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FLUDARABINA TEVA 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión o inyección, 1 vial de 2 ml








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: FLUDARABINA
Codigo Nacional: 659469
Codigo Registro: 69052
Nombre de presentacion: FLUDARABINA TEVA 25 mg/ml concentrado para solución para perfusión o inyección, 1 vial de 2 ml
Laboratorio: TEVA GENERICOS ESPAÑOLA, S.L.
Fecha de autorizacion: 2007-06-28
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2007-06-28

Prospecto

Toda la información del medicamento

Concentrado para solución para perfusión o inyección EFG

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Fludarabina Teva 25 mg/ml, concentrado para solución para perfusión o inyección EFG.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Fludarabina fosfato 25 mg/ml. El vial para inyección de 2 ml contiene 50 mg de fludarabina fosfato.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión o inyección.

Fludarabina Teva 25 mg/ml es una solución transparente, incolora o ligeramente marrón- amarillenta, esencialmente libre de partículas.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de leucemia linfocítica crónica de células B (LLC) en pacientes con suficiente reserva medular.

El tratamiento en primera línea con fludarabina debe instaurarse sólo en pacientes con enfermedad avanzada, estadios de Rai III/IV (estadio de Binet C), o en estadios de Rai I/II (estadío de Binet A/B) si el paciente presenta síntomas relacionados con la enfermedad o evidencia de enfermedad progresiva.

4.2 Posología y forma de administración

Fludarabina debe administrarse bajo la supervisión de un médico cualificado, con experiencia en el tratamiento antineoplásico.

Se ruega administrar fludarabina solo por vía intravenosa. No se ha notificado ningún caso en el que la administración paravenosa de fludarabina haya dado lugar a reacciones locales adversas graves. Sin embargo, debe evitarse la administración paravenosa inintencionada.

Adultos La dosis recomendada es 25 mg de fludarabina fosfato/m2 de superficie corporal, administrados por vía intravenosa, diariamente durante 5 días consecutivos cada 28 días. La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa. Para la inyección intravenosa en bolo, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro sódico al

0,9%. Alternativamente, para perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico al 0,9% y perfundir durante aproximadamente 30 minutos (ver también sección 6.6). La duración óptima del tratamiento no se ha establecido claramente. La duración del tratamiento depende de los resultados obtenidos con el mismo y de la tolerancia al fármaco. Se recomienda que fludarabina se administre hasta alcanzar la respuesta (generalmente 6 ciclos) y después se debería suspender la administración del fármaco.

Poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia hepática No hay datos disponibles acerca del uso de fludarabina en pacientes con insuficiencia hepática. En este grupo de pacientes, fludarabina debe administrarse con precaución y si el beneficio esperado supera cualquier riesgo potencial. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes en caso de toxicidad excesiva y según corresponda, se debe modificar la dosis o suspender el medicamento. Ver también 4.4.

Pacientes con Insuficiencia renal El aclaramiento corporal total del principal metabolito plasmático, 2-F-ara-A, muestra correlación con el aclaramiento de creatinina, lo que indica la importancia de la vía de excreción renal para la eliminación de esta sustancia. Los pacientes con disminución de la función renal mostraron un incremento de la exposición corporal total al fármaco (AUC de 2F-ara-A). La disponibilidad de datos clínicos en pacientes con alteración de la función renal (aclaramiento de creatinina menor de 70 ml/min) es limitada. Por tanto, ante la sospecha clínica de insuficiencia renal o en pacientes mayores de 70 años, debe determinarse el aclaramiento de creatinina. Si este estuviera entre 30 y 70 ml/min, debería reducirse la dosis hasta un 50% vigilándose cuidadosamente los parámetros hematológicos para valorar toxicidad. El tratamiento con fludarabina está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min.

Niños Fludarabina no está recomendado para uso en niños, debido a la ausencia de datos sobre seguridad y/o eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Fludarabina está contraindicado en pacientes: - con hipersensibilidad a fludarabina o a alguno de los excipientes. - con función renal deteriorada y aclaramiento de creatinina < 30 ml/min. - con anemia hemolítica descompensada. - embarazadas (ver apartado 4.6). - en periodo de lactancia durante el tratamiento con fludarabina (ver apartado 4.6).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Durante los estudios de dosis/respuesta en pacientes afectos de leucemia aguda, la administración de dosis elevadas de fludarabina se asoció con efectos neurológicos graves que incluyeron ceguera, coma y muerte. Estos efectos tóxicos graves en el sistema nervioso central se observaron en el 36% de los pacientes tratados con dosis que corresponde aproximadamente a cuatro veces (96 mg/m2/día durante 5-7 días) la recomendada para el tratamiento de la LLC. En los pacientes tratados en el rango de las dosis recomendadas para LLC, ha aparecido de forma rara toxicidad grave en el sistema nervioso central (coma, convulsiones y agitación) o de forma poco frecuente (confusión). Se deberá vigilar estrechamente la aparición de efectos secundarios neurológicos en los pacientes.

Se desconoce el efecto de la administración crónica de fludarabina sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, en algunos estudios en que el fármaco fue administrado durante períodos relativamente largos, los pacientes toleraron la dosis recomendada, recibiendo hasta 26 ciclos de tratamiento.

En pacientes con deterioro del estado de salud, se debe administrar fludarabina con precaución y tras una cuidadosa consideración del riesgo / beneficio. Esto se debe aplicar especialmente en pacientes con insuficiencia medular grave (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o con historia de infecciones oportunistas.

En pacientes con insuficiencia hepática, se debe administrar fludarabina con precaución porque puede producir toxicidad hepática. Fludarabina solo debe administrarse si el beneficio esperado supera cualquier riesgo potencial. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes en caso de toxicidad excesiva y según corresponda, se debe modificar la dosis o suspender el medicamento. Ver también 4.2.

En los pacientes tratados con fludarabina, se ha informado de casos de mielosupresión grave, especialmente con anemia, trombocitopenia y neutropenia. En un estudio de Fase I en pacientes con tumores sólidos, el tiempo medio transcurrido hasta que se produjeron los recuentos globulares mínimos fue de 13 días (rango, 3 - 25 días) para los granulocitos y de 16 días (rango, 2 - 32 días) para las plaquetas. La mayoría de los pacientes ya tenían deterioro hematológico previo al tratamiento, debido a la enfermedad o a tratamientos mielosupresivos anteriores. Puede observarse mielosupresión acumulativa. A pesar de que la inhibición medular inducida por la quimioterapia sea reversible en muchos casos, la administración de fludarabina fosfato requiere una cuidadosa vigilancia hematológica.

Fludarabina es un potente agente antineoplásico con efectos secundarios tóxicos potencialmente significativos. Los pacientes sometidos a tratamiento deben ser observados estrechamente en relación con posibles signos de toxicidad hematológica y no hematológica. Se recomienda evaluar periódicamente los recuentos de sangre periférica para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia.

Al igual que con otros citotóxicos, se debe prestar una cuidadosa atención con fludarabina fosfato cuando además se considere la obtención de células progenitoras hematopoyéticas.

Se han observado casos de enfermedad injerto contra huésped después de una transfusión de sangre sin irradiar a pacientes tratados con fludarabina (reacción producida por los linfocitos inmunocompetentes, transfundidos al huésped). Se ha informado con mucha frecuencia, de casos de desenlace fatal a consecuencia de esta enfermedad. Por lo tanto, en aquellos pacientes que precisen transfusiones sanguíneas y que estén siendo, o hayan sido tratados, con fludarabina, sólo se debe administrar sangre previamente irradiada.

Se ha comunicado en algunos pacientes el empeoramiento reversible o la reactivación de lesiones de un cáncer de piel preexistente, durante o después del tratamiento con fludarabina.

Se ha informado de la aparición de síndrome de lisis tumoral, asociado al tratamiento con fludarabina en pacientes diagnosticados de LLC con gran carga tumoral. Puesto que fludarabina puede inducir una respuesta ya durante la primera semana de tratamiento, deben tomarse precauciones en aquellos pacientes que presenten riesgo de desarrollar esta complicación. Durante o después del tratamiento con fludarabina, e independientemente de la existencia o no de antecedentes de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs, se ha notificado la aparición de fenómenos autoinmunes (ej anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, púrpura trombocitopénica, pénfigo, síndrome de Evans), que han puesto en peligro la vida del paciente, con desenlace fatal en ocasiones. La mayoría de estos pacientes con anemia hemolítica, reexpuestos al tratamiento con fludarabina volvieron a presentar el cuadro hemolítico. Los pacientes tratados con fludarabina se deben vigilar estrechamente, para detectar la aparición de hemolisis.

Los pacientes en tratamiento con fludarabina deberán ser monitorizados cuidadosamente en relación con la posible aparición de signos de anemia hemolítica autoinmune (descenso de la hemoglobina asociado a hemólisis y resultado positivo de la prueba de Coombs). En caso de hemólisis, se recomienda interrumpir el tratamiento con fludarabina. En el caso de anemia hemolítica autoinmune, las pautas de tratamiento más habituales son la transfusión de sangre (irradiada, ver más arriba) y la administración de adrenocorticoides.

Puesto que son limitados los datos de que se dispone sobre el empleo de fludarabina en ancianos (más de 75 años), la administración de fludarabina en este tipo de pacientes se realizará con precaución.

No existe ningún dato disponible en cuanto a la utilización de fludarabina en niños. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con fludarabina en niños.

Tanto los hombres como las mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante (y hasta 6 meses después de) el tratamiento (ver apartado 4.6).

Durante y después del tratamiento con fludarabina debe evitarse la vacunación con vacunas vivas.

Debe evitarse el cambio desde el tratamiento inicial con fludarabina a clorambucil en no respondedores a fludarabina, ya que la mayoría de los pacientes que han sido resistentes a fludarabina han mostrado resistencia al clorambucil.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por ml, esto es, esencialmente "exento de sodio".

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

En un ensayo clínico para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica refractaria (LLC), en el que se utilizaron fludarabina en combinación con pentostatina (desoxicoformicina), se observó una incidencia de toxicidad pulmonar fatal inaceptablemente elevada. Por tanto, no se recomienda el empleo de fludarabina en combinación con pentostatina.

La eficacia terapéutica de fludarabina puede ser reducida por dipiridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina.

Se ha observado una interacción farmacocinética en pacientes con LLC y LMA durante el tratamiento en combinación con fludarabina fosfato y Ara-C. Estudios clínicos y experimentos in vitro con líneas celulares de cáncer demostraron unos niveles elevados intracelulares de Ara-CTP en células leucémicas en cuanto a los picos de concentraciones intracelulares, así como de exposición intracelular (AUC) en el tratamiento en combinación de fludarabina y posteriormente Ara-C. No se vieron afectadas las concentraciones plasmáticas de Ara-C y la velocidad de eliminación de Ara-CTP.

4.6 Embarazo y lactancia

Mujeres potencialmente fértiles/Contracepción. Tanto los hombres como las mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante (y hasta 6 meses después de) el tratamiento (ver apartado 4.4).

Embarazo No existen datos suficientes sobre la utilización de fludarabina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Basándose en sus propiedades farmacodinámicas, fludarabina puede producir defectos de nacimiento graves cuando se administra durante el embarazo. Fludarabina fosfato, no debe utilizarse durante el embarazo.

Lactancia Se desconoce si fludarabina se excreta en la leche materna. Debido al potencial para reacciones adversas graves en lactantes, está contraindicada la lactancia durante el tratamiento con fludarabina Teva 25 mg/ml (ver apartado 4.3).

Fertilidad No existen datos en humanos en cuanto al efecto de la fludarabina sobre la fertilidad. En animales, la fludarabina ha demostrado afectar de forma adversa al sistema reproductor masculino (ver apartado 5.3).

.4.7 Efectos sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes incluyen mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones incluyendo la neumonía, fiebre, nauseas, vómitos y diarrea. Otras reacciones adversas comunicadas de forma frecuente incluyen fatiga, debilidad, estomatitis, malestar, anorexia, edema, escalofríos, neuropatía periférica, alteraciones visuales y erupciones cutáneas. En pacientes tratados con fludarabina se han producido infecciones oportunistas graves. Se han comunicado casos de muerte a consecuencia de reacciones adversas graves. Las reacciones adversas más frecuentemente comunicadas y las reacciones más claramente asociadas al medicamento pueden agruparse del modo siguiente, ordenados por sistemas corporales, de acuerdo a su gravedad. Las frecuencias (frecuentes: >1%, poco frecuentes: > 0.1% y <1%) se obtienen de los datos de los ensayos clínicos en los que se analiza la relación causal con fludarabina. Las reacciones adversas raras (<0.1%) han sido identificadas principalmente a partir de la experiencia post-comercialización.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: Se han comunicado trastornos hematológicos (neutropenia, trombocitopenia y anemia) en la mayoría de los pacientes tratados con fludarabina. La mielosupressión puede ser grave y acumulativa. El efecto prolongado de fludarabina sobre el descenso en el número de los linfocitos T puede conducir a un incremento del riesgo de infecciones oportunistas, incluyendo aquellas debidas a reactivaciones virales latentes, por ejemplo Herpes zoster, Virus de Epstein-Barr (VEB) ó leucoencefalopatía multifocal progresiva (ver 4.4. "Advertencias y precauciones especiales de empleo"). Se han observado en pacientes inmunocomprometidos la evolución de la infeccion/reactivación de VEB en trastornos linfoproliferativos asociados con el virus Epstein- Barr (VEB).

En raros casos se ha descrito, en pacientes tratados con fludarabina, la aparición de síndrome mielodisplasico (SMD). La mayoría de estos pacientes también recibieron antes, al mismo tiempo o posteriormente, tratamiento con agentes alquilantes o irradiación. La monoterapia con fludarabina no se ha asociado con un aumento del riesgo de desarrollar SMD. De forma poco frecuente se han comunicado fenómenos autoinmunes clínicamente significativos en pacientes que recibieron fludarabina (ver apartado 4.4).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición En pacientes tratados con fludarabina se ha comunicado de forma poco frecuente síndrome de lisis tumoral. Esta complicación puede incluir hiperuricemia, hiperfosfatemia, hipocalcemia, acidosis metabólica, hiperpotasemia, hematuria, cristaluria (uratos) e insuficiencia renal. La aparición de este síndrome puede ser precedida por dolor de costado y hematuria. La aparición de edema se ha comunicado frecuentemente.

Trastornos del Sistema nervioso Se ha observado frecuentemente la aparición de neuropatía periférica. La confusión es poco frecuente. Aparecen en raras ocasiones coma, agitación y convulsiones.

Trastornos oculares Los trastornos visuales son acontecimientos comunicados frecuentemente en pacientes tratados con fludarabina. En raros casos, ha aparecido neuritis óptica, neuropatía óptica y ceguera.

Trastornos cardiacos En pacientes tratados con fludarabina, se ha informado de la aparición de raros casos de insuficiencia cardiaca y arritmias.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Se produce de forma frecuente neumonía asociada al tratamiento con fludarabina. Se han observado de forma poco frecuente, reacciones de hipersensibilidad pulmonar a fludarabina (infiltrado pulmonar/ neumonitis/ fibrosis) asociadas con la aparición de disnea y tos.

Trastornos gastrointestinales Son frecuentes los trastornos gastrointestinales tales como nauseas y vómitos, diarrea, estomatitis y anorexia. Se han comunicado de forma poco frecuente casos de hemorragia gastrointestinal en pacientes tratados con fludarabina, relacionados principalmente con la trombocitopenia. Son poco frecuentes los cambios en los niveles de los enzimas pancreáticos.

Trastornos hepatobiliares Son poco frecuentes los cambios en los niveles de los enzimas hepáticos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Se han comunicado frecuentemente erupciones cutáneas en pacientes tratados con fludarabina. En raros casos, puede desarrollarse un síndrome de Stevens-Johnson o una necrolisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell). Trastornos renales y urinarios En raras ocasiones se ha comunicado cistitis hemorrágica en pacientes tratados con fludarabina.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Se han comunicado frecuentemente casos de infección, fiebre, fatiga, debilidad, malestar general y escalofríos.

4.9 Sobredosis

Las dosis elevadas de fludarabina se han asociado con efectos tóxicos irreversibles sobre el sistema nervioso central, caracterizados por ceguera retardada, coma y muerte; asimismo también se han asociado con trombocitopenia y neutropenia graves, debido a la supresión de la médula ósea. No se conoce ningún antídoto específico para la sobredosis con fludarabina. El tratamiento consiste en suprimir la administración e instaurar una terapia de soporte.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapeútico: agentes antineoplásicos. Código ATC: L01B B05

Fludarabina contiene fludarabina fosfato, un nucleótido fluorado soluble en agua, análogo del agente antivírico vidarabina, 9--D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación por adenosín-desaminasa.

Fludarabina fosfato se defosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es captado por las células, en cuyo interior se fosforila por la acción de la desoxicitidin-kinasa, transformándose en el trifosfato activo, 2F-ara-ATP. Se ha comprobado que este metabolito inhibe la ribonucleótido-reductasa, la DNA-polimerasa / y , la DNA-primasa y la DNA-ligasa, inhibiendo de este modo la síntesis de DNA. Adicionalmente, también se produce una inhibición parcial de la RNA-polimerasa II, con la consiguiente reducción de la síntesis proteica.

Aunque ciertos aspectos del mecanismo de acción de 2-F-ara-ATP no están aún completamente aclarados, se piensa que los efectos sobre las síntesis de DNA, RNA y proteínas contribuyen conjuntamente a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de DNA el factor dominante. Además, los estudios in vitro han mostrado que la exposición de linfocitos de LLC a 2F-ara-A, desencadena una fragmentación extensa del DNA y la muerte celular característica de la apoptosis.

En un ensayo de fase III en leucemia linfocítica crónica-B sin tratamiento previo comparando fludarabina frente clorambucil (40 mg/m2 cada 4 semanas), en 195 y 199 pacientes, respectivamente, se observaron los siguientes resultados: incremento estadísticamente significativo en la tasa global de respuestas y en la tasa de respuestas completas con fludarabina en primera línea frente a clorambucil (61.1% vs 37,6% y 14,9% vs 3,4% respectivamente); prolongación estadísticamente significativa de la duración de la respuesta (19 vs 12,2 meses) y del tiempo hasta progresión (17 vs 13,2 meses) en el grupo tratado con fludarabina. La supervivencia media fue de 56,1 meses en el grupo tratado con fludarabina y de 55,1 meses en el grupo tratado con clorambucil, sin demostrarse una diferencia estadísticamente significativa en el estado general. El porcentaje de pacientes que desarrollaron toxicidad fue similar en el grupo de fludarabina (89,7%) frente al grupo de clorambucil (89,9%). Aunque no resultó estadísticamente significativa la tasa global de toxicidad hematológica en los dos grupos, el grupo tratado con fludarabina presentó una toxicidad leucocitaria (p=0,0054) y linfocitaria (p=0,0240) significativamente mayor. El porcentaje de pacientes que presentaron nauseas, vómitos y diarrea en el grupo de fludarabina fue significativamente menor (p<0,0001, p<0,0001 y p=0,0489 respectivamente) respecto al grupo tratado con clorambucil. El grupo tratado con fludarabina presentó un porcentaje significativamente menor de pacientes con toxicidad hepática (p=0,0487) frente al grupo tratado con clorambucil.

Los pacientes que responden primariamente a fludarabina es probable que respondan de nuevo a la monoterapia con fludarabina. En un ensayo randomizado comparando fludarabina frente a ciclofosfamida, adriamicina (doxorrubicina) y prednisona (CAP), en 208 pacientes con LLC estadios B ó C de Binet se observaron los siguientes resultados en el subgrupo de 103 pacientes que habían sido tratados previamente: las tasas de respuestas globales y completas observadas fueron más altas en el grupo tratado con fludarabina en comparación con las observadas en el grupo tratado con CAP (45% vs 26% y 13% vs 6% respectivamente); la duración de la respuesta y la supervivencia global fueron similares en ambos grupos de tratamiento. Durante el período de tratamiento establecido de 6 meses, el número de fallecimientos fue de 9 (en el grupo de fludarabina) frente a 4 (en el grupo de CAP). Los análisis realizados posteriormente utilizando solamente datos relativos a un período de seguimiento de hasta seis meses después del inicio del tratamiento, revelaron una diferencia en las curvas de supervivencia entre los pacientes tratados con fludarabina y con CAP respectivamente, a favor de CAP en el subgrupo de pacientes tratados previamente con estadio C de Binet.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) en plasma y orina

La farmacocinética de fludarabina (2F-ara-A) ha sido estudiada tras administración intravenosa de fludarabina fosfato (fludarabina, 2F-ara-AMP), en inyección rápida en bolo, en perfusión de corta duración y en perfusión continua.

2F-ara AMP es un profármaco soluble en agua, que rápida y cuantitativamente se desfosforila en el organismo humano al nucleósido fludarabina (2F-ara-A). Tras la perfusión de una dosis única de 25 mg de 2F-ara-AMP por m2 a pacientes con cáncer durante 30 minutos, 2F-ara-A alcanzó un promedio concentraciones plasmáticas máximas de 3,5-3,7 M, después de terminar la perfusión. Los niveles correspondientes de 2F-ara-A tras la quinta dosis mostraron una acumulación moderada, con niveles máximos promedio de 4,4-4,8 M al final de la perfusión. Durante un régimen de tratamiento de 5 días, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A aumentaron en un factor de aproximadamente 2. Por lo tanto, tras varios ciclos de tratamiento, puede excluirse una acumulación de 2F-ara-A. A continuación, declinaron los niveles plasmáticos siguiendo una cinética de disposición trifásica con una semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, intermedia de 1-2 horas y terminal de aproximadamente 20 horas.

Una comparación interestudio de los resultados farmacocinéticos de 2F-ara-A mostró un aclaramiento plasmático total medio (CL) de 79 ± 40 ml/min/m2 (2,2 ± 1,2 ml/min/kg) y un volumen de distribución medio (Vss) de 83 ± 55 l/m2 (2,4 ± 1,6 l/kg). Los datos mostraron una variabilidad interindividual alta. Los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y las áreas bajo la curva de tiempo en relación con el nivel plasmático, aumentaron linealmente con las dosis, mientras que las semividas, el aclaramiento del plasma y los volúmenes de distribución permanecieron constantes e independientes de la dosis, lo que indica un comportamiento lineal. La aparición de neutropenia y cambios en el hematocrito indican que la citotoxicidad de fludarabina fosfato deprime la hematopoyesis de un modo dependiente de la dosis.

La eliminación de 2F-ara-A tiene lugar predominantemente por excreción renal. Del 40 al 60% de la dosis administrada por vía i.v fue excretada en la orina. Estudios de balance de masas en animales de laboratorio con 3H-2F-ara-AMP, mostraron una recuperación completa en la orina de las sustancias marcadas radioactivamente. Otro metabolito, 2F-ara-hipoxantina, que representa el metabolito mayoritario en el perro, fue detectado en humanos sólo en pequeñas cantidades. Pacientes con restricción de la función renal mostraron una reducción del aclaramiento corporal total, lo que indica la necesidad de reducir la dosis en tales casos. Las investigaciones in vitro con proteínas plasmáticas humanas, no han mostrado que el 2F-ara-A tenga tendencia pronunciada a unirse a proteínas.

Farmacocinética celular de fludarabina trifosfato

2F-ara-A es activamente transportada al interior de las células leucémicas, donde es refosforilada formando el monofosfato y, subsiguientemente, el di- y trifosfato. El trifosfato, 2F-ara-ATP es el principal metabolito intracelular y el único conocido con actividad citotóxica. Los niveles máximos de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC, se observaron en un tiempo medio de 4 horas y mostraron una considerable variación, siendo la mediana de concentración máxima (pico) de aproximadamente 20 µM. Los niveles de 2F-ara-ATP en células leucémicas fueron siempre considerablemente superiores a los niveles máximos de 2F-ara-A en plasma, lo que indica una acumulación en los lugares diana. La incubación in-vitro de linfocitos leucémicos puso de manifiesto una relación lineal entre la exposición extracelular de 2F-ara-A (producto de la concentración de 2F-ara-A y duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F-ara-ATP. La mediana de la semivida de eliminación de 2F-ara-ATP de las células diana presentó unos valores comprendidos entre 15 y 23 horas.

No se encontró una correlación clara entre la farmacocinética de 2F-ara-A y la eficacia del tratamiento en los pacientes con cáncer.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En estudios de toxicidad aguda y a dosis repetidas en animales mostraron que la médula ósea, órganos linfoides, mucosa gastrointestinal, riñones y gónadas masculinas son los principales órganos diana de toxicidad. Se ha observado neurotoxicidad a dosis altas.

A dosis similares o menores que la dosis terapéutica fludarabina fosfato es teratogénica en animales y produce malformaciones del esqueleto y deformidades externas.

Estudios de genotoxicidad demostraron que la fludarabina fosfato fue negativa en los ensayos de mutación génica y en la prueba de dominancia letal en ratones machos, pero induce efectos clastogénicos en el test de aberración del cromosoma no activado en células de Ovario de Hamster Chino (OHC) y en la prueba in vivo de micronúcleos del ratón.

No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes Manitol (E421). Hidroxido sódico (para ajustar el pH). Agua para inyección.

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con con otros medicamentos excepto los mencionados en la sección 6.6. .

6.3 Período de validez

Antes de la apertura del vial 18 meses.

Después de la dilución Se ha demostrado la estabilidad química y física de las soluciones preparadas para inyeccion ó perfusión durante 3 días a 25ºC y de 2 a 8ºC cuando se diluye en 9 mg/ml (0.9%) de solución de cloruro sódico para perfusión o en 50 mg/ml (5%) de solución de glucosa para perfusión.

Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe usarse inmediatamente. Si no se usa de inmediato, los tiempos de almacenamiento y las condiciones previas al uso son responsabilidad del usuario y normalmente no excederá un periodo de 24 horas a temperatura de 2 a 8°C, a no ser que la dilución se haya llevado a cabo en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (2-8ºC). No congelar.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Un vial de vidrio de Tipo I con tapón de goma de bromobutilo, con sellado de aluminio y tapón snap de polipropileno que contiene 2 ml de solución.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Dilución

La dosis requerida (calculada sobre la base de la superficie corporal del paciente) se aspira en una jeringa. Para la inyección intravenosa en bolo, esta dosis se diluye adicionalmente con 10 ml de cloruro sódico al 0,9%. Alternativamente, para perfusión, la dosis requerida puede diluirse en 100 ml de cloruro sódico 0,9% y perfundir durante aproximadamente 30 minutos. En estudios clínicos, se ha diluido Fludarabina en 100 ml o 125 ml de inyección dextrosa al 5% o cloruro sódico al 0,9%.

Inspección antes del uso

Solamente deben usarse soluciones transparentes e incoloras sin partículas. El producto no se debe utilizar en caso de que el envase esté defectuoso.

Manejo y eliminación

Fludarabina no debe ser manipulado por personal gestante.

Deben seguirse los procedimientos para el adecuado manejo que se efectuará de acuerdo con los requerimientos locales referentes al manejo de los productos citotóxicos.

Ha de observarse precaución en el manejo de la solución de fludarabina. Se recomienda el empleo de guantes de látex y gafas de seguridad, para evitar el riesgo de contacto en el caso de rotura del vial o de derramamiento accidental. Si la solución entrara en contacto con la piel o las mucosas, se lavará a fondo el área afectada, con agua y jabón. En el caso de contacto con los ojos, se lavarán a fondo con abundante cantidad de agua. Debe evitarse la exposición a la inhalación.

El medicamento solo es para un único uso. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Teva Genéricos Española, S.L. Guzmán el Bueno, 133 edificio Britannia 28003 Madrid, España

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Junio 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

0706.1v.DCP.NC




Prospectos de medicamentos.