prospectos de medicamentos


ESTALIS SEQUIDOT parche transdérmico , 8 parches (4 Fase I+ 4 Fase II)








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: NORETISTERONA
Codigo Nacional: 660867
Codigo Registro: 69746
Nombre de presentacion: ESTALIS SEQUIDOT parche transdérmico , 8 parches (4 Fase I+ 4 Fase II)
Laboratorio: NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.
Fecha de autorizacion: 2008-04-18
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2008-04-18

Prospecto

Toda la información del medicamento

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

ESTALIS SEQUIDOT parche transdérmico

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Fase I Cada parche contiene estradiol hemidrato equivalente a 0,78 mg de estradiol en un parche de 5 cm2, con una liberación nominal de 50 microgramos de estradiol cada 24 horas.

Fase II Cada parche contiene estradiol hemidrato equivalente a 0,51 mg de estradiol hemidrato y 4,80 mg de acetato de noretisterona en un parche de 16 cm2, con una liberación de 50 microgramos de estradiol y 250 microgramos de acetato de noretisterona cada 24 horas.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Parche transdérmico

Fase I Parches cuadrados traslúcidos con bordes redondeados, con un soporte polimérico en un lado y una capa adhesiva, que libera el principio activo, en el otro. Están envasados individualmente en sobres termosellados.

Fase II Parches redondos traslúcidos con un soporte polimérico en un lado y una capa adhesiva, que libera los principios activos, en el otro. Están envasados individualmente en sobres termosellados.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva (THS) en mujeres postmenopáusicas con síntomas de déficit estrogénico.

Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusicas con un riesgo elevado de futuras fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis.

El tratamiento está destinado para mujeres con más de un año de postmenopausia.

La experiencia de tratamiento con mujeres de más de 65 años es limitada.

4.2 Posología y forma de administración

Estalis Sequidot es una terapia continua secuencial de uso transdérmico. Un ciclo de tratamiento con Estalis Sequidot consiste en la administración de 4 parches transdérmicos de Estalis Sequidot Fase I seguido de la administración de 4 parches transdérmicos de Estalis Sequidot Fase II. El tratamiento se inicia con el parche de Fase I. El ciclo terapéutico siguiente se debe empezar inmediatamente después de haber retirado el último parche de Fase II.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos, deberá utilizarse la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible (ver también sección 4.4).

Inicio del tratamiento El tratamiento puede ser iniciado en cualquier momento en la mayoría de mujeres que no estén utilizando actualmente ningún otro tratamiento de estrógeno/progestágeno.

Las mujeres que estén usando un tratamiento continuo combinado de estrógeno/progestágeno pueden cambiar a Estalis Sequidot directamente.

Si están siendo tratadas de forma cíclica o secuencial con estrógeno/progestágeno, deben completar el ciclo de tratamiento antes de iniciar la terapia con Estalis Sequidot Fase I. El momento más adecuado para iniciar el tratamiento con Estalis Sequidot Fase I es el primer día de la hemorragia.

Instrucciones generales El parche transdérmico Fase I se aplica en el abdomen cada 3-4 días durante los primeros 14 días del ciclo menstrual de 28 días. A continuación se aplica el parche transdérmico Fase II, también en el abdomen, durante los 14 días restantes del ciclo de 28 días, cambiándolo cada 3-4 días. Debe advertirse a las pacientes que en la mayoría de los casos aparece regularmente el sangrado menstrual.

Administración Los parches transdérmicos deben aplicarse en el abdomen. Nunca deben colocarse en los senos o en zonas cercanas. Debe colocarse con cuidado y situarlo en una zona del abdomen limpia y seca, que no esté irritada ni escoriada. La zona de la piel no debe estar grasienta, es decir, el parche no debe utilizarse con ninguna crema hidratante, loción o aceite. Debe evitarse su colocación en la cintura porque la ropa ajustada puede despegar el parche.

Los lugares de aplicación deben cambiar con un intervalo de al menos una semana entre dos aplicaciones en un lugar determinado.

Una vez abierto el sobre, quitar una mitad de la cubierta protectora, sin tocar la parte adhesiva del parche con los dedos. Colocar inmediatamente el parche transdérmico en la piel. Quitar la otra mitad de la cubierta protectora y fijar firmemente el parche a la piel con la palma de la mano durante, al menos 10 segundos, asegurando un buen contacto especialmente en los bordes.

Deberá advertirse a los pacientes que presten especial atención para que el parche no se despegue a la hora de bañarse o de realizar otras actividades. También se les debe informar que si el parche se despega (después de actividad física intensa, sudoración excesiva o fricción por el uso de ropa ajustada), puede volverse a colocar el mismo parche en otra zona. Posteriormente deberán reanudar el tratamiento de la forma habitual, cambiando el parche los días inicialmente planeados.

Se deberá informar a los pacientes que una vez colocado el parche no puede ser expuesto a la luz solar durante largos períodos de tiempo.

Si una paciente ha olvidado la aplicación de un parche, debe aplicarse un nuevo parche tan pronto como sea posible. El parche siguiente deberá aplicarse según la pauta de tratamiento original. La

MINISTERIO interrupción del tratamiento puede aumentar la posibilidad de recurrencia de síntomas y de sangrados irregulares y manchados.

Si una vez despegado el parche queda algún rastro del adhesivo puede ser retirado utilizando una crema o loción grasa.

4.3 Contraindicaciones

- Cáncer de mama, antecedentes personales o sospecha del mismo; - Tumores estrógeno dependientes malignos o sospecha de los mismos (p.ej. cáncer de endometrio); - Hemorragia vaginal no diagnosticada; - Hiperplasia de endometrio no tratada; - Tromboembolismo venoso (TEV) idiopático actual o previo (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar); - Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p.ej. angina, infarto de miocardio); - Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática sigan alteradas; - Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes de Estalis Sequidot, tal como dipropilenglicol (que puede causar irritaciones de la piel); - Porfiria.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS sólo debe iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida. En todos los casos, debe realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Examen médico y seguimiento Antes de iniciar o reinstaurar la THS debe realizarse la historia clínica personal y familiar completa. La exploración física (incluyendo pechos y pelvis) debe hacerse teniendo en cuenta la historia clínica y la sección 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo. Durante el tratamiento se recomiendan chequeos regulares cuya naturaleza y frecuencia estará en función de cada mujer. Las mujeres deben ser advertidas de cuales son los cambios en sus pechos de los que deben informar a su médico o enfermera (ver "Cáncer de mama" más adelante). Distintas exploraciones complementarias, incluyendo mamografía, deben llevarse a cabo de acuerdo con las guías de práctica clínica aceptadas, modificadas según las necesidades individuales.

Condiciones que necesitan supervisión La paciente debería ser estrechamente supervisada si se presenta en ese momento alguna de las situaciones descritas a continuación o si han ocurrido previamente y/o se han agravado durante el embarazo o durante un tratamiento hormonal previo. Se tendrá en cuenta que las situaciones siguientes pueden reaparecer o agravarse durante el tratamiento con Estalis Sequidot, en particular: - Leiomioma (fibroides uterinos) o endometriosis; - Antecedentes o factores de riesgo de procesos tromboembólicos (ver a continuación);

MINISTERIO - Factores de riesgo para tumores estrógeno dependientes, p.ej. cáncer de mama en parientes de primer grado; - Hipertensión; - Trastornos hepáticos (p.ej. adenoma hepático); - Diabetes mellitus con o sin desarrollo vascular; - Colelitiasis; - Migraña o dolor de cabeza (severo); - Lupus eritematoso sistémico (LES); - Antecedentes de hiperplasia de endometrio (ver a continuación); - Epilepsia; - Asma; - Otosclerosis;

Razones para abandonar inmediatamente el tratamiento

El tratamiento deberá ser interrumpido cuando se descubra una contraindicación y en las siguientes situaciones: - Ictericia o deterioro en la función hepática; - Aumento significativo de la tensión arterial; - Aparición de cefaleas de tipo migrañoso; - Embarazo.

Hiperplasia de endometrio Cuando se administran estrógenos solos durante periodos prolongados, aumenta el riesgo de hiperplasia y carcinoma de endometrio (ver apartado 4.8). La adición de un progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas reduce de manera importante este riesgo. Durante los primeros meses de tratamiento suelen producirse hemorragias irregulares y manchados. Si aparecen después de un período de tratamiento o persisten una vez que el tratamiento ha sido interrumpido, la etiología de la hemorragia tendrá que ser investigada, incluso puede ser necesario realizar una biopsia de endometrio para excluir posibles tumores endometriales.

Cáncer de mama Un ensayo clínico randomizado controlado con placebo, el Women's Health Initiative (WHI) y estudios epidemiológicos, incluyendo el Million Women study (MWS) han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que están tomando estrógenos, combinaciones de estrógeno-progestágeno o tibolona como THS durante varios años (ver apartado 4.8). Para todos los productos de THS, el incremento de riesgo comienza a ser evidente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales a lo largo de aproximadamente 5 años después de suspender el mismo. En el MWS, el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (EEC) o estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma continua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.

MINISTERIO En el estudio WHI, la administración de forma continua combinada de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (CEE+MPA) se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos locales, comparado con placebo.

La THS, especialmente la combinación estrógeno + progestágeno, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede afectar negativamente la detección radiológica del cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso La THS se asocia con un mayor riesgo relativo de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. Un estudio controlado randomizado y estudios epidemiológicos han encontrado un riesgo de 2 a 3 veces superior en mujeres tratadas que en las no tratadas. Para mujeres no tratadas, se estima que el número de casos de TEV que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 8 de cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que en mujeres sanas que utilizan THS durante 5 años, el número adicional de casos de TEV en un periodo de 5 años será de 2 a 6 (mejor estimación = 4) de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 5 a 15 (mejor estimación = 9) de cada 1000 mujeres de 60-69 años. La aparición de TEV es más probable durante el primer año de tratamiento con THS que posteriormente.

Se pueden reconocer generalmente factores de riesgo de TEV como son historia clínica personal o antecedentes familiares, obesidad grave (índice de masa corporal > 30 Kg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No hay consenso acerca del posible papel de las varices en TEV.

Las mujeres con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen más riesgo de TEV y la THS puede aumentar este riesgo. Con el fin de descartar una posible predisposición trombofílica se deberá estudiar la existencia de antecedentes personales o familiares de tromboembolismo o aborto espontáneo recurrentes. En estas mujeres el uso de THS ha de considerarse contraindicado hasta que se haya realizado una evaluación a fondo de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante. Las mujeres que ya estén siendo tratadas con anticoagulantes requieren una valoración cuidadosa del beneficio-riesgo con el uso de THS.

El riesgo de TEV puede incrementarse temporalmente con una inmovilización prolongada, y tras un traumatismo importante o cirugía mayor. Tras una intervención quirúrgica, y al igual que a todas las mujeres en el postoperatorio, se prestará especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Si es posible debe plantearse la interrupción temporal del tratamiento de 4 a 6 semanas antes de intervenciones quirúrgicas tras las que se prevea una inmovilización prolongada como puede ser la cirugía electiva, particularmente cirugía abdominal y cirugía ortopédica de miembros inferiores. El tratamiento no debe reinstaurarse hasta que la mujer tenga movilidad completa.

Se interrumpirá el tratamiento si se desarrolla TEV durante el mismo. Deberá advertirse a las mujeres de que se pongan en contacto inmediatamente con su médico cuando observen la aparición de un potencial síntoma tromboembólico (p. ej. tumefacción dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Coronariopatías A partir de ensayos clínicos controlados randomizados no se dispone de evidencia de beneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global. Para otros productos THS, sólo existen hasta el momento datos limitados de ensayos controlados randomizados que evalúen los efectos sobre la morbilidad o mortalidad cardiovascular. Por lo tanto se desconoce si estos hallazgos se pueden aplicar a otros productos THS.

Accidente cerebrovascular En un gran ensayo clínico randomizado (ensayo WHI) se halló, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular de tipo isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y MPA. En mujeres que no utilizan THS, se estima que el número de casos de accidente vascular cerebral que aparecen en un periodo de 5 años es de unas 3 de cada 1000 mujeres de 50-59 años y de 11 de cada 1000 mujeres de 60-69 años. Se estima que para mujeres que utilizan estrógenos conjugados y MPA durante 5 años, el número de casos adicionales será de 0 a 3 (mejor estimación = 1) por cada 1000 mujeres tratadas de 50-59 años y de 1 a 9 (mejor estimación = 4) por cada 1000 mujeres tratadas de 60-69 años. Se desconoce si este incremento del riesgo se puede aplicar a otros productos THS.

Cáncer de ovario El tratamiento a largo plazo con THS (al menos de 5 a 10 años) con productos que contienen estrógeno solo, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso a largo plazo de THS combinada supone un riesgo diferente al de los productos que sólo contienen estrógeno.

Otras condiciones Los estrógenos pueden causar retención de líquidos y, por lo tanto, debe vigilarse estrechamente a las mujeres con disfunciones renales o cardíacas. Las mujeres con insuficiencia renal terminal tendrán que ser estrechamente observadas ya que se espera que el nivel circulante de estradiol y noretisterona aumente.

Las mujeres con hipertrigliceridemia pre-existente deberán ser estrechamente controladas durante el tratamiento sustitutivo con estrógenos u hormonas, dado que se han descrito casos raros de elevaciones importantes de triglicéridos plasmáticos, dando lugar a pancreatitis con el uso de terapia oral con estrógeno en mujeres con esta alteración.

Los estrógenos aumentan la unión de globulina tiroidea (TBG) dando lugar a niveles aumentados de hormona tiroidea circulante, como refleja la PBI (yodo ligado a proteína), los niveles de T4 (determinados por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (determinados por radioinmunoensayo). La recaptación de T3 en resina está disminuida, lo que refleja el aumento de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se modifican. Las concentraciones plasmáticas de otras proteínas de unión pueden encontrarse elevadas, entre ellas la globulina de unión a corticoides (CBG), la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), lo que dará lugar a una elevación de corticoesteroides circulantes y esteroides sexuales respectivamente. Las concentraciones de hormona activa libre o biológicamente activa no se modifican. Otras proteínas plasmáticas como el sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-I-antitripsina o ceruloplasmina, pueden verse también incrementadas. No existe evidencia concluyente de mejora de la función cognitiva. Existen algunas evidencias a partir del ensayo WHI de aumento de riesgo de probable demencia en mujeres que inician el tratamiento combinado continuo con CEE y MPA después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos se pueden aplicar a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos de THS.

La sensibilización por contacto se sabe que ocurre con todas las aplicaciones tópicas. Aunque es extremadamente raro, las mujeres que desarrollen sensibilización por contacto a alguno de los componentes del parche deberían ser advertidas de que podrían padecer una reacción de hipersensibilidad grave con la exposición continuada al agente causante.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

El metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede estar aumentado con el uso concomitante de sustancias que se conoce que inducen los enzimas metabolizadores de fármacos, específicamente los enzimas del citocromo P450, tales como anticonvulsivantes (p. ej. fenobarbital, fenitoína, carbamazepina), y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz). Ritonavir y nelfinavir, aunque conocidos como inhibidores potentes, por lo contrario, muestran propiedades inductoras cuando se utilizan de forma concomitante con hormonas esteroideas.

Preparaciones a base de plantas medicinales que contengan hierba de San Juan (Hypericum Perforatum) también pueden inducir el metabolismo de los estrógenos y progestágenos.

En la administración transdérmica se evita el efecto de primer paso hepático, y por lo tanto, la aplicación transdérmica de estrógenos y progestágenos puede estar menos afectada por los inductores enzimáticos que la administración oral de hormonas.

Clínicamente, un aumento en el metabolismo de los estrógenos y progestágenos puede llevar a una reducción de sus efectos y a cambios en el patrón de sangrados uterinos.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo Estalis Sequidot no está indicado durante el embarazo. Si la paciente queda embarazada durante el tratamiento con Estalis Sequidot, deberá interrumpirse el tratamiento inmediatamente. Los datos sobre un número limitado de mujeres embarazadas expuestas al tratamiento, indican que no hay efectos adversos del acetato de noretisterona sobre el feto. A dosis más altas de lo habitual, usadas en anticonceptivos orales y formulaciones THS, se ha observado masculinización de los fetos hembra.

Los resultados de la mayoría de estudios epidemiológicos hasta la fecha muestran que no hay exposición fetal a las combinaciones de estrógenos y progestágenos, lo que indica que no existe efecto teratogénico o fetotóxico.

Lactancia Estalis Sequidot no está indicado durante el periodo de lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se conoce ningún efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Puede esperarse que aproximadamente un tercio de las mujeres tratadas con Estalis Sequidot experimenten reacciones adversas. Los acontecimientos adversos más frecuentemente comunicados son tensión y dolor en los pechos (31%), reacciones en el lugar de aplicación (20%, principalmente eritema leve), dismenorrea (19%), sangrado irregular (16%) y cefalea (10%).

Se han observado los siguientes efectos adversos listados en la siguiente tabla:

Muy Frecuentes Poco Frecuentes Raras Muy raras Clasificación orgánica Trastornos del sistema inmunológico Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos psiquiátricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos vasculares Trastornos oculares Trastornos gastrointestinales Trastornos hepatobiliares Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos musculoesquelé- ticos Trastornos del aparato reproductor y de la mama menstruales sangrados Trastornos generales Exploraciones complementarias

Cáncer de mama De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's Health Initiative (WHI), el riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales o recientes de THS. Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación de riesgo relativo (RR) procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue del 1,35 (IC 95%: 1,21 ­ 1,49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1,30 (IC 95%: 1,21 ­ 1,40).

Para productos que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado la THS, el uso de varios tipos de combinación estrógeno-progestágeno se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama (RR=2,00; IC 95%: 1,88-2,12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1,30; IC 95%: 1,21-1,40) o de tibolona (RR=1,45; IC 95%: 1,25-1,68). Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan una estimación del riesgo de cáncer de mama de 1,24 (IC 95%: 1,01-1,54) después de 5,6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que recibió placebo. El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presenta a continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países desarrollados lo siguiente:

Para mujeres que no usan la THS, se espera que unas 32 de cada 1000 se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad. Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante este periodo serían los siguientes: · Usuarias de productos de THS con estrógenos solos - Entre 0 y 3 (mejor estimación=1,5) tras 5 años de uso - Entre 3 y 7 (mejor estimación =5) tras 10 años de uso · Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación - Entre 5 y 7 (mejor estimación=6) tras 5 años de uso - Entre 18 y 20 (mejor estimación=19) tras 10 años de uso

En el ensayo WHI se ha estimado que después de 5,6 años de seguimiento de mujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona) 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento.

Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:

· Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo. · Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionales se encontraría entre 0 y 9 (mejor estimación =4) tras 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (ver apartado 4.4).

Cáncer de endometrio En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de estrógeno, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno a la THS con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento de riesgo.

Se han descrito otras reacciones adversas asociadas con el tratamiento de estrógeno/progestágeno: · neoplasias estrógeno-dependientes benignas y malignas, p.ej. cáncer de endometrio · tromboembolismo venoso, es decir, trombosis venosa profunda de piernas o pelvis y embolismo pulmonar es más frecuente en las pacientes tratadas con THS que entre las no tratadas. Para mayor información ver secciones 4.3. Contraindicaciones y 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo. · infarto de miocardio y accidente cerebro vascular · enfermedad de la vesícula biliar · alteraciones de la piel y subcutáneas: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vascular · probable demencia (ver apartado 4.4)

4.9 Sobredosis

Debido a la vía de administración, no es probable la sobredosis con estradiol o noretisterona pero si apareciesen signos de sobredosis el parche debe ser retirado. Los principales efectos de la sobredosis con estrógenos orales son tensión mamaria, náuseas, vómitos y/o metrorragia. La sobredosis con progestágenos puede conducir a humor depresivo, fatiga, acné e hirsutismo.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Progestágenos y estrógenos, preparaciones secuenciales, noretisterona y estrógeno. Código ATC: G03FB05.

La sustancia activa, hemidrato de estradiol, un 17ß-estradiol sintético, es química y biológicamente idéntica al estradiol endógeno humano. Se utiliza para sustituir la deficiencia de estrógenos y aliviar los síntomas en mujeres menopáusicas.

Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea tras la menopausia u ovarectomía.

Como los estrógenos promueven el crecimiento del endometrio, el tratamiento con estrógenos solos aumenta el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio. La adición de acetato de noretisterona, un progestágeno, reduce el riesgo inducido por los estrógenos de hiperplasia de endometrio en mujeres no histerectomizadas.

Información del ensayo clínico Alivio de los síntomas derivados de déficit de estrógenos y patrones de sangrado El alivio de los síntomas de la menopausia aparece tras las primeras semanas de tratamiento. Tras 11 ciclos de tratamiento con Estalis Sequidot, se observó sangrado por deprivación regular en un 64% de las pacientes. Apareció sangrado irregular y/o manchado en un 28% y amenorrea en un 8%.

Prevención de la osteoporosis La deficiencia de estrógenos durante la menopausia está asociada a un incremento de la renovación ósea y a una disminución de la masa ósea. El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineral ósea es dependiente de la dosis. La protección parece ser efectiva durante el tiempo que se administre el tratamiento. Después de suspender el tratamiento con THS, la pérdida de masa ósea se produce a un ritmo similar al de mujeres que no han sido tratadas.

La evidencia a partir del ensayo WHI y de ensayos meta-analizados muestran que el uso actual de THS, sola o en combinación con un progestágeno- administrada a predominantemente mujeres sanas- reduce el riesgo de fracturas de cadera, vertebrales y otras fracturas osteoporóticas. La THS también puede prevenir fracturas en mujeres con densidad ósea baja y/o osteoporosis establecida, pero la evidencia al respecto es limitada.

Después de dos años de tratamiento con Estalis Sequidot el incremento de la densidad mineral ósea (DMO) en la columna vertebral lumbar fue del 5,53%±0,63% (media ± DE). El porcentaje de mujeres que mantuvieron o ganaron DMO en la zona lumbar durante el tratamiento fue del 95,0%. Estalis Sequidot también presentó un efecto en la DMO de cadera. El incremento después de dos años fue del 3,07% ± 0,64% (media ± DE) en el cuello femoral y del 3,12% ± 0,46% (media ± DE) en la cadera completa.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción Al administrar el estradiol vía transdérmica se evita el efecto de primer paso observado cuando el estradiol se administra por vía oral.

Estradiol: El parche transdérmico Estalis Sequidot aporta los mismos niveles séricos de estradiol y del ratio estrona/estradiol que los niveles observados en mujeres premenopáusicas (estradiol>40 pg/ml) en la primera mitad de la fase folicular. Esto se mantiene durante todo el período de aplicación de 84 a 96 horas. Tras la administración repetida de los parches Estalis Sequi Fase I (50/0 microgramos/día), que son equivalentes a los parches Estalis Sequidot Fase I, en los niveles estacionarios se obtuvo una concentración sérica máxima de estradiol (Cmax) de 71 pg/ml y una concentración media plasmática de estradiol (Cavg) de 51 pg/ml. Al final de los períodos de aplicación la concentración media de estradiol sérico fue de 41 pg/ml. Tras la aplicación repetida de los parches Estalis Sequidot Fase II (50/250 microgramos/día) en los niveles estacionarios se obtuvo una concentración sérica máxima de estradiol (Cmax) de 71 pg/ml y una concentración media plasmática de estradiol (Cavg) de 52 pg/ml. Al final de los períodos de aplicación la concentración media de estradiol sérico fue 46 pg/ml. Acetato de noretisterona: Tras la aplicación repetida del Estalis Sequidot en los niveles estacionarios se obtuvo una concentración plasmática máxima de noretisterona (Cmax) de 1060 pg/ml y una concentración media sérica de norestisterona (Cavg) de 832 pg/ml. Al final del período de aplicación, la concentración media de noretisterona sérica fue de 681 pg/ml.

Metabolismo y excreción Estradiol

El estradiol tiene una semivida de eliminación corta de aproximadamente 2 a 3 horas y por ello se observa una rápida caída de los niveles séricos cuando el parche transdérmico se quita ya que las concentraciones séricas vuelven a los niveles observados en mujeres posmenopáusicas no tratadas (<20 pg/ml) en un período de tiempo de 4 a 8 horas.

Noretisterona

La semivida plasmática de eliminación de noretisterona de 6 a 8 horas, después de quitar el parche las concentraciones plasmáticas disminuyen rápidamente y en 48 h son <50 pg/ml. Las mínimas fluctuaciones de las concentraciones séricas de estradiol y noretisterona demuestran la liberación uniforme durante el intervalo de aplicación.

Después de repetidas aplicaciones no hay acumulación ni de estradiol ni de noretisterona.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad aguda de los estrógenos es baja. Los resultados preclínicos presentan un valor predictivo limitado para la aplicación de estrógenos en humanos debido a las marcadas diferencias entre especies de animales y entre los animales y el hombre. En animales de experimentación el estradiol o valerato de estradiol mostró un efecto embrioletal a dosis relativamente bajas; se observaron malformaciones del tracto urogenital y feminización de los fetos macho. La noretisterona, como otros progestágenos, causó la virilización de fetos hembra en ratas y monos. Se observaron efectos embrioletales después de administrar dosis altas de noretisterona (ver también sección 4.6).

Los datos preclínicos basados en estudios convencionales de seguridad, farmacología, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y potencial carcinogénico no revelaron riesgos particulares en humanos más allá de los discutidos en otras secciones de la ficha técnica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Fase I Matriz adhesiva: adhesivo acrílico y de silicona alcohol oleico dipropilenglicol povidona Capa de soporte: lámina co-extruida de copolímero de etileno/vinilacetato polietileno copolímero de vinilideno/vinilcloruro dióxido de silicona / dióxido de titanio Cubierta protectora: película de poliéster recubierta de fluoropolímero

Fase II Matriz adhesiva: adhesivo acrílico y de silicona ácido oleico dipropilenglicol povidona Capa de soporte: película laminada de poliéster Cubierta protectora: película de poliéster cubierta de fluoropolímero

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Período de validez

2 años: 18 meses en nevera (2 - 8 ºC) más 6 meses por debajo de 25 ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Almacenar y transportar refrigerado (2 y 8 ºC). No congelar. Una vez dispensado al paciente, Estalis Sequidot puede conservarse hasta a 25 ºC por un período máximo de 6 meses. Cada parche debe utilizarse inmediatamente después de abrir el parche.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Los parches transdérmicos se presentan acondicionados en sobres individuales de papel/polietileno termosellados. Los parches se presentan en cajas de 8 parches (4 parches Fase I y 4 parches Fase II) ó de 24 parches (12 parches Fase I y 12 parches Fase II).

Puede que no estén comercializados todos los tamaños de envase.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Los parches utilizados deben ser plegados, juntar las superficies adhesivas y desechados de forma segura y lejos del alcance y de la vista de los niños.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Farmacéutica S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona

8. NÚMERO DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Abril 2008-04-18

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO




Prospectos de medicamentos.