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EUCOPROST comprimidos, 28 comprimidos








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: MK 906
Codigo Nacional: 694786
Codigo Registro: 60188
Nombre de presentacion: EUCOPROST comprimidos, 28 comprimidos
Laboratorio: FROSST IBERICA, S.A.
Fecha de autorizacion: 1996-07-01
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 1996-07-01

Prospecto

Toda la información del medicamento

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Esta especialidad se presenta como:

EUCOPROST 5 mg cuya composición es: - Principio activo: Finasterida .......................... 5 mg - Excipientes (ver 6.1), c.s.p...... 1 comprimido

3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

· EUCOPROST está indicado en el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna (HPB) sintomática en varones con aumento de tamaño de la próstata con objeto de: - Mejorar los síntomas - Reducir el riesgo de retención urinaria aguda - Reducir la necesidad de cirugía, incluidas la resección transuretral de la próstata (RTUP) y la prostatectomía.

· EUCOPROST produce regresión del crecimiento prostático, mejora el flujo urinario y mejora los síntomas relacionados con la HPB.

4.2 Posología y forma de administración

La posología recomendada es un comprimido diario de 5 mg, con o sin alimentos.

POSOLOGIA EN LA INSUFICIENCIA RENAL

No es necesario ajustar la dosis de los pacientes con grados variables de insuficiencia renal (aclaramientos de creatinina de hasta sólo 9 ml/min), dado que los estudios farmacocinéticos no indicaron ningún cambio de la eliminación de finasterida.

POSOLOGIA EN LOS PACIENTES DE EDAD AVANZADA

No es necesario ajustar la dosis, aunque los estudios farmacocinéticos indicaron que la eliminación de finasterida desciende algo en los pacientes mayores de 70 años.

4.3 Contraindicaciones

El uso de EUCOPROST no está indicado en las mujeres ni en los niños.

EUCOPROST está contraindicado en las siguientes situaciones:

· Hipersensibilidad a cualquier componente de este producto.

· Embarazo - Utilización en las mujeres que están o pueden estar embarazadas (véase Embarazo y Exposición a finasterida - Riesgo para el feto varón).

4.4 Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo

GENERALES

Antes de comenzar el tratamiento con EUCOPROST se debe realizar una evaluación cuidadosa para descartar otras patologías: infección, cáncer de próstata, estenosis, vejiga hipotónica u otros trastornos neurógenos que podrían semejarse a una hiperplasia prostática benigna.

Los pacientes con un gran volumen de residuo urinario y/o una disminución intensa del flujo urinario deben ser vigilados cuidadosamente ante la posibilidad de una uropatía obstructiva. Estos pacientes no son candidatos para tratamiento con finasterida.

EFECTOS SOBRE EL APE Y LA DETECCIÓN DEL CÁNCER DE PRÓSTATA

No se ha demostrado un efecto clínico beneficioso en los pacientes con cáncer de próstata tratados con EUCOPROST. Se vigiló a pacientes con HPB y niveles de antígeno prostático específico (APE) elevados en estudios clínicos controlados con determinación seriada de APE y biopsias prostáticas repetidas. En estos estudios, no parecía que EUCOPROST alterase la tasa de detección del cáncer de próstata. La incidencia global de cáncer de próstata no varió significativamente en los pacientes tratados con EUCOPROST y con un placebo.

Antes de comenzar el tratamiento con EUCOPROST, y periódicamente durante su administración, se recomienda realizar un tacto rectal y otras evaluaciones dirigidas al diagnóstico del cáncer de próstata. También se utilizan los niveles séricos APE para detectar el cáncer de próstata. Generalmente, un nivel basal de APE > 10 ng/ml (Hybritech) exige realizar una nueva evaluación y considerar la biopsia; si existen niveles de APE comprendidos entre 4 y 10 ng/ml, se recomienda efectuar una nueva evaluación. Existe un solapamiento notable en los niveles de APE entre los varones con y sin cáncer de próstata. Por consiguiente, los valores de APE dentro de los límites de referencia normales en varones con HPB no descartan el cáncer de próstata, independientemente del tratamiento con EUCOPROST. Un valor basal de APE < 4 ng/ml no excluye la existencia de cáncer de próstata.

EUCOPROST produce un descenso aproximado del 50% de las concentraciones séricas de APE en los pacientes con HPB, incluso con cáncer de próstata. Al evaluar los datos de los niveles séricos de APE en los pacientes con HPB tratados con EUCOPROST es preciso tener en cuenta este descenso, que no descarta la presencia concomitante de un cáncer de próstata. Dicho descenso es previsible independientemente de los valores de APE, aunque puede variar en cada paciente. En el análisis de los datos del APE de más de 3.000 pacientes incluidos en el Estudio sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo de EUCOPROST (PLESS), realizado durante 4 años según un diseño doble ciego y controlado con placebo, se confirmó que, en los pacientes típicos tratados con EUCOPROST durante al menos seis meses, los valores de APE deben multiplicarse por dos para su comparación con los límites normales de los varones no tratados. Este ajuste permite mantener la sensibilidad y especificidad de la determinación del APE y su capacidad para detectar el cáncer de próstata.

Es preciso evaluar cuidadosamente todo aumento sostenido de los niveles del APE en los pacientes tratados con finasterida, sin olvidar el posible incumplimiento del tratamiento con EUCOPROST.

INTERACCIONES ENTRE EL FÁRMACO Y LAS PRUEBAS ANALÍTICAS

EFECTO SOBRE LOS NIVELES DEL APE

La concentración sérica de APE guarda relación con la edad y el volumen de la próstata del paciente, y el volumen prostático guarda relación con la edad del paciente. Al evaluar las determinaciones analíticas del APE es preciso considerar que los niveles del APE descienden en los pacientes tratados con EUCOPROST. En la mayoría de los pacientes se observa un descenso rápido del APE en los primeros meses de tratamiento, y a partir de este momento los niveles de APE se estabilizan en un nuevo nivel basal. Este nivel basal postratamiento es aproximadamente la mitad del valor previo al tratamiento. Por consiguiente, como norma general, en los pacientes tratados con EUCOPROST durante al menos seis meses los valores de APE deben multiplicarse por dos a efectos de comparación con los límites normales en varones no tratados. Para una interpretación clínica, véase Advertencias y precauciones especiales de empleo, Efectos sobre el APE y la detección del cáncer de próstata.

4.5 Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han identificado interacciones farmacológicas de importancia clínica. EUCOPROST no parece afectar de forma importante al sistema enzimático de metabolización de fármacos relacionado con el citocromo P450. Se han realizado pruebas en seres humanos con propranolol, digoxina, gliburida, warfarina, teofilina y antipirina sin encontrar interacciones de importancia clínica.

OTROS TRATAMIENTOS CONCOMITANTES

Aunque no se han realizado estudios específicos sobre interacciones, en los estudios clínicos EUCOPROST se ha utilizado junto con inhibidores de la ECA, paracetamol, ácido acetilsalicílico, alfabloqueantes, betabloqueantes, bloqueadores de los canales del calcio, nitratos cardíacos, diuréticos, antagonistas H2, inhibidores de la HMG-CoA reductasa, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), quinolonas y benzodiazepinas sin encontrar indicios de interacciones adversas de importancia clínica.

4.6 Embarazo y lactancia

EMBARAZO

EUCOPROST está contraindicado en las mujeres que estén o puedan estar embarazadas (véase Contraindicaciones).

Dada la capacidad que poseen los inhibidores de la 5-reductasa de tipo II para inhibir la conversión de la testosterona en dihidrotestosterona, estos fármacos, incluida finasterida, pueden producir malformaciones de los genitales externos en los fetos varones cuando se administran a la mujer embarazada.

EXPOSICIÓN A FINASTERIDA - RIESGO PARA EL FETO VARÓN

MINISTERIO Las mujeres que estén o puedan estar embarazadas no deben manipular comprimidos machacados o partidos de EUCOPROST, dada la posible absorción de finasterida y el consiguiente riesgo potencial para el feto varón (véase Embarazo). Los comprimidos de EUCOPROST tienen un recubrimiento que evita el contacto con el producto activo cuando se manipula normalmente, siempre que los comprimidos no se partan ni se machaquen.

MADRES LACTANTES

No está indicada la utilización de EUCOPROST en las mujeres.

Se desconoce si finasterida se excreta en la leche humana.

USO EN NIÑOS

No está indicada la utilización de EUCOPROST en los niños.

No se han establecido la seguridad y la eficacia en los niños.

4.7 Efectos sobre la Capacidad para Conducir Vehículos y Utilizar Maquinaria

No hay datos conocidos que sugieran que EUCOPROST pueda afectar la capacidad de conducir o manejar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

EUCOPROST se tolera bien.

En el PLESS, se evaluó la seguridad en 1.524 pacientes tratados con 5 mg al día de EUCOPROST y en 1.516 pacientes que recibieron un placebo a lo largo de un período de 4 años. En el 4,9% (74 pacientes) se suspendió el tratamiento por efectos secundarios relacionados con EUCOPROST, en comparación con el 3,3% (50 pacientes) de los tratados con el placebo. El 3,7% (57 pacientes) de los tratados con EUCOPROST y el 2,1% (32 pacientes) de los que recibieron el placebo interrumpieron el tratamiento a causa de efectos secundarios relacionados con la función sexual, que fueron los que se comunicaron con más frecuencia.

Las únicas reacciones clínicas adversas consideradas por el investigador posible, probable o definitivamente relacionadas con el fármaco, y cuya incidencia con EUCOPROST fue >1% y mayor que con placebo a lo largo de los 4 años del estudio fueron las relacionadas con la función sexual, las molestias mamarias y la erupción cutánea. En el primer año del estudio se comunicó la aparición de impotencia en el 8,1% de los pacientes tratados con EUCOPROST y el 3,7% de los tratados con placebo; se comunicó disminución de la libido en el 6,4 y el 3,4%, y trastornos de la eyaculación en el 0,8 y el 0,1%, respectivamente. Entre el segundo y el cuarto año del estudio no hubo diferencias importantes entre los grupos de tratamiento en las incidencias de estos tres efectos. Las incidencias acumuladas durante este período fueron: impotencia (5,1% con EUCOPROST, 5,1% con el placebo), disminución de la libido (2,6%, 2,6%) y trastornos de la eyaculación (0,2%, 0,1%). Tras el primer año se comunicó una disminución del volumen de eyaculación en el 3,7 y el 0,8% de los pacientes tratados con EUCOPROST y con placebo, respectivamente; entre el segundo y el cuarto años la incidencia acumulada fue del 1,5% con EUCOPROST y del 0,5% con placebo. En el primer año también se comunicó la aparición de crecimiento mamario (0,5%, 0,1%), hipersensibilidad mamaria (0,4%, 0,1%) y erupción cutánea (0,5%, 0,2%). Entre el segundo y el cuarto año las incidencias acumuladas fueron: crecimiento mamario (1,8%, 1,1%), hipersensibilidad mamaria (0,7%, 0,3%) y erupción cutánea (0,5%, 0,1%).

El perfil de experiencias adversas observado en los estudios de fase III controlados con placebo de 1 año de duración y en sus extensiones a 5 años, que incluyeron a 853 pacientes tratados durante 5-6 años, fue similar al comunicado entre el segundo y el cuarto años del PLESS. No hay pruebas que demuestren un aumento de las experiencias adversas al aumentar la duración del tratamiento con EUCOPROST. La incidencia de experiencias adversas sexuales nuevas relacionadas con el fármaco disminuyó al prolongarse el tratamiento.

Se han comunicado los siguientes efectos adversos adicionales en la experiencia adquirida después de la comercialización:

- reacciones de hipersensibilidad, incluida la hinchazón de los labios.

HALLAZGOS ANALÍTICOS

Al evaluar las determinaciones analíticas del APE debe considerarse el hecho de que los niveles de APE descienden en los pacientes tratados con EUCOPROST (véase Advertencias y Precauciones Especiales de Empleo).

No se observó ninguna otra diferencia en los parámetros analíticos estándar entre los pacientes tratados con placebo o con EUCOPROST.

4.9 Sobredosificación

Los pacientes han recibido dosis únicas de hasta 400 mg de EUCOPROST y dosis múltiples de hasta 80 mg/día durante tres meses sin que se observaran efectos adversos.

No se recomienda ningún tratamiento específico de la sobredosis de EUCOPROST.

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

5.1 Propiedades farmacodinámicas

EUCOPROST (finasterida), un compuesto 4-azasteroideo sintético, es un inhibidor específico de la 5-reductasa de tipo II, una enzima intracelular que metaboliza la testosterona para convertirla en un andrógeno más potente, la dihidrotestosterona (DHT). En la hiperplasia prostática benigna (HPB), el aumento de tamaño de la próstata depende de la conversión de la testosterona en DHT dentro de la próstata. EUCOPROST es muy eficaz para reducir la DHT circulante e intraprostática. Finasterida no posee afinidad por los receptores androgénicos.

En el Estudio sobre la eficacia y la seguridad a largo plazo de EUCOPROST (PLESS) se valoró el efecto del tratamiento con EUCOPROST sobre los episodios urológicos relacionados con la HPB (intervención quirúrgica [p. ej., resección transuretral de la próstata y prostatectomía] o retención urinaria aguda que exigiera sondaje) durante un período de 4 años en 3.016 pacientes con síntomas moderados o graves de HPB. En este estudio multicéntrico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, el tratamiento con EUCOPROST redujo el riesgo de todos los episodios urológicos en un 51% y también se acompañó de una regresión importante y sostenida del volumen de la próstata, y de un aumento sostenido del flujo urinario máximo y de mejoría de los síntomas.

La hiperplasia prostática benigna (HPB) se produce en la mayoría de los varones a partir de los 50 años de edad, y su prevalencia aumenta con la edad. Los estudios epidemiológicos indican que el aumento de tamaño de la próstata triplica el riesgo de padecer retención urinaria aguda o tener que someterse a cirugía prostática. Asimismo, la probabilidad de que aparezcan síntomas urinarios moderados o graves o una disminución del flujo urinario es 3 veces mayor en los varones con próstata agrandada que en los que tienen próstatas más pequeñas.

El desarrollo y crecimiento de la próstata y el desarrollo posterior de HPB dependen de un andrógeno potente, la dihidrotestosterona (DHT). La testosterona, secretada por los testículos y las glándulas suprarrenales, es convertida rápidamente en DHT por la 5- reductasa de tipo II, sobre todo en la próstata, el hígado y la piel, en donde más tarde se une de forma preferente a los núcleos celulares de esos tejidos.

Finasterida es un inhibidor competitivo de la 5-reductasa de tipo II humana, con la que forma lentamente un complejo enzimático estable. El recambio de este complejo es sumamente lento (t1/2 ~ 30 días). Se ha demostrado in vitro e in vivo que finasterida es un inhibidor específico de la 5-reductasa de tipo II, y que no posee afinidad por los receptores de los andrógenos.

Con una dosis única de 5 mg de finasterida se obtenía una reducción rápida de la concentración sérica de DHT, observándose un efecto máximo después de 8 horas. Aunque los niveles plasmáticos de finasterida variaron a lo largo de 24 horas, los niveles séricos de DHT permanecieron constantes durante este período, lo que indica que las concentraciones plasmáticas del fármaco no se relacionan directamente con las concentraciones plasmáticas de DHT.

Los datos obtenidos en los estudios descritos a continuación, que demuestran una reducción del riesgo de retención urinaria aguda y de cirugía, mejoría de los síntomas relacionados con la HPB, aumento del flujo urinario máximo y disminución del volumen de la próstata, indican que EUCOPROST invierte la progresión de la HPB en los varones con aumento del tamaño de la próstata.

En un principio se evaluó la administración de 5 mg/día de EUCOPROST en pacientes con síntomas de HPB y aumento de tamaño prostático demostrado por tacto rectal en dos estudios de fase III aleatorizados, al doble ciego y controlados con placebo de un año de duración, y en sus extensiones en régimen abierto durante 5 años. De los 536 pacientes aleatorizados inicialmente para recibir 5 mg/día de EUCOPROST, 234 completaron los 5 años adicionales de tratamiento y estaban disponibles para el análisis. Los parámetros de eficacia fueron la puntuación de síntomas, el flujo urinario máximo y el volumen de la próstata.

Asimismo, se evaluó EUCOPROST en el PLESS, un estudio multicéntrico aleatorizado, al doble ciego y controlado con placebo, de 4 años de duración. En este estudio se valoró el efecto del tratamiento con 5 mg/día de EUCOPROST sobre los síntomas de HPB y los episodios urológicos relacionados con la HPB (intervención quirúrgica [p. ej., resección transuretral de próstata y prostatectomía] o retención urinaria aguda que exigiera sondaje). Se distribuyó aleatoriamente en el estudio a 3.040 pacientes (1.524 a finasterida, 1.516 al placebo) de edades comprendidas entre 45 y 78 años con síntomas moderados o graves de HPB y con un crecimiento de la próstata demostrado mediante tacto rectal, de los que 3.016 pacientes fueron evaluables con respecto a la eficacia. Completaron los 4 años del estudio 1.883 sujetos (1.000 en el grupo de finasterida y 883 en el de placebo). También se evaluaron el flujo urinario máximo y el volumen de la próstata.

EFECTO SOBRE LA RETENCIÓN URINARIA AGUDA Y LA NECESIDAD DE CIRUGÍA

En el estudio PLESS de 4 años se requirió cirugía o se produjo retención urinaria aguda que precisó sondaje en el 13,2% de los pacientes que tomaron placebo, en comparación con el 6,6% de los que recibieron EUCOPROST, lo que representa una reducción del 51 % del riesgo de cirugía o retención urinaria aguda a lo largo de 4 años. Con EUCOPROST se redujo el riesgo de cirugía en un 55% (10,1% con placebo frente al 4,6% con EUCOPROST), y el de retención urinaria aguda en un 57% (6,6% con placebo frente al 2,8% con EUCOPROST). La reducción del riesgo era evidente entre los grupos de tratamiento en la primera evaluación (4 meses), y se mantuvo a lo largo de los 4 años del estudio. En la tabla 1 siguiente se muestran la frecuencia de aparición y la reducción del riesgo de los episodios urológicos durante el estudio.

TASAS DE EPISODIOS URÓLOGOS Y REDUCCIÓN DEL RIESGO CON EUCOPROST

MINISTERIO

Episodios urológicos Placebo Reducción Cirugía o retención urinaria aguda 13,2% 6,6% 51%*

Cirugía 10,1% 4,6% 55%* TURP 8,3% 4,2% 49%* Retención urinaria aguda 6,6% 2,8% 57%*

Cirugía relacionada con la HPB * p<0,001

EFECTO SOBRE LA PUNTUACIÓN DE SÍNTOMAS

En los dos estudios de fase III de un año de duración, las puntuaciones medias totales de síntomas descendieron ya en la segunda semana en relación con la situación basal. En estos estudios se observó una mejoría importante de los síntomas a los 7 y a los 10 meses en comparación con placebo. Aunque en algunos pacientes se observó una mejoría precoz de los síntomas urinarios, generalmente era necesario un ensayo terapéutico de al menos 6 meses para valorar si se había logrado una respuesta beneficiosa en el alivio de los síntomas. La mejoría de los síntomas de HPB se mantuvo durante el primer año y a lo largo de los 5 años adicionales de los estudios de extensión.

En el estudio PLESS de 4 años de duración los pacientes tenían síntomas moderados o graves en la situación basal (media aproximada de 15 puntos en una escala de 0 a 34 puntos). En los pacientes que siguieron en tratamiento durante los 4 años del estudio EUCOPROST mejoró la puntuación de los síntomas en 3,3 puntos, frente a 1,3 puntos en el grupo de placebo (p <0,001). En los pacientes tratados con EUCOPROST se demostró una mejoría de la puntuación de los síntomas al año, que se mantenía a los 4 años. Las puntuaciones de los síntomas mejoraron en los pacientes tratados con placebo en el primer año, pero empeoraron posteriormente. Los pacientes con síntomas moderados o graves en la situación basal solían experimentar la mayor mejoría de la puntuación de los síntomas.

EFECTO SOBRE EL FLUJO URINARIO MÁXIMO

En los dos estudios de fase III de un año de duración, el flujo urinario máximo aumentó notablemente a las 2 semanas en comparación con el basal. En estos estudios se observó un aumento importante del flujo urinario máximo a los 4 y a los 7 meses en comparación con placebo. Este efecto se mantuvo durante el primer año y a lo largo de los 5 años adicionales de los estudios de extensión.

En el estudio PLESS de 4 años de duración se produjo una clara separación entre los grupos de tratamiento con respecto al flujo urinario máximo en favor de EUCOPROST a los 4 meses, y se mantuvo durante la totalidad del estudio. El flujo urinario máximo medio en la situación basal fue de 11 ml/seg., aproximadamente, en los dos grupos de tratamiento. En los pacientes que permanecieron en tratamiento durante todo el estudio y que tenían datos del flujo urinario evaluables, EUCOPROST aumentó el flujo urinario máximo en 1,9 ml/seg., frente a 0,2 ml/seg. en el grupo de placebo.

EFECTO SOBRE EL VOLUMEN DE LA PRÓSTATA

En los dos estudios de fase III de un año de duración, el volumen medio de la próstata en la situación basal osciló entre 40 y 50 cc. En ambos estudios se produjo una reducción importante del volumen prostático en comparación con la situación basal y con placebo en la primera evaluación (3 meses). Este efecto se mantuvo durante el primer año y a lo largo de los 5 años adicionales de los estudios de extensión.

En el estudio PLESS de 4 años de duración se valoró anualmente el volumen de la próstata en un subgrupo de pacientes (n = 284) mediante resonancia magnética (RM). En los pacientes tratados con EUCOPROST se redujo el volumen de la próstata en comparación con el basal y con placebo a lo largo de los 4 años del estudio. Dentro del subgrupo de pacientes sometidos a RM que permanecieron en tratamiento durante la totalidad del estudio, EUCOPROST disminuyó en un 17,9% el volumen de la próstata (desde 55,9 cc en la situación basal a 45,8 cc a los 4 años), en comparación con el aumento del 14,1% (desde 51,3 a 58,5 cc) observado en el grupo de placebo (p <0,001).

EL VOLUMEN DE LA PRÓSTATA COMO FACTOR PREDICTIVO DE LA RESPUESTA TERAPÉUTICA

En un metaanálisis en el que se combinaron datos de 1 año procedentes de siete estudios al doble ciego controlados con placebo de diseño similar, en los que se incluyeron 4.491 pacientes con HPB sintomática, se demostró que en los pacientes tratados con EUCOPROST la magnitud de la respuesta de los síntomas y el grado de mejoría del flujo urinario máximo fueron mayores en los pacientes con aumento del tamaño prostático (alrededor de 40 cc o mayor) en la situación basal.

OTROS ESTUDIOS CLÍNICOS

Se realizó un estudio doble ciego y controlado con placebo de 24 semanas de duración en el que se incluyeron 36 pacientes con síntomas moderados o graves de obstrucción urinaria y un flujo máximo inferior a 15 ml/seg. en el que se valoraron los efectos urodinámicos de finasterida en el tratamiento de la obstrucción vesical por HPB mediante técnicas invasivas. En los pacientes tratados con 5 mg de EUCOPROST se demostró un alivio de la obstrucción en comparación con placebo, puesto de manifiesto por una mejoría importante de la presión del detrusor y un aumento del flujo medio.

Se evaluó mediante RM el efecto de finasterida sobre el volumen de las zonas periférica y periuretral de la próstata en un estudio doble ciego y controlado con placebo de un año de duración en el que se incluyeron 20 varones con HPB. Los pacientes tratados con EUCOPROST, pero no los tratados con el placebo, experimentaron una disminución importante del tamaño total de la glándula prostática [11,5 ± 3,2 cc (EE)], que se debió fundamentalmente a una reducción [6,2 ± 3 cc] del tamaño de la zona periuretral. Dado que ésta es responsable de la obstrucción del flujo, su reducción puede explicar la respuesta clínica beneficiosa observada en estos pacientes.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

En el hombre, después de una dosis oral de 14C-finasterida, el 39% de la dosis total fue excretada con la orina en forma de metabolitos (prácticamente no existía medicamento intacto en la orina), y el 57% de la dosis total fue excretada con las heces. En este estudio se identificaron dos metabolitos de finasterida que poseen sólo una pequeña fracción de su actividad inhibidora de la 5 -reductasa.

En comparación con una dosis intravenosa de referencia, la biodisponibilidad de finasterida administrado por vía oral es de 80% aproximadamente, y no es afectada por la presencia de alimentos. La finasterida alcanza concentraciones plasmáticas máximas aproximadamente dos horas después de la administración, y su absorción es completa en seis a ocho horas. Tiene una semivida de eliminación plasmática de seis horas, y su unión a las proteínas plasmáticas es de 93% aproximadamente. La depuración plasmática de finasterida es de 165 ml/min, y su volumen de distribución es de 76 litros. Un estudio con dosis múltiples demostró una lenta acumulación de pequeñas cantidades de finasterida. Después de administrar dosis de 5 mg diarios, las concentraciones plasmáticas mínimas de finasterida en estado de equilibrio fueron 8 a 10 ng/ml y se mantuvieron estables a lo largo del tiempo.

No hay datos disponibles en pacientes con insuficiencia hapática. Finasterida es extensivamente metabolizada por el hígado, principalmente por el citocromo P450 3A4.

El índice de eliminación de finasterida está algo disminuido en los hombres de edad avanzada. A medida que aumenta la edad, su semivida se prolonga de aproximadamente seis horas en hombres de 18 a 60 años a ocho horas en los mayores de 70 años. Esta diferencia no tiene ninguna importancia clínica y, por lo tanto, no es necesario reducir la dosificación.

En pacientes con deterioro renal crónico y aclaramiento de creatinina de 9 a 55 ml/min, la eliminación de una dosis única de 14C-finasterida no fue diferente a la observada en voluntarios sanos, y tampoco varió su unión a las proteínas plasmáticas. En los pacientes con deterioro renal, una porción de los metabolitos que normalmente se excretan por vía renal fue excretada con las heces. Parece ser, por lo tanto, que la excreción de metabolitos por vía fecal aumenta en proporción con la disminución de su excreción urinaria. No es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en pacientes con deterioro renal que no estén sometidos a diálisis.

Se ha hallado finasterida en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de pacientes tratados con el mismo durante siete a diez días, pero el medicamento no parece concentrarse preferentemente con el LCR. También se ha recuperado finasterida del semen de sujetos que estaban recibiendo 5 mg diarios de EUCOPROST. La cantidad de finasterida en el semen fue 50 a 100 veces menor que la dosis de finasterida (5 microgramos) y no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones circulantes de DHT en hombres adultos.

5.3 Datos Preclínicos sobre Seguridad

La DL50 oral de finasterida es de aproximadamente 500 mg/kg en ratones machos y hembras, 400 mg/kg en ratas hembras, y 1.000 mg/kg en ratas machos.

Se han evaluado los efectos in útero de la exposición a finasterida durante el período de desarrollo embrionario y fetal en el mono rhesus (entre los días 20 y 100 de gestación), que es una especie con mayor valor predictivo del desarrollo humano que las ratas o los conejos. La administración intravenosa de dosis elevadas de finasterida de hasta 800 ng/día a monas preñadas (al menos 60 a 120 veces mayor que la exposición más alta estimada de las mujeres embarazadas a finasterida a partir del semen de varones tratados con 5 mg/día) no originó ninguna anomalía en los fetos machos. Para confirmar la relevancia del modelo rhesus aplicado al desarrollo fetal de los seres humanos, se administró una dosis oral muy elevada de finasterida (2 mg/kg/día; 20 veces la dosis de 5 mg/día recomendada en los seres humanos o aproximadamente 1-2 millones de veces la exposición más alta estimada a finasterida a partir del semen de varones tratados con 5 mg/día) a monas preñadas, lo que originó anomalías en los genitales externos de los fetos machos. No se observó ninguna otra anomalía en los fetos machos ni anomalías relacionadas con finasterida en los fetos hembras con ninguna dosis.

Carcinogénesis y Mutagénesis

No se observó ningún indicio de efecto tumorígeno en un estudio en ratas que recibieron hasta 320 mg/kg/día de finasterida durante 24 meses (3.200 veces más que la dosis recomendada en seres humanos). En un estudio de carcinogenicidad de 19 meses en ratones se observó un aumento estadísticamente significativo (P 0,05) en la frecuencia de adenomas testiculares de las células de Leydig con una dosificación de 250 mg/kg/día (2.500 veces mayor que la dosis recomendada en seres humanos); no se observaron adenomas en los ratones que recibieron 2,5 ó 25 mg/kg/día (25 y 250 veces más que la dosis recomendada en seres humanos, respectivamente).

No se observó ningún indicio de mutagenicidad en ensayos de mutagénesis bacteriana in vitro, de mutagénesis en células de mamífero, ni de elución alcalina in vitro. En un ensayo de aberración cromosómica in vitro, cuando se trataron células de ovario de hámster chino con concentraciones altas (450-550 mol) de finasterida hubo un ligero aumento de las aberraciones cromosómicas.

Esas concentraciones son 4.000-5.000 veces mayores que las concentraciones plasmáticas máximas obtenidas en el hombre con una dosis total de 5 mg. Además, las concentraciones empleadas en los estudios in vitro (450-550 mol) no se pueden alcanzar en un sistema biológico. En un ensayo de aberración cromosómica in vivo en ratones, no se observó ningún aumento de las aberraciones cromosómicas relacionado con el tratamiento, administrando finasterida a la máxima dosificación tolerada (250 mg/kg/día, 2.500 veces mayor que la dosis recomendada en seres humanos).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de Excipientes

Lactosa, almidón de maíz, glicolato sódico, óxido de hierro, docusato sódico, celulosa microcristalina, estearato magnésico, metilhidroxipropil celulosa, hidroxipropil celulosa, dióxido de titanio, talco, laca de aluminio carmín índigo (E312) y agua purificada.

6.2 Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3 Período de Validez

2 años

6.4 Precauciones Especiales de Conservación

Consérvese a menos de 30° C y protéjase de la luz.

6.5 Naturaleza y Contenido del Recipiente

EUCOPROST se presenta en envase de 28 comprimidos, en blister calendario de aluminio-PVC.

6.6 Instrucciones de Uso/Manipulación

Las mujeres que estén o pudieran estar embarazadas no deben manipular comprimidos aplastados o rotos de EUCOPROST (véase Contraindicaciones; Embarazo, y Exposición a finasterida - Riesgo para el feto varón).

CON RECETA MEDICA

6.7 Nombre o razón social y domicilio permanente o sede social del titular de la autorización de comercialización

FROSST IBÉRICA, S.A. C/ Josefa Valcárcel, 38 28027 MADRID

7. FECHA DE LA ULTIMA REVISIÓN

Julio 1999




Prospectos de medicamentos.