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EXJADE 125MG 28 COMPRIMIDOS DISPERSABLES








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: DEFERASIROX
Codigo Nacional: 656103
Codigo Registro: 6356001
Nombre de presentacion: EXJADE 125MG 28 COMPRIMIDOS DISPERSABLES
Laboratorio: NOVARTIS EUROPHARM LTD.
Fecha de autorizacion: 2006-10-09
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2006-11-09

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EXJADE 125 mg comprimidos dispersables

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido dispersable contiene 125 mg de deferasirox.

Este medicamento contiene lactosa. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido dispersable

Comprimidos blanquecinos, redondos, planos, con bordes biselados e impresiones (NVR en una cara y J 125 en la otra).

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

EXJADE está indicado para el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas frecuentes (7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes) en pacientes con beta talasemia mayor, de edad igual o superior a 6 años.

EXJADE también está indicado para el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas cuando el tratamiento con deferoxamina esté contraindicado o no sea adecuado en los siguientes grupos de pacientes: - en pacientes con otras anemias, - en pacientes de 2 a 5 años, - en pacientes con beta talasemia mayor con sobrecarga férrica debida a transfusiones sanguíneas poco frecuentes (<7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con EXJADE debe iniciarse y mantenerse por médicos con experiencia en el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas. Se recomienda iniciar el tratamiento después de la transfusión de aproximadamente 20 unidades (unos 100 ml/kg) de concentrado de hematíes o cuando exista evidencia de sobrecarga férrica crónica a partir de la monitorización clínica (p.ej.: ferritina sérica >1.000 microgramos/l). Las dosis (en mg/kg) deben ser calculadas y redondeadas al tamaño del comprimido entero más próximo.

Los objetivos de la terapia quelante del hierro son eliminar la cantidad de hierro administrada en las transfusiones y, en caso necesario, reducir la carga de hierro existente.

Dosis inicial La dosis diaria inicial recomendada de EXJADE es de 20 mg/kg de peso corporal.

Se puede considerar una dosis diaria inicial de 30 mg/kg en aquellos pacientes que necesiten una reducción de los niveles de hierro corporal elevados y que estén recibiendo más de 14 ml/kg/mes de concentrado de hematíes (aproximadamente >4 unidades/mes para un adulto).

Se puede considerar una dosis diaria inicial de 10 mg/kg en pacientes que no necesiten una reducción de los niveles de hierro corporal y que estén recibiendo menos de 7 ml/kg/mes de concentrado de

2 hematíes (aproximadamente <2 unidades/mes para un adulto). Deberá controlarse la respuesta del paciente y considerar la necesidad de un aumento de dosis si no se obtiene la eficacia suficiente (ver apartado 5.1).

Para los pacientes que estén bien controlados en tratamiento con deferoxamina, puede considerarse una dosis inicial de EXJADE que sea numéricamente la mitad de la dosis de deferoxamina (p.ej.: un paciente que recibe 40 mg/kg/día de deferoxamina durante 5 días por semana (o equivalente) podría cambiarse a una dosis diaria inicial de 20 mg/kg/día de EXJADE). Cuando esto suponga una dosis diaria inferior a 20 mg/kg de peso corporal, deberá controlarse la respuesta del paciente y considerar la necesidad de un aumento de dosis si no se obtiene la eficacia suficiente (ver apartado 5.1).

Dosis de mantenimiento Se recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica y, si es necesario, ajustar la dosis de EXJADE, cada 3 ó 6 meses, en base a la tendencia mostrada por la ferritina sérica. Los ajustes de dosis pueden realizarse por pasos de 5 a 10 mg/kg y se deben adaptar a la respuesta individual del paciente y a los objetivos terapéuticos (mantenimiento o reducción de la carga de hierro). No se recomiendan dosis superiores a 30 mg/kg pues existe sólo experiencia limitada con dosis superiores. Si la ferritina sérica disminuye de forma mantenida por debajo de 500 microgramos/l, debe considerarse la interrupción del tratamiento (ver apartado 4.4).

Preparación EXJADE se debe tomar una vez al día con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de comer, preferentemente a la misma hora cada día (ver secciones 4.5 y 5.2). Los comprimidos deben dispersarse removiéndolos en un vaso de agua o zumo de naranja o de manzana (100 a 200 ml) hasta que se obtenga una suspensión fina. Después de beber la suspensión, se deben resuspender los restos del medicamento con una pequeña cantidad de agua o zumo y beberse. Los comprimidos no se deben masticar ni tragar enteros (ver también sección 6.2).

Pacientes de edad avanzada (65 años de edad) Las recomendaciones posológicas para los pacientes de edad avanzada son las mismas que se han descrito anteriormente.

Pacientes pediátricos (2 a 17 años de edad) Las recomendaciones posológicas para los pacientes pediátricos son las mismas que para los pacientes adultos. Al calcular la dosis deben tenerse en cuenta los cambios de peso de los pacientes pediátricos con el paso del tiempo. En niños de 2 a 5 años, la exposición es menor que en adultos (ver apartado 5.2). Por lo tanto, este grupo de edad puede necesitar dosis superiores a las de los adultos. Sin embargo, la dosis inicial debe ser la misma que en adultos, y continuarse con una titulación individual.

Pacientes con insuficiencia renal EXJADE no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal y está contraindicado su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática EXJADE no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática y debe utilizarse con precaución en estos pacientes. Las recomendaciones de dosis iniciales para pacientes con insuficiencia hepática son las mismas que se han descrito anteriormente. Debe controlarse la función hepática en todos los pacientes antes del tratamiento y posteriormente cada mes (ver apartado 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Combinación con otros tratamientos quelantes de hierro ya que no se ha establecido la seguridad de estas combinaciones (ver apartado 4.5).

Pacientes con aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 ml/min.

3 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Función renal:

EXJADE se ha estudiado sólo en pacientes con niveles basales de creatinina sérica dentro del intervalo normal apropiado para la edad.

Durante los ensayos clínicos, se han observado incrementos de la creatinina sérica de >33% en 2 ocasiones consecutivas, algunas veces por encima del límite superior del intervalo normal, en un 36% de pacientes. Estos fueron dependientes de la dosis. Alrededor de dos tercios de los pacientes que presentaron aumento de la creatinina sérica regresaron por debajo del nivel del 33% sin ajuste de dosis. En el tercio restante el aumento de creatinina sérica no siempre respondió a una reducción o interrupción de la dosis. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda después de la comercialización de EXJADE (ver apartado 4.8).

Las causas de estos aumentos de creatinina sérica no han sido aclaradas. Por lo tanto se deberá prestar especial atención al control de la creatinina sérica en pacientes que están recibiendo dosis altas de EXJADE y/o bajas tasas de transfusión (<7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes o <2 unidades/mes para un adulto).

Se recomienda realizar una determinación de la creatinina sérica por duplicado antes de iniciar el tratamiento. La creatinina sérica, el aclaramiento de creatinina (estimado con la fórmula Cockcroft-Gault o MDRD en adultos y con la fórmula Schwartz en niños) y/o los niveles de cistatina C plasmáticos deberán controlarse cada semana durante el primer mes después del inicio o de una modificación del tratamiento con EXJADE, y posteriormente cada mes. Los pacientes con insuficiencia renal preexistente y los que estén recibiendo tratamiento con fármacos depresores de la función renal pueden presentar un mayor riesgo de complicaciones. En pacientes que presenten diarrea o vómitos se debe prestar especial atención en mantener una hidratación adecuada.

En los pacientes adultos, la dosis diaria se puede reducir en 10 mg/kg si se observa un incremento de la creatinina sérica de >33% por encima de la media de valores previos al tratamiento y un descenso del aclaramiento de creatinina estimado por debajo del límite inferior de la normalidad (<90 ml/min), en dos visitas consecutivas y no puedan atribuirse a otras causas (ver apartado 4.2). En los pacientes pediátricos se puede reducir la dosis en 10 mg/kg si el aclaramiento de creatinina estimado disminuye por debajo del límite inferior de la normalidad (<90 ml/min) y/o los niveles de creatinina sérica aumentan por encima del límite superior normal para la edad en dos visitas consecutivas.

En pacientes adultos y pediátricos se deberá interrumpir el tratamiento después de una reducción de dosis si se observa un aumento de la creatinina sérica de >33% por encima de la media de valores previos al tratamiento y/o el aclaramiento de creatinina calculado disminuye por debajo del límite inferior del intervalo normal. El tratamiento podrá reiniciarse dependiendo de las circunstancias clínicas individuales.

También deberá prestarse una especial atención al control de la creatinina sérica en pacientes que reciban de forma concomitante medicamentos depresores de la función renal.

Deberán realizarse mensualmente determinaciones de la proteinuria. En caso necesario, también pueden controlarse marcadores adicionales de la función tubular renal (p.ej. glucosuria en no diabéticos y bajos niveles séricos de potasio, fosfato, magnesio o urato, fosfaturia, aminoaciduria). Puede considerarse la reducción o interrupción de la dosis si se observan valores anormales en los niveles de los marcadores tubulares y/o por indicación clínica.

Si, a pesar de la reducción o interrupción de dosis, la creatinina sérica se mantiene elevada de forma significativa y también persisten los valores anormales de otros marcadores de la función renal (p.ej. proteinuria, síndrome de Fanconi), se deberá derivar al paciente a un nefrólogo, y se puede considerar la realización de exploraciones especializadas (como biopsia renal).

Función hepática:

Se han observado aumentos en las pruebas de función hepática en pacientes tratados con EXJADE. Después de la comercialización, se han notificado casos de insuficiencia hepática, en algunos casos con desenlace fatal, en pacientes tratados con EXJADE. La mayoría de las notificaciones de insuficiencia hepática provenían de pacientes con enfermedades significativas, incluyendo cirrosis hepática previa. Sin embargo, no se puede excluir que EXJADE tenga un papel como factor contribuyente o agravante (ver apartado 4.8).

Se recomienda controlar las transaminasas séricas, bilirrubina y fosfatasa alcalina antes de iniciar el tratamiento, cada 2 semanas durante el primer mes y posteriormente cada mes. Si se observa un incremento persistente y progresivo de los niveles de transaminasas séricas no atribuible a otras causas, debe interrumpirse el tratamiento con EXJADE. Una vez aclarada la causa de las anomalías en las pruebas de función hepática o tras la normalización de los niveles, puede considerarse la reanudación del tratamiento con precaución, iniciándose a una dosis más baja y continuándose con un escalado gradual de dosis.

No se recomienda la administración de EXJADE a pacientes con insuficiencia hepática grave porque no ha sido estudiado en estos pacientes. Se ha iniciado el tratamiento sólo en pacientes con niveles de transaminasas hepáticas basales de hasta 5 veces el límite superior del intervalo normal (ver apartado 5.2).

Se han notificado casos de úlceras y hemorragias en el tracto gastrointestinal superior en pacientes, incluyendo niños y adolescentes, que reciben tratamiento con EXJADE. Se han observado múltiples úlceras en algunos pacientes (ver apartado 4.8). Los médicos y pacientes deben prestar atención ante la aparición de signos y síntomas de úlceras y hemorragia gastrointestinal durante el tratamiento con EXJADE e iniciar rápidamente una evaluación adicional y un tratamiento si se sospecha que existe una reacción adversa gastrointestinal grave. Se debe prestar especial atención a los pacientes que estén tomando EXJADE junto con con otros medicamentos con potencial ulcerogénico conocido, como AINEs, corticosteroides o bisfosfonatos orales y en pacientes que estén en tratamiento con anticoagulantes (ver apartado 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Durante el tratamiento con EXJADE pueden aparecer erupciones cutáneas. Las erupciones desaparecen de forma espontánea en la mayoría de los casos. Cuando sea necesario interrumpir el tratamiento, éste puede reiniciarse tras la resolución de la erupción, a una dosis más baja seguido por un escalado gradual de la dosis. En casos graves este reinicio podría combinarse con un breve periodo de administración de esteroides orales.

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad graves (como anafilaxis y angioedema) en pacientes tratados con EXJADE, que en la mayoría de los casos se inician dentro del primer mes de tratamiento (ver apartado 4.8). Si aparecen estas reacciones, debe interrumpirse el tratamiento con EXJADE y establecer las medidas médicas adecuadas.

Se han notificado trastornos auditivos (disminución de la audición) y oculares (opacidades del cristalino) (ver apartado 4.8). Se recomienda efectuar pruebas auditivas y oftalmológicas (incluyendo el examen del fondo del ojo) antes de iniciar el tratamiento y posteriormente a intervalos regulares (cada 12 meses). Si se observan anomalías durante el tratamiento, puede considerarse una reducción de la dosis o una interrupción del tratamiento.

Se recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica a fin de valorar la respuesta del paciente al tratamiento (ver apartado 4.2). Si los niveles de ferritina sérica disminuyen de forma continuada por debajo de 500 µg/l, se debe considerar la interrupción del tratamiento.

Los resultados de las pruebas para determinar la creatinina sérica, la ferritina sérica y las transaminasas séricas deben registrarse y evaluarse regularmente para observar las tendencias. Los resultados deben anotarse también en el cuaderno del paciente que se le ha facilitado. En pacientes pediátricos tratados con EXJADE en ensayos clínicos de 1 año de duración, no se observó una alteración del crecimiento y del desarrollo sexual. De todos modos, como medida de precaución general en el manejo de pacientes pediátricos con sobrecarga férrica debida a transfusiones, deberá controlarse el peso corporal, la altura y el desarrollo sexual de forma regular (cada 12 meses).

La disfunción cardiaca es una complicación conocida de la sobrecarga férrica grave. Se deberá controlar la función cardiaca en pacientes con sobrecarga férrica grave durante el tratamiento a largo plazo con EXJADE.

Los comprimidos contienen lactosa (1,1 mg de lactosa por cada mg de deferasirox). Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp, problemas de absorción de glucosa o galactosa o deficiencia grave de lactasa, no deben tomar este medicamento.

No está recomendado el uso concomitante de deferasirox con preparados antiácidos que contengan aluminio (ver apartado 4.5).

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha estudiado formalmente la administración concomitante de EXJADE y antiácidos que contengan aluminio. Aunque deferasirox tiene una afinidad menor para el aluminio que para el hierro, no se recomienda tomar los comprimidos de EXJADE con preparados antiácidos que contengan aluminio (ver apartado 4.4).

La biodisponibilidad de deferasirox aumentó en grado variable cuando se administró con alimentos. Por lo tanto, EXJADE debe tomarse con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de comer y preferentemente a la misma hora cada día (ver secciones 4.2 y 5.2).

El metabolismo de deferasirox depende de los enzimas UGT. No se puede excluir un descenso de su concentración plasmática cuando se administre con inductores potentes de UGT como rifampicina, fenobarbital o fenitoina. Debe controlarse la ferritina sérica del paciente durante y después de la combinación, y la dosis de EXJADE debe ajustarse, en caso necesario.

En un ensayo con voluntarios sanos, la administración concomitante de EXJADE y midazolam (un sustrato de CYP3A4) provocó una disminución de un 17% en la exposición a midazolam (IC 80%: 8%-26%). En el contexto clínico, este efecto puede ser más pronunciado. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando se combina deferasirox con sustancias que se metabolizan mediante el CYP3A4 (p.ej. ciclosporina, simvastatina, anticonceptivos hormonales, bepridilo, ergotamina).

No se ha establecido la seguridad de EXJADE en combinación con otros quelantes de hierro. Por lo tanto no debe combinarse con otros tratamientos quelantes del hierro (ver apartado 4.3).

No se ha observado interacción entre EXJADE y digoxina en voluntarios sanos adultos.

No puede excluirse una interacción entre deferasirox y sustratos del CYP2C8 como paclitaxel y repaglinida.

No se ha estudiado formalmente la administración concomitante de EXJADE y vitamina C. Dosis de vitamina C de hasta 200 mg al día no se han asociado con efectos adversos.

La administración conjunta de EXJADE con sustancias con capacidad ulcerogénica conocida, como los AINEs (incluyendo ácido salicílico a dosis altas), corticosteroides, o bisfosfonatos orales, así como anticoagulantes, puede aumentar el riesgo de toxicidad gastrointestinal (ver apartado 4.4). EXJADE también puede aumentar el riesgo de hemorragia de los anticoagulantes. Cuando se asocia deferasirox con estos fármacos, deberá realizarse un estricto control clínico.

6 4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para deferasirox. Los estudios en animales han mostrado cierta toxicidad reproductiva a dosis tóxicas para la madre (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

Como medida de precaución, se recomienda no administrar EXJADE durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia En estudios con animales se observó que deferasirox fue rápida y ampliamente secretado en la leche materna. No se observó ningún efecto sobre las crías. Se desconoce si deferasirox se excreta en leche materna humana. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con EXJADE.

Fertilidad No se dispone de datos de fertilidad en humanos. En animales, no se hallaron efectos adversos sobre la fertilidad en machos o hembras (ver apartado 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de EXJADE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que presentan mareo como reacción adversa poco frecuente deberán tener precaución cuando conduzcan o utilicen maquinaria (ver apartado 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas de forma más frecuente durante el tratamiento crónico con EXJADE en pacientes adultos y pediátricos incluyen alteraciones gastrointestinales en un 26% de los pacientes (principalmente náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal) y erupción cutánea en un 7% de los pacientes. La diarrea se ha notificado más frecuentemente en pacientes pediátricos de 2 a 5 años que en pacientes de mayor edad. Estas reacciones son dependientes de la dosis, la mayoría leves o moderadas, generalmente transitorias y la mayoría se resuelven incluso continuando el tratamiento.

Durante los ensayos clínicos, en un 36% de pacientes se observaron aumentos de la creatinina sérica >33% en 2 ocasiones consecutivas, algunas veces por encima del límite superior de la normalidad. Estos fueron dependientes de la dosis. Alrededor de dos tercios de los pacientes que presentaron aumento de la creatinina sérica volvieron por debajo del nivel del 33% sin ajuste de dosis. En el tercio restante el aumento de creatinina sérica no siempre respondió a la reducción o interrupción de la dosis. De hecho, en algunos casos sólo se observó una estabilización de los valores de creatinina sérica tras la reducción de la dosis (ver apartado 4.4).

En un 2% de pacientes se notificaron cálculos y alteraciones biliares relacionadas. En un 2% de los pacientes se notificaron elevaciones de las transaminasas hepáticas como una reacción adversa al fármaco. Las elevaciones de transaminasas por encima de 10 veces el límite superior del intervalo normal, indicativas de hepatitis, fueron poco frecuentes (0,3%). Durante la experiencia post- comercialización, se han notificado casos de insuficiencia hepática con EXJADE, algunas veces con desenlace fatal, principalmente en pacientes con cirrosis hepática previa (ver apartado 4.4). Al igual que con otros tratamientos quelantes de hierro, se han observado con poca frecuencia pérdidas de audición a altas frecuencias, y opacidades del cristalino (cataratas tempranas) en pacientes tratados con EXJADE (ver apartado 4.4).

Las reacciones adversas se clasifican a continuación, utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: Cefalea Poco frecuentes: Mareo Trastornos oculares Poco frecuentes: Catarata temprana, maculopatía Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes: Pérdida de audición Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: Dolor faringolaríngeo Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Diarrea, estreñimiento, vómitos, náuseas, dolor abdominal, Poco frecuentes: Hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica (incluyendo úlceras Raras: Esofagitis Trastornos renales y urinarios Muy frecuentes: Aumento de creatinina en sangre Frecuentes: Proteinuria Poco frecuentes: Tubulopatía renal (síndrome de Fanconi adquirido), glucosuria Frecuencia no conocida: Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Erupción, prurito Poco frecuentes: Trastornos de la pigmentación Frecuencia no conocida: Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes: Pirexia, edema, fatiga Trastornos del sistema inmunológico Frecuencia no Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxis y conocida: Trastornos hepatobiliares Frecuentes: Aumento de transaminasas Poco frecuentes: Hepatitis, colelitiasis Frecuencia no conocida: Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes: Ansiedad, alteraciones del sueño 1 Reacciones adversas notificadas durante la experiencia post-comercialización. Provienen de informes espontáneos para los cuales no siempre es posible establecer de forma fiable la frecuencia o la relación causal con la exposición al fármaco.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis (2-3 veces la dosis prescrita durante varias semanas). En un caso, tuvo como consecuencia una hepatitis subclínica que se resolvió después de la interrupción de la dosis. Dosis únicas de 80 mg/kg en pacientes talasémicos con sobrecarga férrica causaron náuseas y diarrea leves.

Signos agudos de sobredosis pueden incluir náuseas, vómitos, cefalea y diarrea. La sobredosis se puede tratar mediante inducción de la emesis o lavado gástrico y con un tratamiento sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente quelante del hierro, código ATC: V03AC03

Deferasirox es un quelante activo por vía oral con una gran selectividad por el hierro (III). Es un ligando tridentado que se une al hierro con una alta afinidad, en una proporción de 2:1. El deferasirox promueve la excreción de hierro, principalmente por las heces. El deferasirox presenta una baja afinidad por el zinc y el cobre, y no produce niveles constantes bajos en suero de estos metales.

En un estudio metabólico de equilibrio férrico en pacientes talasémicos adultos con sobrecarga férrica, la administración de dosis diarias de EXJADE de 10, 20 y 40 mg/kg indujo una excreción neta media de 0,119, 0,329 y 0,445 mg Fe/kg peso corporal/día, respectivamente.

Se ha investigado EXJADE en 411 adultos (edad 16 años) y 292 pacientes pediátricos (edad 2 a <16 años) con sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas. De los pacientes pediátricos, 52 tenían de 2 a 5 años. Las patologías subyacentes que requerían transfusión incluyeron beta-talasemia, anemia falciforme y otras anemias congénitas y adquiridas (síndromes mielodisplásicos, síndrome de Diamond-Blackfan, anemia aplásica y otras anemias muy raras).

El tratamiento diario a dosis de 20 y 30 mg/kg durante un año en pacientes adultos y pediátricos con beta-talasemia que recibían transfusiones frecuentes, dio lugar a reducciones en los indicadores del hierro corporal total; se redujo la concentración hepática de hierro en unos -0,4 y -8,9 mg de Fe/g de hígado (peso en seco de la biopsia (ps)) como promedio, respectivamente, y la ferritina sérica se redujo en unos -36 y -926 microgramos/l en promedio, respectivamente. A estas mismas dosis las proporciones de excreción /ingesta de hierro fueron de 1,02 (que indica un balance neto de hierro) y de 1,67 (que indica eliminación neta de hierro), respectivamente. EXJADE indujo respuestas similares en pacientes con sobrecarga férrica afectados por otras anemias. Dosis diarias de 10 mg/kg durante un año podrían mantener los niveles de hierro hepático y ferritina sérica e inducir un balance neto de hierro en pacientes que reciben transfusiones de forma no frecuente o transfusiones de intercambio. El control mensual de la ferritina sérica reflejó los cambios en la concentración de hierro hepático, lo cual indica que la ferritina sérica puede utilizarse para monitorizar la respuesta al tratamiento. Datos clínicos limitados (29 pacientes con función cardiaca basal normal), que utilizan IRM indican que el tratamiento con EXJADE a 10-30 mg/kg/día durante 1 año puede reducir también los niveles de hierro en el corazón (en promedio, IRM T2* aumentó de 18,3 a 23,0 milisegundos).

El análisis principal del estudio comparativo pivotal en 586 pacientes con beta-talasemia y sobrecarga férrica por transfusiones no demostró la no inferioridad de EXJADE respecto a deferoxamina en el análisis de la población total de pacientes. A partir de un análisis post-hoc de este estudio se observó que en el subgrupo de pacientes con concentración de hierro hepático 7 mg Fe/g ps tratados con EXJADE (20 y 30 mg/kg) o deferoxamina (35 a 50 mg/kg), se alcanzó el criterio de no inferioridad. Sin embargo, en pacientes con concentración de hierro hepático <7 mg Fe/g ps tratados con EXJADE (5 y 10 mg/kg) o deferoxamina (20 a 35 mg/kg) no se estableció la no inferioridad debido al desequilibrio en la dosificación de los dos quelantes. Este desequilibrio se produjo porque a los pacientes en tratamiento con deferoxamina se les permitió mantenerse en su dosis pre-estudio incluso si ésta era mayor a la dosis especificada en el protocolo. 56 pacientes por debajo de 6 años participaron en este estudio pivotal, 28 de los cuales recibieron EXJADE.

A partir de los estudios preclínicos y clínicos se observó que EXJADE podría ser tan activo como deferoxamina cuando se utilizaba en una proporción de dosis de 2:1 (es decir, una dosis de EXJADE que sea numéricamente la mitad de la dosis de deferoxamina). Sin embargo, esta recomendación de dosis no fue evaluada prospectivamente en los ensayos clínicos.

Además, en pacientes con una concentración de hierro hepático 7 mg Fe/g ps con varias anemias raras o anemia falciforme, EXJADE administrado a dosis de hasta 20 y 30 mg/kg produjo un descenso

en la concentración hepática de hierro y ferritina sérica comparable a la obtenida en pacientes con beta-talasemia.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción Deferasirox se absorbe después de la administración oral con un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (tmax) de unas 1,5 a 4 horas. La biodisponibilidad absoluta (AUC) de deferasirox desde los comprimidos de EXJADE es de un 70% respecto a la dosis intravenosa. La exposición total (AUC) fue de aproximadamente el doble cuando se tomó con un desayuno de alto contenido en grasa (contenido de grasa >50% de calorías) y de un 50% cuando se tomó con un desayuno estándar. La biodisponibilidad (AUC) de deferasirox aumentó ligeramente (aprox. 13-25%) cuando se administró 30 minutos antes de las comidas con un contenido normal o alto de grasa.

Distribución Deferasirox se fija en una alta proporción (99%) a las proteínas plasmáticas, casi exclusivamente a la albúmina sérica, y tiene un volumen de distribución pequeño de aproximadamente 14 litros en adultos.

Biotransformación La principal vía de metabolización del deferasirox es la glucuronidación, con una posterior excreción biliar. Es probable que se produzca una desconjugación de los glucuronidatos en el intestino y su posterior reabsorción (ciclo enterohepático). Deferasirox se glucuronida principalmente por UGT1A1 y en menor medida por UGT1A3. El metabolismo de deferasirox catalizado por CYP450 (oxidativo) parece ser menor en humanos (un 8%). No se ha observado una inhibición del metabolismo de deferasirox por la hidroxiurea in vitro.

Eliminación Deferasirox y sus metabolitos se excretan principalmente por las heces (84% de la dosis). La excreción renal de deferasirox y sus metabolitos es mínima (8% de la dosis). La vida media de eliminación (t1/2) varió de 8 a 16 horas. Los transportadores MRP2 y MXR (BCRP) están implicados en la excreción biliar de deferasirox.

Linealidad / no linealidad La Cmax y el AUC0-24h de deferasirox aumentan de forma directamente proporcional a la dosis en el estado estacionario. Tras la administración repetida, la exposición aumenta con un factor de acumulación de 1,3 a 2,3.

Características en pacientes Pacientes pediátricos La exposición global a deferasirox en adolescentes (12 a 17 años) y en niños (2 a <12 años) después de dosis únicas y múltiples fue menor que en pacientes adultos. En niños menores de 6 años, la exposición fue un 50% inferior a la observada en adultos. Dado que el ajuste individual de dosis se realiza en función de la respuesta del paciente, no se espera que esto tenga consecuencias clínicas.

Sexo Las mujeres tienen un aclaramiento aparente moderadamente menor (un 17,5%) para deferasirox comparado al de los hombres. Dado que el ajuste individual de dosis se realiza en función de la respuesta, no se espera que esto tenga consecuencias clínicas.

Pacientes de edad avanzada No se ha estudiado la farmacocinética de deferasirox en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Insuficiencia renal o hepática No se ha estudiado la farmacocinética de deferasirox en pacientes con alternación renal o hepática. Los niveles de transaminasas hepáticas de hasta 5 veces superiores al límite superior del intervalo normal no mostraron ninguna influencia en la farmacocinética de deferasirox.

10 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no muestran riesgos especiales para pacientes con sobrecarga férrica, según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad o potencial carcinogénico. Los principales hallazgos fueron la toxicidad renal y la opacidad del cristalino (cataratas). Se observaron hallazgos similares en animales recién nacidos y animales jóvenes. La toxicidad renal se considera ocasionada principalmente por la supresión de hierro en animales que no fueron previamente sobrecargados con hierro.

Los ensayos de genotoxicidad in vitro fueron algunos negativos (Ensayo de Ames, ensayo de aberración cromosómica) y otros positivos (pantalla V79). En ratas no sobrecargadas con hierro a dosis letales, Deferasirox causó la formación de micronúcleos en la médula ósea in vivo, pero no en el hígado. En ratas precargadas con hierro no se observó ninguno de estos efectos. Deferasirox no fue carcinogénico cuando se administró a ratas en un estudio de 2 años y a ratones transgénicos p53+/- heterozigóticos en un estudio de 6 meses.

El potencial para toxicidad de la reproducción se evaluó en ratas y conejos. Deferasirox no fue teratogénico, pero causó un aumento en la frecuencia de variaciones esqueléticas y en el nacimiento de crías muertas en ratas tratadas con altas dosis. Estas dosis fueron gravemente tóxicas para la madre sin sobrecarga de hierro. Deferasirox no causó otros efectos sobre la fertilidad o la reproducción.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Lactosa monohidrato Crospovidona tipo A Celulosa microcristalina Povidona Laurilsulfato de sodio Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

6.2 Incompatibilidades

No se recomienda la dispersión en bebidas carbonatadas o en leche, debido a la formación de espuma y a una dispersión lenta, respectivamente.

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blister de PVC/PE/PVDC/Aluminio.

Envases que contienen 28 ó 84 comprimidos dispersables.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/356/001 EU/1/06/356/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

28.08.2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EXJADE 250 mg comprimidos dispersables

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido dispersable contiene 250 mg de deferasirox.

Este medicamento contiene lactosa. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido dispersable

Comprimidos blanquecinos, redondos, planos, con bordes biselados e impresiones (NVR en una cara y J 250 en la otra).

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

EXJADE está indicado para el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas frecuentes (7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes) en pacientes con beta talasemia mayor, de edad igual o superior a 6 años.

EXJADE también está indicado para el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas cuando el tratamiento con deferoxamina esté contraindicado o no sea adecuado en los siguientes grupos de pacientes: - en pacientes con otras anemias, - en pacientes de 2 a 5 años, - en pacientes con beta talasemia mayor con sobrecarga férrica debida a transfusiones sanguíneas poco frecuentes (<7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con EXJADE debe iniciarse y mantenerse por médicos con experiencia en el tratamiento de la sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas. Se recomienda iniciar el tratamiento después de la transfusión de aproximadamente 20 unidades (unos 100 ml/kg) de concentrado de hematíes o cuando exista evidencia de sobrecarga férrica crónica a partir de la monitorización clínica (p.ej.: ferritina sérica >1.000 microgramos/l). Las dosis (en mg/kg) deben ser calculadas y redondeadas al tamaño del comprimido entero más próximo.

Los objetivos de la terapia quelante del hierro son eliminar la cantidad de hierro administrada en las transfusiones y, en caso necesario, reducir la carga de hierro existente.

Dosis inicial La dosis diaria inicial recomendada de EXJADE es de 20 mg/kg de peso corporal.

Se puede considerar una dosis diaria inicial de 30 mg/kg en aquellos pacientes que necesiten una reducción de los niveles de hierro corporal elevados y que estén recibiendo más de 14 ml/kg/mes de concentrado de hematíes (aproximadamente >4 unidades/mes para un adulto).

Se puede considerar una dosis diaria inicial de 10 mg/kg en pacientes que no necesiten una reducción de los niveles de hierro corporal y que estén recibiendo menos de 7 ml/kg/mes de concentrado de

13 hematíes (aproximadamente <2 unidades/mes para un adulto). Deberá controlarse la respuesta del paciente y considerar la necesidad de un aumento de dosis si no se obtiene la eficacia suficiente (ver apartado 5.1).

Para los pacientes que estén bien controlados en tratamiento con deferoxamina, puede considerarse una dosis inicial de EXJADE que sea numéricamente la mitad de la dosis de deferoxamina (p.ej.: un paciente que recibe 40 mg/kg/día de deferoxamina durante 5 días por semana (o equivalente) podría cambiarse a una dosis diaria inicial de 20 mg/kg/día de EXJADE). Cuando esto suponga una dosis diaria inferior a 20 mg/kg de peso corporal, deberá controlarse la respuesta del paciente y considerar la necesidad de un aumento de dosis si no se obtiene la eficacia suficiente (ver apartado 5.1).

Dosis de mantenimiento Se recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica y, si es necesario, ajustar la dosis de EXJADE, cada 3 ó 6 meses, en base a la tendencia mostrada por la ferritina sérica. Los ajustes de dosis pueden realizarse por pasos de 5 a 10 mg/kg y se deben adaptar a la respuesta individual del paciente y a los objetivos terapéuticos (mantenimiento o reducción de la carga de hierro). No se recomiendan dosis superiores a 30 mg/kg pues existe sólo experiencia limitada con dosis superiores. Si la ferritina sérica disminuye de forma mantenida por debajo de 500 microgramos/l, debe considerarse la interrupción del tratamiento (ver apartado 4.4).

Preparación EXJADE se debe tomar una vez al día con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de comer, preferentemente a la misma hora cada día (ver secciones 4.5 y 5.2). Los comprimidos deben dispersarse removiéndolos en un vaso de agua o zumo de naranja o de manzana (100 a 200 ml) hasta que se obtenga una suspensión fina. Después de beber la suspensión, se deben resuspender los restos del medicamento con una pequeña cantidad de agua o zumo y beberse. Los comprimidos no se deben masticar ni tragar enteros (ver también sección 6.2).

Pacientes de edad avanzada (65 años de edad) Las recomendaciones posológicas para los pacientes de edad avanzada son las mismas que se han descrito anteriormente.

Pacientes pediátricos (2 a 17 años de edad) Las recomendaciones posológicas para los pacientes pediátricos son las mismas que para los pacientes adultos. Al calcular la dosis deben tenerse en cuenta los cambios de peso de los pacientes pediátricos con el paso del tiempo. En niños de 2 a 5 años, la exposición es menor que en adultos (ver apartado 5.2). Por lo tanto, este grupo de edad puede necesitar dosis superiores a las de los adultos. Sin embargo, la dosis inicial debe ser la misma que en adultos, y continuarse con una titulación individual.

Pacientes con insuficiencia renal EXJADE no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal y está contraindicado su uso en pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 ml/min (ver secciones 4.3 y 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática EXJADE no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática y debe utilizarse con precaución en estos pacientes. Las recomendaciones de dosis iniciales para pacientes con insuficiencia hepática son las mismas que se han descrito anteriormente. Debe controlarse la función hepática en todos los pacientes antes del tratamiento y posteriormente cada mes (ver apartado 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Combinación con otros tratamientos quelantes de hierro ya que no se ha establecido la seguridad de estas combinaciones (ver apartado 4.5).

Pacientes con aclaramiento de creatinina estimado inferior a 60 ml/min.

14 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Función renal:

EXJADE se ha estudiado sólo en pacientes con niveles basales de creatinina sérica dentro del intervalo normal apropiado para la edad.

Durante los ensayos clínicos, se han observado incrementos de la creatinina sérica de >33% en 2 ocasiones consecutivas, algunas veces por encima del límite superior del intervalo normal, en un 36% de pacientes. Estos fueron dependientes de la dosis. Alrededor de dos tercios de los pacientes que presentaron aumento de la creatinina sérica regresaron por debajo del nivel del 33% sin ajuste de dosis. En el tercio restante el aumento de creatinina sérica no siempre respondió a una reducción o interrupción de la dosis. Se han notificado casos de insuficiencia renal aguda después de la comercialización de EXJADE (ver apartado 4.8).

Las causas de estos aumentos de creatinina sérica no han sido aclaradas. Por lo tanto se deberá prestar especial atención al control de la creatinina sérica en pacientes que están recibiendo dosis altas de EXJADE y/o bajas tasas de transfusión (<7 ml/kg/mes de concentrado de hematíes o <2 unidades/mes para un adulto).

Se recomienda realizar una determinación de la creatinina sérica por duplicado antes de iniciar el tratamiento. La creatinina sérica, el aclaramiento de creatinina (estimado con la fórmula Cockcroft-Gault o MDRD en adultos y con la fórmula Schwartz en niños) y/o los niveles de cistatina C plasmáticos deberán controlarse cada semana durante el primer mes después del inicio o de una modificación del tratamiento con EXJADE, y posteriormente cada mes. Los pacientes con insuficiencia renal preexistente y los que estén recibiendo tratamiento con fármacos depresores de la función renal pueden presentar un mayor riesgo de complicaciones. En pacientes que presenten diarrea o vómitos se debe prestar especial atención en mantener una hidratación adecuada.

En los pacientes adultos, la dosis diaria se puede reducir en 10 mg/kg si se observa un incremento de la creatinina sérica de >33% por encima de la media de valores previos al tratamiento y un descenso del aclaramiento de creatinina estimado por debajo del límite inferior de la normalidad (<90 ml/min), en dos visitas consecutivas y no puedan atribuirse a otras causas (ver apartado 4.2). En los pacientes pediátricos se puede reducir la dosis en 10 mg/kg si el aclaramiento de creatinina estimado disminuye por debajo del límite inferior de la normalidad (<90 ml/min) y/o los niveles de creatinina sérica aumentan por encima del límite superior normal para la edad en dos visitas consecutivas.

En pacientes adultos y pediátricos se deberá interrumpir el tratamiento después de una reducción de dosis si se observa un aumento de la creatinina sérica de >33% por encima de la media de valores previos al tratamiento y/o el aclaramiento de creatinina calculado disminuye por debajo del límite inferior del intervalo normal. El tratamiento podrá reiniciarse dependiendo de las circunstancias clínicas individuales.

También deberá prestarse una especial atención al control de la creatinina sérica en pacientes que reciban de forma concomitante medicamentos depresores de la función renal.

Deberán realizarse mensualmente determinaciones de la proteinuria. En caso necesario, también pueden controlarse marcadores adicionales de la función tubular renal (p.ej. glucosuria en no diabéticos y bajos niveles séricos de potasio, fosfato, magnesio o urato, fosfaturia, aminoaciduria). Puede considerarse la reducción o interrupción de la dosis si se observan valores anormales en los niveles de los marcadores tubulares y/o por indicación clínica.

Si, a pesar de la reducción o interrupción de dosis, la creatinina sérica se mantiene elevada de forma significativa y también persisten los valores anormales de otros marcadores de la función renal (p.ej. proteinuria, síndrome de Fanconi), se deberá derivar al paciente a un nefrólogo, y se puede considerar la realización de exploraciones especializadas (como biopsia renal).

Función hepática:

Se han observado aumentos en las pruebas de función hepática en pacientes tratados con EXJADE. Después de la comercialización, se han notificado casos de insuficiencia hepática, en algunos casos con desenlace fatal, en pacientes tratados con EXJADE. La mayoría de las notificaciones de insuficiencia hepática provenían de pacientes con enfermedades significativas, incluyendo cirrosis hepática previa. Sin embargo, no se puede excluir que EXJADE tenga un papel como factor contribuyente o agravante (ver apartado 4.8).

Se recomienda controlar las transaminasas séricas, bilirrubina y fosfatasa alcalina antes de iniciar el tratamiento, cada 2 semanas durante el primer mes y posteriormente cada mes. Si se observa un incremento persistente y progresivo de los niveles de transaminasas séricas no atribuible a otras causas, debe interrumpirse el tratamiento con EXJADE. Una vez aclarada la causa de las anomalías en las pruebas de función hepática o tras la normalización de los niveles, puede considerarse la reanudación del tratamiento con precaución, iniciándose a una dosis más baja y continuándose con un escalado gradual de dosis.

No se recomienda la administración de EXJADE a pacientes con insuficiencia hepática grave porque no ha sido estudiado en estos pacientes. Se ha iniciado el tratamiento sólo en pacientes con niveles de transaminasas hepáticas basales de hasta 5 veces el límite superior del intervalo normal (ver apartado 5.2).

Se han notificado casos de úlceras y hemorragias en el tracto gastrointestinal superior en pacientes, incluyendo niños y adolescentes, que reciben tratamiento con EXJADE. Se han observado múltiples úlceras en algunos pacientes (ver apartado 4.8). Los médicos y pacientes deben prestar atención ante la aparición de signos y síntomas de úlceras y hemorragia gastrointestinal durante el tratamiento con EXJADE e iniciar rápidamente una evaluación adicional y un tratamiento si se sospecha que existe una reacción adversa gastrointestinal grave. Se debe prestar especial atención a los pacientes que estén tomando EXJADE junto con con otros medicamentos con potencial ulcerogénico conocido, como AINEs, corticosteroides o bisfosfonatos orales y en pacientes que estén en tratamiento con anticoagulantes (ver apartado 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

Durante el tratamiento con EXJADE pueden aparecer erupciones cutáneas. Las erupciones desaparecen de forma espontánea en la mayoría de los casos. Cuando sea necesario interrumpir el tratamiento, éste puede reiniciarse tras la resolución de la erupción, a una dosis más baja seguido por un escalado gradual de la dosis. En casos graves este reinicio podría combinarse con un breve periodo de administración de esteroides orales.

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad graves (como anafilaxis y angioedema) en pacientes tratados con EXJADE, que en la mayoría de los casos se inician dentro del primer mes de tratamiento (ver apartado 4.8). Si aparecen estas reacciones, debe interrumpirse el tratamiento con EXJADE y establecer las medidas médicas adecuadas.

Se han notificado trastornos auditivos (disminución de la audición) y oculares (opacidades del cristalino) (ver apartado 4.8). Se recomienda efectuar pruebas auditivas y oftalmológicas (incluyendo el examen del fondo del ojo) antes de iniciar el tratamiento y posteriormente a intervalos regulares (cada 12 meses). Si se observan anomalías durante el tratamiento, puede considerarse una reducción de la dosis o una interrupción del tratamiento.

Se recomienda controlar mensualmente la ferritina sérica a fin de valorar la respuesta del paciente al tratamiento (ver apartado 4.2). Si los niveles de ferritina sérica disminuyen de forma continuada por debajo de 500 µg/l, se debe considerar la interrupción del tratamiento.

Los resultados de las pruebas para determinar la creatinina sérica, la ferritina sérica y las transaminasas séricas deben registrarse y evaluarse regularmente para observar las tendencias. Los resultados deben anotarse también en el cuaderno del paciente que se le ha facilitado. En pacientes pediátricos tratados con EXJADE en ensayos clínicos de 1 año de duración, no se observó una alteración del crecimiento y del desarrollo sexual. De todos modos, como medida de precaución general en el manejo de pacientes pediátricos con sobrecarga férrica debida a transfusiones, deberá controlarse el peso corporal, la altura y el desarrollo sexual de forma regular (cada 12 meses).

La disfunción cardiaca es una complicación conocida de la sobrecarga férrica grave. Se deberá controlar la función cardiaca en pacientes con sobrecarga férrica grave durante el tratamiento a largo plazo con EXJADE.

Los comprimidos contienen lactosa (1,1 mg de lactosa por cada mg de deferasirox). Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp, problemas de absorción de glucosa o galactosa o deficiencia grave de lactasa, no deben tomar este medicamento.

No está recomendado el uso concomitante de deferasirox con preparados antiácidos que contengan aluminio (ver apartado 4.5).

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se ha estudiado formalmente la administración concomitante de EXJADE y antiácidos que contengan aluminio. Aunque deferasirox tiene una afinidad menor para el aluminio que para el hierro, no se recomienda tomar los comprimidos de EXJADE con preparados antiácidos que contengan aluminio (ver apartado 4.4).

La biodisponibilidad de deferasirox aumentó en grado variable cuando se administró con alimentos. Por lo tanto, EXJADE debe tomarse con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de comer y preferentemente a la misma hora cada día (ver secciones 4.2 y 5.2).

El metabolismo de deferasirox depende de los enzimas UGT. No se puede excluir un descenso de su concentración plasmática cuando se administre con inductores potentes de UGT como rifampicina, fenobarbital o fenitoina. Debe controlarse la ferritina sérica del paciente durante y después de la combinación, y la dosis de EXJADE debe ajustarse, en caso necesario.

En un ensayo con voluntarios sanos, la administración concomitante de EXJADE y midazolam (un sustrato de CYP3A4) provocó una disminución de un 17% en la exposición a midazolam (IC 80%: 8%-26%). En el contexto clínico, este efecto puede ser más pronunciado. Por lo tanto, debe tenerse precaución cuando se combina deferasirox con sustancias que se metabolizan mediante el CYP3A4 (p.ej. ciclosporina, simvastatina, anticonceptivos hormonales, bepridilo, ergotamina).

No se ha establecido la seguridad de EXJADE en combinación con otros quelantes de hierro. Por lo tanto no debe combinarse con otros tratamientos quelantes del hierro (ver apartado 4.3).

No se ha observado interacción entre EXJADE y digoxina en voluntarios sanos adultos.

No puede excluirse una interacción entre deferasirox y sustratos del CYP2C8 como paclitaxel y repaglinida.

No se ha estudiado formalmente la administración concomitante de EXJADE y vitamina C. Dosis de vitamina C de hasta 200 mg al día no se han asociado con efectos adversos.

La administración conjunta de EXJADE con sustancias con capacidad ulcerogénica conocida, como los AINEs (incluyendo ácido salicílico a dosis altas), corticosteroides, o bisfosfonatos orales, así como anticoagulantes, puede aumentar el riesgo de toxicidad gastrointestinal (ver apartado 4.4). EXJADE también puede aumentar el riesgo de hemorragia de los anticoagulantes. Cuando se asocia deferasirox con estos fármacos, deberá realizarse un estricto control clínico.

17 4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo No se dispone de datos clínicos sobre embarazos de riesgo para deferasirox. Los estudios en animales han mostrado cierta toxicidad reproductiva a dosis tóxicas para la madre (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

Como medida de precaución, se recomienda no administrar EXJADE durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario.

Lactancia En estudios con animales se observó que deferasirox fue rápida y ampliamente secretado en la leche materna. No se observó ningún efecto sobre las crías. Se desconoce si deferasirox se excreta en leche materna humana. No se recomienda la lactancia durante el tratamiento con EXJADE.

Fertilidad No se dispone de datos de fertilidad en humanos. En animales, no se hallaron efectos adversos sobre la fertilidad en machos o hembras (ver apartado 5.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de EXJADE sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que presentan mareo como reacción adversa poco frecuente deberán tener precaución cuando conduzcan o utilicen maquinaria (ver apartado 4.8).

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas notificadas de forma más frecuente durante el tratamiento crónico con EXJADE en pacientes adultos y pediátricos incluyen alteraciones gastrointestinales en un 26% de los pacientes (principalmente náuseas, vómitos, diarrea o dolor abdominal) y erupción cutánea en un 7% de los pacientes. La diarrea se ha notificado más frecuentemente en pacientes pediátricos de 2 a 5 años que en pacientes de mayor edad. Estas reacciones son dependientes de la dosis, la mayoría leves o moderadas, generalmente transitorias y la mayoría se resuelven incluso continuando el tratamiento.

Durante los ensayos clínicos, en un 36% de pacientes se observaron aumentos de la creatinina sérica >33% en 2 ocasiones consecutivas, algunas veces por encima del límite superior de la normalidad. Estos fueron dependientes de la dosis. Alrededor de dos tercios de los pacientes que presentaron aumento de la creatinina sérica volvieron por debajo del nivel del 33% sin ajuste de dosis. En el tercio restante el aumento de creatinina sérica no siempre respondió a la reducción o interrupción de la dosis. De hecho, en algunos casos sólo se observó una estabilización de los valores de creatinina sérica tras la reducción de la dosis (ver apartado 4.4).

En un 2% de pacientes se notificaron cálculos y alteraciones biliares relacionadas. En un 2% de los pacientes se notificaron elevaciones de las transaminasas hepáticas como una reacción adversa al fármaco. Las elevaciones de transaminasas por encima de 10 veces el límite superior del intervalo normal, indicativas de hepatitis, fueron poco frecuentes (0,3%). Durante la experiencia post- comercialización, se han notificado casos de insuficiencia hepática con EXJADE, algunas veces con desenlace fatal, principalmente en pacientes con cirrosis hepática previa (ver apartado 4.4). Al igual que con otros tratamientos quelantes de hierro, se han observado con poca frecuencia pérdidas de audición a altas frecuencias, y opacidades del cristalino (cataratas tempranas) en pacientes tratados con EXJADE (ver apartado 4.4).

Las reacciones adversas se clasifican a continuación, utilizando el siguiente criterio: muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100, <1/10); poco frecuentes (1/1.000, <1/100); raras (1/10.000, <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Tabla 1

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: Cefalea Poco frecuentes: Mareo Trastornos oculares Poco frecuentes: Catarata temprana, maculopatía Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes: Pérdida de audición Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: Dolor faringolaríngeo Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Diarrea, estreñimiento, vómitos, náuseas, dolor abdominal, Poco frecuentes: Hemorragia gastrointestinal, úlcera gástrica (incluyendo úlceras Raras: Esofagitis Trastornos renales y urinarios Muy frecuentes: Aumento de creatinina en sangre Frecuentes: Proteinuria Poco frecuentes: Tubulopatía renal (síndrome de Fanconi adquirido), glucosuria Frecuencia no conocida: Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Erupción, prurito Poco frecuentes: Trastornos de la pigmentación Frecuencia no conocida: Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Poco frecuentes: Pirexia, edema, fatiga Trastornos del sistema inmunológico Frecuencia no Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo anafilaxis y conocida: Trastornos hepatobiliares Frecuentes: Aumento de transaminasas Poco frecuentes: Hepatitis, colelitiasis Frecuencia no conocida: Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes: Ansiedad, alteraciones del sueño 1 Reacciones adversas notificadas durante la experiencia post-comercialización. Provienen de informes espontáneos para los cuales no siempre es posible establecer de forma fiable la frecuencia o la relación causal con la exposición al fármaco.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis (2-3 veces la dosis prescrita durante varias semanas). En un caso, tuvo como consecuencia una hepatitis subclínica que se resolvió después de la interrupción de la dosis. Dosis únicas de 80 mg/kg en pacientes talasémicos con sobrecarga férrica causaron náuseas y diarrea leves.

Signos agudos de sobredosis pueden incluir náuseas, vómitos, cefalea y diarrea. La sobredosis se puede tratar mediante inducción de la emesis o lavado gástrico y con un tratamiento sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agente quelante del hierro, código ATC: V03AC03

Deferasirox es un quelante activo por vía oral con una gran selectividad por el hierro (III). Es un ligando tridentado que se une al hierro con una alta afinidad, en una proporción de 2:1. El deferasirox promueve la excreción de hierro, principalmente por las heces. El deferasirox presenta una baja afinidad por el zinc y el cobre, y no produce niveles constantes bajos en suero de estos metales.

En un estudio metabólico de equilibrio férrico en pacientes talasémicos adultos con sobrecarga férrica, la administración de dosis diarias de EXJADE de 10, 20 y 40 mg/kg indujo una excreción neta media de 0,119, 0,329 y 0,445 mg Fe/kg peso corporal/día, respectivamente.

Se ha investigado EXJADE en 411 adultos (edad 16 años) y 292 pacientes pediátricos (edad 2 a <16 años) con sobrecarga férrica crónica debida a transfusiones sanguíneas. De los pacientes pediátricos, 52 tenían de 2 a 5 años. Las patologías subyacentes que requerían transfusión incluyeron beta-talasemia, anemia falciforme y otras anemias congénitas y adquiridas (síndromes mielodisplásicos, síndrome de Diamond-Blackfan, anemia aplásica y otras anemias muy raras).

El tratamiento diario a dosis de 20 y 30 mg/kg durante un año en pacientes adultos y pediátricos con beta-talasemia que recibían transfusiones frecuentes, dio lugar a reducciones en los indicadores del hierro corporal total; se redujo la concentración hepática de hierro en unos -0,4 y -8,9 mg de Fe/g de hígado (peso en seco de la biopsia (ps)) como promedio, respectivamente, y la ferritina sérica se redujo en unos -36 y -926 microgramos/l en promedio, respectivamente. A estas mismas dosis las proporciones de excreción /ingesta de hierro fueron de 1,02 (que indica un balance neto de hierro) y de 1,67 (que indica eliminación neta de hierro), respectivamente. EXJADE indujo respuestas similares en pacientes con sobrecarga férrica afectados por otras anemias. Dosis diarias de 10 mg/kg durante un año podrían mantener los niveles de hierro hepático y ferritina sérica e inducir un balance neto de hierro en pacientes que reciben transfusiones de forma no frecuente o transfusiones de intercambio. El control mensual de la ferritina sérica reflejó los cambios en la concentración de hierro hepático, lo cual indica que la ferritina sérica puede utilizarse para monitorizar la respuesta al tratamiento. Datos clínicos limitados (29 pacientes con función cardiaca basal normal), que utilizan IRM indican que el tratamiento con EXJADE a 10-30 mg/kg/día durante 1 año puede reducir también los niveles de hierro en el corazón (en promedio, IRM T2* aumentó de 18,3 a 23,0 milisegundos).

El análisis principal del estudio comparativo pivotal en 586 pacientes con beta-talasemia y sobrecarga férrica por transfusiones no demostró la no inferioridad de EXJADE respecto a deferoxamina en el análisis de la población total de pacientes. A partir de un análisis post-hoc de este estudio se observó que en el subgrupo de pacientes con concentración de hierro hepático 7 mg Fe/g ps tratados con EXJADE (20 y 30 mg/kg) o deferoxamina (35 a 50 mg/kg), se alcanzó el criterio de no inferioridad. Sin embargo, en pacientes con concentración de hierro hepático <7 mg Fe/g ps tratados con EXJADE (5 y 10 mg/kg) o deferoxamina (20 a 35 mg/kg) no se estableció la no inferioridad debido al desequilibrio en la dosificación de los dos quelantes. Este desequilibrio se produjo porque a los pacientes en tratamiento con deferoxamina se les permitió mantenerse en su dosis pre-estudio incluso si ésta era mayor a la dosis especificada en el protocolo. 56 pacientes por debajo de 6 años participaron en este estudio pivotal, 28 de los cuales recibieron EXJADE.

A partir de los estudios preclínicos y clínicos se observó que EXJADE podría ser tan activo como deferoxamina cuando se utilizaba en una proporción de dosis de 2:1 (es decir, una dosis de EXJADE que sea numéricamente la mitad de la dosis de deferoxamina). Sin embargo, esta recomendación de dosis no fue evaluada prospectivamente en los ensayos clínicos.

Además, en pacientes con una concentración de hierro hepático 7 mg Fe/g ps con varias anemias raras o anemia falciforme, EXJADE administrado a dosis de hasta 20 y 30 mg/kg produjo un descenso

en la concentración hepática de hierro y ferritina sérica comparable a la obtenida en pacientes con beta-talasemia.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción Deferasirox se absorbe después de la administración oral con un tiempo medio hasta la concentración plasmática máxima (tmax) de unas 1,5 a 4 horas. La biodisponibilidad absoluta (AUC) de deferasirox desde los comprimidos de EXJADE es de un 70% respecto a la dosis intravenosa. La exposición total (AUC) fue de aproximadamente el doble cuando se tomó con un desayuno de alto contenido en grasa (contenido de grasa >50% de calorías) y de un 50% cuando se tomó con un desayuno estándar. La biodisponibilidad (AUC) de deferasirox aumentó ligeramente (aprox. 13-25%) cuando se administró 30 minutos antes de las comidas con un contenido normal o alto de grasa.

Distribución Deferasirox se fija en una alta proporción (99%) a las proteínas plasmáticas, casi exclusivamente a la albúmina sérica, y tiene un volumen de distribución pequeño de aproximadamente 14 litros en adultos.

Biotransformación La principal vía de metabolización del deferasirox es la glucuronidación, con una posterior excreción biliar. Es probable que se produzca una desconjugación de los glucuronidatos en el intestino y su posterior reabsorción (ciclo enterohepático). Deferasirox se glucuronida principalmente por UGT1A1 y en menor medida por UGT1A3. El metabolismo de deferasirox catalizado por CYP450 (oxidativo) parece ser menor en humanos (un 8%). No se ha observado una inhibición del metabolismo de deferasirox por la hidroxiurea in vitro.

Eliminación Deferasirox y sus metabolitos se excretan principalmente por las heces (84% de la dosis). La excreción ren



Prospectos de medicamentos.