0,72 y 0,81±0,50 mmol/l, respectivamente. Estudios con prolongaciones a largo plazo adicionales han demostrado que el control eficaz de las concentraciones de fósforo se mantiene al menos 2 años después de la administración continuada de carbonato de lantano.

Después de 25 semanas de tratamiento, el producto Ca x P se redujo con respecto a los valores basales en ambos grupos de tratamiento, pero el carbonato de lantano demostró dar lugar a una reducción algo mayor con respecto a los valores basales en comparación con el calcio. El producto Ca x P medio fue de 6,037 y 4,009 mmol2/l2 respectivamente en el grupo de lantano y de 6,024 y 4,194 mmol2/l2 en el grupo del carbonato de calcio.

Se notificó hipercalcemia en un 0,4 % de los pacientes que recibieron Fosrenol, en comparación con un 20,2 % de quienes recibieron quelantes con calcio en los estudios comparativos. Las concentraciones séricas de PTH podrían fluctuar en función del estado del paciente con respecto al calcio sérico, al fósforo y a la vitamina D. No se ha demostrado que Fosrenol tenga efectos directos en las concentraciones séricas de PTH.

En los estudios óseos a largo plazo, se observó una tendencia hacia el aumento de las concentraciones de lantano en los huesos con el tiempo en la población de referencia utilizando datos promediados, triplicándose la mediana con respecto a los valores basales de 53 g/kg a los 24 meses. En los pacientes tratados con carbonato de lantano, las concentraciones de lantano en los huesos aumentaron durante los 12 primeros meses del tratamiento hasta una mediana de 1.328 g/kg (intervalo de 122 a 5.513 g/kg). La mediana y el intervalo de concentraciones a los

MINISTERIO 18 y a los 24 meses fueron parecidos a los de los 12 meses. La mediana a los 54 meses fue de 4.246 g/kg (intervalo de 1.673 a 9.792 g/kg).

Las biopsias óseas comparadas (al inicio y después de uno o dos años) en pacientes aleatorizados a Fosrenol o carbonato de calcio en un estudio y en pacientes aleatorizados a Fosrenol o un tratamiento alternativo en un segundo estudio demostraron que no había diferencias en el desarrollo de defectos de mineralización entre los grupos.

5.2 Propiedades farmacocinéticas Como la unión entre el lantano y el fósforo de la dieta se produce en la luz del estómago y la parte superior del intestino delgado, la eficacia terapéutica de Fosrenol no depende de los niveles de lantano en plasma.

El lantano está presente en el entorno. La medición de los niveles de fondo en pacientes con insuficiencia renal crónica no tratados con carbonato de lantano hidrato durante los ensayos clínicos de fase III reveló concentraciones de < 0,05 a 0,90 ng/ml en plasma, y < 0,006 a 1,0 g/g en las muestras de biopsias óseas.

Absorción El carbonato de lantano hidrato tiene una solubilidad acuosa baja (< 0,01 mg/ml con un pH 7,5) y se absorbe mínimamente después de la administración. Se calcula que la biodisponibilidad oral absoluta es del < 0,002 % en humanos.

En sujetos sanos, el AUC y la Cmáx plasmáticos aumentaron en función de la dosis, pero de forma no proporcional, después de la administración de dosis únicas por vía oral de 250 a 1.000 mg de lantano, lo cual es coherente con la absorción limitada por la disolución. La semivida de eliminación plasmática aparente en los sujetos sanos fue de 36 horas.

En pacientes sometidos a diálisis renal a quienes se administró durante 10 días una dosis de 1.000 mg de lantano 3 veces al día, la concentración plasmática máxima media (± desviación estándar) fue de 1,06 (± 1,04) ng/ml y el AUCúltimo medio fue de 31,1 (± 40,5) ng.h/ml. La monitorización regular de las concentraciones sanguíneas en 1.707 pacientes sometidos a diálisis renal que tomaron carbonato de lantano hidrato durante un máximo de 2 años no reveló aumentos en las concentraciones de lantano en plasma durante ese período de tiempo.

Distribución El lantano no se acumula en el plasma en los pacientes ni en los animales después de la administración repetida de carbonato de lantano hidrato por vía oral. La pequeña fracción del lantano administrado por vía oral que se absorbe se une en gran medida a las proteínas plasmáticas (> 99,7 %) y, en los estudios realizados en animales, se distribuyó de forma generalizada por los tejidos del organismo, predominantemente, los huesos, el hígado y el tubo digestivo, incluyendo los ganglios linfáticos mesentéricos. En los estudios a largo plazo llevados a cabo en animales, las concentraciones de lantano en varios tejidos, como el tubo digestivo, los huesos y el hígado, aumentaron con el tiempo hasta llegar a niveles mucho mayores a los niveles en plasma. En algunos tejidos (por ej.: el hígado) se alcanzó un estado estacionario aparente en el nivel de lantano, mientras que las concentraciones en el tubo digestivo aumentaron con la duración del tratamiento. Los cambios en los niveles de lantano en los tejidos después de interrumpir el tratamiento variaron entre los tejidos. Se retuvo una proporción relativamente alta de lantano en los tejidos durante más de 6 meses después de finalizar la administración: la mediana porcentual del lantano retenido en los huesos fue del 100 % (en ratas) y del 87 % (en perros); y en el hígado fue del 6 % (en ratas) y del 82 % (en perros). No se observaron efectos adversos asociados a la deposición tisular del lantano en los estudios a largo plazo llevados a cabo en animales con dosis orales elevadas de carbonato de lantano (véase 5.3). (Véase la sección 5.1 para obtener información relativa a los cambios en las concentraciones de lantano en las biopsias óseas realizadas a pacientes sometidos a diálisis renal después de un año de tratamiento con quelantes de fósforo que contenían lantano frente a quelantes de fósforo que contenían calcio).

Metabolismo El lantano no se metaboliza. No se han realizado estudios de pacientes con insuficiencia renal crónica y disfunción hepática. En pacientes con trastornos hepáticos coexistentes en el momento de inclusión en los estudios clínicos de fase III no hubo pruebas de una mayor exposición en plasma al lantano ni de un empeoramiento de la función hepática después del tratamiento con Fosrenol durante períodos de hasta 2 años.

Eliminación El lantano se excreta principalmente en las heces y sólo en torno a un 0,000031 % de una dosis oral se excreta por vía urinaria en los sujetos sanos (la depuración renal es de aproximadamente 1 ml/min, lo que representa un < 2 % de la depuración plasmática total). Después de la administración intravenosa en animales, el lantano se excreta principalmente en las heces (el 74 % de la dosis) tanto a través de la bilis como por transferencia directa por toda la pared intestinal. La excreción renal fue una vía menos significativa.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad Los datos preclínicos no demuestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas o genotoxicidad.

El carbonato de lantano hidrato redujo la acidez gástrica en las ratas en un estudio de seguridad farmacológica.

En ratas a las que se administraron dosis elevadas de carbonato de lantano hidrato desde el día 6 de la gestación hasta el día 20 después del parto no se produjeron efectos maternos, pero se redujo el peso de las crías y se observaron retrasos en algunos marcadores del desarrollo (apertura de ojos y vaginal). En conejos a los que se administraron dosis diarias elevadas de carbonato de lantano hidrato durante la gestación se observó toxicidad materna con una reducción de la ingesta de alimentos materna y aumento del peso corporal, incrementos en las pérdidas previas y posteriores a la implantación y reducción del peso de las crías.

El carbonato de lantano hidrato no fue cancerígeno en los ratones ni en las ratas. En los ratones se observó un aumento de adenomas glandulares gástricos en el grupo que recibió dosis altas (1.500 mg/kg/día). La respuesta neoplásica en los ratones se considera que está relacionada con una exacerbación de los cambios estomacales patológicos espontáneos y que tiene poca significación clínica.

Los estudios realizados en animales han demostrado que se produce deposición del lantano en los tejidos, principalmente en el tubo digestivo, en los ganglios linfáticos mesentéricos, en el hígado y en los huesos (véase la sección 5.2). No obstante, los estudios a lo largo de la vida de animales sanos no indican que el uso de Fosrenol suponga un peligro para los humanos. No se han llevado a cabo estudios específicos de inmunotoxicidad.

6 DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes Dextratos (hidratados)

Sílice coloidal anhídrido

Estearato de magnesio

6.2 Incompatibilidades No aplicable.

6.3 Periodo de validez 2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase Frascos cilíndricos blancos de HDPE que contienen una bobina de rayón y llevan un capuchón roscado de seguridad de polipropileno a prueba de niños.

Tamaños de envase 15, 30, 45, 75,90, 150 comprimidos. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7 TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Shire Pharmaceutical Contracts Ltd Hampshire International Business Park Chineham Basingstoke Hampshire, RG24 8EP Reino Unido

8 NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9 FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10 FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO DICIEMBRE 2006




Prospectos de medicamentos.