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EVOPAD SEQUI parches transdermicos, 4 parches Evopad Conti + 4 parches Evopad 50








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: NORETISTERONA
Codigo Nacional: 922948
Codigo Registro: 63852
Nombre de presentacion: EVOPAD SEQUI parches transdermicos, 4 parches Evopad Conti + 4 parches Evopad 50
Laboratorio: JANSSEN-CILAG, S.A.
Fecha de autorizacion: 2001-05-09
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2001-05-09

Prospecto

Toda la información del medicamento

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

EVOPAD SEQUI, parches transdérmicos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

EVOPAD SEQUI es una terapia transdérmica que comprende:

4 parches de EVOPAD SEQUI Tipo A (Etiqueta de color azul claro) que contienen cada uno:

3,1 mg de estradiol formulado como 3,2 miligramos de estradiol hemihidrato.

4 parches de EVOPAD SEQUI Tipo B (Etiqueta de color rosa) que contienen cada uno:

3,1 mg de estradiol formulado como 3,2 mg de hemihidrato de estradiol

9,82 mg de noretisterona formulada como 11,2 mg de acetato de noretisterona

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

EVOPAD SEQUI está compuesto de EVOPAD SEQUI Tipo A (Etiqueta de color azul claro) y EVOPAD SEQUI Tipo B (Etiqueta de color rosa). EVOPAD SEQUI es un sistema de administración transdérmica o parche transdérmico, compuesto por un laminado plano de dos capas, de aproximadamente 0,1 mm de grosor. La primera capa es una lámina protectora flexible, traslúcida y casi incolora. La segunda capa es una lámina adhesiva monocapa (matriz) formada por adhesivo acrílico y goma guar y que contiene las hormonas. Este sistema está protegido por una hoja despegable de poliéster que está fijada a la matriz adhesiva y se quita antes de aplicar el parche a la piel. La hoja de poliéster está recubierta de silicona por ambos lados. La hoja despegable tiene una abertura con forma de S para facilitar su retirada antes de usar el parche. Cada EVOPAD se suministra dentro de un sobre protector herméticamente cerrado.

Los parches de EVOPAD SEQUI Tipo A tienen un área de superficie de 16 centímetros cuadrados y contienen 3,2 miligramos de estradiol hemihidrato correspondiente a una liberación nominal de 50 microgramos de estradiol cada 24 horas. La hoja de protección de EVOPAD SEQUI Tipo A es de aluminio por un lado. Cada parche está marcado en el centro del margen inferior fuera de la película de recubrimiento: CE50.

Los parches de EVOPAD SEQUI Tipo B tienen un área de superficie de 16 centímetros cuadrados y contienen 3,2 mg de estradiol hemihidrato correspondiente a una liberación nominal de 50 microgramos de estradiol cada 24 horas y 11,2 miligramos de acetato de noretisterona correspondiente a una liberación nominal de 170 microgramos de acetato de noretisterona cada 24 horas. Cada parche está marcado en el centro del margen inferior fuera de la película de recubrimiento: CEN1.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva para los síntomas de deficiencia estrogénica en mujeres post-menopáusicas que conservan el útero.

Terapia de sustitución de estrógeno para corregir la deficiencia de estrógeno y síntomas asociados debidos a menopausia, natural o inducida quirúrgicamente, tales como trastornos vasomotores (sofocos), trastorno urogenital ( atrofia vulvovaginal y uretritis atrófica ).

La experiencia en mujeres mayores de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administración

Posología Adultos

Durante el tratamiento con EVOPAD SEQUI el estrógeno se dosifica de forma continua, mientras que el progestágeno normalmente se añade durante al menos 12-14 días de los 28 días del ciclo, de forma secuencial.

EVOPAD SEQUI Tipo A y EVOPAD SEQUI Tipo B deben ser aplicados individualmente en cada ciclo y en el siguiente orden: cuatro parches de EVOPAD SEQUI Tipo A y a continuación cuatro parches de EVOPAD SEQUI Tipo B. Este ciclo debe ser repetido sin interrupción. Los parches deben ser aplicados dos veces por semana, reemplazándose cada tres o cuatro días, en el tronco, por debajo de la cintura. No hay datos suficientes para recomendar el ajuste de dosis en pacientes con una disfunción grave de hígado o riñón.

La terapia hormonal sustitutiva (THS) debe continuarse sólo mientras los beneficios superen los riesgos para la paciente.

Es importante que el parche sea usado en el orden correcto para asegurar una hemorragia cíclica regular. La mayoría de las pacientes experimentarán hemorragia vaginal después del comienzo de la terapia con progestágenos.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse en todos los casos la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible.

Si se desprende un parche y no se adhiere adecuadamente a la piel debe ser sustituido inmediatamente por uno nuevo, el de EVOPAD SEQUI Tipo A o EVOPAD SEQUI Tipo B equivalente. No obstante se mantendrá el día normal de sustitución del parche.

Niños EVOPAD SEQUI (EVOPAD SEQUI Tipo A y EVOPAD SEQUI Tipo B) no está indicado en niños.

Ancianos No hay datos suficientes en lo que se refiere al uso de EVOPAD SEQUI en ancianos (mayores de 65 años)

Forma de administración El parche EVOPAD SEQUI debe aplicarse en una zona limpia, seca, sana e intacta de la piel del tronco, por debajo de la cintura. Las cremas, lociones o polvos pueden afectar a las propiedades adherentes del parche. El parche no debe aplicarse en las mamas ni cerca de ellas. Hay que rotar la zona de aplicación; debe transcurrir una semana como mínimo para repetir la aplicación en un punto concreto. La zona de piel elegida no podrá estar herida ni irritada. No se debe aplicar en la zona de la cintura, pues se puede rozar demasiado el parche.

El parche debe ser utilizado inmediatamente después de abrir la bolsita. Retire una parte de la lámina protectora. Aplique la zona expuesta del adhesivo al punto de aplicación, desde el borde hacia el centro; evite que el parche se arrugue. Se retira la segunda parte de la lámina protectora y se aplica la parte del parche recién destapada. Siga evitando que se arrugue el parche; utilice la palma de la mano para presionar el parche sobre la piel y para que adopte la temperatura de la piel, a la que el efecto de adhesión es óptimo.

El paciente debe evitar el contacto entre los dedos y la parte adhesiva del parche durante la aplicación.

Si se desprende un parche y no se adhiere adecuadamente a la piel debe ser sustituido inmediatamente por uno nuevo, el de EVOPAD SEQUI Tipo A o EVOPAD SEQUI Tipo B equivalente. No obstante se mantendrá el día normal de sustitución del parche. No es necesario quitarse el parche para bañarse o ducharse. Pero se recomienda retirarlo antes de tomar una sauna y poner uno nuevo inmediatamente después sino se adhiere adecuadamente a la piel.

En las dos primeras semanas de uso de EVOPAD SEQUI uno de los parches de EVOPAD SEQUI Tipo A debe ser aplicado y sustituido dos veces por semana. En las dos semanas siguientes de uso de EVOPAD SEQUI se aplicará uno de los parches de EVOPAD SEQUI Tipo B, que también debe ser reemplazado dos veces por semana. A continuación la paciente empezará de nuevo con una caja nueva de EVOPAD SEQUI.

Para retirar el parche EVOPAD levante un borde y tire con suavidad. (Consulte las instrucciones de uso y manipulación, sección 6.6).

Si queda adhesivo sobre la piel después de retirar el parche EVOPAD SEQUI Tipo B puede eliminarse lavando la zona con agua y jabón, o frotando con los dedos.

4.3 Contraindicaciones

- Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo; - Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes; - Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer de endometrio); - Hemorragia vaginal no diagnosticada; - Enfermedad hepática aguda o antecedente de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas, - Enfermedad renal grave; - Hiperplasia de endometrio no tratada; - Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático o antecedentes del mismo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar); - Alteración trombofílica conocida; - Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto de miocardio); - Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos

Antes de iniciar o reinstaurar el tratamiento hormonal de sustitución (THS) debe realizarse una historia clínica completa personal y familiar. La exploración física (incluyendo mamas y pelvis) debe de tener en cuenta la historia clínica y las contraindicaciones y advertencias de uso de la THS. Si durante el tratamiento se presentan repetidamente sangrados repentinos, sangrados vaginales inesperados y se detectan cambios durante el examen de las mamas será necesario un nuevo examen médico.

Se recomiendan exámenes médicos regulares durante el tratamiento, cuya naturaleza y frecuencia estarán en función de las condiciones de cada mujer. Debe orientarse a las mujeres acerca de cuales son los cambios que detecten en sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver "cáncer de mama" más adelante). Las exploraciones, incluyendo mamografía, deben realizarse periódicamente de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, adaptándolas a las necesidades clínicas de cada caso.

Se deberá siempre considerar la administración de la menor dosis y la duración de tratamiento más corta.

Las mujeres histerectomizadas que requieren terapia hormonal postmenopáusica deberán recibir tratamiento sustitutivo con estrógenos solos a no ser que exista un diagnóstico de endometriosis.

Las condiciones que seguidamente se enumeran pueden recurrir o agravarse durante el tratamiento con EVOPAD SEQUI: Si aparece cualquiera de estas situaciones o ha ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo debe vigilarse estrechamente a la paciente.

- Leiomioma (fibroma uterino) o endometriosis - Antecedentes o factores de riesgo para trastornos tromboembólicos (ver a continuación) - Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama en familiares de primer grado - Hipertensión arterial - Trastornos hepáticos (p. ej. adenoma hepático) - Trastornos renales - Diabetes mellitus con o sin afectación vascular - Colelitiasis - Migraña o cefalea (grave) - Lupus eritematoso sistémico (LES) - Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación) - Epilepsia - Asma - Otosclerosis - Prurito

Si se diagnostica un empeoramiento de cualquiera de las condiciones anteriores o se sospecha su aparición durante el tratamiento con THS, deberán reevaluarse los beneficios y riesgos de la THS y en base a ello la pertinencia de continuar el tratamiento.

Se deberá suspender inmediatamente el tratamiento si aparece cualquiera de las siguientes situaciones: ictericia o deterioro de la función hepática, aumento significativo de la presión arterial, dolor de cabeza de tipo migrañoso y embarazo, o en caso de que aparezca cualquiera de las condiciones descritas en el apartado 4.3 Contraindicaciones.

Cáncer de endometrio El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que reciben estrógenos solos durante periodos prolongados. La adición de un progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de manera importante este riesgo (ver apartado 4.8).

Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias y sangrados irregulares. Si estas hemorragias aparecen después de algún tiempo de haber iniciado el tratamiento o persisten una vez que el tratamiento se ha interrumpido, deberá investigarse la etiología de la hemorragia, realizando incluso una biopsia endometrial para excluir malignidad endometrial.

Cáncer de mama

El ensayo clínico controlado Women's Health Initiative (WHI), el Million Women Study (MWS) y otros estudios epidemiológicos han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolona como THS durante varios años (ver apartado 4.8). Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados o estradiol resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma contínua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración. En el estudio WHI , la administración en forma contínua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno+progestágeno, incrementa la densidad de la imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección de cáncer de mama.

El aumento de riesgo se halló mayoritariamente en mujeres de constitución delgada o normal. Aunque las mujeres obesas tienen un mayor riesgo de tener cáncer de mama, la THS no aumentó este riesgo.

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un mayor riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), esto es, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un ensayo controlado randomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces mayor en las pacientes tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años seria de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS (ver apartado 4.8).

Deberá evaluarse cuidadosamente en consulta con la paciente el balance riesgo/beneficio de la THS cuando esté presente algún factor de riesgo de aparición de TEV que no constituya una contraindicación.

Entre los factores de riesgo de TEV caben mencionar antecedentes personales o familiares, obesidad severa (índice de masa corporal > 30Kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe consenso acerca del posible papel de las varices en la aparición del TEV.

Las pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas pacientes el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa de los beneficios y los riesgos de la THS antes de comenzar el tratamiento.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas las pacientes en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Es conveniente la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada, como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y la cirugía ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga de nuevo movilidad completa.

El tratamiento debe interrumpirse si aparece un cuadro de TEV. Las mujeres deben ser advertidas de que se pongan inmediatamente en contacto con su médico cuando observen la aparición de un síntoma que pueda sugerir un episodio tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad cardiovascular

No deberá utilizarse la THS para prevenir enfermedades cardiovasculares.

Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global.

En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente vascular cerebral de tipo isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unos 3 por cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 por cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales sería de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años.

Para otros productos de THS existen solamente datos limitados procedentes de ensayos controlados randomizados que evalúen el riesgo de morbilidad o mortalidad cardiovascular o de accidente vascular cerebral asociado a THS. Por lo tanto, no existen datos que apoyen que la frecuencia de acontecimientos cardiovasculares o de accidentes vasculares cerebrales pueda ser diferente con EVOPAD SEQUI.

Cáncer de ovario

El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que contienen estrógeno sólo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.

Otras condiciones

Se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con disfunción renal o cardíaca ya que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. También se deberá vigilar estrechamente a las pacientes con insuficiencia renal en fase terminal ya que el nivel plasmático de los principios activos circulantes de EVOPAD SEQUI es probable que aumente.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente vigiladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito raramente casos de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, que han dado lugar a un cuadro de pancreatitis con el tratamiento oral con estrógeno en pacientes con esta alteración.

Aunque los datos recogidos hasta la actualidad sugieren que los estrógenos no alteran el metabolismo de los carbohidratos, las mujeres diabéticas deberán ser controladas durante el inicio del tratamiento hasta que no se disponga de más información.

La THS no debe utilizarse para mejorar la función cognitiva o prevenir el deterioro cognitivo, ya que no se ha demostrado eficacia en esta indicación. Existen datos del ensayo WHI que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres comienzan el tratamiento continuo combinado con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos utilizados como THS.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG), dando lugar a niveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones séricas de otras proteínas de unión pueden también verse modificadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de los niveles de corticosteroides y esteroides séricos respectivamente. Las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas. Sensibilización por contacto

MINISTERIO La sensibilización por contacto ocurre con todas las aplicaciones tópicas. Aunque es extremadamente raro, se deberá advertir a las mujeres que desarrollen sensibilización por contacto a alguno de los componentes del parche de que podría aparecer una reacción de hipersensibilidad grave con la exposición continuada.

Deberá advertirse a las mujeres que EVOPAD SEQUI no es un anticonceptivo, ni restablecerá la fertilidad.

Los parches deben guardarse fuera del alcance de los niños y animales.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos, específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej. barbitúricos (fenobarbital), hidantoínas (fenitoína), carbamazepina), meprobamato, fenilbutazona, bosentan y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Se deberá tener precaución si la mujer está tomando inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir y nelfinavir), que son inhibidores potentes de los enzimas del citocromo P450, pero por el contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroides.

Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.

Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede traducirse en una reducción de sus efectos y en cambios en el patrón de los sangrados uterinos.

La administración transdérmica de THS evita el efecto de primer paso hepático, y por lo tanto, la aplicación transdérmica de estrógenos puede estar menos afectada por los medicamentos inductores enzimáticos que la administración oral de hormonas.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

EVOPAD SEQUI no está indicado durante el embarazo. Si se produce el embarazo durante el tratamiento con EVOPAD SEQUI, éste debe de interrumpirse inmediatamente.

EVOPAD SEQUI carece de datos clínicos de exposición durante el embarazo. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). El riesgo potencial para el ser humano se desconoce.

Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha en los que se refería una exposición fetal inadvertida a estrógenos no mostraron efectos teratógenos o fetotóxicos.

Lactancia

EVOPAD SEQUI no está indicado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No hay efectos conocidos de EVOPAD SEQUI en la habilidad para conducir o usar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Según dos ensayos clínicos de un año de duración en los que participó un total de 240 mujeres, cabe esperar que se produzcan acontecimientos adversos considerados al menos posiblemente relacionados con EVOPAD SEQUI en aproximadamente la mitad de las mujeres tratadas a lo largo de un año. Lo más probable es que se produzca cierto grado de irritación en el lugar de aplicación en el ~13 % de los sujetos, de intensidad insuficiente para suspender el tratamiento, y dolor mamario, previsible en ~12 % de las usuarias de EVOPAD SEQUI.

A continuación se enumeran otras reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos que se consideraron cuando menos posiblemente relacionadas con el uso de EVOPAD SEQUI.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Órgano-sistema Muy Frecuente Poco Rara Infecciones e Candidiasis infestaciones vaginal

Trastornos metabólicos Aumento de peso y de nutrición

Trastornos del sistema Ansiedad, Exacerbación de la nervioso vértigo epilepsia

Trastornos Náuseas gastrointestinales Dolor abdominal Trastornos de la piel y Reacciones en el Edema con Rash Pigmentación del tejido subcutáneo irritación, prurito, Agravación de la postinflamatoria Trastornos vasculares Varices Tromboembolismo Trastornos Anemia hematológicos Trastornos Hemorragia genito-urinarios uterina

MINISTERIO Trastornos Hipertensión Retención cardiovasculares uterina de Trastornos generales Cansancio Trastornos Depresión Irritabilidad psiquiátricos y Cefalea Insomnio neurológicos Migrañas Labilidad Trastornos Artralgia Parestesia músculo-esqueléticos Hipoestesia Trastornos Dolor mamario Dismenorrea Cáncer de mama reproductivos y Síndrome Fibroadema ginecológicos premenstrual mamario Trastornos Disnea respiratorios Trastornos Elevación de las hepatobiliares pruebas de la

Cáncer de mama

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's Health Initiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales o recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR) procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1.35 (IC 95%: 1.21-1.49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1.30 (IC 95%: 1.21-1.40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno+progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1.88-2.12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1.30, IC 95%: 1.21-1.40) o de tibolona (RR=1.45 IC 95%:1.25-1.68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1.24 (IC 95%: 1.01-1.54) después de 5.6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan a continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países desarrollados lo siguiente:

Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000 se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante este periodo serían los siguientes:

· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos:

· Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5.6 años de seguimiento de mujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento). Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente: Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo.

Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver apartado 4.4)

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento del riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de estrógeno solo o combinado estrógeno/progestágeno:

· neoplasias estrógeno-dependientes benignas o malignas, p.ej. cáncer de endometrio, · tromboembolismo venoso, p.ej. trombosis venosa profunda en piernas o pelvis y embolismo pulmonar, exacerbación de venas varicosas, hipertensión (ver secciones 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo). · infarto de miocardio, · accidente vascular cerebral, · alteraciones del tejido subcutáneo y de la piel: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular, dermatitis de contacto, alteraciones de la pigmentación, prurito generalizado, exantema, urticaria y angioedema. · alteración de la vesícula biliar · Probable demencia (ver apartado 4.4.) · Galactorrea · Agravación de la epilepsia · Adenoma hepático

Si se presentan algunos de estos efectos el tratamiento con EVOPAD SEQUI debe discontinuarse inmediatamente.

4.9 Sobredosis

Los síntomas de sobredosis del tratamiento con estrógenos y progestágenos pueden incluir náuseas, hemorragias por disrupción, palpación de las mamas, calambres abdominales y/o distensión abdominal. La retirada del parche puede hacer desaparecer estos síntomas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: estrógenos /progestágenos en combinación, código ATC: G03F B05.

Los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, por lo cual aumentan la incidencia de hiperplasia de endometrio y el riesgo de carcinoma del endometrio.

Estradiol

El principio activo, 17-estradiol, es idéntico química y biológicamente al estradiol endógeno humano. Es el estrógeno biológicamente más potente producido por el ovario. Sustituye la pérdida de producción de estrógenos que acontece durante la menopausia y alivia los síntomas de la menopausia. Su síntesis en los folículos ováricos está regulada por hormonas pituitarias. Al igual que todas las hormonas esteroideas, el estradiol se difunde libremente a las células diana, donde se une a macromoléculas específicas (receptores). El complejo estradiol-receptor interactúa con el ADN genómico para alterar la actividad de transcripción. Esto da lugar a un aumento o una disminución de la síntesis de proteínas y a cambios en las funciones celulares.

El estradiol se excreta en distintas proporciones durante el ciclo menstrual. El endometrio es muy sensible al estradiol, que regula la proliferación del endometrio durante la fase folicular del ciclo y que, junto con la progesterona, induce cambios secretores durante la fase luteínica. Alrededor de la menopausia, la secreción de estradiol se hace irregular y con el tiempo termina desapareciendo. La ausencia de estradiol se asocia a síntomas menopáusicos como inestabilidad vasomotora, alteración del sueño, estado depresivo, atrofia vulvovaginal y urogenital.

El tratamiento de sustitución de estrógenos compensa de manera eficaz la depleción de los estrógenos endógenos en la mayoría de las mujeres posmenopáusicas. Se ha demostrado que la administración transdérmica de 50 µg/día de estradiol es eficaz en el tratamiento de los síntomas de la menopausia.

En las mujeres posmenopáusicas, EVOPAD SEQUI aumenta las concentraciones de estradiol hasta los valores existentes en la etapa inicial de la fase folicular con una reducción significativa consecuente de los sofocos, una mejora del índice de Kupperman y un cambio beneficioso en la citología vaginal.

Progestágeno

Los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, por lo cual aumentan la incidencia de hiperplasia de endometrio y el riesgo de carcinoma del endometrio.

De los estudios se desprende que la adición de progestágeno durante 10 o más días del ciclo de administración del estrógeno disminuye de manera importante el riesgo de hiperplasia de endometrio inducido por estrógenos, en mujeres no histerectomizadas.

El acetato de noretisterona existente en los parches de EVOPAD SEQUI Tipo B de EVOPAD SEQUI se hidroliza rápidamente a noretisterona, derivado sintético de la 19-noretisterona del grupo 13-metil gonano, con potente actividad progestacional. La administración transdérmica de acetato de noretisterona previene la proliferación endometrial relacionada con estrógenos. El tratamiento combinado de 17-estradiol y acetato de noretisterona es efectivo en el tratamiento de los déficits asociados con la menopausia.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El estradiol se absorbe fácilmente en el aparato digestivo y es metabolizado intensamente por la mucosa intestinal y por el hígado durante el primer paso hepático. La administración transdérmica de estradiol es suficiente para causar un efecto sistémico.

El estradiol se distribuye ampliamente por los tejidos corporales y se une a la albúmina (~60-65 %) y a la globulina de unión a hormonas sexuales (~35-45 %) en suero. Las fracciones de unión a proteínas séricas se mantienen inalteradas después de la administración transdérmica de estradiol. El estradiol se elimina rápidamente de la circulación sistémica. La semivida de eliminación es de ~1 hora tras la administración intravenosa. El estradiol se metaboliza principalmente a estrona y sus conjugados, que poseen menor actividad farmacológica. El estradiol, la estrona y el sulfato de estrona se convierten entre sí y se excretan en la orina como glucurónidos y sulfatos. La piel metaboliza el estradiol sólo en una pequeña cantidad.

MINISTERIO En un estudio de aplicación única y múltiple en mujeres posmenopáusicas, las concentraciones séricas de estradiol aumentaron rápidamente desde valores previos al tratamiento de ~5 pg/ml después de la aplicación de un parche de EVOPAD SEQUI Tipo B. A las cuatro horas después de la aplicación del parche, la concentración sérica media de estradiol fue de ~19 pg/ml. A las 23 horas después de la aplicación, se observó un pico medio de las concentraciones séricas de estradiol de ~41 pg/ml por encima de los valores previos al tratamiento. Las concentraciones séricas de estradiol permanecieron elevadas durante los 3,5 días del período de aplicación. Las concentraciones recuperaron rápidamente los valores previos al tratamiento en las 24 horas siguientes a la retirada del parche. Después de la retirada del parche se determinó una vida media en suero de ~6,6 horas, indicativo de los efectos depot de la piel. Aplicaciones múltiples del parche EVOPAD SEQUI Tipo B resultaron o bien en un acumulo pequeño o en ninguno de estradiol en la circulación sistémica. Se alcanzaron niveles más altos de estradiol circulantes con EVOPAD SEQUI Tipo A. Ambas formulaciones mostraron su eficacia para alcanzar la concentración sérica de estradiol que se observa normalmente en mujeres premenopáusicas.

Previamente al tratamiento, la proporción de la concentración sérica media de estradiol/estrona (E2/E1) fue menor de 0,3 en las mujeres posmenopáusicas evaluadas. Durante el uso del parche de EVOPAD SEQUI Tipo B, aumentaron rápidamente las proporciones E2/E1 y se mantuvieron en los niveles psicológicos de ~ 1. A las 24 horas después de la retirada del parche, las proporciones E2/E1 volvieron a los valores previos al tratamiento. Se mantuvo un promedio de la proporción E2/E1 de ~ 1 durante el período completo de aplicación 3,5-días siguiente a la aplicación de EVOPAD SEQUI Tipo A.

El acetato de noretisterona se hidroliza rápidamente en el progestágeno activo, noretisterona. Tras la administración oral, la noretisterona sufre un metabolismo de primer paso pronunciado, que disminuye la biodisponibilidad. La administración transdérmica de acetato de noretisterona permite un nivel continuo y eficaz de noretisterona en la circulación sistémica.

La noretisterona se distribuye ampliamente en los tejidos corporales y se une a albúmina (~61%) y a la hormona sexual unida a globulina (~36%) en suero. La semivida de eliminación es de ~ 6 a 12 horas tras la administración oral, la cual no se modifica con el tratamiento a largo plazo. La noretisterona se metaboliza principalmente en el hígado por reducción de la estructura cetona , insaturada en el anillo A de la molécula. Entre los cuatro posibles tetrahidroesteroides estereoisoméricos, el 5, 3-hidroxi derivado parece ser el metabolito predominante. Estos compuestos se excretan principalmente en la orina y heces como conjugados sulfato y glucurónido.

En un estudio de aplicación única y múltiple en mujeres posmenopáusicas las concentraciones séricas de noretisterona desde 1 día después de la aplicación de un parche de EVOPAD SEQUI Tipo B, se elevaron a un nivel medio en el estado estacionario de 199 pg/mL. Las concentraciones séricas medias en el estado estacionario de noretisterona están comprendidas entre 141 a 224 pg/mL y se mantuvieron durante el período completo de aplicación 3,5-días después de la aplicación múltiple. Las concentraciones medias disminuyeron rápidamente hasta el límite más bajo del ensayo de cuantificación en las 24 horas después de la retirada del parche. Después de la retirada del parche se determinó una vida media sérica de 15 horas, lo que indica el efecto depot de la piel. Como cabe esperar de la liberación transdérmica se observó después de la aplicación múltiple del parche solamente un incremento transitorio y limitado de las concentraciones séricas de noretisterona.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

MINISTERIO Los efectos preclínicos, incluyendo una ligera irritación de la piel, se observaron con dosis claramente superiores a las recomendadas para humanos lo que indica que la relevancia clínica de estos efectos es mínima.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

·PARCHE EVOPAD SEQUI Tipo A: Adhesivo: copolímero de acrilato-acetato de vinilo. Goma guar. Película de recubrimiento: hoja de tereftalato de polietileno. Hoja de proteccion: hoja de tereftalato de polietileno siliconizada (se retira antes de utilizar el parche)

·PARCHE EVOPAD SEQUI Tipo B: Adhesivo: copolímero de acrilato-acetato de vinilo. Goma guar. Película de recubrimiento: hoja de tereftalato de polietileno. Hoja de protección: hoja de tereftalato de polietileno siliconizada (se retira antes de utilizar el parche)

6.2 Incompatibilidades

Para prevenir las interferencias con las propiedades adhesivas del parche, no se deben aplicar cremas, lociones o polvos en la zona de la piel donde se aplica el parche.

6.3 Periodo de validez

EVOPAD SEQUI tiene una caducidad de 24 meses cuando se almacena a una temperatura no superior a 25 ºC. El producto puede ser usado hasta la fecha de caducidad mencionada en el envase.

6.4 Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 25ºC. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños, incluso los parches ya utilizados.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cada caja de cartón tiene 8 parches en sobres individuales. El sobre está formado por cuatro capas laminadas incluida una barrera contra la humedad de aluminio y superficie exterior de papel.

Una caja de EVOPAD SEQUI contiene 4 parches EVOPAD SEQUI Tipo A y 4 parches de EVOPAD SEQUI Tipo B.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ver sección 4.2 El parche EVOPAD debe ser eliminado en la bolsa de basura ( no lo arroje por el inodoro) y debe mantenerse fuera del alcance de los niños.

MINISTERIO

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

JANSSEN-CILAG, S.A. Paseo de Las Doce Estrellas, 5-7 28042 Madrid

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

63.852

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

09/05/2001 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Mayo de 2008




Prospectos de medicamentos.