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EMTRIVA 200MG 30 CAPSULAS DURAS








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: EMTRICITABINA
Codigo Nacional: 781757
Codigo Registro: 3261001
Nombre de presentacion: EMTRIVA 200MG 30 CAPSULAS DURAS
Laboratorio: GILEAD SCIENCIES INTERNATIONAL LTD.
Fecha de autorizacion: 2003-12-02
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2003-12-02

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Emtriva 200 mg cápsulas duras

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene 200 mg de emtricitabina.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Cada cápsula consta de un cuerpo blanco opaco y de una tapa azul pálido opaco. Cada cápsula lleva la inscripción "200 mg" sobre la tapa y "GILEAD" y el logotipo corporativo en el cuerpo, grabado con tinta negra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Emtriva está indicado para el tratamiento en adultos y niños infectados por el VIH-1, en combinación con otros antirretrovirales.

Esta indicación se basa en estudios en pacientes naive y en pacientes pretratados con control virológico estable. No se dispone de experiencia del uso de Emtriva en pacientes que están fracasando con su régimen actual o que han fracasado a múltiples regímenes terapéuticos (ver apartado 5.1).

Antes de decidir una pauta nueva de tratamiento en pacientes que han fracasado con un determinado régimen antirretroviral, debe prestarse especial atención a los patrones de mutación asociados a diferentes medicamentos y la historia terapéutica de cada enfermo. Las pruebas de resistencia pueden ser útiles si se dispone de ellas.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el control de la infección por el VIH.

Las cápsulas de 200 mg de Emtriva se pueden administrar con alimentos o sin ellos.

Adultos: La dosis recomendada de Emtriva es de una cápsula dura de 200 mg por vía oral, una vez al día. Niños y adolescentes de hasta 18 años: La dosis recomendada de Emtriva para niños y adolescentes con un peso como mínimo de 33 kg que pueden tragar las cápsulas duras es de una cápsula dura de 200 mg por vía oral, una vez al día.

No hay datos relativos a la eficacia y solo se dispone de datos limitados relativos a la seguridad de emtricitabina en lactantes menores de 4 meses. Por ese motivo, no se recomienda el uso de Emtriva en menores de 4 meses. (Para datos farmacocinéticos en este grupo de edad, ver sección 5.2).

Emtriva también se presenta en solución oral de 10 mg/ml para uso por lactantes mayores de 4 meses, niños y pacientes que no puedan tragar las cápsulas duras y pacientes con insuficiencia renal. Consultar la Ficha Técnica de Emtriva en solución oral de 10 mg/ml. Debido a la diferente biodisponibilidad entre las cápsulas y la solución oral de emtricitabina, 240 mg de emtricitabina administrada como solución oral debe alcanzar los mismos niveles plasmáticos que la administración de una cápsula de 200 mg de emtricitabina (ver apartado 5.2).

Pacientes de edad avanzada: No hay datos de seguridad y eficacia disponibles para pacientes mayores de 65 años. Sin embargo, no debe requerirse ningún ajuste en la dosis diaria recomendada a menos que haya evidencia de insuficiencia renal.

Insuficiencia renal: Emtricitabina se elimina por excreción renal y la exposición a este medicamento aumenta significativamente en pacientes con insuficiencia renal (ver apartado 5.2). Se requiere un ajuste de dosis o del intervalo de dosis en todo paciente con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (ver apartado 4.4)

La tabla muestra las pautas de ajuste del intervalo de dosis para cápsulas de 200 mg de acuerdo con el grado de insuficiencia renal. La seguridad y eficacia de estas pautas para el ajuste del intervalo de dosis no han sido clínicamente evaluadas. Por consiguiente, se recomienda una vigilancia estrecha de la respuesta clínica al tratamiento y de la función renal de estos enfermos (ver apartado 4.4).

Se puede administrar Emtriva 10 mg en solución oral a pacientes con insuficiencia renal para conseguir una dosis diaria reducida de emtricitabina. Consultar la Ficha Técnica de Emtriva en solución oral de 10 mg/ml.

Aclaramiento de creatinina (ml/min) Intervalo de dosis recomendado Una Una Una Una cápsula dura de para cápsulas duras de 200 mg cápsula cápsula cápsula 200 mg cada * Se parte del supuesto de tres sesiones semanales de hemodiálisis, cada una de 3 horas comenzando como mínimo 12 horas después de la administración de la última dosis de emtricitabina.

Pacientes con enfermedad renal en estado terminal sometidos a otras formas de diálisis como diálisis peritoneal ambulatoria no han sido estudiados y no se puede efectuar recomendaciones de dosis.

No se dispone de datos para efectuar recomendaciones de dosis en niños con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se dispone de datos para efectuar recomendaciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, basándose en el metabolismo mínimo de emtricitabina y la vía de eliminación renal, es poco probable que se requiera un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver apartado 5.2).

Si se interrumpe el tratamiento con Emtriva, se debe efectuar un seguimiento estrecho en los pacientes coinfectados por el VIH y el VHB, para descartar un empeoramiento de la hepatitis (ver apartado 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Emtriva no se debe tomar con con otros medicamentos que contengan emtricitabina o con medicamentos que contengan lamivudina.

Generales: No se recomienda emtricitabina en monoterapia para tratar la infección por el VIH. Debe ser usada en combinación con otros antirretrovirales. Consultar, las Fichas Técnicas de los demás antirretrovirales utilizados en los regímenes de combinación.

Los pacientes que reciban emtricitabina o cualquier otro antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Se debe advertir a los pacientes que los tratamientos antirretrovirales, incluido emtricitabina, no han demostrado que eviten el riesgo de transmisión del VIH por contacto sexual o contaminación sanguínea. Se deberán seguir tomando las precauciones apropiadas. Hay que informar, asimismo, a los pacientes de que emtricitabina no cura la infección por el VIH.

Función renal: Emtricitabina se elimina principalmente por el riñón a través de filtración glomerular y secreción tubular activa. La exposición a emtricitabina de los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) que reciben dosis diarias de 200 mg, en una cápsula dura o 240 mg como solución oral puede aumentar marcadamente. Por eso, se necesita o ajustar el intervalo de dosis (si se usa cápsulas duras de 200 mg) o reducir la dosis diaria de emtricitabina (si se usa Emtriva solución oral 10 mg) en todo paciente con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min. La seguridad y eficacia de las pautas para el ajuste del intervalo de dosis indicadas en la sección 4.2 están basadas en los datos y modelos farmacocinéticos de una dosis simple y no han sido clínicamente evaluados. Por lo tanto, se recomienda una vigilancia estrecha de la respuesta clínica al tratamiento y de la función renal de los pacientes tratados con intervalos de dosis prolongados de emtricitabina (ver secciones 4.2 y 5.2)

Se debe tener precaución cuando se coadministra emtricitabina con con otros medicamentos que son eliminados por secreción tubular activa dado que la coadministración puede aumentar las concentraciones séricas de emtricitabina o del otro medicamento debido a la competición que se establece por esta vía de eliminación (ver apartado 4.5).

Acidosis láctica: Se ha descrito acidosis láctica, asociada habitualmente de esteatosis hepática, con el uso de análogos de los nucleósidos. Los primeros síntomas (hiperlactatemia sintomática) consisten en manifestaciones digestivas benignas (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida del apetito, adelgazamiento, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluida debilidad motora). La acidosis láctica tiene una elevada mortalidad y puede asociarse con pancreatitis, insuficiencia hepática o insuficiencia renal. En general, la acidosis láctica tiene lugar al cabo de unos meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse en caso de hiperlactatemia sintomática y de acidosis metabólica/ láctica, hepatomegalia progresiva o incremento rápido de los valores de las aminotransferasas.

Se recomienda precaución en la administración de análogos de nucleósidos en pacientes (sobre todo, mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos para hepatopatía y la esteatosis hepática (incluidos algunos medicamentos y alcohol). Los pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden presentar un especial riesgo.

Los pacientes con mayor riesgo deberían ser controlados especialmente.

Lipodistrofia: El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por el VIH. En estos momentos, se ignoran las consecuencias a largo plazo de esta complicación. El mecanismo patogénico se conoce de forma

4 incompleta. Como hipótesis se ha propuesto un vínculo entre la lipomatosis visceral y los inhibidores de la proteasa así como entre la lipoatrofia y los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. Se ha asociado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores individuales como la edad avanzada o con factores relacionados con los fármacos como la duración del tratamiento antirretroviral y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir la evaluación de signos de redistribución de grasa. Conviene prestar atención al análisis de lípidos séricos y glucemia en ayunas. Los trastornos lipídicos se tratarán de la forma clínica más oportuna.

Función hepática: Los pacientes con alteraciones previas de la función hepática, incluyendo hepatitis crónica activa, suelen mostrar más anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deberían ser controlados según la práctica habitual. Los pacientes con hepatitis B o C crónica, en terapia antirretroviral combinada presentan más riesgo de padecer acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor consulte las Fichas Técnicas de estos medicamentos.

Si hay pruebas de una agudización de la enfermedad hepática de estos pacientes, debe considerarse la interrupción o discontinuación del tratamiento.

Pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B (VHB): Emtricitabina es activa in vitro frente al VHB. Sin embargo, existen datos limitados acerca de la eficacia y seguridad de emtricitabina (una cápsula dura de 200 mg una vez al día) en pacientes coinfectados por el VIH y VHB. El uso de emtricitabina en pacientes con HVB crónica induce el mismo patrón de mutación en la secuencia YMDD que se observó en el tratamiento con lamivudina. La mutación confiere resistencia tanto a emtricitabina como a lamivudina.

Hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento con emtricitabina en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB para descartar una agudización de la hepatitis. Se ha descrito este tipo de brotes tras interrumpir el tratamiento con emtricitabina pacientes infectados por el VHB sin infección concomitante por VIH y se reconocen principalmente por la elevación sérica de la aminotransferasa de alanina (ALT) y por el resurgir del ADN del VHB. En algunos de estos pacientes, la reactivación del VHB fue asociada con enfermedad hepática más grave, incluyendo descompensación y fallo hepático. No hay suficientes evidencias para determinar si la reiniciación con emtricitabina altera el curso del empeoramiento postratamiento de la hepatitis.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y de nucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in útero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Los principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in útero a análogos de nucleótido o de nucleósido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas

generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Emtricitabina no inhibe in vitro el metabolismo mediado por cualquiera de las siguientes isoformas del CYP450 humanas: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Emtricitabina tampoco inhibe la enzima responsable de la glucuronización. En base a los datos de estos experimentos in vitro y las vías conocidas de eliminación de emtricitabina, la probabilidad de que emtricitabina presente interacciones mediadas por el CYP450 con con otros medicamentos es mínima.

No hay interacciones clínicamente relevantes cuando se coadministra emtricitabina con indinavir, zidovudina, estavudina, famciclovir o tenofovir disoproxil fumarato.

Emtricitabina se excreta fundamentalmente a través de filtración glomerular y secreción tubular activa. Con la salvedad del famciclovir y del tenofovir disoproxil fumarato, no se ha evaluado el efecto de la coadministración de emtricitabina con medicamentos que se excretan por vía renal o con con otros medicamentos que alteren la función renal. La coadministración de emtricitabina con medicamentos que se eliminan por secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones séricas de emtricitabina o del otro medicamento debido a la competición que se entabla por esta vía de eliminación.

No hay experiencia clínica por ahora sobre la coadministración de análogos de citidina. Por eso, el uso de emtricitabina en combinación con lamivudina o zalcitabina para tratar la infección por el VIH no puede ser recomendado por el momento.

4.6 Embarazo y lactancia

La seguridad de emtricitabina en embarazadas no ha sido establecida.

Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos de emtricitabina sobre el embarazo, desarrollo fetal, parto o desarrollo postnatal (ver apartado 5.3).

Sólo debe emplearse emtricitabina durante el embarazo si es necesario.

No obstante, dado que se desconocen los riesgos potenciales sobre los fetos humanos, el uso de emtricitabina en las mujeres en edad de riesgo de embarazo deberá ir acompañado del uso de medidas anticonceptivas eficaces.

Se desconoce si emtricitabina se excreta en la leche materna.

Para evitar el contagio del VIH, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no alimenten con leche materna, bajo ningún concepto, a sus hijos.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, los pacientes deben saber que se han descrito mareos durante el tratamiento con emtricitabina.

4.8 Reacciones adversas La evaluación de las reacciones adversas se basa en los datos de tres estudios en adultos (n=1479) y tres estudios pediátricos (n=169). En los estudios en adultos 1039 pacientes naive y 440 pacientes pretratados recibieron emtricitabina (n=814) o el medicamento comparador (n=665) durante 48 semanas en combinación con otros antirretrovirales. En tres estudios pediátricos se trató con emtricitabina en combinación con otros antirretrovirales a niños de entre 4 meses a 18 años de edad que no habían recibido ningún tratamiento previo (n=123) o que sí lo habían hecho (n=46).

Seguidamente se enumeran, ordenadas por órganos y aparatos y por su frecuencia absoluta, las reacciones adversas sospechosas (o como mínimo, posibles) de estar relacionadas con el tratamiento en adultos. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10) o poco frecuentes ( 1/1000, < 1/100).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: neutropenia Poco frecuentes: anemia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: hipertrigliceridemia, hiperglucemia

Con el uso de análogos a nucleósidos se ha comunicado acidosis láctica, generalmente asociada con esteatosis hepática (ver apartado 4.4)

Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: insomnio, pesadillas

Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: cefalea Frecuentes: mareos

Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: diarrea, náuseas Frecuentes: vómitos, dolor abdominal, elevación de amilasa incluyendo elevación de amilasa pancreática, elevación de lipasa sérica, dispepsia

Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: hiperbilirrubinemia, elevación sérica de la aspartato aminotransferasa (AST) y/o elevación sérica de la alanino aminotransferasa (ALT)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: reacción alérgica, urticaria, erupción vesiculobulosa, erupción pustular, erupción maculopapular, prurito, exantema, y, hiperpigmentación de la piel

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuctivo: Muy frecuentes: elevación de la creatininaquinasa

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: astenia, dolor

Además de las reacciones adversas notificadas en adultos, en pacientes pediátricos fue frecuente la anemia y muy frecuente la decoloración de la piel (hiperpigmentación).

El perfil de las reacciones adversas de los pacientes coinfectados con el VHB es similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin hepatitis B. No obstante, como cabe esperar de esta población, la AST y la ALT se elevaron más frecuentemente que entre la población general infectada por el VIH. El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con alteraciones metabólicas del tipo de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver apartado 4.4).

El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por el VIH, incluyendo pérdida de la grasa subcutánea periférica facial, aumento de la grasa intra abdominal y visceral, hipertrofia mamaria y acumulación dorso cervical de grasa (joroba de búfalo) (ver apartado 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado 4.4).

4.9 Sobredosis

La administración de emtricitabina, en dosis de hasta 1200 mg, se ha asociado con las reacciones adversas enumeradas más arriba (ver apartado 4.8).

Si ocurre una sobredosis, se vigilarán los signos de intoxicación del paciente y se aplicará el tratamiento habitual de soporte, según sea necesario.

Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina se puede eliminar con la hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina se elimina con diálisis peritoneal.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa, código ATC: J05AF09.

Mecanismo de acción: Emtricitabina es un análogo sintético del nucleósido citidina con actividad específica sobre los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y de la hepatitis B (VHB).

Emtricitabina se fosforila por medio de enzimas celulares a la forma 5'-trifosfato de emtricitabina, que es un inhibidor competitivo de la transcriptasa inversa del VIH-1, produciendo una interrupción de la cadena de ADN. Emtricitabina es un inhibidor débil de las polimerasas , y del ADN de los mamíferos y de la polimerasa del ADN mitocondrial.

Emtricitabina no muestra citotoxicidad para las células mononucleares (PBMCs) de la sangre periférica, las líneas establecidas de linfocitos y monocitos-macrófagos y las células precursoras de la médula ósea in vitro. No hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.

Actividad antiviral in vitro: El 50% de la concentración inhibitoria (IC50) de la emtricitabina frente a las cepas clínicas y de laboratorio de VIH-1 oscila entre 0,0013 y 0,5 µmol/l. Se han observado que se producen efectos sinérgicos en estudios de combinación de emtricitabina con inhibidores de la proteasa, nucleósidos, nucleótidos y no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH. La mayoría de estas combinaciones no ha sido objeto de estudio en humanos.

Cuando se examina su actividad frente a cepas de laboratorio del VHB, la IC50 de emtricitabina fluctúa en el intervalo de 0,01 a 0,04 µmol/l.

Resistencia: La resistencia del VIH-1 a emtricitabina surge como consecuencia de cambios del codón 184 que determinan la sustitución de la metionina por valina (se ha observado isoleucina como producto intermedio) en la transcriptasa inversa del VIH. Esta mutación del VIH-1 se ha observado in vitro y en pacientes infectados por el VIH-1.

Los virus resistentes a emtricitabina manifestaron resistencia cruzada a lamivudina, pero conservaron la sensibilidad frente a otros nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs) (zidovudina, estavudina, tenofovir, abacavir, didanosina y zalcitabina), todos los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTIs) y todos los inhibidores de la proteasa (IP). Los virus resistentes a zidovudina, zalcitabina, didanosina y NNRTIs conservaron su sensibilidad a emtricitabina (IC50=0,002 µmol/l a 0,08 µmol/l).

Experiencia clínica: Se ha demostrado que la combinación de emtricitabina con otros antirretrovirales, incluidos los análogos de nucleósidos, los no análogos de nucleósidos y los inhibidores de la proteasa, resulta eficaz para tratar la infección por el VIH en pacientes naive y pretratados con control virológico estable. No hay experiencia sobre el uso de emtricitabina en pacientes que están fracasando con su régimen actual o que han fracasado a múltiples regímenes terapéuticos. Tampoco se dispone de experiencia con el uso de emtricitabina en lactantes menores de 4 meses.

En pacientes naive, emtricitabina fue significativamente superior a estavudina cuando ambos medicamentos se tomaran en combinación con didanosina y efavirenz a lo largo de 48 semanas. El análisis fenotípico no reveló ninguna variación significativa en la sensibilidad a emtricitabina salvo que se hubiera desarrollado la mutación M184V/I.

En adultos pretratados y virológicamente estables, emtricitabina, combinada con un NRTI (estavudina o zidovudina) y un inhibidor de proteasa (IP)o un NNRTI demostró no ser inferior a lamivudina con respecto al porcentaje de respuesta (< 400 copias/ml) después de 48 semanas (77% emtricitabina, 82% lamivudina). Además, en un segundo estudio, adultos pretratados en tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) con IP fueron randomizados a recibir un régimen que contenía emtricitabina una vez al día o a continuar con su régimen TARGA con IP. Después de 48 semanas de tratamiento el régimen con emtricitabina demostró una proporción equivalente de pacientes con ARN del VIH < 400 copias/ml (94% emtricitabina versus 92%) y un porcentaje mayor de pacientes con ARN de VIH < 50 copias/ml (95% emtricitabina versus 87%) comparado con los pacientes que siguieron con su régimen TARGA con IP.

En lactantes y niños mayores de 4 meses, la mayoría alcanzó o mantuvo una supresión completa del ARN del VIH-1 en el plasma a lo largo de 48 semanas (el 89% alcanzaron 400 copias/ml y el 77% alcanzaron 50 copias/ml).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Emtricitabina se absorbe de forma rápida y extensa después de su administración oral; la concentración plasmática máxima tiene lugar 1 a 2 horas después de la toma. Las concentraciones máximas estacionarias (Cmax) de emtricitabina en el plasma, las concentraciones mínimas (Cmin) y el área bajo la curva de la concentración plasmática a lo largo de 24 horas (AUC) fueron de 1,8±0,7 µg/ml, 0,09±0,07 µg/ml y 10,0±3,1 µg·h/ml respectivamente, en 20 sujetos infectados por el VIH y tratados con una cápsula dura de 200 mg de emtricitabina al día. Las concentraciones plasmáticas mínimas estacionarias alcanzaron valores casi cuatro veces mayores que la IC90 in vitro de la actividad anti-VIH.

La biodisponibilidad absoluta de emtricitabina como Emtriva en cápsulas duras de 200 mg se estimó en un 93% y la biodisponibilidad absoluta como Emtriva en solución oral de 10 mg/ml se estimó en un 75%.

9 En un estudio piloto en niños y en un estudio definitivo de bioequivalencia en adultos, Emtriva en solución oral de 10 mg/ml mostró aproximadamente un 80% de la biodisponibilidad de Emtriva 200 mg en cápsulas duras. Se desconoce la razón de esta diferencia. Debido a la diferencia en la biodisponibilidad, 240 mg de emtricitabina administrada como solución oral debe proporcionar los mismos niveles plasmáticos que los observados después de la administración de una cápsula dura de 200 mg de emtricitabina. Por tanto, los niños que pesen como mínimo 33 kg pueden tomar o una cápsula dura de 200 mg al día o una dosis máxima de solución oral de 240 mg (24 ml), una vez al día.

La administración de Emtriva, en cápsulas duras de 200 mg, junto con una comida rica en grasas o la administración de Emtriva en solución oral de 10 mg/ml con una comida tanto pobre como rica en grasas no afectó la exposición sistémica (AUC0-) de emtricitabina; así pues, Emtriva, en cápsulas duras de 200 mg y Emtriva en solución oral de 10 mg/ml se pueden administrar con alimentos o sin ellos.

Distribución: La unión in vitro de emtricitabina a proteínas plasmáticas fue < 4% y resultó independiente de la concentración sobre el rango de 0,02 a 200 µg/ml. La relación entre las concentraciones plasmática y sanguínea medias fue aproximadamente de 1,0 y la relación entre las concentraciones seminal y plasmática medias fue aproximadamente de 4,0.

El volumen aparente de distribución, tras la administración intravenosa de emtricitabina, fue de 1,4±0,3 l/kg, es decir, emtricitabina se distribuye ampliamente por los compartimientos intra y extracelular del organismo.

Biotransformación: Emtricitabina se metaboliza poco. La biotransformación de emtricitabina comprende la oxidación del radical tiólico, para dar los diastereoisómeros 3'-sulfóxido (aproximadamente el 9% de la dosis), y la conjugación con el ácido glucurónico, para formar el 2'-O-glucurónido (aproximadamente el 4% de la dosis).

Emtricitabina no inhibió el metabolismo farmacológico in vitro mediado por las isoenzimas siguientes del CYP450 humano: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4.

De forma análoga, emtricitabina tampoco inhibió la uridin-5'-difosfoglucuronil transferasa, enzima responsable de la glucuronización.

Eliminación: Emtricitabina se excreta fundamentalmente por el riñón y la dosis se recupera por completo en orina (aprox. 86%) y en heces (aprox. 14%). El 13% de la dosis de emtricitabina se recoge en la orina en forma de tres metabolitos. El aclaramiento sistémico de emtricitabina alcanza un promedio de 307 ml/min (4,03 ml/min/kg) por término medio. Después de la administración oral de la emtricitabina, su vida media de eliminación es aproximadamente de10 horas.

Relación lineal/no lineal: La farmacocinética de emtricitabina es proporcional a la dosis en el intervalo posológico de 25 a 200 mg cuando se administran dosis únicas o múltiples.

Farmacocinética intracelular: En un estudio clínico, la vida media intracelular del trifosfato de emtricitabina en las células mononucleares de sangre periférica fue de 39 horas. Los valores intracelulares del trifosfato aumentaron con la dosis, pero alcanzaron una meseta con las dosis de 200 mg o superiores.

Adultos con insuficiencia renal: Los parámetros farmacocinéticos se determinaron después de administrar una dosis única de 200 mg de cápsulas duras de emtricitabina a 30 sujetos no infectados por el VIH que presentaban insuficiencia renal en grado variable. Los sujetos fueron agrupados de acuerdo con el aclaramiento basal de creatinina ( > 80 ml/min como función normal; 50-80 ml/min como insuficiencia leve; 30-49 ml/min como insuficiencia moderada; < 30 ml/min como insuficiencia grave < 15 ml/min como anefria funcional; requiriendo hemodiálisis).

10 La exposición sistémica a emtricitabina (media ± la desviación estándar) aumentó de 11,8±2,9 µg·h/ml en sujetos con una función renal normal a 19,9±1,1, 25,0±5,7 y 34,0±2,1 µg·h/ml, en aquellos con insuficiencia renal leve, moderada o grave, repectivamente.

En pacientes con enfermedad renal terminal, sometidos a hemodiálisis, se recuperó casi el 30% de la dosis de emtricitabina en el dializado obtenido durante una sesión de tres horas; esta sesión dio comienzo en la hora y media posterior a la toma de emtricitabina (caudal sanguíneo de 400 ml/min y caudal del dializado de aproximadamente 600 ml/min).

Insuficiencia hepática: No se ha investigado la farmacocinética de emtricitabina en personas no infectadas por el VHB con diferentes grados de insuficiencia hepática. En general, la farmacocinética de emtricitabina en sujetos infectados por el VHB se asemejó a la de las personas sanas y a la de las personas infectadas por el VIH.

Edad, sexo y raza: En general, la farmacocinética de emtricitabina en lactantes, niños y adolescentes (de 4 meses hasta 18 años) se parece a la de los adultos.

La AUC media en 77 lactantes, niños y adolescentes que recibieron 6 mg/kg de emtricitabina una vez al día en solución oral ó 200 mg de emtricitabina en cápsulas una vez al día fue similar a la AUC media de 10 µg.h/ml en 20 adultos que recibieron 200 mg de emtricitabina en cápsulas una vez al día.

En un ensayo abierto, no comparativo, se obtuvieron datos de farmacocinética de 20 neonatos de madres infectadas por VIH que recibieron dos ciclos de 4 días de emtricitabina solución oral, entre la primera semana de vida y los 3 meses de edad a dosis de 3 mg/Kg una vez al día. Esta dosis es la mitad de la aprobada para lactantes de 4 meses o mayores (6 mg/Kg). El aclaramiento corporal total en estado estacionario (CL/F) aumentó con la edad durante un periodo de 3 meses con el correspondendiente descenso en el AUC. La exposición de emtricitabina (AUC) en lactantes de hasta 3 meses de edad que recibieron 3 mg/Kg de emtricitabina una vez al día fue similar a la que se observó usando dosis diarias de 6 mg/Kg en adultos infectados por VIH y en niños de 4 meses y mayores.

No se dispone de ningún dato farmacocinético en pacientes de edad avanzada.

Aunque la Cmax y la Cmin medias fueron aproximadamente un 20% mayores y la AUC media fue un 16% mayor en mujeres que en hombres, esta diferencia no se considera clínicamente relevante. No se ha identificado ninguna diferencia farmacocinética clínicamente relevante en relación con la raza.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad reproductiva/desarrollo. Emtricitabina no mostró ningún potencial carcinogénico en estudios de carcinogenicidad a largo plazo por vía oral realizadas en ratas y ratones.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula: Celulosa microcristalina (E460) Crospovidona Estearato de magnesio (E572) Povidona (E1201).

Cubierta de la cápsula: Gelatina Indigotina (E132) Dióxido de titanio (E171). Tinta de impresión con: Óxido de hierro negro (E172) Goma laca (E904)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Período de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Frasco blanco de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de seguridad a prueba de niños que contiene 30 cápsulas duras.

Blisteres fabricados con policlorotrifluoretileno (PCTFE) / polietileno (PE) / cloruro de polivinilo (PVC) / aluminio. Cada blister contiene 30 cápsulas duras.

Tamaño del envase: 30 cápsulas duras.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Gilead Sciences International Limited Cambridge CB21 6GT Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/261/001 EU/1/03/261/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

24 Octubre 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{Mes/año} La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Emtriva 10 mg/ml solución oral

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de Emtriva en solución oral contiene 10 mg de emtricitabina.

Excipientes:

Cada dosis (24 ml) contiene 36 mg de metilparahidroxibenzoato (E218), 3,6 mg de Propilparahidroxibenzoato (E216), 1,2 mg de amarillo anaranjado S (E110) y tiene un contenido de sodio de 254 mg. Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución oral.

La solución clara tiene un color naranja a naranja oscuro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Emtriva está indicado para el tratamiento en adultos y niños infectados por el VIH-1, en combinación con otros antirretrovirales.

Esta indicación se basa en estudios en pacientes naive y en pacientes pretratados con control virológico estable. No se dispone de experiencia del uso de Emtriva en pacientes que están fracasando con su régimen actual o que han fracasado a múltiples regímenes terapéuticos (ver apartado 5.1).

Antes de decidir una pauta nueva de tratamiento en pacientes que han fracasado con un determinado régimen antirretroviral, debe prestarse especial atención a los patrones de mutación asociados a diferentes medicamentos y la historia terapéutica de cada enfermo. Las pruebas de resistencia pueden ser útiles si se dispone de ellas.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarlo un médico con experiencia en el control de la infección por el VIH.

Emtriva 10 mg/ml solución oral se puede administrar con alimentos o sin ellos. Se incluye un vaso dosificador (ver apartado 6.5).

Adultos: La dosis recomendada de Emtriva 10 mg/ml solución oral es 240 mg (24 ml) una vez al día.

Lactantes, niños y adolescentes de hasta 18 años: La dosis recomendada de Emtriva 10 mg/ml solución oral es de 6 mg/kg, hasta un máximo de 240 mg, una vez al día.

Los niños que pesan como mínimo 33 kg pueden tomar una cápsula dura de 200 mg una vez al día o pueden tomar emtricitabina en solución oral hasta un máximo de 240 mg una vez al día.

No hay datos relativos a la eficacia y solo se dispone de datos limitados relativos a la seguridad de emtricitabina en lactantes menores de 4 meses. Por ese motivo, no se recomienda el uso de Emtriva en menores de 4 meses. (Para datos farmacocinéticos en este grupo de edad, ver sección 5.2). Emtriva 200 mg cápsulas duras está disponible para adultos, adolescentes y niños que pesan como mínimo 33 kg y que pueden tragar las cápsulas duras. Por favor, consulte la Ficha Técnica de Emtriva 200 mg cápsulas duras. Debido a la diferente biodisponibilidad entre las cápsulas y la solución oral de emtricitabina, 240 mg (24 ml) de emtricitabina administrada como solución oral debe proporcionar niveles plasmáticos similares a los observados después de la administración una cápsula de 200 mg de emtricitabina.(ver apartado 5.2).

Pacientes de edad avanzada: No hay datos de seguridad y eficacia disponibles para pacientes mayores de 65 años. Sin embargo, no debe requerirse ningún ajuste en la dosis diaria recomendada a menos que haya evidencia de insuficiencia renal.

Insuficiencia renal: Emtricitabina se elimina por excreción renal y la exposición a este medicamento aumenta significativamente en adultos con insuficiencia renal (ver apartado 5.2). Se requiere un ajuste de dosis o del intervalo de dosis en todo paciente con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (ver apartado 4.4).

La tabla muestra la dosis de Emtriva 10 mg/ml solución oral de acuerdo con el grado de insuficiencia renal. La seguridad y eficacia de estas dosis no han sido clínicamente evaluadas. Por consiguiente, se recomienda una vigilancia estrecha de la respuesta clínica al tratamiento y de la función renal de estos enfermos (ver apartado 4.4).

Se pueden aumentar los intevalos de dosis de Emtriva 200 mg cápsulas duras en pacientes con insuficiencia renal. Por favor, consulte la Ficha Técnica de Emtriva 200 mg cápsulas duras.

Aclaramiento de creatinina (ml/min) Dosis recomendada de Emtriva 240 mg 120 mg 80 mg 60 mg 10 mg/ml solución oral cada 24 horas * Se parte del supuesto de tres sesiones semanales de hemodiálisis, cada una de 3 horas comenzando como mínimo 12 horas después de la administración de la última dosis de emtricitabina.

Pacientes con enfermedad renal en estado terminal sometidos a otras formas de diálisis como diálisis peritoneal ambulatoria no han sido estudiados y no se puede efectuar recomendaciones de dosis.

No se dispone de datos para efectuar recomendaciones de dosis en niños con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: No se dispone de datos para efectuar recomendaciones de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, basándose en el metabolismo mínimo de emtricitabina y la vía de eliminación renal es poco probable que se requiera un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver apartado 5.2).

Si se interrumpe el tratamiento con Emtriva, se debe efectuar un seguimiento estrecho en los pacientes coinfectados por el VIH y el VHB, para descartar un empeoramiento de la hepatitis (ver apartado 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

15 Emtriva no se debe tomar con con otros medicamentos que contengan emtricitabina o con medicamentos que contengan lamivudina.

Generales: No se recomienda emtricitabina en monoterapia para tratar la infección por el VIH. Debe ser usada en combinación con otros antirretrovirales. Por favor, consulte las Fichas Técnicas de los demás antirretrovirales utilizados en los regímenes de combinación.

Los pacientes que reciban emtricitabina o cualquier otro antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Se debe advertir a los pacientes que los tratamientos antirretrovirales, incluido emtricitabina, no han demostrado que eviten el riesgo de transmisión del VIH por contacto sexual o contaminación sanguínea. Se deberán seguir tomando las precauciones apropiadas. Hay que informar, asimismo, a los pacientes de que emtricitabina no cura la infección por el VIH.

Función renal: Emtricitabina se elimina principalmente por el riñón a través de filtración glomerular y secreción tubular activa. La exposición a emtricitabina de los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min) que reciben dosis diarias de 200 mg en una cápsula dura o 240 mg como solución oral puede aumentar marcadamente. Por eso, se necesita o ajustar el intervalo de dosis (si se usa cápsulas duras de 200 mg) o reducir la dosis diaria de emtricitabina (si se usa Emtriva solución oral 10 mg/ml) en todo paciente con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min. La seguridad y eficacia de las dosis reducidas indicadas en la sección 4.2 están basadas en los datos y modelos farmacocinéticos de una dosis simple y no han sido clínicamente evaluadas. Por lo tanto, se recomienda una vigilancia estrecha de la respuesta clínica al tratamiento y de la función renal de los pacientes tratados con dosis reducidas de emtricitabina (ver secciones 4.2 y 5.2)

Se debe tener precaución cuando se coadministra emtricitabina con con otros medicamentos que son eliminados por secreción tubular activa dado que la coadministración puede aumentar las concentraciones séricas de emtricitabina o del otro medicamento debido a la competición que se establece por esta vía de eliminación (ver apartado 4.5).

Acidosis láctica: Se ha descrito acidosis láctica, asociada habitualmente de esteatosis hepática, con el uso de análogos de los nucleósidos. Los primeros síntomas (hiperlactatemia sintomática) consisten en manifestaciones digestivas benignas (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida del apetito, adelgazamiento, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluida debilidad motora). La acidosis láctica tiene una elevada mortalidad y puede asociarse con pancreatitis, insuficiencia hepática o insuficiencia renal. En general, la acidosis láctica tiene lugar al cabo de unos meses de tratamiento.

El tratamiento con análogos de los nucleósidos debe interrumpirse en caso de hiperlactatemia sintomática y de acidosis metabólica/ láctica, hepatomegalia progresiva o incremento rápido de los valores de las aminotransferasas.

Se recomienda precaución en la administración de análogos de los nucleósidos en pacientes (sobre todo, mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos para hepatopatía y la esteatosis hepática (incluidos algunos medicamentos y alcohol). Los pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis C y tratados con interferón alfa y ribavirina pueden presentar un especial riesgo.

Los pacientes con mayor riesgo deberían ser controlados especialmente.

16 Lipodistrofia: El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por el VIH. En estos momentos, se ignoran las consecuencias a largo plazo de esta complicación. El mecanismo patogénico se conoce de forma incompleta. Como hipótesis se ha propuesto un vínculo entre la lipomatosis visceral y los inhibidores de la proteasa así como entre la lipoatrofia y los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa. Se ha asociado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores individuales como la edad avanzada o con factores relacionados con los fármacos como la duración del tratamiento antirretroviral y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir la evaluación de signos de redistribución de grasa. Conviene prestar atención al análisis de lípidos séricos y glucemia en ayunas. Los trastornos lipídicos se tratarán de la forma clínica más oportuna.

Función hepática: Los pacientes con alteraciones previas de la función hepática, incluyendo hepatitis crónica activa, suelen mostrar más anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deberían ser controlados según la práctica habitual. Los pacientes con hepatitis B o C crónica, en terapia antirretroviral combinada presentan más riesgo de padecer acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor consulte las Fichas Técnicas de estos medicamentos.

Si hay pruebas de una agudización de la enfermedad hepática de estos pacientes, debe considerarse la interrupción o discontinuación del tratamiento.

Pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B (VHB): Emtricitabina es activa in vitro frente al VHB. Sin embargo, existen datos limitados acerca de la eficacia y seguridad de emtricitabina (una cápsula dura de 200 mg una vez al día) en pacientes coinfectados por el VIH y VHB. El uso de emtricitabina en pacientes con HVB crónica induce el mismo patrón de mutación en la secuencia YMDD que se observó en el tratamiento con lamivudina. La mutación confiere resistencia tanto a emtricitabina como a lamivudina.

Hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento con emtricitabina en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB para descartar una agudización de la hepatitis. Se ha descrito este tipo de brotes tras interrumpir el tratamiento con emtricitabina pacientes infectados por el VHB sin infección concomitante por VIH y se reconocen principalmente por la elevación sérica de la aminotransferasa de alanina (ALT) y por el resurgir del ADN del VHB. En algunos de estos pacientes, la reactivación del VHB fue asociada con enfermedad hepática más grave, incluyendo descompensación y fallo hepático. No hay suficientes evidencias para determinar si la reiniciación con emtricitabina altera el curso de la agudización postratamiento de la hepatitis.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleótido y de nucleósido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in útero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Los principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in útero a análogos de nucleótido o de nucleósido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras

17 semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Emtriva solución oral contiene amarillo anaranjado S (E110), que puede provocar reacciones alérgicas, metilparahidroxibenzoato (E218) y propilparahidroxibenzoato (E216) que pueden provocar reacciones alérgicas (posiblemente tardías). Este medicamento contiene 254 mg de sodio por dosis que se tiene que tener en cuenta en pacientes con dieta con control de sodio.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Emtricitabina no inhibe in vitro el metabolismo mediado por cualquiera de las siguientes isoformas del CYP450 humanas: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4. Emtricitabina tampoco inhibe la enzima responsable de la glucuronización. En base a los datos de estos experimentos in vitro y las vías conocidas de eliminación de emtricitabina, la probabilidad de que emtricitabina presente interacciones mediadas por el CYP450 con con otros medicamentos es mínima.

No hay interacciones clínicamente relevantes cuando se coadministra emtricitabina con indinavir, zidovudina, estavudina, famciclovir o tenofovir disoproxil fumarato.

Emtricitabina se excreta fundamentalmente a través de filtración glomerular y secreción tubular activa. Con la salvedad del famciclovir y del tenofovir disoproxil fumarato, no se ha evaluado el efecto de la coadministración de emtricitabina con medicamentos que se excretan por vía renal o con con otros medicamentos que alteren la función renal. La coadministración de emtricitabina con medicamentos que se eliminan por secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones séricas de emtricitabina o del otro medicamento debido a la competición que se entabla por esta vía de eliminación.

No hay experiencia clínica por ahora sobre la coadministración de análogos de citidina. Por eso, el uso de emtricitabina en combinación con lamivudina o zalcitabina para tratar la infección por el VIH no puede ser recomendado por el momento.

4.6 Embarazo y lactancia

La seguridad de emtricitabina en embarazadas no ha sido establecida.

Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos de emtricitabina sobre el embarazo, desarrollo fetal, parto o desarrollo postnatal (ver apartado 5.3).

Sólo debe emplearse emtricitabina durante el embarazo si es necesario

No obstante, dado que se desconocen los riesgos potenciales sobre los fetos humanos, el uso de emtricitabina en las mujeres en edad de riesgo de embarazo deberá ir acompañado del uso de medidas anticonceptivas eficaces.

Se desconoce si emtricitabina se excreta en la leche materna.

Para evitar el contagio del VIH, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no alimenten con leche materna, bajo ningún concepto, a sus hijos. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, los pacientes deben saber que se han descrito mareos durante el tratamiento con emtricitabina.

4.8 Reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas se basa en los datos de tres estudios en adultos (n=1479) y tres estudios pediátricos (n=169). En los estudios en adultos 1039 pacientes naive y 440 pacientes pretratados recibieron emtricitabina (n=814) o el medicamento comparador (n=665) durante 48 semanas en combinación con otros antirretrovirales. En tres estudios pediátricos se trató con emtricitabina en combinación con otros antirretrovirales a niños de entre 4 meses a 18 años de edad que no habían recibido ningún tratamiento previo (n=123) o que sí lo habían hecho (n=46).

Seguidamente se enumeran, ordenadas por órganos y aparatos y por su frecuencia absoluta, las reacciones adversas sospechosas (o como mínimo, posibles) de estar relacionadas con el tratamiento en adultos. Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10) o poco frecuentes ( 1/1000, < 1/100).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: neutropenia Poco frecuentes: anemia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: hipertrigliceridemia, hiperglucemia

Con el uso de análogos a nucleósidos se ha reportado acidosis láctica, generalmente asociada con esteatosis hepática ver sección 4.4)

Trastornos psiquiátricos: Frecuentes: insomnio, pesadillas

Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: cefalea Frecuentes: mareos

Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: diarrea, náuseas Frecuentes: vómitos, dolor abdominal, elevación de amilasa incluyendo elevación de amilasa pancreática, elevación de lipasa sérica, dispepsia,

Trastornos hepatobiliares: Frecuentes: hiperbilirrubinemia, elevación sérica de la aspartato aminotransferasa (AST) y/o elevación sérica de la alanino aminotransferasa (ALT)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: reacción alérgica, urticaria, erupción vesiculobulosa, erupción pustular, erupción maculopapular, prurito, exantema, y hiperpigmentación de la piel

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuentes: elevación de la creatininquinasa

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: astenia, dolor

19 Además de las reacciones adversas notificadas en adultos, en pacientes pediátricos fue frecuente la anemia y muy frecuente la decoloración de la piel (hiperpigmentación).

El perfil de las reacciones adversas de los pacientes coinfectados con el VHB es similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin hepatitis B. No obstante, como cabe esperar de esta población, la AST y la ALT se elevaron más frecuentemente que entre la población general infectada por el VIH.

El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con alteraciones metabólicas del tipo de hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver apartado 4.4).

El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por el VIH, incluyendo pérdida de la grasa subcutánea periférica facial, aumento de la grasa intra abdominal y visceral, hipertrofia mamaria y acumulación dorso cervical de grasa (joroba de búfalo) (ver apartado 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado 4.4).

4.9 Sobredosis

La administración de emtricitabina, en dosis de hasta 1200 mg, se ha asociado con las reacciones adversas enumeradas más arriba (ver apartado 4.8).

Si ocurre una sobredosis, se vigilarán los signos de intoxicación del paciente y se aplicará el tratamiento habitual de soporte, según sea necesario.

Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina se puede eliminar con la hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina se elimina con diálisis peritoneal.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Nucleósidos y nucleótidos inhibidores de la transcriptasa inversa, código ATC: J05AF09.

Mecanismo de acción: Emtricitabina es un análogo sintético del nucleósido citidina con actividad específica sobre los virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1 y VIH-2) y de la hepatitis B (VHB).

Emtricitabina se fosforila por medio de enzimas celulares a la forma 5'-trifosfato de emtricitabina, que es un inhibidor competitivo de la transcriptasa inversa del VIH-1, produciendo una interrupción de la cadena de ADN. Emtricitabina es un inhibidor débil de las polimerasas , y del ADN de los mamíferos y de la polimerasa del ADN mitocondrial. Emtricitabina no muestra citotoxicidad para las células mononucleares (PBMCs) de la sangre periférica, las líneas establecidas de linfocitos y monocitos-macrófagos y las células precursoras de la médula ósea in vitro. No hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.

Actividad antiviral in vitro: El 50% de la concentración inhibitoria (IC50) de la emtricitabina frente a las cepas clínicas y de laboratorio de VIH-1 oscila entre 0,0013 y 0,5 µmol/l. Se han observado que se producen efectos sinérgicos en estudios de combinación de emtricitabina con inhibidores de la proteasa, nucleósidos, nucleótidos y no nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa del VIH. La mayoría de estas combinaciones no ha sido objeto de estudio en humanos.

Cuando se examina su actividad frente a cepas de laboratorio del VHB, la IC50 de emtricitabina fluctúa en el intervalo de 0,01 a 0,04 µmol/l.

Resistencia: La resistencia del VIH-1 a emtricitabina surge como consecuencia de cambios del codón 184 que determinan la sustitución de la metionina por valina (se ha observado isoleucina como producto intermedio) en la transcriptasa inversa del VIH. Esta mutación del VIH-1 se ha observado in vitro y en pacientes infectados por el VIH-1.

Los virus resistentes a emtricitabina manifestaron resistencia cruzada a lamivudina, pero conservaron la sensibilidad frente a otros nucleósidos inhibidores de la transcriptasa inversa (NRTIs) (zidovudina, estavudina, tenofovir, abacavir, didanosina y zalcitabina), todos los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (NNRTIs) y todos los inhibidores de la proteasa (IP). Los virus resistentes a zidovudina, zalcitabina, didanosina y NNTRIs conservaron su sensibilidad a emtricitabina (IC50=0,002 µmol/l a 0,08 µmol/l).

Experiencia clínica: Se ha demostrado que la combinación de emtricitabina con otros antirretrovirales, incluidos los análogos de nucleósidos, los no análogos de nucleósidos y los inhibidores de la proteasa, resulta eficaz para tratar la infección por el VIH en pacientes naive y pretratados con control virológico estable. No hay experiencia sobre el uso de emtricitabina en pacientes que están fracasando con su régimen actual o que han fracasado a múltiples regímenes terapéuticos. Tampoco se dispone de experiencia con el uso de emtricitabina en lactantes menores de 4 meses.

En pacientes naive, emtricitabina fue significativamente superior a estavudina cuando ambos medicamentos se tomaran en combinación con didanosina y efavirenz a lo largo de 48 semanas. El análisis fenotípico no reveló ninguna variación significativa en la sensibilidad a emtricitabina salvo que se hubiera desarrollado la mutación M184V/I.

En adultos pretratados y virológicamente estables, emtricitabina, combinada con un NRTI (estavudina o zidovudina) y un inhibidor de proteasa (IP) o un NNRTI demostró no ser inferior a lamivudina con respecto al porcentaje de respuesta (< 400 copias/ml) después de 48 semanas (77% emtricitabina, 82% lamivudina). Además, en un segundo estudio, adultos pretratados en tratamiento antirretroviral de gran actividad (TARGA) con IP fueron randomizados a recibir un régimen que contenía emtricitabina una vez al día o a continuar con su régimen TARGA con IP. Después de 48 semanas de tratamiento el régimen con emtricitabina demostró una proporción equivalente de pacientes con ARN del VIH < 400 copias/ml (94% emtricitabina versus 92%) y un porcentaje mayor de pacientes con ARN del VIH < 50 copias/ml (95% emtricitabina versus 87%) comparado con los pacientes que siguieron con su régimen TARGA con IP.

En lactantes y niños mayores de 4 meses y 18 años, la mayoría alcanzó o mantuvo una supresión completa del ARN del VIH-1 en el plasma a lo largo de 48 semanas (el 89% alcanzaron 400 copias/ml y el 77% alcanzaron 50 copias/ml).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Emtricitabina se absorbe de forma rápida y extensa después de su administración oral; la concentración plasmática máxima tiene lugar 1 a 2 horas después de la toma. Las concentraciones máximas estacionarias (Cmax) de emtricitabina en el plasma, las concentraciones mínimas (Cmin) y el área bajo la curva de la concentración plasmática a lo largo de 24 horas (AUC) fueron de 1,8±0,7 µg/ml, 0,09±0,07 µg/ml y 10,0±3,1 µg·h/ml respectivamente, en 20 sujetos infectados por el VIH y tratados con una cápsula dura de 200 mg de emtricitabina al día. Las concentraciones

21 plasmáticas mínimas estacionarias alcanzaron valores casi cuatro veces mayores que la IC90 in vitro de la actividad anti-VIH.

La biodisponibilidad absoluta de emtricitabina como Emtriva en cápsulas duras de 200 mg, se estimó en un 93% y la biodisponibilidad absoluta como Emtriva en solución oral de 10 mg/ml, se estimó en un 75%.

En un estudio piloto en niños y en un estudio definitivo de bioequivalencia en adultos, Emtriva en solución oral de 10 mg/ml mostró aproximadamente un 80% de la biodisponibilidad de Emtriva 200 mg en cápsulas duras. Se desconoce la razón de esta diferencia. Debido a la diferencia en la biodisponibilidad, 240 mg de emtricitabina administrada como solución oral debe proporcionar los mismos niveles plasmáticos que los observados después de la administración de una cápsula dura de 200 mg de emtricitabina. Por tanto, los niños que pesen como mínimo 33 kg pueden tomar o una cápsula dura de 200 mg al día o una dosis máxima de solución oral de 240 mg (24 ml), una vez al día.

La administración de Emtriva, en cápsulas duras de 200 mg, junto con una comida rica en grasas o la administración de Emtriva en solución oral de 10 mg/ml con una comida tanto pobre como rica en grasas no afectó la exposición sistémica (AUC0-) de emtricitabina; así pues, Emtriva, en cápsulas duras de 200 mg y Emtriv



Prospectos de medicamentos.