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Exanta 24 mg comprimidos recubiertos con película 100 comprimidos recubiertos con pelicula








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: XIMELAGATRAN
Codigo Nacional: 640508
Codigo Registro: 66268
Nombre de presentacion: Exanta 24 mg comprimidos recubiertos con película 100 comprimidos recubiertos con pelicula
Laboratorio: ASTRAZENECA FARMACEUTICA SPAIN, S.A.
Fecha de autorizacion: 2004-08-18
Estado: Anulado
Fecha de estado: 2006-03-27

Prospecto

Toda la información del medicamento

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Exanta® 24 mg comprimido recubierto con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 24 mg de ximelagatrán.

Lista de excipientes, ver apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

Comprimidos amarillo pálido, ovalados, biconvexos que llevan el grabado "AZ" sobre una "E" en una cara y "24" en la otra cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención de episodios tromboembólicos venosos en pacientes sometidos a cirugía electiva de cadera o cirugía de reemplazamiento de rodilla.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento se iniciará solamente después de la cirugía, primero con la solución inyectable (melagatrán), y se continuará con los comprimidos (ximelagatrán). El ximelagatrán es un profármaco del melagatrán.

Solución inyectable (melagatrán) Se debe administrar una inyección postquirúrgica de melagatrán 3 mg (0,3 ml) administrada por vía subcutánea no antes de 4 horas y no más tarde de 8 horas después de la finalización de la cirugía, siempre y cuando se haya alcanzado una hemostasia adecuada. Es muy importante seguir las instrucciones relativas al momento en que debe administrarse la primera inyección de melagatrán. Esta dosis debe continuarse dos veces al día durante 1 ó 2 días hasta que el paciente pueda hacer uso de la vía oral.

Comprimidos (ximelagatrán) La solución inyectable puede ser sustituida a partir del primer día después de la intervención quirúrgica por tratamiento con ximelagatrán (Exanta 24 mg comprimidos), un comprimido dos veces al día. Los comprimidos pueden tomarse con o sin alimentos.

La duración total de tratamiento recomendada es de 8 a 11 días. Actualmente no existen datos sobre la eficacia y seguridad de la prolongación de la profilaxis más de 11 días. Por tanto, la duración del tratamiento con melagatrán seguido de ximelagatrán no deberá prolongarse más de 11 días.

Cuando se estime necesario un tratamiento anticoagulante prolongado, debe cambiarse a un tratamiento en el que exista experiencia de la prolongación de la profilaxis (ver párrafo sobre las recomendaciones para la sustitución de este tratamiento con otros anticoagulantes y el apartado 4.5).

Poblaciones especiales de pacientes

Pacientes con insuficiencia renal Exanta 24 mg está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina (CrCL)<30 ml/min) (ver apartado 4.3). En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCL 30 a 50 ml/min) la experiencia clínica a la dosis recomendada es limitada. Según los datos cinéticos disponibles (ver apartado 5.2), Exanta 24 mg deberá emplearse con precaución y se requiere mantener estrecha vigilancia (ver apartado 4.4).

Ancianos En pacientes con edad superior a 75 años la experiencia clínica a la dosis recomendada es limitada. Según los datos cinéticos disponibles (ver apartado 5.2), Exanta 24 mg deberá emplearse con precaución y se requiere mantener estrecha vigilancia (ver apartado 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática y anomalías en las transaminasas El uso de Exanta 24 mg está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática y/o que presenten un valor de ALAT>2xLSN antes de la administración de este tratamiento. Debe obtenerse un valor de ALAT antes de la intervención quirúrgica (ver apartado 4.3).

Peso corporal Existe una limitada experiencia con Exanta 24 mg en pacientes con peso corporal inferior a 50 kg (ver apartado 4.4).

La experiencia clínica con Exanta 24 mg en pacientes con un IMC>35 kg/m2 es limitada y no permite excluir una posible disminución de la eficacia de este tratamiento (ver apartado 5.2).

Niños y adolescentes No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Exanta 24 mg en pacientes menores de 18 años. Por tanto, el uso de este tratamiento no está recomendado en niños y adolescentes.

Recomendaciones para la sustitución de este tratamiento con otros tratamientos anticoagulantes

- Heparina/ Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) Pacientes en tratamiento con heparina/HBPM antes de la administración de melagatrán seguido de ximelagatrán: se puede iniciar el tratamiento con melagatrán seguido de ximelagatrán 12 horas después de haberse administrado la última dosis de heparina/HBPM. Cambio a heparina/HBPM después de la administración de melagatrán seguido de ximelagatrán: si se ha de continuar el tratamiento profiláctico con heparina o HBPM, la primera inyección de heparina o HBPM debe administrarse 12 horas después de la última dosis de Exanta 24 mg.

- Antagonistas de la Vitamina K (AVK)

MINISTERIO Pacientes en tratamiento de larga duración con AVK antes de la administración de melagatrán seguido de ximelagatrán: debido a que no existe experiencia clínica disponible y dado el riesgo potencial de hemorragia, se deberá cambiar a los pacientes a un tratamiento con otros anticoagulantes si fuese importante no interrumpir la anticoagulación antes de la intervención quirúrgica. Cambio a AVK después de la administración de melagatrán seguido de ximelagatrán: dado que no existen datos sobre el tratamiento concomitante de Exanta 24 mg con AVK, se deberá cambiar a los pacientes a un tratamiento con heparina/HBPM y continuarlo, hasta obtener un control apropiado del INR con el AVK.

4.3 Contraindicaciones

· Hipersensibilidad conocida al melagatrán o al ximelagatrán o a cualquiera de los excipientes. · Insuficiencia renal grave (CrCL <30 ml/min). · Hemorragia activa clínicamente significativa. · Hemorragias o tendencia a hemorragias relacionadas con alteraciones de la coagulación congénitas o adquiridas. · Lesión orgánica con riesgo de hemorragia. · Insuficiencia hepática o un valor de ALAT previo al tratamiento de >2x LSN; debe obtenerse el valor de ALAT antes de la cirugía.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Es obligatorio seguir el régimen posológico y la duración del tratamiento recomendados. Se recomienda una duración total del tratamiento de 8-11 días. El tratamiento con ximelagatrán no debe prolongarse durante más de 11 días debido a que durante la terapia a largo plazo en estudios clínicos, se observó hepatotoxicidad, que podría depender de la duración del tratamiento (ver apartado 4.8). Cuando se estime necesaria una terapia anticoagulante prolongada, se debe cambiar a los pacientes a un tratamiento en el que se haya demostrado un beneficio/riesgo positivo en la profilaxis prolongada (ver apartado 4.2 y apartado 4.5).

Cuando se administró la primera dosis entre 8 y 12 horas después de la intervención, se observó una mayor frecuencia de trombosis venosa profunda (TVP) distal con melagatrán seguido de ximelagatrán, en comparación con enoxaparina. Asimismo cuando se administró melagatrán seguido de ximelagatrán entre 4 y 8 horas después de la intervención, se observó una posible tendencia negativa para la TVP distal, aunque se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo (ver apartado 5.1).

No existe antídoto conocido al ximelagatrán (Exanta 24 mg) (ver apartado 4.9).

No se ha estudiado la eficacia ni seguridad del melagatrán/ximelagatrán en la cirugía de fractura de cadera.

Debe obtenerse un valor de ALAT antes de la intervención quirúrgica (ver aparado 4.3).

Riesgo hemorrágico No deben administrarse los siguientes fármacos de forma concomitante con Exanta 24 mg: antagonistas de la vitamina K, heparinas no fraccionadas y derivados, heparinas de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, agentes trombolíticos, antagonistas del receptor GP IIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, ácido acetilsalicílico a dosis >500 mg/día, dipiridamol, sulfinpirazona. Se requiere mantener una estrecha vigilancia clínica (buscando signos de hemorragia y/o anemia) y realizar medidas de los niveles de hemoglobina, tanto durante como después de la cirugía y durante todo el periodo de tratamiento, especialmente en las situaciones especiales indicadas a continuación, debido a que cabe esperar que éstas aumenten el riesgo de hemorragia:

- Enfermedades asociadas con un aumento del riesgo de hemorragias, tales como alteraciones congénitas o adquiridas de la coagulación, trombocitopenia o defectos funcionales de las plaquetas, enfermedad ulcerativa gastrointestinal activa, biopsia reciente, traumatismo grave reciente, hemorragia intracraneal reciente o cirugía espinal, cerebro u oftálmica reciente.

- El ácido acetilsalicílico como fármaco antiagregante plaquetario a dosis 500 mg/día, los AINEs y el dextrano deben emplearse con precaución debido al aumento del riesgo potencial de hemorragia cuando se administran de forma concomitante con Exanta 24 mg. Si la administración conjunta es imprescindible, se requiere mantener una estrecha vigilancia.

- Se ha observado un aumento de la exposición al melagatrán después de la administración oral del ximelagatrán y eritromicina, por lo que existe un aumento del riesgo potencial de hemorragia cuando se administran conjuntamente (ver apartado 4.5).

- Endocarditis bacteriana.

Insuficiencia renal El melagatrán se excreta principalmente por el riñón (ver apartado 5.2). Los pacientes con insuficiencia renal expuestos al melagatrán presentan un mayor riesgo de hemorragia. El uso del ximelagatrán está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal grave (CrCL <30 ml/min) (ver apartado 4.3). Existe una experiencia clínica limitada con ximelagatrán a la dosis y régimen posológico recomendados en pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCL 30 a 50 ml/min). El ximelagatrán deberá ser empleado con precaución en estos pacientes y se recomienda llevar a cabo una estrecha vigilancia clínica (buscando signos de hemorragia y/o anemia) y un control de la función renal a lo largo del periodo de tratamiento (ver apartado 4.2).

Ancianos Existe una experiencia clínica limitada con ximelagatrán a la dosis y régimen posológico recomendados en pacientes ancianos. La edad avanzada está asociada a un deterioro de la función renal. Por lo tanto, los pacientes ancianos pueden presentar una disminución de la eliminación y un aumento de la exposición al melagatrán, especialmente durante el periodo postquirúrgico (ver apartado 5.2). En base a los datos farmacocinéticos disponibles, el ximelagatrán deberá emplearse con precaución en pacientes con edad superior a 75 años. Se recomienda mantener una estrecha vigilancia (buscando signos de hemorragia y/o anemia) y un control de la función renal a lo largo del periodo de tratamiento con ximelagatrán, especialmente en casos con historial o presencia de otros factores de riesgo de hemorragia (ver apartado 4.2).

Bajo peso corporal Existe experiencia clínica limitada con ximelagatrán a la dosis y régimen posológico recomendados en pacientes con peso corporal <50 kg. Estos pacientes pueden tener un mayor riesgo de hemorragia. Exanta 24 mg deberá emplearse con precaución en estos pacientes (ver apartado 4.2).

Anestesia epidural o espinal/punción espinal Cuando se emplea melagatrán seguido de ximelagatrán de forma concomitante con la anestesia espinal/epidural o la punción espinal, no puede excluirse el hematoma epidural o espinal, que puede ocasionar parálisis prolongada o permanente. El riesgo de aparición de estas reacciones adversas poco frecuentes puede aumentar al utilizar catéteres epidurales permanentes en el periodo postquirúrgico o el uso concomitante de con otros medicamentos que afecten a la hemostasia. Aparentemente, el riesgo también aumenta por la punción traumática o repetida.

En el caso de insertar catéteres permanentes, éstos no deberán ser retirados hasta por lo menos 8 horas después de la última dosis de este tratamiento.

Después de la retirada del catéter permanente, no se podrá administrar la siguiente dosis de este tratamiento hasta pasadas 1 ó 2 horas.

Debe monitorizarse frecuentemente a los pacientes para detectar signos o síntomas de alteraciones neurológicas.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacológicas

El uso concomitante de Exanta 24 mg con fármacos que actúen sobre la hemostasia o la coagulación puede incrementar en gran medida el riesgo de hemorragia (ver apartado 4.4). Por lo tanto, no se debe administrar los siguientes fármacos de forma concomitante con Exanta 24 mg: antagonistas de la vitamina K, heparinas no fraccionadas y derivados, heparinas de bajo peso molecular (HBPM), fondaparinux, desirudina, fármacos trombolíticos, antagonistas del receptor de la GP IIb/IIIa, clopidogrel, ticlopidina, ácido acetilsalicílico a dosis >500 mg/día, dipiridamol, sulfinpirazona.

El ácido acetilsalicílico como fármaco antiagregante plaquetario a dosis 500 mg/día, los AINEs y los dextranos deben ser empleados con precaución debido al aumento del riesgo potencial de hemorragia cuando se administran de forma concomitante con Exanta 24 mg. Si la administración conjunta es imprescindible, se requiere mantener una estrecha vigilancia (ver apartado 4.4).

Interacciones farmacocinéticas Los estudios de interacción in vitro no han revelado ninguna inhibición de las principales isoenzimas del citocromo P450, responsables del metabolismo de muchos fármacos (ver apartado 5.2). Estos hallazgos están respaldados por estudios in vivo en voluntarios sanos que no mostraron interacción entre el tratamiento con ximelagatrán y los siguientes fármacos: nifedipino (CYP3A4), diazepam (CYP2C19 y CYP3A4), diclofenaco (CYP2C9).

Es posible un aumento del riesgo de hemorragia durante el uso concomitante de ximelagatrán y eritromicina debido al aumento en el AUC (82%) y en Cmax (74%) del melagatrán observado en un estudio de interacción medicamentos tras la administración oral de ximelagatrán y eritromicina,. Es probable que el mecanismo de esta interacción implique una inhibición de las proteínas transportadoras, posiblemente la glucoproteína P (P-gp). Existen por tanto interacciones farmacocinéticas potenciales con los inhibidores de la P-gp (por ej.eritromicina, azitromicina, claritromicina, ciclosporina) que posiblemente den lugar a un aumento de la exposición del melagatrán, y con los inductores de la P-gp (por ejemplo, rifampicina) que posiblemente den lugar a una disminución de la exposición. Se recomienda llevar a cabo una estrecha vigilancia clínica (buscando signos de hemorragia y/o anemia) cuando estos fármacos se administren de forma concomitante con ximelagatrán.

No se ha evaluado el uso concomitante de Exanta 24 mg con antagonistas de la vitamina K, heparinas no fraccionadas y HBPM. Recomendaciones para la sustitución de este tratamiento con otros anticoagulantes: ver apartado 4.2.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo No hay datos clínicos disponibles sobre los efectos del ximelagatrán durante el embarazo.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva a niveles de dosis que condujeron a hemorragias en la madre (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos.

Exanta 24 mg no deberá utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia El melagatrán, la forma activa del ximelagatrán, se excreta en la leche materna en cantidades mínimas.

Como precaución, se deberá interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Exanta 24 mg.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se ha estudiado el efecto de Exanta 24 mg sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas comunicadas en los 1.406 pacientes tratados con melagatrán seguido de ximelagatrán en el estudio METHRO III (ver apartado 5.1) (con una frecuencia de más del 2% para acontecimientos no relacionados con hemorragias), e independientemente de su relación causal con el tratamiento, se presentan dentro de cada clasificación del sistema orgánico que afecte, agrupados según la frecuencia. La mayoría de las reacciones adversas comunicadas son debidas a la cirugía en sí y al mecanismo de acción del fármaco.

Clasificación de órganos Frecuencia Reacción adversa

Trastornos de la sangre y muy frecuentes (>1/10) anemia postquirúrgica el sistema linfático

poco frecuentes (>1/1000, hemorragia respiratoria, epistaxis,

Lesiones traumáticas, muy frecuentes (>1/10) seroma postquirúrgico intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Trastornos del sistema frecuentes (>1/100, <1/10) mareo, cefalea nervioso

Trastornos muy frecuentes (>1/10) nauseas, vómitos gastrointestinales

Trastornos renales y frecuentes (>1/100, <1/10) Infección del tracto urinario urinarios Trastornos hepatobiliares frecuentes (>1/100, <1/10) Resultados anómalos en las pruebas de

Trastornos frecuentes (>1/100, <1/10) Hipotensión, hipertensión, taquicardia, cardiovasculares bradicardia

Trastornos de la piel y frecuentes (>1/100, <1/10) Exantema, exantema eritematoso, tejido subcutáneo erupción vesicular, prurito

Trastornos generales frecuentes (>1/100, <1/10) Fiebre, edema periférico, retención

Se ha evaluado la seguridad del melagatrán seguido de ximelagatrán, a una dosis diaria equivalente al menos a la dosis recomendada, en 5.735 pacientes sometidos a una intervención quirúrgica ortopédica mayor programada de los miembros inferiores tratados durante un periodo de hasta 11 días en estudios que utilizaron HBPM como grupo de control. En los estudios que incluyen un régimen posológico prequirúrgico la incidencia de hemorragias fue mayor en comparación con el estudio METHRO III que utilizó un inicio postquirúrgico. Las demás reacciones adversas no relacionadas con la hemorragia mostraron frecuencias comparables en todos los estudios.

En los ensayos clínicos, se ha asociado el uso prolongado de ximelagatrán oral a la aparición de daño hepatocelular agudo (aumento de las transaminasas). Estas reacciones se observaron normalmente entre 1 y 6 meses después del inicio del tratamiento y, en la mayoría de los casos, fueron asintomáticas y a menudo transitorias. No existe evidencia de reacción de hipersensibilidad y aún se desconoce su mecanismo.

En los estudios de cirugía ortopédica a corto plazo con HBPM como grupo de control, se notificaron 17/5.735 (0,30%) infartos de miocardio en el grupo de melagatrán/ximelagatrán frente a 8/4.231 (0,19%) en los grupos de HBPM (RR 1,57, IC 95% 0,68-3,63). Sigue sin estar claro si este hecho constituye o no una verdadera señal.

4.9 Sobredosis

No existe antídoto conocido para Exanta 24 mg.

Cabe esperar que la administración de este tratamiento a dosis superiores al régimen posológico recomendado resulte en un aumento del riesgo de hemorragia. En caso de sobredosis asociada a complicaciones hemorrágicas el tratamiento deberá ser interrumpido inmediatamente y se deberá realizar una búsqueda de la causa subyacente.

Debido a que melagatrán se excreta principalmente por el riñón (ver apartado 5.2), debe mantenerse una diuresis adecuada. La semivida del melagatrán después de una administración oral es corta (4-5 horas). La prolongación del TTPA indica la continuación del efecto anticoagulante. El melagatrán puede eliminarse por diálisis.

Debe considerarse iniciar una terapia apropiada como, por ejemplo, hemostasia quirúrgica o administración de sangre y/o componentes de la sangre.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo fármaco-terapéutico: Inhibidores directos de la trombina.

Código ATC: B01 AE05

El melagatrán es un potente inhibidor directo, competitivo y reversible, de bajo peso molecular de la serin proteasa -trombina. Esta enzima convierte el fibrinógeno en fibrina en la cascada de coagulación; por lo tanto, la inhibición de la trombina previene el desarrollo de trombos. El melagatrán inhibe tanto la trombina libre como la unida a fibrina y la agregación plaquetaria inducida por trombina.

Cuando se administra a la dosis profiláctica recomendada, los ensayos rutinarios de coagulación tales como el tiempo de protrombina (TP) y el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) son medidas relativamente poco sensibles a la actividad del melagatrán y por lo tanto, no son adecuadas para la evaluación del estado de la coagulación.

En un ensayo experimental se ha evaluado el tiempo de coagulación de ecarina (TCE). Se ha observado una relación lineal entre la concentración plasmática de melagatrán y el TCE, pero las concentraciones plasmáticas no pueden predecir de forma fiable el riesgo de hemorragia del paciente.

En el estudio METHRO III se comparó la eficacia y seguridad del tratamiento con melagatrán seguido de ximelagatrán (melagatrán 3 mg/0,3 ml, administrado postquirúrgicamente por inyección subcutánea al menos 4 horas después de la finalización de la cirugía y continuando la administración dos veces al día durante 1-2 días; cambiando a continuación el tratamiento a comprimidos de ximelagatrán 24 mg dos veces al día en cuanto el paciente pudo hacer uso de la vía oral) con enoxaparina (40 mg una vez al día por inyección subcutánea administrando la primera dosis el día antes de la cirugía) para la prevención de episodios tromboembólicos, es decir, trombosis venosa profunda proximal y distal (TVP) y embolia pulmonar (EP), en 2.874 pacientes (1.439 en el grupo de melagatrán seguido de ximelagatrán, 1.435 en el grupo de enoxaparina) de al menos 18 años de edad, sometidos a cirugía ortopédica mayor programada (reemplazamiento total de cadera o rodilla).

Ambos tratamientos fueron administrados durante un total de 8 a 11 días sin modificación de la dosis en base a la monitorización de la coagulación.

Cuando la administración de la primera dosis de melagatrán se realizó 4 horas después del final de la cirugía (la mediana del tiempo de administración de la primera dosis fue de 8 horas después del final de la cirugía), el riesgo de episodios tromboembólicos proximales con melagatrán seguido de ximelagatrán fue de 5,7% (95% IC 4,3 a 7,1%) frente a 6,2% con enoxaparina (95% IC 4,7 a 7,7%), logrando así la no-inferioridad. El riesgo de episodios tromboembólicos totales con melagatrán seguido de ximelagatrán fue de 31,0% (95% IC 28,3 a 33,7%) frente a 27,3% con enoxaparina (95% IC 24,6 a 29,9%); esta diferencia no fue estadísticamente significativa (p= 0,052). La incidencia de episodios tromboembólicos sintomáticos durante todo el periodo de estudio fue similar en ambos grupos (1,8% y 2,2%, respectivamente). Se observó una mayor frecuencia de TVP distal (4,1%; 95% IC 0,8 a 7,5%) con melagatrán seguido de ximelagatrán en comparación con enoxaparina, aunque se desconoce la relevancia clínica de esta observación. La frecuencia de episodios hemorrágicos graves fue de 1,4% (95% IC 0,88 a 2,2%) con melagatrán seguido de ximelagatrán y 1,7% (95% IC 1,05 a 2,47%) con enoxaparina. La frecuencia de transfusiones heterólogas fue estadística y significativamente menor (p=0,001) en el grupo con melagatrán seguido de ximelagatrán (33,3%; 95% IC 30,8 a 35,8%) que en el grupo de enoxaparina (39,3%; 95% IC 36,7 a 41,9%).

Cuando se administró la primera dosis de melagatrán entre 4 y 8 horas después del final de la cirugía, el riesgo de TVP/EP proximales fue de 5,6% (611 pacientes, 95% IC 3,88 a 7,69%) y el riesgo de episodios tromboembólicos totales fue de 27,2% (613 pacientes, 95% IC 23,8 a 31,0%), lo que demuestra la no-inferioridad en relación a la enoxaparina para ambas variables de evaluación. Se observó una frecuencia ligeramente superior de TVP distal (0,5%; 95% IC 3,4 a 4,4%) con melagatrán seguido de ximelagatrán, en comparación con enoxaparina, aunque se desconoce su relevancia clínica. Se observó una frecuencia numéricamente mayor de episodios hemorrágicos graves en pacientes a los que se les había administrado la primera dosis de Exanta entre 4 y 8 horas después del final de la cirugía (1,6%; 95% IC 0,83 a 2,78%) en comparación con los que se les había administrado a partir de las 8 horas después del final de la cirugía (1,23%; 95% IC 0,53 a 2,41%). Esta incidencia ligeramente superior no se vio reflejada en la necesidad de transfusiones heterólogas, que fue numéricamente menor cuando se administró la primera dosis de melagatrán entre 4 y 8 horas después del final de la cirugía (31,8%;95% IC 28,5 a 35,2%) en comparación con la administración más de 8 horas después del final de la cirugía (35%; 95% IC 31,4 a 38,8%). Independientemente del momento de la administración de la primera dosis, el melagatrán seguido de ximelagatrán estuvo asociado con episodios hemorrágicos graves de forma comparable con enoxaparina, y con una necesidad menor estadísticamente significativa de transfusiones heterólogas en comparación con el mismo fármaco.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El ximelagatrán se biotransforma en la forma activa melagatrán.

Absorción Tras la administración oral a los pacientes, el ximelagatrán se absorbe rápidamente y se biotransforma en melagatrán por desesterificación y reducción. La desesterificación está mediada por esterasas mientras que las enzimas que intervienen en la reducción aún no han sido identificadas, pero no se trata de una isoenzima del CYP450.

La concentración plasmática máxima de melagatrán se alcanza aproximadamente 2 horas después de la administración. La biodisponibilidad es del 23% y no se ve afectada por los alimentos, aunque éstos retrasan la absorción del ximelagatrán aproximadamente 1 hora.

Las concentraciones plasmáticas correspondientes al estado de equilibrio se alcanzan en menos de 24 horas. Distribución La semivida del melagatrán después de la administración oral de ximelagatrán es mayor que tras la administración subcutánea de melagatrán, debido a que el volumen de distribución del melagatrán es aproximadamente el doble (aproximadamente 30-40 l). Esto sugiere que el ximelagatrán, al ser más lipófilo, se distribuye en tejidos no accesibles para el melagatrán en los que se produce la biotransformación del ximelagatrán a melagatrán, por lo que melagatrán tiene un mayor volumen de distribución.

La unión a proteínas plasmáticas de melagatrán es baja (<15%); por lo tanto no son probables las interacciones con con otros medicamentos por desplazamiento de la unión a proteínas.

Metabolismo y eliminación El ximelagatrán se biotransforma rápidamente en melagatrán, que es la principal forma activa en plasma. Se forman dos metabolitos intermedios, uno presenta actividad inhibitoria de la trombina, similar a la de melagatrán, y la otra es una forma inactiva. Estos metabolitos están presentes en concentraciones bajas y se convierten rápidamente en melagatrán. El metabolismo del ximelagatrán tiene lugar en varios órganos, incluidos el hígado, pulmones, intestinos y riñones.

El melagatrán no sufre una biotransformación posterior y se excreta principalmente inalterado, en la orina, a una velocidad que se corresponde con la velocidad de filtración glomerular. La exposición a melagatrán después de una dosis oral de ximelagatrán es reproducible y está relacionada con la función renal.

El consumo concomitante de alcohol no influye sobre la farmacocinética del ximelagatrán.

Los estudios in vitro no han mostrado que exista ninguna inhibición del CYP1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ó 3A4.

No se ha evaluado el potencial de interacción con CYP2B6 y CYP2C8.

Poblaciones especiales

Insuficiencia renal La biodisponibilidad del melagatrán tras la administración oral de ximelagatrán es mayor en pacientes con insuficiencia renal (21,5%) que en los pacientes sin insuficiencia renal (15,8%). Existe una relación lineal entre la función renal y el aclaramiento del melagatrán. Para los pacientes con insuficiencia renal grave (CrCL <30 ml/min), la exposición (AUC) al ximelagatrán (administrado vía oral) es aproximadamente 6 veces mayor (4 veces en el caso de melagatrán subcutáneo) y la vida media es aproximadamente 3 veces mayor, en comparación con los pacientes sin insuficiencia renal (ver apartados 4.2 y 4.3).

Ancianos Se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos específicos en ancianos, con la administración de una dosis única de melagatrán o ximelagatrán a un total de 24 sujetos con edades comprendidas entre los 56 y 71 años. Se observó un aumento del 50 al 60% en el AUC y un aumento de más del 20% de la Cmax en pacientes con edades comprendidas entre los 56 y 71 años, en comparación con sujetos más jóvenes.

Se evaluó la cinética del melagatrán en estudios de cinética poblacional tras la administración repetida a pacientes ancianos (hasta 90 años) con CrCL >30 ml/min. La disminución del aclaramiento del melagatrán está relacionada con la disminución del aclaramiento de la creatinina.

Insuficiencia hepática La exposición al melagatrán después de la administración oral de ximelagatrán no varió significativamente en 12 sujetos con insuficiencia hepática moderada, en comparación con 12 sujetos control tras el ajuste al CrCL.

Pacientes obesos Tras la administración oral de ximelagatrán, no hubo diferencias significativas en la farmacocinética del melagatrán entre los sujetos obesos (IMC 32 a 39 kg/m2) y los no obesos a excepción de una disminución del AUC unido a un aumento del CrCL.

Sexo Una vez ajustada la dosis en función del peso, no se observó ninguna influencia del sexo en la farmacocinética del melagatrán.

Origen étnico No se ha observado ninguna influencia del origen étnico en la farmacocinética del ximelagatrán.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En base a los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad o potencial carcinogénico, los resultados preclínicos no han mostrado ningún riesgo especial para el hombre.

En ratas gestantes, el ximelagatrán provocó un ligero aumento de las malformaciones fetales que no estaban relacionadas con la dosis y ocurrieron en presencia de toxicidad materna (hemorragia). En conejos gestantes el ximelagatrán provocó una disminución del tamaño de la camada relacionada con la dosis y un aumento de las pérdidas pre- y post-implantación, abortos y anomalías fetales que se asociaron a la toxicidad materna (hemorragia) (ver apartado 4.6).

El melagatrán dio positivo en un modelo de dermatitis de contacto alérgica en cobaya.

En perros tratados con melagatrán oral, se observó una reacción transitoria de tipo alérgica al realizar una vacunación estándar. La relación directa con el tratamiento con melagatrán no está clara.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Núcleo del comprimido: celulosa microcristalina manitol povidona K90 almidón glicolato de sodio (tipo A) estearil fumarato de sodio.

MINISTERIO Recubrimiento pelicular: hipromelosa oxido de hierro amarillo (E172) macrogoles 6000 dióxido de titanio (E171).

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

4 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No se requieren condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Blisters de PVC/PCDC/Aluminio de 10, 10 x 1 (dosis unitarias), 14, 20, 20x1 (dosis unitarias), 28, 30, 30x1 (dosis unitarias), 50, 50x1 (dosis unitarias), 56, 60, 60x1 (dosis unitarias), 70x1 (dosis unitarias), 90x1 (dosis unitarias), 98, 100, 100x1 (dosis unitarias) comprimidos y frascos de HDPE de 60, 100 y 500 comprimidos con tapones de PP.

No se comercializan todos estos formatos.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. C/ Serrano Galvache, 56 Edificio Roble; 28033 - Madrid

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

66.268

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Agosto 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO




Otras presentaciones de este medicamento:

Exanta 24 mg comprimidos recubiertos con película, 28 comprimidos recubiertos con pelicula



Prospectos de medicamentos.