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EXUBERA 3MG 90 BLISTERS 2ULIS POL INH UNID








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: INSULINA SOLUBLE NEUTRA
Codigo Nacional: 653806
Codigo Registro: 5327015
Nombre de presentacion: EXUBERA 3MG 90 BLISTERS 2ULIS POL INH UNID
Laboratorio: PFIZER LTD.
Fecha de autorizacion: 2006-02-20
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2006-02-20

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EXUBERA 1 mg polvo para inhalación unidosis.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada blister unidosis contiene 1 mg de insulina humana.

La exposición de la insulina humana tras la administración de tres blisters de 1 mg es significativamente mayor que la originada por un único blister de 3 mg. Por lo tanto, un blister de 3 mg no es intercambiable por tres blisters de 1 mg (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

Obtenida mediante tecnología del DNA recombinante en Escherichia coli.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para inhalación unidosis.

Polvo blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

EXUBERA está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 que no están controlados adecuadamente con antidiabéticos orales y que requieran terapia con insulina.

EXUBERA también está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 1 en combinación con insulina subcutánea de acción prolongada o intermedia, en los que el beneficio potencial de añadir insulina inhalada supera los posibles aspectos de seguridad (ver la sección 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

EXUBERA (insulina humana inhalada) es una insulina humana de acción rápida para su uso en diabetes tipo 1 o tipo 2. La insulina humana inhalada se puede utilizar sola o en combinación con agentes antidiabéticos orales y/o insulinas de administración subcutánea de acción intermedia o prolongada para optimizar el control glucémico.

Los blisters unidosis de EXUBERA de 1 mg y 3 mg se administran vía pulmonar mediante inhalación oral únicamente con el inhalador de insulina.

La inhalación sucesiva de tres blisters unidosis de 1 mg origina una exposición significativamente mayor de insulina que la inhalación de un blister unidosis de 3 mg. Por lo tanto, tres blisters unidosis de 1 mg no deben ser sustituidos por un blister unidosis de 3 mg (ver secciones 2, 4.4 y 5.2).

La insulina humana inhalada tiene un inicio de acción más rápido que la insulina humana subcutánea de acción rápida. Debido a este inicio rápido de la actividad, la insulina humana inhalada debe administrarse durante los 10 minutos anteriores a las comidas.

El médico debe determinar la dosis inicial y las dosis subsiguientes (dosis y frecuencia de administración) de forma individual y ajustarlas conforme a la respuesta y las necesidades individuales de cada paciente (por ej. dieta, actividad física y estilo de vida).

2 Dosis diarias e intervalos de administración

No existen normas fijas para la dosificación de insulina. No obstante, una dosis de inicio diaria recomendada se basa en la fórmula siguiente:

Peso corporal (kg) x 0,15 mg/kg = Dosis Diaria Total (mg). La dosis diaria total se debe dividir en tres administraciones preprandiales.

En la tabla 1 se indican las pautas estimadas iniciales de EXUBERA para la dosis preprandial, en base al peso corporal del paciente:

Peso del Dosis Inicial por Dosis Número de Número de Paciente Comida aproximada en Blísters de 1 mg Blísters de 3 mg 30 a 39,9 kg 1 mg por comida 3 UI 1 - 40 a 59,9 kg 2 mg por comida 6 UI 2 - 60 a 79,9 kg 3 mg por comida 8 UI - 1 80 a 99,9 kg 4 mg por comida 11 UI 1 1 100 a 119,9 kg 5 mg por comida 14 UI 2 1 120 a 139,9 kg 6 mg por comida 16 UI - 2

Tabla 1: Pautas Estimadas Iniciales de EXUBERA para la Dosis Preprandial (en base al peso corporal del paciente).

Un blister de 1 mg de insulina inhalada es equivalente, aproximadamente, a 3 UI de insulina humana subcutánea de acción rápida. Un blister de 3 mg de insulina inhalada es equivalente, aproximadamente, a 8 UI de insulina humana subcutánea de acción rápida. La tabla anterior, Tabla 1, recoge la dosis inicial aproximada en UI de insulina humana de acción rápida, junto con la dosis preprandial de EXUBERA en mg.

Por lo tanto, EXUBERA debe administrarse con precaución en pacientes de bajo peso corporal. No se recomienda la administración de EXUBERA a pacientes que requieran una titulación de dosis menor de 1 mg (ver la sección 4.4).

Puede ser necesario ajustar la dosis en base a la cantidad de comida y la composición nutricional, la hora del día (necesidades más altas de insulina por la mañana), la concentración de glucosa sanguínea antes de comer y el ejercicio realizado recientemente o planeado.

Durante el transcurso de una enfermedad respiratoria (por ej. bronquitis, infecciones del tracto respiratorio superior) puede ser necesaria una monitorización cuidadosa de las concentraciones de glucosa sanguínea y un ajuste individualizado de la dosis (ver la sección 4.4).

Para más detalles acerca del uso del inhalador de insulina, ver las instrucciones de uso (IDU).

Insuficiencia hepática y renal

En pacientes con trastorno hepático o renal podrían disminuirse los requerimientos de insulina.

Niños y adolescentes

En pacientes pediátricos con diabetes no se ha establecido la seguridad a largo plazo de la insulina humana inhalada y, por lo tanto, no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años de edad (ver apartado 5.2).

Ancianos

La experiencia con insulina inhalada en pacientes 75 años de edad es limitada.

Insuficiencia cardiaca congestiva

La experiencia con insulina inhalada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva es muy limitada y, por tanto, no se recomienda su uso en los pacientes con la función pulmonar significativamente comprometida.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Hipoglucemia.

Los pacientes no deben fumar durante el tratamiento con EXUBERA y debiendo dejar de fumar al menos 6 meses antes de iniciar el tratamiento con EXUBERA. Si un paciente empieza o vuelve a fumar, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con EXUBERA, debido al aumento de riesgo de hipoglucemia, y utilizarse un tratamiento alternativo (ver apartado 5.2).

Asma mal controlado, inestable o grave.

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica grave (EPOC en estadio III o IV de GOLD).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes que inician el tratamiento con EXUBERA deben recibir instrucciones detalladas sobre el uso del inhalador (ver IDU). Los pacientes deben inhalar la insulina pulverizada por la boquilla en una inhalación lenta y constante. Los pacientes deben contener su respiración durante 5 segundos y exhalar normalmente. Debe seguirse una técnica de inhalación homogénea y estándar para asegurar una liberación del fármaco óptima y reproducible.

Los pacientes deben evitar la exposición del producto a la humedad o a condiciones de alta humedad relativa, por ejemplo un baño de vapor, cuando estén tomando su dosis.

Normalmente, si el inhalador de insulina se expone accidentalmente durante su uso a condiciones extremadamente húmedas, se producirá una reducción de la dosis liberada por dicho inhalador. En este caso la Unidad de Liberación de Insulina (ULI) debe cambiarse antes de la siguiente inhalación (ver apartado 6.6).

Dosificación

El cambio a otro tipo o marca de insulina en un paciente, debe hacerse siempre bajo estricta supervisión médica, ya que podría necesitar un cambio de dosis.

La inhalación sucesiva de tres blisters unidosis de 1 mg origina una exposición significativamente mayor de insulina que la inhalación de un blister unidosis de 3 mg. Por lo tanto, un blister unidosis de 3 mg no debe ser sustituido por tres blister unidosis de 1 mg (ver secciones 2, 4.2 y 5.2).

4 Si el blister de 3 mg no estuviera disponible en ese momento, podría sustituirse por dos blisters de 1 mg y deberían monitorizarse estrechamente las concentraciones de glucosa en sangre .

Un blister de 1 mg de insulina inhalada es equivalente, aproximadamente, a 3 UI de insulina humana subcutánea de acción rápida. Por lo tanto, EXUBERA debe administrarse con precaución en pacientes de bajo peso corporal. No se recomienda la administración de EXUBERA a pacientes que requieran una titulación de dosis menor de 1 mg (ver apartado 4.2).

Hipoglucemia

La hipoglucemia, en general la reacción adversa más frecuente del tratamiento con insulina incluida EXUBERA, y de muchos agentes antidiabéticos orales, puede producirse si la dosis de insulina es demasiado alta respecto a los requerimientos de insulina. Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si son recurrentes, pueden producir daño neurológico. Los episodios prolongados o graves de hipoglucemia pueden poner en peligro la vida.

Los síntomas de hipoglucemia suelen ocurrir de forma repentina. Pueden incluir sudores fríos, piel pálida y fría, fatiga, nerviosismo o temblores, ansiedad, cansancio o debilidad inusual, confusión, dificultad en mantener la concentración, somnolencia, hambre excesiva, cambios en la visión, dolores de cabeza, náuseas y palpitaciones. Una hipoglucemia grave puede producir inconsciencia y/o convulsiones y puede motivar el deterioro temporal o permanente de la función cerebral o incluso la muerte.

En general, la hipoglucemia puede corregirse con la ingesta inmediata de carbohidratos. Para poder actuar de forma inmediata, los pacientes deben llevar siempre glucosa.

La omisión de una comida o el ejercicio intenso no planificado puede producir hipoglucemia. Los pacientes cuyo control de glucosa sanguínea experimenta una gran mejoría, por ejemplo por tratamiento intensivo con insulina, pueden experimentar un cambio en sus síntomas habituales de alerta de hipoglucemia y deben ser advertidos de ello.

Los síntomas de alerta habituales pueden desaparecer en pacientes con diabetes de larga evolución.

Algunos pacientes que han experimentado reacciones hipoglucémicas al cambiar de insulina de origen animal a insulina humana han descrito que los primeros síntomas de alerta de hipoglucemia fueron menos pronunciados o diferentes de los experimentados con su insulina anterior.

Se debe advertir al paciente que debe consultar al médico antes de viajar a zonas que supongan un cambio de horario, ya que esto puede significar que el paciente tenga que utilizar la insulina y tomar las comidas en horas diferentes.

Una dosis inadecuada o la suspensión del tratamiento, en especial en diabéticos insulinodependientes, puede conducir a hipoglucemia y cetoacidosis diabética; estados que son potencialmente letales.

Cuando se utiliza con otros agentes antidiabéticos, la dosis de cada agente debe ser ajustada cuidadosamente para determinar la dosis óptima necesaria a fin de lograr el efecto farmacológico deseado.

Las necesidades de insulina pueden cambiar cuando coinciden condiciones como enfermedad, trastornos emocionales o estrés.

Seguridad pulmonar

Alteraciones respiratorias subyacentes

EXUBERA no debería usarse en pacientes con enfermedad pulmonar tal como asma y EPOC, ya que no hay datos suficientes para avalar el uso seguro en estos pacientes.

El uso concomitante de broncodilatadores, tales como salbutamol, puede incrementar la absorción de EXUBERA y, por lo tanto, puede incrementar el riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza para aliviar los síntomas respiratorios agudos (ver apartado 4.5).

Respiratorio

En raras ocasiones puede producirse broncoespasmo. Cualquier paciente que experimente esta reacción debe suspender el tratamiento con EXUBERA y acudir al médico de forma inmediata. La readministración de EXUBERA requiere una cuidadosa evaluación del riesgo y solamente puede hacerse bajo monitorización médica minuciosa en las instalaciones clínicas apropiadas.

Disminución de la función pulmonar

En los ensayos clínicos se han observado entre los grupos de tratamiento pequeñas diferencias, aunque consistentes, en la disminución de la función pulmonar [particularmente el Volumen de Espiración Forzada en el primer segundo (FEV1)] a favor de los sujetos tratados con el comparador. En los ensayos clínicos de hasta dos años de duración no se produjo una disminución acelerada más allá de 3- 6 meses. Estas pequeñas diferencias entre grupos se resolvieron dentro de las 6 semanas tras la suspensión después de 2 años de tratamiento (ver secciones 4.8 y 5.1).

A todos los pacientes que comienzan el tratamiento con EXUBERA se les debe realizar un examen basal de la función pulmonar (por ejemplo espirometría para medir el FEV1). No se ha establecido la eficacia y seguridad de la insulina humana inhalada en pacientes con un FEV1 basal <70% del teórico, de modo que no se recomienda el uso de la insulina humana inhalada en esta población. Se recomienda un examen de seguimiento de la función pulmonar después de los 6 primeros meses de tratamiento. Si a los 6 meses se observa una disminución del FEV1 < 15%, la espirometría debe repetirse al año de tratamiento y después anualmente. Si a los 6 meses, se observa una disminución del 15-20% o de > 500 ml respecto al examen basal, la espirometría deberá repetirse a los 3 meses.

En pacientes en los que se haya confirmado (es decir, al menos en dos pruebas consecutivas separadas 3 ó 4 semanas) una disminución del FEV1 > 20% respecto al basal, debe interrumpirse el tratamiento con EXUBERA y hacerse un seguimiento del paciente según indicación clínica. No hay experiencia en la reinstauración del tratamiento con EXUBERA en pacientes que han recuperado la función pulmonar.

En los pacientes que desarrollen disnea durante el tratamiento con EXUBERA deberían evaluarse causas pulmonares o cardiacas. Si aparece edema pulmonar o si hay una reducción clínicamente relevante de la función pulmonar, debería interrumpirse el tratamiento con EXUBERA y cambiar al paciente a una insulina inyectable.

Enfermedad respiratoria intercurrente

Se ha administrado EXUBERA a pacientes con enfermedades respiratorias intercurrentes (por ej. bronquitis, infecciones del tracto respiratorio superior) durante los ensayos clínicos. En estos ensayos no se observó aumento del riesgo de hipoglucemia ni control glucémico deficiente. Durante el transcurso de una enfermedad respiratoria intercurrente puede ser necesaria la monitorización estrecha de las concentraciones de glucosa sanguínea y el ajuste de dosis de forma individualizada (ver apartado 4.2). No hay experiencia con EXUBERA en pacientes con neumonía.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

6 Numerosas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de dosis de insulina.

Entre las sustancias que pueden potenciar el efecto de disminución de la glucosa sanguínea y aumentar la susceptibilidad a la hipoglucemia están los agentes antidiabéticos orales, inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (ECA), inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO), agentes betabloqueantes no selectivos, salicilatos y sulfamidas antibióticas.

La administración de salbutamol antes de EXUBERA puede incrementar la absorción de insulina (ver apartado 5.2).

La administración de fluticasona antes de EXUBERA no afecta a la farmacocinética de EXUBERA en sujetos no diabéticos con asma leve-moderado (ver apartado 5.2).

La tasa y el grado de absorción de EXUBERA aumenta de forma significativa en fumadores, mientras que la exposición pasiva al humo del tabaco en sujetos sanos no fumadores disminuye ambos parámetros (ver secciones 4.3 y 5.2).

Entre las sustancias que pueden reducir el efecto de disminución de la glucosa sanguínea están los corticosteroides, danazol, anticonceptivos orales, hormonas tiroideas, hormona de crecimiento, agentes simpaticomiméticos y tiazidas. La octreótida/lanreótida pueden tanto disminuir como aumentar las necesidades de insulina.

Los agentes betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia. El alcohol puede intensificar y prolongar el efecto hipoglucémico de la insulina.

La administración de EXUBERA 10 minutos antes de la administración de salbutamol no afectó a la respuesta broncodilatadora de salbutamol en sujetos no diabéticos con asma leve-moderado.

No se han estudiado con otros medicamentos que puedan alterar la absorción o la permeabilidad pulmonar. Cuando se utiliza la insulina humana inhalada en estos pacientes, se recomienda una monitorización estrecha de las concentraciones de glucosa en sangre y un escalado adecuado de la dosis. Se debe tener precaución con el uso concomitante de EXUBERA y estos fármacos.

4.6 Embarazo y lactancia

No hay experiencia clínica con EXUBERA en el embarazo. EXUBERA induce frecuentemente la formación de anticuerpos anti-insulina, cuyo riesgo para el feto no se conoce. Por tanto, EXUBERA no debería utilizarse durante el embarazo. Si una paciente tratada con EXUBERA se quedara embarazada, debería sustituirse EXUBERA por una insulina subcutánea apropiada.

Las mujeres en periodo de lactancia pueden requerir ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Al igual que con otras insulinas, la capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada como consecuencia de la hipoglucemia. Esto puede suponer un riesgo en situaciones en las que estas capacidades son de especial importancia (por ej. conducir un coche o utilizar máquinas).

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de EXUBERA sola o en combinación con insulina subcutánea o antidiabéticos orales, ha sido evaluada en ensayos clínicos con más de 2.700 pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2, incluyendo más de 1.975 adultos expuestos durante un tiempo mayor de 6 meses y más de 745 adultos durante un periodo de tiempo superior a 2 años.

La tabla siguiente contiene las reacciones adversas que se han observado en ensayos clínicos controlados, los cuales incluían más de 1.970 pacientes expuestos a EXUBERA.

Sistema Corporal Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Infecciones e infestaciones Trastornos del metabolismo y de la Hipoglucemia nutrición Trastornos Tos productiva respiratorios, torácicos Tos Irritación de la y mediastínicos garganta Trastornos gastrointestinales Trastornos generales y alteraciones en el lugar Dolor del pecho de la administración

Nota: En el programa clínico global, incluyendo los estudios de extensión no controlados, hubo dos notificaciones de derrame pleural en los que no se pudo excluir que fueran efectos relacionados con el tratamiento.

Hipoglucemia

Al igual que con otras insulinas, la hipoglucemia fue la reacción adversa más frecuente en los pacientes tratados con EXUBERA.

Tos

La aparición de tos tendió a ser inmediata, de segundos a minutos, después de la inhalación de insulina y fue predominantemente leve en cuanto a intensidad. Esta tos disminuyó con el paso del tiempo. El uno por ciento de los pacientes suspendió el tratamiento con EXUBERA debido a la tos.

Disnea

La mayor parte de la disnea (> 95%) fue notificada como leve a moderada. En los pacientes tratados con EXUBERA, el 0,4% suspendió el tratamiento debido a la disnea.

Dolor de pecho

Fueron comunicadas como reacciones adversas relacionadas con el tratamiento una serie de diferentes síntomas pectorales, que fueron descritos como dolor de pecho no específico. La mayor parte (> 95%) de estos acontecimientos fueron descritos como leves a moderados. Un sujeto en el grupo de EXUBERA y un sujeto en el grupo del comparador suspendieron el tratamiento debido al dolor de pecho. Cabe destacar que la incidencia de los acontecimientos adversos de toda causalidad relacionados con la enfermedad arterial coronaria, como angina de pecho o infarto de miocardio, no se vio incrementada con el uso de EXUBERA.

Otras reacciones

Disminución de FEV1

Se observaron pequeñas diferencias en la disminución del FEV1 en el grupo de EXUBERA en relación con el tratamiento comparador. En ensayos clínicos de hasta dos años de duración, estas diferencias no progresaron a partir de los 3-6 meses. Las diferencias entre grupos se resolvieron dentro de las 6 semanas después de suspender EXUBERA tras 2 años de tratamiento (ver secciones 4.4 y 5.1).

Una disminución del FEV1 respecto al basal de 15% se produjo en el 1,3% de los sujetos tipo 1 tratados con EXUBERA y en el 5% de los sujetos tipo 2 tratados con EXUBERA.

Anticuerpos anti-insulina

Los anticuerpos anti-insulina se pueden desarrollar durante el tratamiento con todas las insulinas, incluyendo EXUBERA. En los ensayos clínicos, los anticuerpos anti-insulina se desarrollaron más frecuentemente y los niveles medios de anticuerpos anti-insulina fueron más altos en los pacientes que cambiaron su insulina humana subcutánea por EXUBERA, que en los sujetos que se mantuvieron con la insulina humana subcutánea. Los niveles de anticuerpos anti-insulina fueron más altos en los pacientes con diabetes tipo 1 comparado con los de diabetes tipo 2 y se estabilizaron después de 6-12 meses de exposición en ambos grupos. No se ha identificado significación clínica de estos anticuerpos.

Reacciones de hipersensibilidad

Al igual que con otras insulinas, pueden producirse muy raramente algunas reacciones alérgicas generales. Tales reacciones a la insulina o a los excipientes pueden, por ejemplo, estar asociadas con reacciones cutáneas generalizadas, angioedema, broncoespasmo, hipotensión y shock y pueden poner en peligro la vida (ver apartado 4.4 Respiratorio).

Edema y anormalidades de refracción oculares

El tratamiento con insulina pueden causar retención de sodio y edema. Pueden producirse alteraciones de la refracción del ojo después del inicio del tratamiento con insulina. Estos efectos suelen ser transitorios.

4.9 Sobredosis

Puede producirse hipoglucemia como resultado de un exceso de insulina relacionado con la ingesta de alimentos, con el gasto energético o ambos.

Habitualmente los episodios de hipoglucemia leves pueden ser tratados con carbohidratos orales. Pueden ser necesarios ajustes en la dosis del fármaco, los hábitos de comidas o el ejercicio.

Los episodios más graves, coma, convulsión o daño neurológico pueden tratarse con glucagón intramuscular/subcutáneo (0,5 a 1 mg) o con glucosa intravenosa concentrada. También debe administrarse glucosa por vía intravenosa si el paciente no responde al glucagón en 10 ó 15 minutos.

Una vez recobrado el conocimiento, se recomienda la administración oral de carbohidratos a fin de prevenir una recaída del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Medicamentos utilizados en diabetes, código ATC: A10AF01

Mecanismo de acción

La insulina humana disminuye la glucosa en sangre y promueve efectos anabólicos, además de reducir los efectos catabólicos, incrementa el transporte de glucosa a las células, además de inducir la formación de glucógeno en los músculos y el hígado y mejora la utilización de piruvato. Inhibe la glucogenolisis y gluconeogénesis, incrementa la lipogénesis en el hígado y el tejido adiposo e inhibe la lipólisis. Además, promueve la captación de aminoácidos por las células y promueve la síntesis de proteínas e intensifica la captación del potasio por las células.

La insulina humana inhalada, como los análogos de insulina de acción rápida, tienen un inicio más rápido en la actividad de disminución de glucosa comparado con la insulina humana soluble de administración subcutánea. La insulina humana inhalada tiene una duración en la actividad de disminución de glucosa comparable con la insulina humana subcutánea de acción rápida y más larga que los análogos de la insulina de acción rápida (ver Figura 1).

Media GIR (% del Máximo)

Figura 1. Índice Medio de infusión de glucosa (GIR) normalizado a GIRmax para el tratamiento de cada sujeto frente al tiempo en voluntarios sanos.

Cuando se inhala la insulina humana, el inicio de la actividad de disminución de glucosa es de 10-20 minutos y el efecto máximo es ejercido aproximadamente 2 horas después de la inhalación. La duración de la acción es de aproximadamente 6 horas.

En sujetos con diabetes tipo 1 o tipo 2, la insulina humana inhalada tiene un efecto más rápido en la disminución de glucosa en las primeras horas después de la administración si se compara con la insulina humana subcutánea de acción rápida.

La variabilidad intraindividual del efecto de disminución de glucosa para la insulina humana inhalada fue, en general, comparable a la de la insulina humana subcutánea de acción rápida en los sujetos con diabetes mellitus tipo 1 y 2.

El uso de la insulina humana inhalada se asocia con un aumento en la frecuencia de aparición y de los niveles de anticuerpos anti-insulina. En un ensayo prospectivo exploratorio de 6 meses en sujetos con diabetes tipo 1, no se observaron alteraciones farmacodinámicas de la glucosa con la insulina humana inhalada.

Información de Ensayos Clínicos

Los ensayos clínicos controlados en diabetes tipo 1 o tipo 2 han demostrado que EXUBERA consigue y mantiene un control glucémico eficaz comparable al de la insulina humana subcutánea de acción rápida.

Diabetes Tipo 1

En los ensayos clínicos en diabetes tipo 1, los pacientes que utilizaron un régimen con EXUBERA en combinación con insulina de acción larga o intermedia tuvieron reducciones similares en la HbA1c que los pacientes a los que se les administraba únicamente insulina subcutánea. El porcentaje de pacientes que alcanzaron HbA1c < 7,0% fue comparable entre los grupos de tratamientos.

Los niveles plasmáticos de glucosa en ayunas fueron significativamente más bajos en los pacientes con regímenes que incluyeron EXUBERA, comparados con los de los pacientes tratados solamente con insulina humana subcutánea de acción rápida.

Diabetes Tipo 2

En un ensayo clínico en diabetes tipo 2, los pacientes que utilizaron un régimen con EXUBERA en combinación con insulina de acción prolongada o intermedia, tuvieron cambios similares en la HbA1c comparado con los pacientes tratados únicamente con insulina subcutánea. Los niveles de glucosa en plasma en ayunas fueron significativamente más bajos en los pacientes tratados con regímenes de EXUBERA, comparados con aquellos pacientes con tratamiento de insulina subcutánea.

En los ensayos clínicos en los que se incluyeron pacientes con diabetes tipo 2 que no estaban suficientemente controlados con antidiabéticos orales únicamente, los pacientes con un régimen de EXUBERA solo o combinado con antidiabéticos orales, experimentaron mayores mejorías en la HbA1c que los pacientes tratados con antidiabéticos orales únicamente. En la mayoría de estos ensayos, el porcentaje de pacientes que consiguieron una HbA1c < 7,0% fue mayor para los pacientes tratados con un régimen que incluía EXUBERA que en los pacientes tratados únicamente con antidiabéticos orales. La glucosa plasmática en ayunas fue similar o más baja en los pacientes con un régimen que incluía EXUBERA que en los pacientes tratados únicamente con antidiabéticos orales. En pacientes con diabetes tipo 2 suficientemente controlados con antidiabéticos orales, la adición de la insulina inhalada no mejoró el control.

Descenso de FEV1

Se realizó un ensayo randomizado, abierto, de grupos paralelos para evaluar los cambios del FEV1 después del comienzo del tratamiento con EXUBERA en sujetos con diabetes tipo 1 y 2. Ambos, los sujetos tratados con EXUBERA y con el comparador, experimentaron una disminución de la función pulmonar a lo largo del tiempo en estos ensayos (Figuras 2 y 3). Tras dos años de tratamiento se produjeron pequeñas diferencias en el cambio desde el basal entre los grupos (a favor del comparador) de 0,034L en el tipo 1 y de 0,039L en el tipo 2.

Una disminución del FEV1 respecto al basal de 15% se produjo en el 1,3% de los sujetos tipo 1 tratados con EXUBERA y en el 1% de estos sujetos tratados con el comparador, y en el 5% de los sujetos tipo 2 tratados con EXUBERA y en el 3,4% de estos sujetos tratados con el comparador.

0 ,3 I NH

Visitas (semanas)

Figura 2. Cambio Observado en el FEV1 (L) con respecto al basal en pacientes con diabetes mellitus tipo 1.

Cambios en el FEV1 (L) desde el estado basal

( Media +/- DS)

Basal 24 36 52 65 78 91 104 +6 +12

Visitas (semanas)

Figura 3. Cambio Observado en el FEV1 (L) con respecto al basal en pacientes con diabetes mellitus Tipo 2.

En ensayos de Fase 2/3, 9 de los 2.498 sujetos tratados con EXUBERA abandonaron los ensayos debido a una disminución de la función pulmonar cuya FEV1 al final del estudio mostró una disminución de 15% respecto del basal. Estos sujetos experimentaron una media de disminución del

12 FEV1 del 21% (rango de 16%-33%) desde el basal y fueron tratados durante una media de 23 meses. De los pacientes que abandonaron, 6 fueron sometidos a pruebas de seguimiento de la función pulmonar. De estos pacientes, 5 mostraron una mejoría significativa en el FEV1 después de suspender el tratamiento y un sujeto no bajó del valor del final del estudio. No hay disponible más información de los 3 sujetos restantes que suspendieron el tratamiento.

Reversibilidad del FEV1

En sujetos tipo 1, la resolución de las pequeñas diferencias entre grupos (0,010L a favor del comparador) ocurrió dentro de las 2 semanas después de suspender EXUBERA tras 12 semanas de tratamiento. En sujetos tipo 2, la resolución de las pequeñas diferencias entre grupos de tratamiento (0,039L a favor del comparador) se produjo dentro de las 6 semanas después de suspender EXUBERA tras 2 años de tratamiento (figura 3). En un grupo más pequeño (n=36) de una mezcla de sujetos tipo 1 y tipo 2 tratados con EXUBERA durante > 36 meses, la suspensión del tratamiento resultó en un incremento medio del FEV1 de 0,036L a lo largo de los 6 meses posteriores.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción

La insulina humana inhalada se libera por vía pulmonar. La insulina inhalada se absorbe tan rápidamente como los análogos de insulina de acción rápida y más rápidamente que la insulina humana subcutánea de acción rápida en los sujetos sanos y en los sujetos con diabetes tipo 1 y tipo 2 (ver Figura 4). Cambios medios en las concentraciones de insulina libre en suero (µU/mL)

Figura 4: Cambios medios en las concentraciones de insulina libre en suero (µU/mL) después de la inhalación de 4 mg de insulina humana o inyección subcutánea de 12 UI de insulina humana de acción rápida en sujetos obesos con diabetes tipo 2.

El tiempo en alcanzar la concentración máxima de insulina (Tmax) es generalmente la mitad del de la insulina humana subcutánea de acción rápida. La concentración máxima de insulina para la insulina humana inhalada se alcanza generalmente a los 45 minutos. La variabilidad intraindividual observada en el tiempo en alcanzar las concentraciones máximas de insulina fue menor para la insulina humana inhalada que para la insulina humana subcutánea de acción rápida en sujetos con diabetes tipo 1 ó 2.

13 En los sujetos con diabetes mellitus tipo 1, la insulina humana inhalada presentó una variabilidad intraindividual en el AUC comparable a la observada con la insulina humana subcutánea de acción rápida. Respecto a la Cmax, la variabilidad intraindividual observada para la insulina inhalada es mayor que para la insulina humana soluble de administración subcutánea. En los pacientes obesos con diabetes tipo 2, la variabilidad intraindividual observada en la Cmax y el AUC fue comparable o menor que para la insulina humana subcutánea de acción rápida.

La biodisponibilidad relativa de EXUBERA comparada con la insulina humana subcutánea de acción rápida es aproximadamente del 10%. A diferencia de las preparaciones de insulina subcutánea, la biodisponibilidad de EXUBERA no está influenciada por el Índice de Masa Corporal.

En un estudio con sujetos sanos, la exposición sistémica (AUC y Cmax) de insulina humana inhalada aumentó aproximadamente de forma proporcional desde la dosis de 1 mg a 6 mg cuando se administró un máximo de dos blisters de cualquiera de las dos concentraciones o su combinación. En un estudio en el que se comparó la dosificación de tres blisters de 1 mg, con la de un blister de 3 mg, se observó que la Cmax y el AUC después de inhalar tres blisters de 1 mg fueron aproximadamente un 30% y un 40% mayores, respectivamente, que los alcanzados tras la inhalación de un blister de 3 mg, lo que indica que no se pueden intercambiar tres blisters de 1 mg por un blister de 3 mg (véanse las secciones 2, 4.2 y 4.4).

En sujetos sanos se ha observado una biodisponibilidad mayor del 40% de 3 blisters de 1 mg comparados con un blister de 3 mg. La explicación de estas diferencias en la biodisponibilidad parece ser la diferencia en el cociente energía/masa entre los blisters de 1 y 3 mg, ya que con menos polvo en el blister, el inhalador es más eficiente en disgregar o desaglomerar el polvo, produciendo una proporción mayor de partículas aerodinámicas más pequeñas en el caso del blister de 1 mg (véanse las secciones 2 y 4.4).

Distribución

Después de la inhalación oral de una sola dosis de insulina humana, aproximadamente el 30% del contenido total del blister se queda en el blister o en el dispositivo, el 20% se deposita en la orofaringe, el 10% en las vías respiratorias y el 40% alcanza el pulmón.

Los estudios en animales no mostraron que la insulina humana inhalada se acumule en el pulmón.

Poblaciones Especiales

Fumadores

Fumar incrementa en gran medida el rango y el grado de absorción de la insulina humana inhalada (Cmax alrededor de 3 a 5 veces y AUC alrededor de 2 a 3 veces mayor) y, por lo tanto, puede aumentar el riesgo de hipoglucemia (véanse secciones 4.3 y 4.5).

Cuando se administró EXUBERA a voluntarios sanos tras 2 horas de exposición pasiva al humo del tabaco en un estudio experimental controlado, se redujo el AUC y la Cmax de insulina aproximadamente el 17 y el 30% respectivamente (ver apartado 4.5).

Enfermedades Respiratorias (Enfermedad pulmonar subyacente)

En sujetos no diabéticos con asma de leve a moderado, el AUC y la Cmax de la insulina humana inhalada en ausencia de tratamiento con broncodilatadores fueron ligeramente menores que los de pacientes sin asma.

En los pacientes no diabéticos con EPOC, la absorción de insulina humana inhalada pareció ser mayor que en sujetos sin EPOC (ver apartado 4.4).

14 La administración de salbutamol 30 minutos antes de EXUBERA en sujetos no diabéticos con asma leve-moderado produjo un incremento del AUC y de la Cmax de la insulina de entre el 25 y el 51% comparado con la administración de EXUBERA sola (ver secciones 4.2 y 4.5).

La administración de fluticasona 30 minutos antes de EXUBERA no afectó a la farmacocinética de Exubera en sujetos no diabéticos con asma leve-moderado (ver apartado 4.5).

Insuficiencia Renal

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia renal sobre la absorción de insulina humana inhalada (ver apartado 4.2).

Insuficiencia Hepática

No se ha estudiado el efecto de la insuficiencia hepática sobre la absorción de insulina humana inhalada (ver apartado 4.2).

Género

En sujetos con diabetes y sujetos sin diabetes, no se observó diferencia aparente en la absorción de insulina humana inhalada entre hombres y mujeres.

Niños y adolescentes

En niños (6-11 años) y adolescentes (12-17 años) con diabetes tipo 1, la insulina humana inhalada se absorbió más rápidamente que la insulina humana subcutánea de acción rápida. La biodisponibilidad de la insulina humana inhalada con relación a la insulina humana subcutánea de acción rápida fue comparable a la de los sujetos adultos con diabetes tipo 1 (ver apartado 4.2).

Ancianos

En sujetos ancianos con diabetes tipo 2, la insulina humana inhalada fue absorbida más rápidamente que la insulina humana subcutánea de acción rápida. La biodisponibilidad de la insulina humana inhalada con relación a la insulina humana subcutánea de acción rápida fue comparable a la de los sujetos adultos más jóvenes con diabetes tipo 2.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad de inhalación en ratas y monos de hasta 6 meses no mostraron ninguna evidencia de un riesgo especial para el tracto respiratorio debido al polvo de inhalación de insulina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Manitol Glicina Citrato de sodio (como dihidrato) Hidróxido de sodio

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años. Una vez abierta por primera vez la bolsa de aluminio: 3 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar por debajo de 30oC. Conservar en su envase original para protegerlo de la humedad.

Una vez abierta la bolsa de aluminio: Conservar por debajo de 25ºC.

No refrigerar ni congelar los blisters unidosis.

El inhalador y sus componentes deben conservarse y utilizarse en un lugar seco.

No refrigerar ni congelar el inhalador de insulina.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Una tira de blister contiene 6 blisters perforados unidosis (PVC/Aluminio). Se presentan cinco blisters en una bandeja termoformada de plástico transparente (PET) con un desecante y con una cubierta con una tapa de plástico transparente (PET). La bandeja está sellada en una bolsa de aluminio laminado con un desecante.

Tamaños de envase:

· Envase que contiene 30 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (1 bolsa)

· Envase que contiene 60 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (2 bolsas )

· Envase que contiene 90 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (3 bolsas)

· Envase que contiene 180 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (6 bolsas)

· Envase que contiene 270 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (9 bolsas)

· Envase que contiene 60 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (2 bolsas) y 2 Unidades de Liberación de Insulina (ULI) de repuesto

· Envase que contiene 270 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (9 bolsas) y 6 Unidades de Liberación de Insulina (ULI) de repuesto

· Un kit que contiene 90 x 1 blister unidosis perforado de PVC/Aluminio (3 bolsas), 1 Inhalador de Insulina, 1 cámara de repuesto y 6 Unidades de Liberación de Insulina (ULI) de repuesto

Se suministran envases adicionales de inhaladores de insulina, unidades de liberación de Insulina y cámaras de repuesto.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Los blisters unidosis de EXUBERA sólo deben utilizarse con el inhalador de insulina. El inhalador de insulina debe ser reemplazado anualmente.

La Unidad de Liberación de Insulina (ULI) debe ser reemplazada una vez cada 2 semanas.

16 Normalmente, si el Inhalador de Insulina se expone accidentalmente a condiciones extremadamente húmedas durante su uso, se producirá una reducción de la dosis liberada por dicho inhalador. En este caso la Unidad de Liberación de Insulina (ULI) debe cambiarse antes de la siguiente inhalación (ver apartado 4.4).

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Limited Ramsgate Road, Sandwich, Kent, CT13, 9NJ Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/327/001 EU/1/05/327/002 EU/1/05/327/003 EU/1/05/327/004 EU/1/05/327/005 EU/1/05/327/006 EU/1/05/327/007 EU/1/05/327/008

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

24/01/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EXUBERA 3 mg polvo para inhalación unidosis.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada blister unidosis contiene 3 mg de insulina humana.

La exposición de la insulina humana tras la administración de tres blisters de 1 mg es significativamente mayor que la originada por un único blister de 3 mg. Por lo tanto, un blister de 3 mg no es intercambiable por tres blisters de 1 mg (ver secciones 4.2, 4.4 y 5.2).

Obtenida mediante tecnología del DNA recombinante en Escherichia coli.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para inhalación unidosis.

Polvo blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

EXUBERA está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 que no están controlados adecuadamente con antidiabéticos orales y que requieran terapia con insulina.

EXUBERA también está indicada para el tratamiento de pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 1 en combinación con insulina subcutánea de acción prolongada o intermedia, en los que el beneficio potencial de añadir insulina inhalada supera los posibles aspectos de seguridad (ver la sección 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

EXUBERA (insulina humana inhalada) es una insulina humana de acción rápida para su uso en diabetes tipo 1 o tipo 2. La insulina humana inhalada se puede utilizar sola o en combinación con agentes antidiabéticos orales y/o insulinas de administración subcutánea de acción intermedia o prolongada para optimizar el control glucémico.

Los blisters unidosis de EXUBERA de 1 mg y 3 mg se administran vía pulmonar mediante inhalación oral únicamente con el inhalador de insulina.

La inhalación sucesiva de tres blisters unidosis de 1 mg origina una exposición significativamente mayor de insulina que la inhalación de un blister unidosis de 3 mg. Por lo tanto, tres blisters unidosis de 1 mg no deben ser sustituidos por un blister unidosis de 3 mg (ver secciones 2, 4.4 y 5.2).

La insulina humana inhalada tiene un inicio de acción más rápido que la insulina humana subcutánea de acción rápida. Debido a este inicio rápido de la actividad, la insulina humana inhalada debe administrarse durante los 10 minutos anteriores a las comidas.

El médico debe determinar la dosis inicial y las dosis subsiguientes (dosis y frecuencia de administración) de forma individual y ajustarlas conforme a la respuesta y las necesidades individuales de cada paciente (por ej. dieta, actividad física y estilo de vida).

18 Dosis diarias e intervalos de administración

No existen normas fijas para la dosificación de insulina. No obstante, una dosis de inicio diaria recomendada se basa en la fórmula siguiente:

Peso corporal (kg) x 0,15 mg/kg = Dosis Diaria Total (mg). La dosis diaria total se debe dividir en tres administraciones preprandiales.

En la tabla 1 se indican las pautas estimadas iniciales de EXUBERA para la dosis preprandial, en base al peso corporal del paciente:

Peso del Dosis Inicial por Dosis Número de Número de Paciente Comida aproximada en Blísters de 1 mg Blísters de 3 mg 30 a 39,9 kg 1 mg por comida 3 UI 1 - 40 a 59,9 kg 2 mg por comida 6 UI 2 - 60 a 79,9 kg 3 mg por comida 8 UI - 1 80 a 99,9 kg 4 mg por comida 11 UI 1 1 100 a 119,9 kg 5 mg por comida 14 UI 2 1 120 a 139,9 kg 6 mg por comida 16 UI - 2

Tabla 1: Pautas Estimadas Iniciales de EXUBERA para la Dosis Preprandial (en base al peso corporal del paciente).

Un blister de 1 mg de insulina inhalada es equivalente, aproximadamente, a 3 UI de insulina humana subcutánea de acción rápida. Un blister de 3 mg de insulina inhalada es equivalente, aproximadamente, a 8 UI de insulina humana subcutánea de acción rápida. La tabla anterior, Tabla 1, recoge la dosis inicial aproximada en UI de insulina humana de acción rápida, junto con la dosis preprandial de EXUBERA en mg.

Por lo tanto, EXUBERA debe administrarse con precaución en pacientes de bajo peso corporal. No se recomienda la administración de EXUBERA a pacientes que requieran una titulación de dosis menor de 1 mg (ver la sección 4.4).

Puede ser necesario ajustar la dosis en base a la cantidad de comida y la composición nutricional, la hora del día (necesidades más altas de insulina por la mañana), la concentración de glucosa sanguínea antes de comer y el ejercicio realizado recientemente o planeado.

Durante el transcurso de una enfermedad respiratoria (por ej. bronquitis, infecciones del tracto respiratorio superior) puede ser necesaria una monitorización cuidadosa de las concentraciones de glucosa sanguínea y un ajuste individualizado de la dosis (ver la sección 4.4).

Para más detalles acerca del uso del inhalador de insulina, ver las instrucciones de uso (IDU).

Insuficiencia hepática y renal

En pacientes con trastorno hepático o renal podrían disminuirse los requerimientos de insulina.

Niños y adolescentes

En pacientes pediátricos con diabetes no se ha establecido la seguridad a largo plazo de la insulina humana inhalada y, por lo tanto, no se recomienda su uso en pacientes menores de 18 años de edad (ver apartado 5.2).

Ancianos

La experiencia con insulina inhalada en pacientes 75 años de edad es limitada.

Insuficiencia cardiaca congestiva

La experiencia con insulina inhalada en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva es muy limitada y, por tanto, no se recomienda su uso en los pacientes con la función pulmonar significativamente comprometida.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Hipoglucemia.

Los pacientes no deben fumar durante el tratamiento con EXUBERA y debiendo dejar de fumar al menos 6 meses antes de iniciar el tratamiento con EXUBERA. Si un paciente empieza o vuelve a fumar, debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con EXUBERA, debido al aumento de riesgo de hipoglucemia, y utilizarse un tratamiento alternativo (ver apartado 5.2).

Asma mal controlado, inestable o grave.

Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica grave (EPOC en estadio III o IV de GOLD).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes que inician el tratamiento con EXUBERA deben recibir instrucciones detalladas sobre el uso del inhalador (ver IDU). Los pacientes deben inhalar la insulina pulverizada por la boquilla en una inhalación lenta y constante. Los pacientes deben contener su respiración durante 5 segundos y exhalar normalmente. Debe seguirse una técnica de inhalación homogénea y estándar para asegurar una liberación del fármaco óptima y reproducible.

Los pacientes deben evitar la exposición del producto a la humedad o a condiciones de alta humedad relativa, por ejemplo un baño de vapor, cuando estén tomando su dosis.

Normalmente, si el inhalador de insulina se expone accidentalmente durante su uso a condiciones extremadamente húmedas, se producirá una reducción de la dosis liberada por dicho inhalador. En este caso la Unidad de Liberación de Insulina (ULI) debe cambiarse antes de la siguiente inhalación (ver apartado 6.6).

Dosificación

El cambio a otro tipo o marca de insulina en un paciente, debe hacerse siempre bajo estricta supervisión médica, ya que podría necesitar un cambio de dosis.

La inhalación sucesiva de tres blisters unidosis de 1 mg origina una exposición significativamente mayor de insulina que la inhalación de un blister unidosis de 3 mg. Por lo tanto, un blister unidosis de 3 mg no debe ser sustituido por tres blister unidosis de 1 mg (ver secciones 2, 4.2 y 5.2).

20 Si el blister de 3 mg no estuviera disponible en ese momento, podría sustituirse por dos blisters de 1 mg y deberían monitorizarse estrechamente las concentraciones de glucosa en sangre.

Un blister de 1 mg de insulina inhalada es equivalente, aproximadamente, a 3 UI de insulina humana subcutánea de acción rápida. Por lo tanto, EXUBERA debe administrarse con precaución en pacientes de bajo peso corporal. No se recomienda la administración de EXUBERA a pacientes que requieran una titulación de dosis menor de 1 mg (ver apartado 4.2).

Hipoglucemia

La hipoglucemia, en general la reacción adversa más frecuente del tratamiento con insulina incluida EXUBERA, y de muchos agentes antidiabéticos orales, puede producirse si la dosis de insulina es demasiado alta respecto a los requerimientos de insulina. Las crisis hipoglucémicas graves, especialmente si son recurrentes, pueden producir daño neurológico. Los episodios prolongados o graves de hipoglucemia pueden poner en peligro la vida.

Los síntomas de hipoglucemia suelen ocurrir de forma repentina. Pueden incluir sudores fríos, piel pálida y fría, fatiga, nerviosismo o temblores, ansiedad, cansancio o debilidad inusual, confusión, dificultad en mantener la concentración, somnolencia, hambre excesiva, cambios en la visión, dolores de cabeza, náuseas y palpitaciones. Una hipoglucemia grave puede producir inconsciencia y/o convulsiones y puede motivar el deterioro temporal o permanente de la función cerebral o incluso la muerte.

En general, la hipoglucemia puede corregirse con la ingesta inmediata de carbohidratos. Para poder actuar de forma inmediata, los pacientes deben llevar siempre glucosa.

La omisión de una comida o el ejercicio intenso no planificado puede producir hipoglucemia. Los pacientes cuyo control de glucosa sanguínea experimenta una gran mejoría, por ejemplo por tratamiento intensivo con insulina, pueden experimentar un cambio en sus síntomas habituales de alerta de hipoglucemia y deben ser advertidos de ello.

Los síntomas de alerta habituales pueden desaparecer en pacientes con diabetes de larga evolución.

Algunos pacientes que han experimentado reacciones hipoglucémicas al cambiar de insulina de origen animal a insulina humana han descrito que los primeros síntomas de alerta de hipoglucemia fueron menos pronunciados o diferentes de los experimentados con su insulina anterior.

Se debe advertir al paciente que debe consultar al médico antes de viajar a zonas que supongan un cambio de horario, ya que esto puede significar que el paciente tenga que utilizar la insulina y tomar las comidas en horas diferentes.

Una dosis inadecuada o la suspensión del tratamiento, en especial en diabéticos insulinodependientes, puede conducir a hipoglucemia y cetoacidosis diabética; estados que son potencialmente letales.

Cuando se utiliza con otros agentes antidiabéticos, la dosis de cada agente debe ser ajustada cuidadosamente para determinar la dosis óptima necesaria a fin de lograr el efecto farmacológico deseado.

Las necesidades de insulina pueden cambiar cuando coinciden condiciones como enfermedad, trastornos emocionales o estrés.

Seguridad pulmonar

Alteraciones respiratorias subyacentes

EXUBERA no debería usarse en pacientes con enfermedad pulmonar tal como asma y EPOC, ya que no hay datos suficientes para avalar el uso seguro en estos pacientes.

El uso concomitante de broncodilatadores, tales como salbutamol, puede incrementar la absorción de EXUBERA y, por lo tanto, puede incrementar el riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza para aliviar los síntomas respiratorios agudos (ver apartado 4.5).

Respiratorio

En raras ocasiones puede producirse broncoespasmo. Cualquier paciente que experimente esta reacción debe suspender el tratamiento con EXUBERA y acudir al médico de forma inmediata. La readministración de EXUBERA requiere una cuidadosa evaluación del riesgo y solamente puede hacerse bajo monitorización médica minuciosa en las instalaciones clínicas apropiadas.

Disminución de la función pulmonar

En los ensayos clínicos se han observado entre los grupos de tratamiento pequeñas diferencias, aunque consistentes, en la disminución de la función pulmonar [particularmente el Volumen de Espiración Forzada en el primer segundo (FEV1)] a favor de los sujetos tratados con el comparador. En los ensayos clínicos de hasta dos años de duración no se produjo una disminución acelerada más allá de 3- 6 meses. Estas pequeñas diferencias entre grupos se resolvieron dentro de las 6 semanas tras la suspensión después de 2 años de tratamiento (ver secciones 4.8 y 5.1).

A todos los pacientes que comienzan el tratamiento con EXUBERA se les debe realizar un examen basal de la función pulmonar (por ejemplo espirometría para medir el FEV1). No se ha establecido la eficacia y seguridad de la insulina humana inhalada en pacientes con un FEV1 basal <70% del teórico, de modo que no se recomienda el uso de la insulina humana inhalada en esta población. Se recomienda un examen de seguimiento de la función pulmonar después de los 6 primeros meses de tratamiento. Si a los 6 meses se observa una disminución del FEV1 < 15%, la espirometría debe repetirse al año de tratamiento y después anualmente. Si a los 6 meses, se observa una disminución del 15-20% o de > 500 ml respecto al examen basal, la espirometría deberá repetirse a los 3 meses.

En pacientes en los que se haya confirmado (es decir, al menos en dos pruebas consecutivas separadas 3 ó 4 semanas) una disminución del FEV1 > 20% respecto al basal, debe interrumpirse el tratamiento con EXUBERA y hacerse un seguimiento del paciente según indicación clínica. No hay experiencia en la reinstauración del tratamiento con EXUBERA en pacientes que han recuperado la función pulmonar.

En los pacientes que desarrollen disnea durante el tratamiento con EXUBERA deberían evaluarse causas pulmonares o cardiacas. Si aparece edema pulmonar o si hay una reducción clínicamente relevante de la función pulmonar, debería interrumpirse el tratamiento con EXUBERA y cambiar al paciente a una insulina inyectable.

Enfermedad respiratoria intercurrente

Se ha administrado EXUBERA a pacientes con enfermedades respiratorias intercurrentes (por ej. bronquitis, infecciones del tracto respiratorio superior) durante los ensayos clínicos. En estos ensayos no se observó aumento del riesgo de hipoglucemia ni control glucémico deficiente. Durante el transcurso de una enfermedad respiratoria intercurrente puede ser necesaria la monitorización estrecha de las concentraciones de glucosa sanguínea y el ajuste de dosis de forma individualizada (ver apartado 4.2). No hay experiencia con EXUBERA en pacientes con neumonía.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

22 Numerosas sustancias afectan al metabolismo de la glucosa y pueden requerir el ajuste de dosis de insulina.

Entre las sustancias que pueden potenciar el efecto de disminución de la glucosa sanguínea y aumentar la susceptibilidad a la hipoglucemia están los agentes antidiabéticos orales, inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (ECA), inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO), agentes betabloqueantes no selectivos, salicilatos y sulfamidas antibióticas. La administración de salbutamol antes de EXUBERA puede incrementar la absorción de insulina (ver apartado 5.2).

La administración de fluticasona antes de EXUBERA no afecta a la farmacocinética de EXUBERA en sujetos no diabéticos con asma leve-moderado (ver apartado 5.2).

La tasa y el grado de absorción de EXUBERA aumenta de forma significativa en fumadores, mientras que la exposición pasiva al humo del tabaco en sujetos sanos no fumadores disminuye ambos parámetros (ver secciones 4.3 y 5.2).

Entre las sustancias que pueden reducir el efecto de disminución de la glucosa sanguínea están los corticosteroides, danazol, anticonceptivos orales, hormonas tiroideas, hormona de crecimiento, agentes simpaticomiméticos y tiazidas. La octreótida/lanreótida pueden tanto disminuir como aumentar las necesidades de insulina.

Los agentes betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia. El alcohol puede intensificar y prolongar el efecto hipoglucémico de la insulina.

La administración de EXUBERA 10 minutos antes de la administración de salbutamol no afectó a la respuesta broncodilatadora de salbutamol en sujetos no diabéticos con asma leve-moderado.

No se han estudiado con otros medicamentos que puedan alterar la absorción o la permeabilidad pulmonar. Cuando se utiliza la insulina humana inhalada en estos pacientes, se recomienda una monitorización estrecha de las concentraciones de glucosa en sangre y un escalado adecuado de la dosis. Se debe tener precaución con el uso concomitante de EXUBERA y estos fármacos.

4.6 Embarazo y lactancia

No hay experiencia clínica con EXUBERA en el embarazo. EXUBERA induce frecuentemente la formación de anticuerpos anti-insulina, cuyo riesgo para el feto no se conoce. Por tanto, EXUBERA no debería utilizarse durante el embarazo. Si una paciente tratada con EXUBERA se quedara embarazada, debería sustituirse EXUBERA por una insulina subcutánea apropiada.

Las mujeres en periodo de lactancia pueden requerir ajustes en la dosis de insulina y en la dieta.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Al igual que con otras insulinas, la capacidad de concentración y de reacción del paciente puede verse afectada como consecuencia de la hipoglucemia. Esto puede suponer un riesgo en situaciones en las que estas capacidades son de especial importancia (por ej. conducir un coche o utilizar máquinas).

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de EXUBERA sola o en combinación con insulina subcutánea o antidiabéticos orales, ha sido evaluada en ensayos clínicos con más de 2.700 pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2, incluyendo más de 1.975 adultos expuestos durante un tiempo mayor de 6 meses y más de 745 adultos durante un periodo de tiempo superior a 2 años.

23 La tabla siguiente contiene las reacciones adversas que se han observado en ensayos clínicos controlados, los cuales incluían más de 1.970 pacientes expuestos a EXUBERA.

Sistema Corporal Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Infecciones e infestaciones Trastornos del metabolismo y de la Hipoglucemia nutrición Trastornos Tos productiva respiratorios, torácicos Tos Irritación de la y mediastínicos garganta Trastornos gastrointestinales Trastornos generales y alteraciones en el lugar Dolor del pecho de la administración

Nota: En el programa clínico global, incluyendo los estudios de extensión no controlados, hubo dos notificaciones de derrame pleural en los que no se pudo excluir que fueran efectos relacionados con el tratamiento.

Hipoglucemia

Al igual que con otras insulinas, la hipoglucemia fue la reacción adversa más frecuente en los pacientes tratados con EXUBERA.

Tos

La aparición de tos tendió a ser inmediata, de segundos a minutos, después de la inhalación de insulina y fue predominantemente leve en cuanto a intensidad. Esta tos disminuyó con el paso del tiempo. El uno por ciento de los pacientes suspendió el tratamiento con EXUBERA debido a la tos.

Disnea

La mayor parte de la disnea (> 95%) fue notificada como leve a moderada. En los pacientes tratados con EXUBERA, el 0,4% suspendió el tratamiento debido a la disnea.

Dolor de pecho

Fueron comunicadas como reacciones adversas relacionadas con el tratamiento una serie de diferentes síntomas pectorales, que fueron descritos como dolor de pecho no específico. La mayor parte (> 95%) de estos acontecimientos fueron descritos como leves a moderados. Un sujeto en el grupo de EXUBERA y un sujeto en el grupo del comparador suspendieron el tratamiento debido al dolor de pecho. Cabe destacar que la incidencia de los acontecimientos adversos de toda causalidad relacionados con la enfermedad arterial coronaria, como angina de pecho o infarto de miocardio, no se vio incrementada con el uso de EXUBERA.

Otras reacciones

Disminución de FEV1

Se observaron pequeñas diferencias en la disminución del FEV1 en el grupo de EXUBERA en relación con el tratamiento comparador. En ensayos clínicos de hasta dos años de duración, estas diferencias no progresaron a partir de los 3-6 meses. Las diferencias entre grupos se resolvieron dentro de las 6 semanas después de suspender EXUBERA tras 2 años de tratamiento (ver secciones 4.4 y 5.1).

Una disminución del FEV1 respecto al basal de 15% se produjo en el 1,3% de los sujetos tipo 1 tratados con EXUBERA y en el 5% de los sujetos tipo 2 tratados con EXUBERA.

Anticuerpos anti-insulina

Los anticuerpos anti-insulina se pueden desarrollar durante el tratamiento con todas las insulinas, incluyendo EXUBERA. En los ensayos clínicos, los anticuerpos anti-insulina se desarrollaron más frecuentemente y los niveles medios de anticuerpos anti-insulina fueron más altos en los pacientes que cambiaron su insulina humana subcutánea por EXUBERA, que en los sujetos que se mantuvieron con la insulina humana subcutánea. Los niveles de anticuerpos anti-insulina fueron más altos en los pacientes con diabetes tipo 1 comparado con los de diabetes tipo 2 y se estabilizaron después de 6-12 meses de exposición en ambos grupos. No se ha identificado significación clínica de estos anticuerpos.

Reacciones de hipersensibilidad

Al igual que con otras insulinas, pueden producirse muy raramente algunas reacciones alérgicas generales. Tales reacciones a la insulina o a los excipientes pueden, por ejemplo, estar asociadas con reacciones cutáneas generalizadas, angioedema, broncoespasmo, hipotensión y shock y pueden poner en peligro la vida (ver apartado 4.4 Respiratorio).

Edema y anormalidades de refracción oculares

El tratamiento con insulina pueden causar retención de sodio y edema. Pueden producirse alteraciones de la refracción del ojo después del inicio del tratamiento con insulina. Estos efectos suelen ser transitorios.

4.9 Sobredosis

Puede producirse hipoglucemia como resultado de un exceso de insulina relacionado con la ingesta de alimentos, con el gasto energético o ambos.

Habitualmente los episodios de hipoglucemia leves pueden ser tratados con carbohidratos orales. Pueden ser necesarios ajustes en la dosis del fármaco, los hábitos de comidas o el ejercicio.

Los episodios más graves, coma, convulsión o daño neurológico pueden tratarse con glucagón intramuscular/subcutáneo (0,5 a 1 mg) o con glucosa intravenosa concentrada. También debe administrarse glucosa por vía intravenosa si el paciente no responde al glucagón en 10 ó 15 minutos.

Una vez recobrado el conocimiento, se recomienda la administración oral de carbohidratos a fin de prevenir una



Prospectos de medicamentos.