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ERBITUX 2 MG/ML 1 VIAL 50ML SOL PERF








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: CETUXIMAB
Codigo Nacional: 745026
Codigo Registro: 4281001
Nombre de presentacion: ERBITUX 2 MG/ML 1 VIAL 50ML SOL PERF
Laboratorio: MERCK KGAA
Fecha de autorizacion: 2004-07-07
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2004-07-07

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Erbitux 2 mg/ml solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución para perfusión contiene 2 mg de cetuximab. Cada vial contiene 50 ml.

Cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico producido en una línea de células de mamíferos (Sp2/0) mediante tecnología de DNA recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.

Erbitux 2 mg/ml es una solución incolora que puede contener partículas visibles blanquecinas y amorfas inherentes al producto.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Erbitux está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico, con expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), con gen KRAS de tipo natural · En combinación con quimioterapia. · En monoterapia en aquellos pacientes en los que haya fracasado el tratamiento con oxaliplatino e irinotecán y que no toleren irinotecán.

Erbitux, en combinación con radioterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado.

4.2 Posología y forma de administración

Erbitux debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de especialidades farmacéuticas antineoplásicas. Se precisa monitorización estrecha durante la perfusión y durante 1 hora como mínimo después del final de la misma. Debe garantizarse la disponibilidad de equipos de reanimación.

Antes de la primera perfusión se debe administrar al paciente un antihistamínico y un corticoesteroide. Se recomienda esta medicación previa en todas las perfusiones posteriores.

En todas las indicaciones, Erbitux se administra una vez a la semana. La primera dosis es de 400 mg de cetuximab por m² de superficie corporal. Todas las dosis semanales posteriores son de 250 mg/m² cada una.

Cáncer colorrectal

En pacientes con cáncer colorrectal metastásico, cetuximab se utiliza en monoterapia o en combinación con quimioterapia (ver apartado 5.1). Se recomienda llevar a cabo la detección del estado mutacional del gen KRAS por un laboratorio con experiencia que emplee un método validado.

En referencia a la posología o a las modificaciones de la dosis recomendada de los agentes quimioterápicos concomitantemente utilizados, consulte la ficha técnica de estos medicamentos. No se deben administrar antes de 1 hora desde la finalización de la perfusión de cetuximab.

Se recomienda continuar el tratamiento con cetuximab hasta que progrese la enfermedad subyacente.

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello

En pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado, cetuximab se utiliza de forma concomitante con radioterapia. Se recomienda iniciar el tratamiento con cetuximab una semana antes de la radioterapia y continuar el tratamiento con cetuximab hasta el final del periodo de radioterapia.

Administración

Erbitux 2 mg/ml se administra por vía intravenosa con filtración en línea mediante una bomba de perfusión, goteo por gravedad o una bomba de jeringa (para instrucciones de uso y manipulación, ver sección 6.6).

El tiempo de perfusión recomendado para la dosis inicial es de 120 minutos. El tiempo de perfusión recomendado para las dosis semanales posteriores es de 60 minutos. La velocidad máxima de perfusión no debe superar los 10 mg/min, equivalentes a 5 ml/min de Erbitux 2 mg/ml.

Poblaciones especiales

Hasta la fecha sólo se han realizado investigaciones en pacientes con función renal y hepática adecuada (ver apartado 4.4).

Cetuximab no ha sido estudiado en pacientes con trastornos hematológicos preexistentes (ver apartado 4.4).

No es necesario ajustar la dosis en ancianos, aunque la experiencia en pacientes de 75 años o más es limitada.

No hay experiencia en niños (ver apartado 4.4)

4.3 Contraindicaciones

Erbitux está contraindicado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves (grado 3 ó 4) conocidas a cetuximab.

Antes de iniciar un tratamiento combinado deben tenerse en cuenta las contraindicaciones de los agentes quimioterápicos concomitantementes utilizados o la radioterapia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacciones relacionadas con la perfusión

Si el paciente presenta una reacción leve o moderada relacionada con la perfusión, puede reducirse la velocidad de perfusión. Se recomienda mantener esta velocidad de perfusión más baja en todas las perfusiones posteriores.

Se han descrito reacciones graves relacionadas con la perfusión en pacientes tratados con cetuximab (ver apartado 4.8). Los síntomas han aparecido normalmente durante la primera perfusión y hasta 1 hora después del final de la misma, pero pueden ocurrir después de varias horas o en perfusiones posteriores. Se recomienda advertir a los pacientes de la posibilidad de la aparición tardía de estos síntomas y darles instrucciones para que contacten con su médico si se presentan síntomas de una reacción relacionada con la perfusión. Si aparece una reacción grave relacionada con la perfusión, se precisa la suspensión de forma inmediata y permanente del tratamiento con cetuximab y puede ser necesario un tratamiento de urgencia.

Se recomienda prestar atención especial a aquellos pacientes con estado funcional disminuido y enfermedad cardiopulmonar previa.

Trastornos respiratorios

Se han notificado casos individuales de enfermedad intersticial pulmonar en los que no se conoce la relación causal con cetuximab. Si se diagnostica enfermedad pulmonar intersticial, se debe interrumpir la administración de cetuximab y tratar al paciente adecuadamente.

Reacciones cutáneas

Si un paciente presenta una reacción cutánea grave (grado 3; US National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria, NCI­CTC), el tratamiento con cetuximab debe interrumpirse. El tratamiento se puede reanudar sólo si la reacción remite hasta grado 2 (ver apartado 4.8).

Si la reacción cutánea grave ha ocurrido por primera vez, el tratamiento se puede reanudar sin cambios en la dosis.

Si se presentan reacciones cutáneas graves por segunda o tercera vez, debe interrumpirse de nuevo el tratamiento con cetuximab. El tratamiento puede reanudarse a una dosis más baja (200 mg/m² de superficie corporal después de la segunda vez, y 150 mg/m² después de la tercera vez) sólo si la reacción ha remitido hasta grado 2.

Si aparecen reacciones cutáneas graves por cuarta vez, o éstas no remiten hasta grado 2 durante la interrupción del tratamiento, se precisa la suspensión del tratamiento con cetuximab de forma permanente.

Alteraciones electrolíticas

Se producen con frecuencia descensos progresivos de los niveles de magnesio sérico, que pueden provocar hipomagnesemia grave. La hipomagnesemia es reversible después de interrumpir el tratamiento con cetuximab. Además puede producirse hipopotasemia a consecuencia de la diarrea.

Se recomienda realizar determinaciones de los niveles de electrolitos séricos antes del tratamiento y de forma periódica durante el tratamiento con cetuximab. Se recomienda la repleción de electrolitos según necesidades.

Poblaciones especiales

Hasta la fecha sólo se han realizado investigaciones en pacientes con función renal y hepática adecuada (creatinina sérica 1,5 veces, transaminasas 5 veces y bilirrubina 1,5 veces el límite superior de normalidad).

Cetuximab no ha sido estudiado en pacientes que presentaban uno o más de los siguientes parámetros analíticos: · hemoglobina < 9 g/dl · recuento de leucocitos < 3000/mm³ · recuento absoluto de neutrófilos < 1500/mm³ · recuento de plaquetas < 100000/mm³

No se ha determinado la seguridad y eficacia de cetuximab en pacientes pediátricos.

Existe experiencia limitada en el uso de cetuximab en combinación con radioterapia en el cáncer colorrectal.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

La frecuencia de isquemia cardiaca, incluidos infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva, y la frecuencia del síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar) fueron más altas con la combinación con 5-fluorouracilo que con la perfusión de 5-fluorouracilo sola.

No existe evidencia de que el perfil de seguridad de cetuximab se vea modificado por irinotecán o viceversa.

Un estudio formal de interacciones mostró que las características farmacocinéticas de cetuximab permanecen inalteradas tras la coadministración de una dosis única de irinotecán (350 mg/m² de superficie corporal). Asimismo, la coadministración de cetuximab no alteró la farmacocinética del irinotecán.

No se han realizado otros estudios formales de interacción con cetuximab en humanos.

4.6 Embarazo y lactancia

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está implicado en el desarrollo del feto. Observaciones limitadas en animales indican una transferencia placentaria de cetuximab y se ha comprobado que otros anticuerpos IgG1 atraviesan la barrera placentaria. Los datos en animales no revelaron pruebas indicativas de teratogenicidad. No obstante, dependiendo de la dosis, se observó una incidencia aumentada de abortos (ver apartado 5.3). No se dispone de datos suficientes en mujeres embarazadas o en período de lactancia.

Se recomienda encarecidamente que Erbitux se administre durante el embarazo o en mujeres que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Se recomienda que las mujeres no amamanten a sus hijos durante el tratamiento con Erbitux ni durante 2 meses después de la última dosis, ya que se desconoce si cetuximab se excreta en la leche materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Si los pacientes presentan síntomas relacionados con el tratamiento que alteran su capacidad de concentración y reacción, se recomienda que no conduzcan ni utilicen maquinaria hasta que disminuyan dichos síntomas.

4.8 Reacciones adversas

Las principales reacciones adversas del cetuximab son las reacciones cutáneas, que se producen en más del 80% de los pacientes; hipomagnesemia, que se produce en más del 10% de los pacientes y reacciones relacionadas con la perfusión, que se producen con síntomas leves a moderados en más del 10% de los pacientes y con síntomas graves en más del 1% de los pacientes.

La definición de las frecuencias utilizadas se muestra a continuación:

Muy frecuentes (1/10) Frecuentes (1/100, <1/10) Poco frecuentes (1/1.000, < 1/100) Raras (1/10.000, <1/1.000) Muy raras (<1/10.000) Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

El asterisco (*) indica que debajo de la tabla se incluye información adicional sobre la reacción adversa correspondiente.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: Cefalea.

Trastornos oculares

Frecuentes: Conjuntivitis. Poco frecuentes: Blefaritis, queratitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes: Embolia pulmonar.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: Diarrea, náuseas, vómitos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: Reacciones cutáneas*. Frecuencia no Sobreinfección de lesiones cutáneas*. conocida:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: Hipomagnesemia (ver apartado 4.4). Frecuentes: Anorexia que puede llevar a disminución del peso.

Trastornos vasculares

Poco frecuentes: Trombosis venosa profunda.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: Reacciones leves o moderadas relacionadas con la perfusión*; mucositis leve a Frecuentes: Reacciones graves relacionadas con la perfusión*, cansancio.

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes: Aumento en los niveles de enzimas hepáticas (ASAT, ALAT, fosfatasa alcalina).

Información adicional

En términos generales no se observaron diferencias clínicamente relevantes entre sexos.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las reacciones leves o moderadas relacionadas con la perfusión son muy frecuentes, incluyendo síntomas como fiebre, escalofríos, mareo o disnea, y presentan una relación temporal próxima sobre todo con la primera perfusión de cetuximab.

Pueden darse reacciones graves relacionadas con la perfusión, con resultado de muerte en casos raros. Suelen aparecer durante la perfusión inicial de cetuximab o antes de transcurrida una hora desde el final de la misma, pero también pueden ocurrir tras varias horas o en perfusiones posteriores. Aunque no se ha identificado el mecanismo subyacente, algunas de estas reacciones pueden ser de naturaleza anafilactoide/anafiláctica y pueden incluir síntomas como broncoespasmo, urticaria, hipotensión, pérdida del conocimiento o shock. Raramente, se han observado casos de angina de pecho, infarto de miocardio o parada cardiaca.

El manejo clínico en caso de reacciones relacionadas con la perfusión aparece en la sección 4.4.

Reacciones cutáneas

Pueden aparecer reacciones cutáneas en más del 80% de los pacientes; se manifiestan principalmente como erupción acneiforme y/o, con menor frecuencia, prurito, sequedad cutánea, descamación, hipertricosis o trastornos ungueales (ej. paroniquia). Aproximadamente el 15% de estas reacciones cutáneas son graves, incluidos casos aislados de necrosis cutánea. La mayor parte de las reacciones cutáneas aparecen durante las primeras tres semanas de tratamiento. Generalmente suelen resolverse sin secuelas con el tiempo tras la interrupción del tratamiento, si se respetan los ajustes de la posología recomendados (ver apartado 4.4). Según el NCI-CTC, las reacciones cutáneas de grado 2 se caracterizan por erupción cutánea que afectan como máximo hasta al 50% de la superficie corporal, mientras que las de grado 3, afectan a un porcentaje igual o superior al 50% de la superficie corporal.

Las lesiones cutáneas inducidas por el cetuximab pueden predisponer a los pacientes a sufrir sobreinfecciones (p.ej. con S. aureus), lo que puede dar lugar a complicaciones posteriores, como por ejemplo celulitis, erisipela o síndrome de la piel escaldada por estafilococos o sepsis, que pueden producir la muerte.

Tratamiento combinado

Cuando cetuximab se use en combinación con agentes quimioterápicos, se deben consultar también sus fichas técnicas correspondientes.

No existe evidencia de que el perfil de seguridad de cetuximab se vea modificado por irinotecán o viceversa.

La frecuencia de isquemia cardiaca, incluidos infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva, y la frecuencia del síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar) fueron más altas con la combinación con 5-fluorouracilo que con la perfusión de 5-fluorouracilo sola.

En combinación con radioterapia local en la zona de la cabeza y el cuello, las reacciones adversas adicionales fueron las habituales de la radioterapia (tales como mucositis, dermatitis por radiación, disfagia o leucopenia, presentada principalmente como linfocitopenia). En un ensayo clínico controlado aleatorizado con 424 pacientes, las tasas de notificación de casos de dermatitis y mucositis aguda por radiación, así como acontecimientos tardíos relacionados con la radioterapia, fueron ligeramente superiores en los pacientes que recibían radioterapia combinada con cetuximab que en quienes recibían únicamente radioterapia.

4.9 Sobredosis

Actualmente se dispone de experiencia limitada con dosis únicas superiores a 400 mg/m² de superficie corporal o administraciones semanales de dosis mayores de 250 mg/m² de superficie corporal. En ensayos clínicos con dosis de hasta 700 mg/m² administradas cada 2 semanas, el perfil de seguridad concordó con el descrito en la sección 4.8.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01XC06

Mecanismo de acción

El cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico cuya diana específica es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Las vías de señalización del EGFR están implicadas en el control de la supervivencia celular, la progresión del ciclo celular, la angiogénesis, la migración celular y la invasión celular/metástasis.

El cetuximab se une al EGFR con una afinidad aproximadamente 5 a 10 veces superior a la de los ligandos endógenos. El cetuximab bloquea la unión de los ligandos endógenos al EGFR, lo que provoca la inhibición de la función del receptor. Además induce la internalización de EGFR lo que puede conllevar una disminución de los receptores disponibles en la superficie celular (down-regulation). El cetuximab también dirige a las células efectoras inmunitarias citotóxicas hacia las células tumorales que expresan EGFR (citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo, ADCC).

Cetuximab no se une a otros receptores de la familia HER.

El producto proteico del proto-oncogén KRAS (homólogo del oncogén viral del sarcoma 2 de la rata Kirsten) es un transductor de señal central, en sentido descendente, del EGFR. En los tumores, la activación del gen KRAS mediante el EGFR contribuye al aumento, mediado por el gen EGFR, de la proliferación, supervivencia y producción de factores proangiogénicos.

El oncogén KRAS es uno de los que se activan con mayor frecuencia en los cánceres humanos. Las mutaciones del gen KRAS en ciertos hot spots (principalmente los codones 12 y 13) producen la activación constitutiva de la proteína KRAS, independientemente de la señalización del EGFR.

Efectos farmacodinámicos

Tanto en ensayos in vitro como in vivo, el cetuximab inhibe la proliferación e induce la apoptosis de las células tumorales humanas que expresan EGFR. In vitro, el cetuximab inhibe la producción de factores angiogénicos por parte de las células tumorales y bloquea la migración de las células endoteliales. In vivo, el cetuximab inhibe la expresión de factores angiogénicos por parte de las células tumorales y provoca una reducción de la neovascularización y metástasis tumorales.

Inmunogenicidad

El desarrollo de anticuerpos humanos antiquiméricos (HACA) es un efecto general de todos los anticuerpos monoclonales quiméricos. Los datos actuales sobre el desarrollo de HACAs son limitados. De forma global, se apreciaron niveles medibles de HACA en el 3,4% de los pacientes estudiados, con incidencias que oscilaron entre el 0% y el 9,6% en los estudios en la indicación diana. Hasta la fecha, no hay datos disponibles concluyentes sobre el efecto neutralizante de los HACAs sobre cetuximab. La aparición de HACA no estuvo relacionada con la aparición de reacciones de hipersensibilidad o cualquier otra reacción adversa a cetuximab.

Cáncer colorrectal

Se utilizó una prueba diagnóstica (EGFR pharmDx) para la detección inmunohistoquímica de la expresión de EGFR en el material tumoral. Se consideró que un tumor expresaba EGFR si se pudo identificar una célula teñida. Aproximadamente el 75% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico sometidos a selección para los ensayos clínicos presentaron un tumor que expresaba EGFR y fueron, por tanto, considerados candidatos a tratamiento con cetuximab. La eficacia y seguridad de cetuximab no han sido documentadas en pacientes con tumores en los que no se detectó EGFR.

En el cáncer colorrectal metastásico, la incidencia de mutaciones del gen KRAS está dentro de los límites del 30 al 50%. Datos recientes demuestran que los pacientes con cáncer colorrectal metastásico con gen KRAS de tipo natural tienen una probabilidad significativamente más alta de beneficiarse del tratamiento con cetuximab o de una combinación de cetuximab y quimioterapia.

Se investigó al cetuximab en monoterapia o en combinación con quimioterapia en cinco ensayos clínicos controlados y aleatorizados y en varios ensayos de apoyo. En los cinco ensayos aleatorizados se investigó a un total de 3734 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, en los que la expresión de EGFR era detectable y cuyo estado funcional ECOG era 2. La mayoría de los pacientes incluidos presentaban un estado funcional ECOG 1. En todos los ensayos, cetuximab se administró tal como se describe en la sección 4.2.

El estado del gen KRAS se reconoció como factor predictivo para el tratamiento con cetuximab en cuatro de los ensayos controlados y aleatorizados. Se conoció el estado mutacional del gen KRAS en 1261 pacientes. Sólo en el ensayo EMR 62 202-007, no fue posible un análisis.

Cetuximab en combinación con quimioterapia

· EMR 62 202-013: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica, se comparó la combinación de cetuximab e irinotecán más 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) en perfusión (599 pacientes) frente a la misma quimioterapia sola (599 pacientes). La proporción de pacientes con tumores con el gen KRAS de tipo natural de la población de pacientes evaluable en cuanto al estado del gen KRAS fue del 64%.

Los datos de eficacia obtenidos en este ensayo se resumen en la siguiente tabla:

Población total Población con KRAS de tipo natural Variable / estadístico Cetuximab FOLFIRI Cetuximab FOLFIRI ORR % (IC 95%) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9) Valor p 0,0038 0,0025 PFS Razón de riesgo (IC 95%) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934) Valor p 0,0479 0,0167

IC = intervalo de confianza, FOLFIRI = irinotecán más 5-FU/AF en perfusión, ORR = objective response rate, tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial), PFS = progression-free survival time, tiempo de supervivencia sin progresión.

· EMR 62 202-047: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica, se comparó la combinación de cetuximab y oxaliplatino más 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) en perfusión (169 pacientes) frente a la misma quimioterapia sola (168 pacientes). La proporción de pacientes con tumores con el gen KRAS de tipo natural de la población de pacientes evaluable en cuanto al estado del gen KRAS fue del 58%.

Los datos de eficacia obtenidos en este ensayo se resumen en la siguiente tabla:

Población total Población con KRAS de tipo natural Variable / estadístico Cetuximab FOLFOX Cetuximab FOLFOX ORR % (IC 95%) 45,6 (37,9; 53,4) 35,7 (28,5; 43,5) 60,7 (47,3; 72,9) 37,0 (26,0; 49,1) Valor p 0,064 0,011 PFS Razón de riesgo (IC 95%) 0,93 (0,70; 1,23) 0,57 (0,35; 0,91) Valor p 0,6170 0,0163

IC = intervalo de confianza, FOLFOX = oxaliplatino más 5-FU/AF en perfusión, ORR = objective response rate, tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial), PFS = progression-free survival time, tiempo de supervivencia sin progresión.

· CA225006: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que habían recibido tratamiento combinado inicial con oxaliplatino más fluoropirimidina para la enfermedad metastásica, se comparó la combinación de cetuximab e irinotecán (648 pacientes) frente a irinotecán en monoterapia (650 pacientes). La proporción de pacientes con tumores con el gen KRAS de tipo natural de la población de pacientes evaluables en cuanto al estado del gen KRAS fue del 64%.

En este ensayo no se pudo demostrar una diferencia significativa en el tiempo de supervivencia global. Después de la progresión de la enfermedad, se inició el tratamiento con fármacos dirigidos al EGFR en el 50% de los pacientes del grupo tratado con irinotecán solo, lo que con mucha probabilidad repercutió en los resultados de supervivencia. La tasa general de respuesta y el tiempo de supervivencia sin progresión mejoraron significativamente con cetuximab. Sin embargo, como no se realizó ningún examen independiente de los datos de formación de imágenes, estos resultados deben interpretarse con precaución.

· EMR 62 202-007: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico tras el fracaso de un tratamiento basado en irinotecán para la enfermedad metastásica como último tratamiento antes de la entrada en el ensayo, se comparó la combinación de cetuximab e irinotecán (218 pacientes) con la monoterapia con cetuximab (111 pacientes).

La combinación de cetuximab con irinotecán, comparada con cetuximab en monoterapia, redujo el riesgo global de progresión de la enfermedad en un 46% y aumentó significativamente la tasa general de respuesta. En el ensayo aleatorizado, la mejora del tiempo de supervivencia global no alcanzó significación estadística; sin embargo, en el tratamiento de seguimiento, casi el 50% de los pacientes del grupo tratado con cetuximab en monoterapia, recibieron una combinación de cetuximab e irinotecán tras la progresión de la enfermedad, lo que puede haber repercutido en los resultados del tiempo de supervivencia global.

Cetuximab en monoterapia

· CA225025: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que habían recibido tratamiento previo con oxaliplatino, irinotecán y fluoropirimidina para la enfermedad metastásica, se comparó la adición de cetuximab en monoterapia al mejor cuidado de soporte (BSC) (287 pacientes) frente al mejor cuidado de soporte (285 pacientes). La proporción de pacientes con tumores con el gen KRAS de tipo natural a partir de la población de pacientes evaluable en cuanto al estado del gen KRAS fue del 59%.

La adición de cetuximab al mejor cuidado de soporte redujo el riesgo global de muerte en la población total del ensayo en un 23%, y el riesgo global de progresión de la enfermedad en un 32%. Se constató que los pacientes del grupo tratado con cetuximab más BSC mantenían una calidad de vida significativamente mejor que los pacientes del grupo control. Los datos preliminares de los pacientes con tumores con el gen KRAS del tipo natural mostraron un efecto beneficioso incluso más pronunciado del cetuximab en el tiempo global de supervivencia y en el tiempo de supervivencia sin progresión.

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello

No se practicó detección inmunohistoquímica de la expresión de EGFR, ya que más del 90% de los pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello presentan tumores que expresan EGFR.

Un ensayo aleatorizado (EMR 62 202-006) en pacientes con cáncer localmente avanzado de células escamosas de cabeza y cuello, comparó la combinación de cetuximab y radioterapia (211 pacientes) con la radioterapia por sí sola (213 pacientes). Cetuximab comenzó a administrarse una semana antes de la radioterapia con la dosis indicada en la sección 4.2, y se mantuvo con esa misma dosis hasta el final del periodo de radioterapia.

Los datos de eficacia obtenidos en este ensayo se resumen en la siguiente tabla:

Variable/ estadístico Radioterapia sola Radioterapia Comparación de Control locorregional, meses Mediana (IC 95%) (11,8; 19,9) (15,7; 45,1) 0,005 0,68 (0,52; 0,89) Tiempo de supervivencia, meses Mediana (IC 95%) (20,6; 42,8) (32,8; 62,6+) 0,032 0,74 (0,56; 0,97)

IC = intervalo de confianza; el signo + denota que al finalizar el ensayo no se había alcanzado el límite superior.

Los pacientes con un buen pronóstico como indicado por la etapa del tumor, el estado funcional de Karnofsky (KPS) y la edad tuvieron un beneficio más pronunciado, cuándo cetuximab se añadió a la terapia de la radiación. Ningún beneficio clínico se pudo demostrar en pacientes con KPS menor o igual a 80 y edad superior o igual a 65 años.

El tratamiento con cetuximab como monoterapia en pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello recurrente y/o metastásico después del fracaso de la quimioterapia de primera línea no ha sido suficientemente investigado. Así, la proporción del beneficio-riesgo para el tratamiento de monoterapia no ha sido establecida. Sin embargo, un ensayo abierto de grupo único investigó a 103 pacientes en esta situación. La tasa general de la respuesta era 12,6%.

El uso de cetuximab en combinación con quimio y radioterapia no ha sido hasta ahora adecuadamente investigado. Así, una proporción del beneficio/riesgo para esta combinación no ha sido hasta ahora establecida.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Se estudió la farmacocinética de cetuximab administrado en monoterapia o en combinación con quimioterapia o radioterapia concomitante en ensayos clínicos. Las perfusiones intravenosas de cetuximab presentaron una farmacocinética dosis-dependiente a dosis semanales de 5 a 500 mg/m² de superficie corporal.

Cuando se administró cetuximab a una dosis inicial de 400 mg/m² de superficie corporal, el volumen de distribución medio fue aproximadamente equivalente al espacio vascular (2,9 l/m² con un rango de 1,5 a 6,2 l/m²). La Cmax media (± desviación estándar) fue de 185±55 microgramos por ml. El aclaramiento medio fue de 0,022 l/h por m² de superficie corporal. La semivida de eliminación de cetuximab es prolongada, con unos valores que oscilan entre 70 y 100 horas a la dosis establecida.

Las concentraciones séricas de cetuximab alcanzaron niveles estables al cabo de tres semanas de monoterapia con cetuximab. Las medias de las concentraciones máximas de cetuximab fueron de 155,8 microgramos por ml en la semana 3 y 151,6 microgramos por ml en la semana 8, mientras que las medias correspondientes a las concentraciones mínimas fueron de 41,3 y 55,4 microgramos por ml, respectivamente. En un ensayo en el que cetuximab se administró en combinación con irinotecán, las medias de los niveles mínimos de cetuximab fueron de 50,0 microgramos por ml en la semana 12, y 49,4 microgramos por ml en la semana 36.

Se han descrito diversas vías que pueden contribuir al metabolismo de los anticuerpos. Todas ellas implican la biodegradación del anticuerpo en moléculas de menor tamaño, esto es, pequeños péptidos o aminoácidos.

Farmacocinética en poblaciones especiales

En un análisis integrado de todos los ensayos clínicos se observó que las características farmacocinéticas de cetuximab no se ven influenciadas por la raza, la edad, el sexo, la función renal o hepática.

Hasta la fecha sólo se han realizado investigaciones en pacientes con función renal y hepática adecuada (creatinina sérica 1,5 veces, transaminasas 5 veces y bilirrubina 1,5 veces el límite superior de normalidad).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los principales hallazgos observados en los estudios de toxicidad con monos Cynomolgus (un estudio de toxicidad crónica a dosis múltiples y un estudio de desarrollo embrio-fetal) fueron las alteraciones cutáneas dependientes de la dosis, que comenzaron a niveles de dosis equivalentes a las utilizadas en humanos.

Un estudio de toxicidad embrio-fetal en monos Cynomolgus no reveló signos de teratogenicidad. No obstante, se observó una incidencia aumentada de abortos dependiendo de la dosis.

Los datos no clínicos de genotoxicidad y tolerancia local, incluida la administración accidental por vías diferentes a las de la perfusión, no indicaron un riesgo especial para los humanos.

No se han realizado estudios formales con animales para determinar el potencial cancerígeno de cetuximab ni para determinar sus efectos en la fertilidad masculina y femenina.

No se han llevado a cabo estudios de toxicidad tras la co-administración de cetuximab e irinotecán.

A fecha de hoy no se dispone de datos preclínicos sobre el efecto de cetuximab en la cicatrización de heridas. Sin embargo, en modelos preclínicos de cicatrización de heridas, los inhibidores EGFR selectivos de la tirosina-quinasa mostraron un retraso en la cicatrización de heridas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Dihidrógenofosfato de sodio Fosfato de disodio Cloruro de sodio Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad este medicamento no debe mezclarse con otros.

Se debe utilizar una línea de perfusión independiente.

6.3 Periodo de validez

2 años.

Se ha demostrado la estabilidad física y química de Erbitux 2 mg/ml durante su uso durante 20 horas a 25°C.

Erbitux no contiene ningún conservante antimicrobiano ni agente bacteriostático. Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente después de su apertura. Si no se utiliza inmediatamente, los tiempos y las condiciones de almacenamiento previas a su uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían superar las 24 horas a una temperatura entre 2 y 8ºC, a menos que la apertura se haya producido en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2°C y 8°C). No congelar.

Para las condiciones de conservación después de abrir, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

50 ml de solución en un vial (vidrio tipo I) con un tapón (goma de bromobutilo con revestimiento de Fteflón) y un cierre (aluminio). Envase con 1 vial.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Erbitux se puede administrar mediante goteo por gravedad, bomba de perfusión o bomba de jeringa. La perfusión se debe realizar con una línea de perfusión independiente, que se debe lavar con solución inyectable de cloruro de sodio al 0,9% (9 mg/ml) estéril al final de la perfusión.

Erbitux 2 mg/ml es una solución incolora que puede contener partículas visibles blanquecinas y amorfas inherentes al producto. Estas partículas no influyen en la calidad del medicamento, sin embargo, durante la administración se debe filtrar la solución a través de un filtro en línea de 0,2 micrómetros ó 0,22 micrómetros de tamaño de poro nominal.

Erbitux 2 mg/ml es compatible · con bolsas de polietileno, etil vinil acetato o cloruro de polivinilo, · con equipos de perfusión de polietileno, etil vinil acetato, cloruro de polivinilo, polibutadieno o poliuretano, · con filtros en línea de polietersulfona, poliamida o polisulfona.

Se debe tener la precaución de garantizar condiciones asépticas cuando se prepare la perfusión.

Erbitux 2 mg/ml debe prepararse como se indica a continuación:

· Filtración en línea con una bomba de perfusión o goteo por gravedad: Tome una jeringa estéril apropiada (mínimo 50 ml) y conecte una aguja adecuada. Extraiga el volumen que precise de Erbitux de un vial. Transfiera Erbitux a una bolsa o envase estéril vacío. Repita este procedimiento hasta alcanzar el volumen calculado. Introduzca un filtro en línea adecuado en la línea de perfusión y cébela con Erbitux o con una solución estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) antes de comenzar la perfusión. Utilice un sistema de goteo por gravedad o una bomba de perfusión para su administración. Fije y controle la velocidad tal como se ha explicado en la sección 4.2.

· Filtración en línea con una bomba de jeringa: Tome una jeringa estéril apropiada (mínimo 50 ml) y conecte una aguja adecuada. Extraiga el volumen que precise de Erbitux de un vial. Retire la aguja e introduzca la jeringa en la bomba de jeringa. Tome un filtro en línea adecuado y conéctelo al equipo de aplicación. Conecte la línea de perfusión a la jeringa, fije y controle la velocidad de perfusión como se explica en la sección4.2 y comience la perfusión después de cebar la vía con Erbitux o con una solución estéril de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%). Repita este procedimiento hasta que se haya perfundido el volumen calculado.

Ocasionalmente los filtros pueden obstruirse durante la perfusión. Si existe evidencia de que el filtro está obstruido debe ser sustituido.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Merck KGaA, 64271 Darmstadt, Alemania

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/281/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

29/06/2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{Mes/año}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Erbitux 5 mg/ml solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución para perfusión contiene 5 mg de cetuximab. Cada vial contiene 10 ml, 20 ml, 50 ml o 100 ml.

Cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico producido en una línea de células de mamíferos (Sp2/0) mediante tecnología de DNA recombinante.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión.

Erbitux 5 mg/ml es una solución incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Erbitux está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico, con expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), con gen KRAS de tipo natural · En combinación con quimioterapia. · En monoterapia en aquellos pacientes en los que haya fracasado el tratamiento con oxaliplatino e irinotecán y que no toleren irinotecán.

Erbitux, en combinación con radioterapia, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado.

4.2 Posología y forma de administración

Erbitux debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de especialidades farmacéuticas antineoplásicas. Se precisa monitorización estrecha durante la perfusión y durante 1 hora como mínimo después del final de la misma. Debe garantizarse la disponibilidad de equipos de reanimación.

Antes de la primera perfusión se debe administrar al paciente un antihistamínico y un corticoesteroide. Se recomienda esta medicación previa en todas las perfusiones posteriores.

En todas las indicaciones, Erbitux se administra una vez a la semana. La primera dosis es de 400 mg de cetuximab por m² de superficie corporal. Todas las dosis semanales posteriores son de 250 mg/m² cada una.

Cáncer colorrectal

En pacientes con cáncer colorrectal metastásico, cetuximab se utiliza en monoterapia o en combinación con quimioterapia (ver apartado 5.1). Se recomienda llevar a cabo la detección del estado mutacional del gen KRAS por un laboratorio con experiencia que emplee un método validado.

En referencia a la posología o a las modificaciones de la dosis recomendada de los agentes quimioterápicos concomitantemente utilizados, consulte la ficha técnica de estos medicamentos. No se deben administrar antes de 1 hora desde la finalización de la perfusión de cetuximab.

Se recomienda continuar el tratamiento con cetuximab hasta que progrese la enfermedad subyacente.

Cáncer de células escamosas de cabeza y cuello

En pacientes con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello localmente avanzado, cetuximab se utiliza de forma concomitante con radioterapia. Se recomienda iniciar el tratamiento con cetuximab una semana antes de la radioterapia y continuar el tratamiento con cetuximab hasta el final del periodo de radioterapia.

Administración

Erbitux 5 mg/ml se administra por vía intravenosa mediante una bomba de perfusión, goteo por gravedad o una bomba de jeringa (para instrucciones de uso y manipulación, ver sección 6.6).

El tiempo de perfusión recomendado para la dosis inicial es de 120 minutos. El tiempo de perfusión recomendado para las dosis semanales posteriores es de 60 minutos. La velocidad máxima de perfusión no debe superar los 10 mg/min.

Poblaciones especiales

Hasta la fecha sólo se han realizado investigaciones en pacientes con función renal y hepática adecuada (ver apartado 4.4).

Cetuximab no ha sido estudiado en pacientes con trastornos hematológicos preexistentes (ver apartado 4.4).

No es necesario ajustar la dosis en ancianos, aunque la experiencia en pacientes de 75 años o más es limitada.

No hay experiencia en niños (ver apartado 4.4)

4.3 Contraindicaciones

Erbitux está contraindicado en pacientes con reacciones de hipersensibilidad graves (grado 3 ó 4) conocidas a cetuximab.

Antes de iniciar un tratamiento combinado deben tenerse en cuenta las contraindicaciones de los agentes quimioterápicos concomitantementes utilizados o la radioterapia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Reacciones relacionadas con la perfusión

Si el paciente presenta una reacción leve o moderada relacionada con la perfusión, puede reducirse la velocidad de perfusión. Se recomienda mantener esta velocidad de perfusión más baja en todas las perfusiones posteriores.

Se han descrito reacciones graves relacionadas con la perfusión en pacientes tratados con cetuximab (ver apartado 4.8). Los síntomas han aparecido normalmente durante la primera perfusión y hasta 1 hora después del final de la misma, pero pueden ocurrir después de varias horas o en perfusiones posteriores. Se recomienda advertir a los pacientes de la posibilidad de la aparición tardía de estos síntomas y darles instrucciones para que contacten con su médico si se presentan síntomas de una reacción relacionada con la perfusión. Si aparece una reacción grave relacionada con la perfusión, se precisa la suspensión de forma inmediata y permanente del tratamiento con cetuximab y puede ser necesario un tratamiento de urgencia.

Se recomienda prestar atención especial a aquellos pacientes con estado funcional disminuido y enfermedad cardiopulmonar previa.

Trastornos respiratorios

Se han notificado casos individuales de enfermedad intersticial pulmonar en los que no se conoce la relación causal con cetuximab. Si se diagnostica enfermedad pulmonar intersticial, se debe interrumpir la administración de cetuximab y tratar al paciente adecuadamente.

Reacciones cutáneas

Si un paciente presenta una reacción cutánea grave (grado 3; US National Cancer Institute - Common Toxicity Criteria, NCI­CTC), el tratamiento con cetuximab debe interrumpirse. El tratamiento se puede reanudar sólo si la reacción remite hasta grado 2 (ver apartado 4.8).

Si la reacción cutánea grave ha ocurrido por primera vez, el tratamiento se puede reanudar sin cambios en la dosis.

Si se presentan reacciones cutáneas graves por segunda o tercera vez, debe interrumpirse de nuevo el tratamiento con cetuximab. El tratamiento puede reanudarse a una dosis más baja (200 mg/m² de superficie corporal después de la segunda vez, y 150 mg/m² después de la tercera vez) sólo si la reacción ha remitido hasta grado 2.

Si aparecen reacciones cutáneas graves por cuarta vez, o éstas no remiten hasta grado 2 durante la interrupción del tratamiento, se precisa la suspensión del tratamiento con cetuximab de forma permanente.

Alteraciones electrolíticas

Se producen con frecuencia descensos progresivos de los niveles de magnesio sérico, que pueden provocar hipomagnesemia grave. La hipomagnesemia es reversible después de interrumpir el tratamiento con cetuximab. Además puede producirse hipopotasemia a consecuencia de la diarrea.

Se recomienda realizar determinaciones de los niveles de electrolitos séricos antes del tratamiento y de forma periódica durante el tratamiento con cetuximab. Se recomienda la repleción de electrolitos según necesidades.

Poblaciones especiales

Hasta la fecha sólo se han realizado investigaciones en pacientes con función renal y hepática adecuada (creatinina sérica 1,5 veces, transaminasas 5 veces y bilirrubina 1,5 veces el límite superior de normalidad).

Cetuximab no ha sido estudiado en pacientes que presentaban uno o más de los siguientes parámetros analíticos: · hemoglobina < 9 g/dl · recuento de leucocitos < 3000/mm³ · recuento absoluto de neutrófilos < 1500/mm³ · recuento de plaquetas < 100000/mm³

No se ha determinado la seguridad y eficacia de cetuximab en pacientes pediátricos.

Existe experiencia limitada en el uso de cetuximab en combinación con radioterapia en el cáncer colorrectal.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

La frecuencia de isquemia cardiaca, incluidos infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva, y la frecuencia del síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar) fueron más altas con la combinación con 5-fluorouracilo que con la perfusión de 5-fluorouracilo sola.

No existe evidencia de que el perfil de seguridad de cetuximab se vea modificado por irinotecán o viceversa.

Un estudio formal de interacciones mostró que las características farmacocinéticas de cetuximab permanecen inalteradas tras la coadministración de una dosis única de irinotecán (350 mg/m² de superficie corporal). Asimismo, la coadministración de cetuximab no alteró la farmacocinética del irinotecán.

No se han realizado otros estudios formales de interacción con cetuximab en humanos.

4.6 Embarazo y lactancia

El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) está implicado en el desarrollo del feto. Observaciones limitadas en animales indican una transferencia placentaria de cetuximab y se ha comprobado que otros anticuerpos IgG1 atraviesan la barrera placentaria. Los datos en animales no revelaron pruebas indicativas de teratogenicidad. No obstante, dependiendo de la dosis, se observó una incidencia aumentada de abortos (ver apartado 5.3). No se dispone de datos suficientes en mujeres embarazadas o en período de lactancia.

Se recomienda encarecidamente que Erbitux se administre durante el embarazo o en mujeres que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Se recomienda que las mujeres no amamanten a sus hijos durante el tratamiento con Erbitux ni durante 2 meses después de la última dosis, ya que se desconoce si cetuximab se excreta en la leche materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Si los pacientes presentan síntomas relacionados con el tratamiento que alteran su capacidad de concentración y reacción, se recomienda que no conduzcan ni utilicen maquinaria hasta que disminuyan dichos síntomas.

4.8 Reacciones adversas

Las principales reacciones adversas del cetuximab son las reacciones cutáneas, que se producen en más del 80% de los pacientes; hipomagnesemia, que se produce en más del 10% de los pacientes y reacciones relacionadas con la perfusión, que se producen con síntomas leves a moderados en más del 10% de los pacientes y con síntomas graves en más del 1% de los pacientes.

La definición de las frecuencias utilizadas se muestra a continuación:

Muy frecuentes (1/10) Frecuentes (1/100, <1/10) Poco frecuentes (1/1.000, < 1/100) Raras (1/10.000, <1/1.000) Muy raras (<1/10.000) Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

El asterisco (*) indica que debajo de la tabla se incluye información adicional sobre la reacción adversa correspondiente.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: Cefalea.

Trastornos oculares

Frecuentes: Conjuntivitis. Poco frecuentes: Blefaritis, queratitis.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Poco frecuentes: Embolia pulmonar.

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: Diarrea, náuseas, vómitos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: Reacciones cutáneas*. Frecuencia no Sobreinfección de lesiones cutáneas*. conocida:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: Hipomagnesemia (ver apartado 4.4). Frecuentes: Anorexia que puede llevar a disminución del peso.

Trastornos vasculares

Poco frecuentes: Trombosis venosa profunda.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: Reacciones leves o moderadas relacionadas con la perfusión*; mucositis leve a Frecuentes: Reacciones graves relacionadas con la perfusión*, cansancio.

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuentes: Aumento en los niveles de enzimas hepáticas (ASAT, ALAT, fosfatasa alcalina).

Información adicional

En términos generales no se observaron diferencias clínicamente relevantes entre sexos.

Reacciones relacionadas con la perfusión

Las reacciones leves o moderadas relacionadas con la perfusión son muy frecuentes, incluyendo síntomas como fiebre, escalofríos, mareo o disnea, y presentan una relación temporal próxima sobre todo con la primera perfusión de cetuximab.

Pueden darse reacciones graves relacionadas con la perfusión, con resultado de muerte en casos raros. Suelen aparecer durante la perfusión inicial de cetuximab o antes de transcurrida una hora desde el final de la misma, pero también pueden ocurrir tras varias horas o en perfusiones posteriores. Aunque no se ha identificado el mecanismo subyacente, algunas de estas reacciones pueden ser de naturaleza anafilactoide/anafiláctica y pueden incluir síntomas como broncoespasmo, urticaria, hipotensión, pérdida del conocimiento o shock. Raramente, se han observado casos de angina de pecho, infarto de miocardio o parada cardiaca.

El manejo clínico en caso de reacciones relacionadas con la perfusión aparece en la sección 4.4.

Reacciones cutáneas

Pueden aparecer reacciones cutáneas en más del 80% de los pacientes; se manifiestan principalmente como erupción acneiforme y/o, con menor frecuencia, prurito, sequedad cutánea, descamación, hipertricosis o trastornos ungueales (ej. paroniquia). Aproximadamente el 15% de estas reacciones cutáneas son graves, incluidos casos aislados de necrosis cutánea. La mayor parte de las reacciones cutáneas aparecen durante las primeras tres semanas de tratamiento. Generalmente suelen resolverse sin secuelas con el tiempo tras la interrupción del tratamiento, si se respetan los ajustes de la posología recomendados (ver apartado 4.4). Según el NCI-CTC, las reacciones cutáneas de grado 2 se caracterizan por erupción cutánea que afectan como máximo hasta al 50% de la superficie corporal, mientras que las de grado 3, afectan a un porcentaje igual o superior al 50% de la superficie corporal.

Las lesiones cutáneas inducidas por el cetuximab pueden predisponer a los pacientes a sufrir sobreinfecciones (p.ej. con S. aureus), lo que puede dar lugar a complicaciones posteriores, como por ejemplo celulitis, erisipela o síndrome de la piel escaldada por estafilococos o sepsis, que pueden producir la muerte.

Tratamiento combinado

Cuando cetuximab se use en combinación con agentes quimioterápicos, se deben consultar también sus fichas técnicas correspondientes.

No existe evidencia de que el perfil de seguridad de cetuximab se vea modificado por irinotecán o viceversa.

La frecuencia de isquemia cardiaca, incluidos infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca congestiva, y la frecuencia del síndrome mano-pie (eritrodisestesia palmoplantar) fueron más altas con la combinación con 5-fluorouracilo que con la perfusión de 5-fluorouracilo sola.

En combinación con radioterapia local en la zona de la cabeza y el cuello, las reacciones adversas adicionales fueron las habituales de la radioterapia (tales como mucositis, dermatitis por radiación, disfagia o leucopenia, presentada principalmente como linfocitopenia). En un ensayo clínico controlado aleatorizado con 424 pacientes, las tasas de notificación de casos de dermatitis y mucositis aguda por radiación, así como acontecimientos tardíos relacionados con la radioterapia, fueron ligeramente superiores en los pacientes que recibían radioterapia combinada con cetuximab que en quienes recibían únicamente radioterapia.

4.9 Sobredosis

Actualmente se dispone de experiencia limitada con dosis únicas superiores a 400 mg/m² de superficie corporal o administraciones semanales de dosis mayores de 250 mg/m² de superficie corporal. En ensayos clínicos con dosis de hasta 700 mg/m² administradas cada 2 semanas, el perfil de seguridad concordó con el descrito en la sección 4.8.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, anticuerpos monoclonales, código ATC: L01XC06

Mecanismo de acción

El cetuximab es un anticuerpo IgG1 monoclonal quimérico cuya diana específica es el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Las vías de señalización del EGFR están implicadas en el control de la supervivencia celular, la progresión del ciclo celular, la angiogénesis, la migración celular y la invasión celular/metástasis.

El cetuximab se une al EGFR con una afinidad aproximadamente 5 a 10 veces superior a la de los ligandos endógenos. El cetuximab bloquea la unión de los ligandos endógenos al EGFR, lo que provoca la inhibición de la función del receptor. Además induce la internalización de EGFR lo que puede conllevar una disminución de los receptores disponibles en la superficie celular (down-regulation). El cetuximab también dirige a las células efectoras inmunitarias citotóxicas hacia las células tumorales que expresan EGFR (citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpo, ADCC).

Cetuximab no se une a otros receptores de la familia HER.

El producto proteico del proto-oncogén KRAS (homólogo del oncogén viral del sarcoma 2 de la rata Kirsten) es un transductor de señal central, en sentido descendente, del EGFR. En los tumores, la activación del gen KRAS mediante el EGFR contribuye al aumento, mediado por el gen EGFR, de la proliferación, supervivencia y producción de factores proangiogénicos.

El oncogén KRAS es uno de los que se activan con mayor frecuencia en los cánceres humanos. Las mutaciones del gen KRAS en ciertos hot spots (principalmente los codones 12 y 13) producen la activación constitutiva de la proteína KRAS, independientemente de la señalización del EGFR.

Efectos farmacodinámicos

Tanto en ensayos in vitro como in vivo, el cetuximab inhibe la proliferación e induce la apoptosis de las células tumorales humanas que expresan EGFR. In vitro, el cetuximab inhibe la producción de factores angiogénicos por parte de las células tumorales y bloquea la migración de las células endoteliales. In vivo, el cetuximab inhibe la expresión de factores angiogénicos por parte de las células tumorales y provoca una reducción de la neovascularización y metástasis tumorales.

Inmunogenicidad

El desarrollo de anticuerpos humanos antiquiméricos (HACA) es un efecto general de todos los anticuerpos monoclonales quiméricos. Los datos actuales sobre el desarrollo de HACAs son limitados. De forma global, se apreciaron niveles medibles de HACA en el 3,4% de los pacientes estudiados, con incidencias que oscilaron entre el 0% y el 9,6% en los estudios en la indicación diana. Hasta la fecha, no hay datos disponibles concluyentes sobre el efecto neutralizante de los HACAs sobre cetuximab. La aparición de HACA no estuvo relacionada con la aparición de reacciones de hipersensibilidad o cualquier otra reacción adversa a cetuximab.

Cáncer colorrectal

Se utilizó una prueba diagnóstica (EGFR pharmDx) para la detección inmunohistoquímica de la expresión de EGFR en el material tumoral. Se consideró que un tumor expresaba EGFR si se pudo identificar una célula teñida. Aproximadamente el 75% de los pacientes con cáncer colorrectal metastásico sometidos a selección para los ensayos clínicos presentaron un tumor que expresaba EGFR y fueron, por tanto, considerados candidatos a tratamiento con cetuximab. La eficacia y seguridad de cetuximab no han sido documentadas en pacientes con tumores en los que no se detectó EGFR.

En el cáncer colorrectal metastásico, la incidencia de mutaciones del gen KRAS está dentro de los límites del 30 al 50%. Datos recientes demuestran que los pacientes con cáncer colorrectal metastásico con gen KRAS de tipo natural tienen una probabilidad significativamente más alta de beneficiarse del tratamiento con cetuximab o de una combinación de cetuximab y quimioterapia.

Se investigó al cetuximab en monoterapia o en combinación con quimioterapia en cinco ensayos clínicos controlados y aleatorizados y en varios ensayos de apoyo. En los cinco ensayos aleatorizados se investigó a un total de 3734 pacientes con cáncer colorrectal metastásico, en los que la expresión de EGFR era detectable y cuyo estado funcional ECOG era 2. La mayoría de los pacientes incluidos presentaban un estado funcional ECOG 1. En todos los ensayos, cetuximab se administró tal como se describe en la sección 4.2.

El estado del gen KRAS se reconoció como factor predictivo para el tratamiento con cetuximab en cuatro de los ensayos controlados y aleatorizados. Se conoció el estado mutacional del gen KRAS en 1261 pacientes. Sólo en el ensayo EMR 62 202-007, no fue posible un análisis.

Cetuximab en combinación con quimioterapia

· EMR 62 202-013: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica, se comparó la combinación de cetuximab e irinotecán más 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) en perfusión (599 pacientes) frente a la misma quimioterapia sola (599 pacientes). La proporción de pacientes con tumores con el gen KRAS de tipo natural de la población de pacientes evaluable en cuanto al estado del gen KRAS fue del 64%.

Los datos de eficacia obtenidos en este ensayo se resumen en la siguiente tabla:

Población total Población con KRAS de tipo natural Variable / estadístico Cetuximab FOLFIRI Cetuximab FOLFIRI ORR % (IC 95%) 46,9 (42,9; 51,0) 38,7 (34,8; 42,8) 59,3 (51,6; 66,7) 43,2 (35,8; 50,9) Valor p 0,0038 0,0025 PFS Razón de riesgo (IC 95%) 0,85 (0,726; 0,998) 0,68 (0,501; 0,934) Valor p 0,0479 0,0167

IC = intervalo de confianza, FOLFIRI = irinotecán más 5-FU/AF en perfusión, ORR = objective response rate, tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial), PFS = progression-free survival time, tiempo de supervivencia sin progresión.

· EMR 62 202-047: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no habían recibido tratamiento previo para la enfermedad metastásica, se comparó la combinación de cetuximab y oxaliplatino más 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) en perfusión (169 pacientes) frente a la misma quimioterapia sola (168 pacientes). La proporción de pacientes con tumores con el gen KRAS de tipo natural de la población de pacientes evaluable en cuanto al estado del gen KRAS fue del 58%.

Los datos de eficacia obtenidos en este ensayo se resumen en la siguiente tabla:

Población total Población con KRAS de tipo natural Variable / estadístico Cetuximab FOLFOX Cetuximab FOLFOX ORR % (IC 95%) 45,6 (37,9; 53,4) 35,7 (28,5; 43,5) 60,7 (47,3; 72,9) 37,0 (26,0; 49,1) Valor p 0,064 0,011 PFS Razón de riesgo (IC 95%) 0,93 (0,70; 1,23) 0,57 (0,35; 0,91) Valor p 0,6170 0,0163

IC = intervalo de confianza, FOLFOX = oxaliplatino más 5-FU/AF en perfusión, ORR = objective response rate, tasa de respuesta objetiva (pacientes con respuesta completa o respuesta parcial), PFS = progression-free survival time, tiempo de supervivencia sin progresión.

· CA225006: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que habían recibido tratamiento combinado inicial con oxaliplatino más fluoropirimidina para la enfermedad metastásica, se comparó la combinación de cetuximab e irinotecán (648 pacientes) frente a irinotecán en monoterapia (650 pacientes). La proporción de pacientes con tumores con el gen KRAS de tipo natural de la población de pacientes evaluables en cuanto al estado del gen KRAS fue del 64%.

En este ensayo no se pudo demostrar una diferencia significativa en el tiempo de supervivencia global. Después de la progresión de la enfermedad, se inició el tratamiento con fármacos dirigidos al EGFR en el 50% de los pacientes del grupo tratado con irinotecán solo, lo que con mucha probabilidad repercutió en los resultados de supervivencia. La tasa general de respuesta y el tiempo de supervivencia sin progresión mejoraron significativamente con cetuximab. Sin embargo, como no se realizó ningún examen independiente de los datos de formación de imágenes, estos resultados deben interpretarse con precaución.

· EMR 62 202-007: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico tras el fracaso de un tratamiento basado en irinotecán para la enfermedad metastásica como último tratamiento antes de la entrada en el ensayo, se comparó la combinación de cetuximab e irinotecán (218 pacientes) con la monoterapia con cetuximab (111 pacientes).

La combinación de cetuximab con irinotecán, comparada con cetuximab en monoterapia, redujo el riesgo global de progresión de la enfermedad en un 46% y aumentó significativamente la tasa general de respuesta. En el ensayo aleatorizado, la mejora del tiempo de supervivencia global no alcanzó significación estadística; sin embargo, en el tratamiento de seguimiento, casi el 50% de los pacientes del grupo tratado con cetuximab en monoterapia, recibieron una combinación de cetuximab e irinotecán tras la progresión de la enfermedad, lo que puede haber repercutido en los resultados del tiempo de supervivencia global.

Cetuximab en monoterapia

· CA225025: En este ensayo aleatorizado en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que habían recibido tratamiento previo con oxaliplatino, irinotecán y fluoropirimidina para la enfermedad metastásica, se comparó la adición de cetuximab en monoterapia al mejor cuidado de soporte (BSC) (287 pacientes) frente al mejor cuidado de soporte (285 pacientes). La proporción de pacientes con tumores con el gen KRAS de tipo natural a partir de la población de pacientes evaluable en cuanto al estado del gen KRAS fue del 59%.

La adición de cetuximab al mejor cuidado de soporte redujo el riesgo global de muerte en la población total del ensayo en un 23%, y el riesgo global de progresión de la enfermedad en un 32%. Se constató que los pacientes del grupo tratado con cetuximab más BSC mantenían una calidad de vida significativamente mejor que los pacientes del grupo control. Los datos prelimina



Prospectos de medicamentos.