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ELOXATIN 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión, vial con 50 mg/10 ml








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: OXALIPLATINO
Codigo Nacional: 653029
Codigo Registro: 67390
Nombre de presentacion: ELOXATIN 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión, vial con 50 mg/10 ml
Laboratorio: SANOFI AVENTIS, S.A.
Fecha de autorizacion: 2005-12-20
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2005-12-20

Prospecto

Toda la información del medicamento

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Eloxatin 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 5 mg de oxaliplatino.

10 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 50 mg de oxaliplatino. 20 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 100 mg de oxaliplatino.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión. Líquido transparente, incoloro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

El oxaliplatino en combinación con 5-fluorouracilo (5-FU) y ácido folínico (AF) está indicado para:

· Tratamiento adyuvante del cáncer de colon estadío III (Duke's C) tras resección completa del tumor primario · Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico.

4.2. Posología y forma de administración

Posología

SÓLO PARA ADULTOS

La dosis recomendada de oxaliplatino para el tratamiento adyuvante es de 85 mg/m² por vía intravenosa, repetida cada 2 semanas durante 12 ciclos (6 meses). La dosis recomendada de oxaliplatino en el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico es de 85 mg/m² por vía intravenosa, repetida cada 2 semanas.

La dosis deberá ajustarse en función de la tolerancia al fármaco (ver apartado 4.4 ).

Oxaliplatino siempre debe ser administrado antes de las fluoropirimidinas, es decir 5-fluorouracilo.

Oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa de 2-6 horas de duración, en 250- 500 ml de una solución de glucosa al 5% para administrar una concentración entre 0,2

mg/ml y 0,7 mg/ml; en la práctica clínica, 0,7 mg/ml es la concentración máxima para una dosis de oxaliplatino de 85 mg/m2.

Oxaliplatino ha sido utilizado principalmente en combinación con 5-fluorouracilo en regímenes de perfusión continua. Para el régimen quincenal de tratamiento se usó una combinación de 5-fluorouracilo en bolo y en perfusión continua.

Poblaciones de riesgo:

· Insuficiencia renal: Oxaliplatino no ha sido estudiado en pacientes con insuficiencia renal grave (ver apartado 4.3). En pacientes con insuficiencia renal moderada, el tratamiento debe iniciarse a la dosis normalmente recomendada (ver apartado 4.4). En pacientes con disfunción renal leve no es necesario un ajuste de la dosis.

· Insuficiencia hepática: Según un estudio en fase I que incluye pacientes con distintos niveles de insuficiencia hepática, la frecuencia y la gravedad de las alteraciones hepato- biliares parecen estar relacionadas con la enfermedad progresiva y los ensayos de función hepática alterada realizados al comienzo. No se hizo ningún ajuste de dosis específico en pacientes con las pruebas de función hepática alteradas durante el desarrollo clínico.

· Ancianos: No se observó ningún incremento en la toxicidad grave cuando oxaliplatino fue utilizado como agente único o en combinación con 5-fluorouracilo en pacientes mayores de 65 años. Por tanto, no se requiere ninguna adaptación específica de la dosis en pacientes ancianos.

Forma de administración:

El oxaliplatino se administra en perfusión intravenosa.

La administración del oxaliplatino no requiere hiperhidratación.

El oxaliplatino, diluido en 250-500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá bien por vía venosa central o periférica, durante 2-6 horas. La perfusión de oxaliplatino debe preceder siempre a la de 5-fluorouracilo.

En caso de extravasación, interrumpir la administración inmediatamente.

Instrucciones de uso:

Oxaliplatino debe ser diluido antes de usarlo. Únicamente debe utilizarse el diluyente glucosa al 5% para diluir el concentrado para solución para perfusión. (ver apartado 6.6).

4.3. Contraindicaciones

MINISTERIO Oxaliplatino está contraindicado en pacientes que: - tienen antecedentes de hipersensibilidad conocida al oxaliplatino. - son mujeres en período de lactancia, - tienen mielosupresión antes de empezar el primer ciclo de tratamiento, evidenciada por neutrófilos < 2x109/l y/o plaquetas < 100x109/l. - tienen neuropatía periférica sensitiva con deterioro funcional antes de la primera administración del fármaco tienen insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). -

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

La utilización del oxaliplatino deberá restringirse a las unidades especializadas de oncología médica y debe ser administrado bajo la supervisión de un oncólogo clínico con experiencia.

Debido a la información limitada sobre seguridad en pacientes con una moderada insuficiencia renal, la administración debe considerarse solamente después de la valoración beneficio/riesgo para el paciente. En esta situación, la función renal debe ser monitorizada estrechamente y la dosis ajustada en función de la toxicidad.

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a compuestos de platino serán objeto de una particular vigilancia clínica. En caso de aparición de manifestaciones de tipo anafiláctico, se interrumpirá inmediatamente la perfusión y se emprenderá un tratamiento sintomático apropiado. La readministración de oxaliplatino está contraindicada en estos pacientes.

En caso de producirse una extravasación, debe interrumpirse inmediatamente la perfusión y aplicar un tratamiento sintomático local.

La toxicidad neurológica del oxaliplatino deberá ser objeto de una vigilancia particular, especialmente en caso de administración conjunta con medicamentos que presenten una toxicidad neurológica propia. Deberá practicarse un examen neurológico antes de cada administración y después, periódicamente.

En los pacientes que desarrollen disestesias laringofaríngeas agudas (ver apartado 4.8) durante o en las horas siguientes a una perfusión de 2 horas de duración, la siguiente administración de oxaliplatino deberá tener una duración de 6 horas.

En caso de aparición de síntomas neurológicos (parestesias, disestesias), el ajuste de la dosis de oxaliplatino recomendado se hará en función de la duración y gravedad de dichos síntomas:

- Si los síntomas duran más de siete días y son molestos, la dosis siguiente de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (posología para metástasis) o a 75 mg/m2 (posología para adyuvancia). - Si la parestesia sin deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (posología para metástasis) o a 75 mg/m2 (posología para adyuvancia). - Si la parestesia con deterioro funcional persiste hasta el siguiente ciclo, se interrumpirá el tratamiento. - Si se constata una mejoría en los síntomas al interrumpir el tratamiento, podrá considerarse la reanudación del mismo.

Los pacientes deben estar informados de la posibilidad de síntomas persistentes de neuropatía sensorial periférica después de finalizar el tratamiento. Las parestesias moderadas de tipo localizado o las parestesias que interfieran con actividades funcionales pueden continuar hasta 3 años después de la finalización del tratamiento en adyuvancia.

La toxicidad digestiva del oxaliplatino, que se manifiesta en forma de náuseas y vómitos, justifica un tratamiento antiemético profiláctico y/o curativo (ver apartado 4.8).

La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción gastrointestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo.

Si aparece toxicidad hematológica (neutrófilos <1,5x109/l o plaquetas <50x109/l), la administración del siguiente ciclo de tratamiento se pospondrá hasta el retorno a valores hematológicos aceptables. Debe realizarse un recuento sanguíneo completo con diferenciación de glóbulos blancos antes de iniciar el tratamiento con oxaliplatino y antes de cada nuevo ciclo de tratamiento.

Los pacientes deben ser debidamente informados del riesgo de presentar diarrea/vómitos, mucositis/estomatitis y neutropenia tras la administración de oxaliplatino/5-fluorouracilo, de manera que puedan contactar urgentemente con su médico prescriptor para un tratamiento adecuado.

Si aparece mucositis/estomatitis, con o sin neutropenia, el tratamiento siguiente se retrasará hasta recuperación de la mucositis/estomatitis en grado 1 o menos y/o hasta que el valor de neutrófilos sea 1,5x109/l.

Cuando el oxaliplatino se administra con 5-fluorouracilo (con o sin ácido folínico), la toxicidad propia del 5-fluorouracilo dará lugar a los ajustes de dosis habitualmente recomendados para este producto.

Si aparece diarrea de grado 4, neutropenia de grado 3-4 (neutrófilos < 1,0x109/l) o trombocitopenia de grado 3-4 (plaquetas < 50x109/l ), la dosis de oxaliplatino se reducirá de 85 a 65 mg/m2 (tratamiento del cáncer metastásico) o a 75 mg/m2 (tratamiento en adyuvancia) además de la reducción necesaria de la dosis de 5- fluorouracilo.

En el caso de síntomas respiratorios no explicables, tales como tos no productiva, disnea, crepitantes o infiltrados pulmonares radiológicos, debe suspenderse el tratamiento con oxaliplatino hasta que posteriores exploraciones permitan descartar enfermedad pulmonar intersticial (ver apartado 4.8).

En caso de resultados anómalos de pruebas de función hepática o de hipertensión portal que no sean obviamente consecuencia de metástasis hepáticas, debe considerarse la aparición, en casos muy raros, de alteraciones vasculares hepáticas inducidas por este medicamento. Para la utilización en mujeres embarazadas, ver sección 4.6.

En los estudios preclínicos se observaron efectos genotóxicos. Por tanto, se recomienda a los pacientes masculinos tratados con oxaliplatino que no sean padres durante el tratamiento ni hasta 6 meses después del mismo y que se les aconseje sobre la conservación del esperma previo al tratamiento, ya que oxaliplatino podría ejercer un efecto antifertilidad que podría ser irreversible. Las mujeres no deben quedarse embarazadas durante el tratamiento con oxaliplatino y deben utilizar un método anticonceptivo eficaz (ver apartado 4.6).

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

En aquellos pacientes que recibieron una dosis única de oxaliplatino de 85 mg/m2 inmediatamente antes de la administración de 5-fluorouracilo, no se observó ninguna modificación en el grado de exposición a 5-fluorouracilo.

In vitro, no se ha observado desplazamiento significativo de la fijación a las proteínas plasmáticas del oxaliplatino con los siguientes fármacos: eritromicina, salicilatos, granisetron, paclitaxel y valproato sódico.

4.6. Embarazo y lactancia

Hasta la fecha, no existe información disponible sobre la seguridad del empleo de oxaliplatino en las mujeres embarazadas. En consecuencia, el oxaliplatino no está recomendado durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no estén utilizando medidas anticonceptivas. El uso de oxaliplatino debe considerarse únicamente después de la apropiada información al paciente sobre el riesgo para el feto y con el consentimiento del paciente.

Deben tomarse medidas anticonceptivas adecuadas durante la terapia y después de la finalización de la misma, durante 4 meses en mujeres y 6 meses en hombres.

No se ha estudiado el posible paso a la leche materna. El oxaliplatino está contraindicado en las mujeres en periodo de lactancia.

Oxaliplatino podría tener un efecto antifertilidad (ver apartado 4.4).

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, el aumento del riesgo de mareos, náuseas y vómitos y otros síntomas neurológicos que pueden afectar la pisada y el equilibrio, producidos por el tratamiento con oxaliplatino, podrían influir de forma mínima o moderada sobre la capacidad de conducción y utilización de máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Las reacciones adversas más frecuentes del oxaliplatino en asociación con 5- fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) son de carácter digestivo (diarrea, náuseas, vómitos y mucositis), hematológico (neutropenia, trombocitopenia) y neurológico (neuropatía periférica sensorial aguda y por dosis acumuladas). En general, estas reacciones adversas fueron más frecuentes y graves en la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF que en el caso del 5-FU/AF solo.

Las frecuencias descritas en la tabla siguiente han sido extraídas de estudios clínicos realizados en el tratamiento del cáncer metastásico y en adyuvancia (que han incluido respectivamente a 416 y a 1108 pacientes en los brazos de tratamiento oxaliplatino + 5 FU/AF) y de los datos post-comercialización.

Las frecuencias de esta tabla se definen mediante la siguiente convención: muy frecuente (1/10), frecuente (1/100, 1/10), poco frecuente (1/1.000, 1/100), raro (1/10.000, 1/1.000); muy raro (1/10.000) no conocido (no se pueden estimar con los datos disponibles).

Después de la tabla se ofrecen más datos.

Clasificación Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raros MedDRA órgano- sistema Infecciones e infestaciones*

- Anemia - Trombocitopenia Trastornos de la sangre y del sistema linfático* Trastornos del sistema inmunológico* Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos psiquiátricos Trastornos del sistema nervioso* Trastornos oculares Trastornos del oído Clasificación Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raros MedDRA órgano- sistema y del laberinto Trastornos vasculares

- Disnea - Hipo - Enfermedad Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales* Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y de los huesos Trastornos renales y urinarios Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administra ión Exploraciones complementarias Clasificación Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raros MedDRA órgano- sistema * Ver sección detallada más adelante ** Ver sección 4.4 + Reacciones alérgicas frecuentes como exantema cutáneo (sobre todo urticaria), conjuntivitis, rinitis. Reacciones anafilácticas frecuentes como broncospasmo, sensación de dolor en el pecho, angioedema, hipotensión y shock anafiláctico ++ Fiebre muy frecuente, rigor (temblores), ya sea de origen infeccioso (acompañada o no de neutropenia febril) o posiblemente de origen inmunitario +++ Se han descrito reacciones en el punto de aplicación incluyendo dolor local, enrojecimiento, hinchazón y trombosis. La extravasación también puede provocar dolor e inflamación local que pueden ser graves y ocasionar complicaciones incluyendo necrosis, sobre todo cuando el oxaliplatino es perfundido a través de una vena periférica (ver apartado 4.4).

Trastornos hepato-biliares:

Muy raros (1/10000): Síndrome de obstrucción sinusoidal hepático, también conocido como enfermedad veno- oclusiva hepática, o manifestaciones patológicas relacionadas con esta alteración hepática, incluyendo peliosis hepatis, hiperplasia regenerativa nodular, fibrosis perisinusoidal. Las manifestaciones clínicas pueden ser hipertensión portal y/o transaminasas elevadas.

Trastornos renales y urinarios:

Muy raros (1/10000): Nefropatías agudas tubulo-intersticiales que ocasionan insuficiencia renal aguda.

Toxicidad hematológica:

Incidencia por paciente (%) y por grado Oxaliplatino y 5-FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante 85 mg/m² metastásico Cada 2 semanas Anemia 82,2 3 75,6 0,7 0,1 Neutropenia 71,4 28 14 78,9 28,8 12,3 Trombocitopenia 71,6 4 77,4 1,5 0,2 Neutropenia febril 5,0 3,6 1,4 0,7 0,7 0,0 Sepsis neutropénica 1,1 0,7 0,4 1,1 0,6 0,4

Toxicidad digestiva:

Incidencia por paciente (%) y por grado Oxaliplatino y 5-FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante 85 mg/m² metastásico Cada 2 semanas

MINISTERIO Náuseas Diarrea 60,8 9 2 56,3 8,3 2,5 Vómitos 49,0 6 1 47,2 5,3 0,5 Mucositis/Estomatitis 39,9 4 42,1 2,8 0,1

Se recomienda profilaxis y/o tratamiento con antieméticos potentes.

La presencia de diarrea/vómitos severos puede provocar deshidratación, íleo paralítico, obstrucción intestinal, hipokalemia, acidosis metabólica e insuficiencia renal, particularmente cuando el oxaliplatino se combina con 5-fluorouracilo (ver apartado 4.4).

Sistema nervioso:

La toxicidad dosis-limitante del oxaliplatino es neurológica. Se trata de una neuropatía sensorial periférica caracterizada por disestesias y/o parestesias de las extremidades acompañadas o no de calambres, a menudo exacerbadas por el frío. Estos síntomas aparecen hasta en un 95% de los pacientes tratados. La duración de estos síntomas, los cuales habitualmente remiten entre los ciclos de tratamiento, aumenta con el número de ciclos.

La aparición de dolores y/o deterioro funcional conlleva, según la duración de los síntomas, un ajuste de dosis, o incluso la suspensión del tratamiento (ver 4.4).

Dicho deterioro funcional, que incluye dificultad de ejecución de gestos finos, es posiblemente consecuencia de alteraciones sensitivas. El riesgo de aparición de síntomas persistentes en el caso de una dosis acumulada de 850 mg/m² (10 ciclos) es de alrededor del 10%, porcentaje que alcanza el 20% en el caso de una dosis acumulada de 1.020 mg/m² (12 ciclos). En la mayoría de los casos, los signos y síntomas neurológicos mejoran o remiten totalmente tras la interrupción del tratamiento. En su empleo como tratamiento adyuvante en el cáncer de colon, 6 meses después de la suspensión del tratamiento, el 87% de los pacientes no manifestaba síntomas o éstos eran leves. Después de hasta 3 años de seguimiento, alrededor del 3% de los pacientes presentaba parestesias localizadas persistentes de intensidad moderada (2,3%) o bien parestesias que pueden interferir con las actividades funcionales (0,5%).

Se han comunicado manifestaciones agudas neurosensoriales (ver apartado 5.3). Empiezan tras varias horas de administración y a menudo ocurren tras exposición al frío. Generalmente se manifiestan como parestesia transitoria, disestesia e hipoestesia. El síndrome agudo de disestesia faringolaríngeaocurre en el 1-2% de los pacientes y se caracteriza por las sensaciones subjetivas de disfagia o disnea/sensación de ahogo, sin ninguna evidencia objetiva de distrés respiratorio (ni cianosis o hipoxia), laringospasmo o brocospasmo (sin estridor o sibilancia). Aunque se han administrado antihistamínicos y broncodilatadores en estas situaciones, la sintomatología es rápidamente reversible incluso en ausencia de tratamiento. El aumento de la duración de la perfusión favorece la disminución de la incidencia de dicho síndrome (ver apartado 4.4). Ocasionalmente se observan otros síntomas que incluyen espasmo de mandíbula/espasmos musculares/contracciones musculares involuntarias/tics musculares/mioclonía, coordinación anómala/ marcha anómala/ataxia/alteración del equilibrio/tensión en garganta o pecho/presión/molestia/dolor. Además, pueden aparecer disfunciones del nervio craneal asociadas, o de forma aislada, tales como

MINISTERIO ptosis, diplopía, afonía/disfonía/ronquera, algunas veces descrita como parálisis de cuerdas vocales, sensación anómala en la lengua o disartria, algunas veces descrita como afasia, neuralgia trigeminal/dolor facial/dolor de ojos, disminución en la agudeza visual, alteraciones en el campo visual.

Durante el tratamiento con oxaliplatino se han observado otros síntomas neurológicos tales como disartria, pérdida de reflejos tendinosos profundos y signo de Lhermitte. Se han comunicado casos aislados de neuritis óptica.

Reacciones alérgicas: Oxaliplatino y 5-FU/AF Tratamiento del cáncer Tratamiento adyuvante 85 mg/m² metastásico Cada 2 semanas Reacciones alérgicas / <1 Alergia

4.9. Sobredosis

No existe antídoto conocido para el oxaliplatino. En caso de una sobredosis, puede esperarse la exacerbación de los acontecimientos adversos. Debe iniciarse la monitorización de los parámetros hematológicos, así como tratamiento sintomático para los otros tipos de toxicidad.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros agentes antineoplásicos. Compuestos del platino Código ATC: L01XA 03

El oxaliplatino es un fármaco antineoplásico perteneciente a una clase nueva de compuestos de platino en los que el átomo de platino está formando un complejo con un 1,2-diaminociclohexano (DACH) y un grupo oxalato. El oxaliplatino es un enantiómero único, (SP-4-2)-[(1R,2R)-Ciclohexano-1,2-diamino- kN, kN'] [etanodioato(2-)-kO1, kO2] platino.

El oxaliplatino muestra un amplio espectro de actividad citotóxica in vitro y de actividad antitumoral in vivo en una variedad de sistemas de modelos tumorales, incluyendo modelos de cáncer colorrectal en humanos. El oxaliplatino demuestra también actividad in vitro e in vivo en diversas líneas resistentes al cisplatino. Se ha observado una acción citotóxica sinérgica con el 5-fluorouracilo in vitro e in vivo.

Los estudios acerca del mecanismo de acción del oxaliplatino, aún cuando éste no se ha elucidado del todo, muestran que los derivados hidratados resultantes de la biotransformación del oxaliplatino interaccionan con el ADN formando puentes intra e intercatenarios que entrañan una interrupción de la síntesis de ADN, causante de la actividad citotóxica y antitumoral. En pacientes con cáncer colorrectal metastático, la eficacia de oxaliplatino (85mg/m2 administrado cada 2 semanas) combinado con 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) queda reflejada en 3 estudios clínicos: - EFC2962, estudio de fase III con 420 pacientes randomizados en 2 brazos comparativos, de 5-fluorouracilo/ácido folínico (5-FU/AF) solos (LV5FU2, N=210) frente a la combinación de oxaliplatino con 5-FU/AF (FOLFOX4, N=210) en tratamiento de primera línea.

- El estudio comparativo EFC4584, un ensayo de fase III aleatorizado y de tres grupos de tratamiento, analizó los efectos de la administración de 5-FU/AF solo (LV5FU2, N=275), oxaliplatino solo (N=275) o la asociación de ambos (FOLFOX4, N=271) en 821 pacientes previamente tratados y resistentes a la asociación de irinotecán (CPT- 11) + 5-FU/AF.

- Finalmente, el estudio EFC2964 fase II no controlado, en pacientes refractarios a 5- FU/AF solos, tratados con la combinación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=57)

Los dos ensayos clínicos randomizados, EFC2962 en tratamiento de primera línea y EFC4584 en pacientes pretratados, demostraron una tasa de respuesta significativamente más elevada y una prolongación de la supervivencia libre de progresión (SLP) / tiempo a la progresión (THP) en comparación con el tratamiento con 5-FU/AF solos. En el estudio EFC4584 realizado con pacientes tratados previamente y resistentes al tratamiento, la diferencia manifestada en la mediana de supervivencia total entre la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF no alcanzó significación estadística.

Tasa de respuesta con FOLFOX4 frente a LV5FU2 Tasa de respuesta, % (IC 95%) Análisis ITT con LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino examen radiológico independiente monoterapia Tratamiento de primera línea EFC2962 (16-27) (42-46) Evaluación de la respuesta cada 8 semanas Valor p = 0,0001 Pacientes tratados previamente EFC4584 (resistentes a CPT-11 + 5-FU/AF) Evaluación de la respuesta cada 6 semanas Valorp < 0,0001 Pacientes tratados previamente EFC2964 (resistentes a 5-FU/AF) NP* 23 NP* Evaluación de la respuesta cada 12 semanas (13-36) * NP: No procede

Mediana de la supervivencia libre de progresión (SLP) / Mediana de tiempo Mediana de SLP/THP, meses (IC 95%) LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino Análisis ITT con monoterapia examen radiológico independiente Tratamiento de primera línea EFC2962 (SLP) (5,5-6,5) (7,2-8,8) Pacientes tratados previamente EFC4584 (THP) (resistentes a CPT-11 + 5-FU/AF) Pacientes tratados previamente EFC2964 NP* 5,1 NP* (resistentes a 5-FU/AF) (3,1-5,7) * NP: No procede

Mediana de la supervivencia global (SG) con FOLFOX4 frente a LV5FU2 Mediana de SG, meses (IC 95%) LV5FU2 FOLFOX4 Oxaliplatino Análisis ITT monoterapia Tratamiento de primera línea EFC2962 (13,0-18,2) (14,7-18,2) Pacientes tratados previamente EFC4584 8,8 9,9 8,1 (resistentes a (7,3 - 9,3) (9,1-10,5) (7,2-8,7) CPT-11 + 5-FU/AF) Pacientes tratados previamente EFC2964 NP* 10,8 NP* (resistentes a 5-FU/AF) (9,3-12,8) *NP: No procede

En pacientes previamente tratados (EFC4584) y que presentan síntomas a nivel basal, una mayor proporción de aquellos pacientes tratados con oxaliplatino y 5-FU/AF experimentan una mejora significativa de los síntomas relacionados con la enfermedad, en comparación con los pacientes tratados con 5-FU/AF solos (27,7% versus 14,6%, p = 0,0033). En los pacientes no tratados previamente (EFC2962) no se encontró ninguna diferencia estadísticamente significativa entre los dos grupos de tratamiento, en ninguna de las dimensiones de calidad de vida. Sin embargo, los resultados de calidad de vida fueron en general mejores en el grupo control para la valoración del estado global de salud y dolor, y peor en el grupo de oxaliplatino para náuseas y vómitos.

En el tratamiento adyuvante, el estudio comparativo fase III MOSAÏC (EFC3313) incluyó a 2.246 pacientes (899 en estadio II/B2 de Duke's y 1.347 en estadio III/C de Duke's) que habían sido sometidos a una resección completa del tumor primario de cáncer de colon y fueron aleatorizados a recibir 5-FU/AF solo (LV5FU2, N=1.123 (B2/C = 448/675) o la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4, N=1.123 (B2/C) = 451/672).

EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* en

Grupo de tratamiento LV5FU2 FOLFOX4 Porcentaje de supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (IC 95%) Índice de riesgo (IC 95%) Prueba log-rank estratificada * mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años)

El estudio demostró una ventaja global significativa en la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años favorable a la asociación de oxaliplatino y 5-FU/AF (FOLFOX4) frente a 5-FU/AF solo (LV5FU2).

MINISTERIO EFC 3313 Supervivencia libre de enfermedad a los 3 años (análisis ITT)* Prueba del log-rank estratificada * mediana de seguimiento de 44,2 meses (todos los pacientes fueron objeto de seguimiento un mínimo de 3 años)

Supervivencia global (análisis ITT): En el momento de efectuar el análisis de la supervivencia libre de enfermedad a los 3 años, que fue la variable principal del estudio MOSAIC, el 85,1% de los pacientes del grupo FOLFOX4 estaba vivo frente al 83,8% del grupo LV5FU2. Estos porcentajes se tradujeron en una reducción global del riesgo de muerte del 10% favorable a FOLFOX4, un valor carente de significación estadística (índice de riesgo = 0,90). Las cifras correspondientes al subgrupo en estadio II (B2 de la escala Duke's) fueron del 92,2% frente al 92,4% (índice de riesgo = 1,01) y del 80,4% frente al 78,1% entre el subgrupo en estadio III (C de la escala Duke's) (índice de riesgo = 0,87) para FOLFOX4 y LV5FU2, respectivamente.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de los compuestos individuales activos no se han determinado. Los parámetros farmacocinéticos del ultrafiltrado de platino representando una mezcla de todos los no ligados, especies de platino activas y no activas, siguiendo a una perfusión de oxaliplatino de 2 horas a 130 mg/m2 cada tres semanas para 1 a 5 ciclos y oxaliplatino a 85 mg/m2 cada dos semanas durante 1 a 3 ciclos, son como sigue:

Resumen de estimación de los parámetros farmacocinéticos del platino en ultrafiltrado tras dosis múltiples de oxaliplatino a 85 mg/ m2 cada dos DOSIS Cmáx AUC0­48 AUC Vss Cl 85 mg/m2 Media 0,814 4,19 4,68 0,43 16,8 391 440 17,4 DE 0,193 0,647 1,40 0,35 5,74 406 199 6,35 130 mg/m2 1,21 8,20 11,9 0,28 16,3 273 582 10,1 Media 0,10 2,40 4,60 0,06 2,90 19,0 261 3,07 DE Los valores medios de AUC0-48, y Cmáx se calcularon en el ciclo 3 (85 mg/m2) o en el ciclo 5 (130mg/m2). Los valores medios de AUC, Vss, Cl y Clr0-48 se calcularon en el ciclo 1. Los valores de Cend, Cmáx,, AUC, AUC0-48, Vss, y Cl se determinaron mediante análisis no compartimental. t1/2, t1/2 y t1/2 se determinaron mediante análisis compartimental ( ciclos 1-3 combinados).

Al final de la perfusión de 2 horas, el 15% del platino administrado está presente en la circulación sistémica, el 85% restante se distribuye rápidamente en los tejidos o se elimina por la orina. La fijación irreversible a los hematíes y al plasma da lugar a semividas en estas matrices próximas al recambio natural de los hematíes y de la albúmina sérica. No se ha observado ninguna acumulación en el ultrafiltrado plasmático siguiendo la pauta de 85 mg/m2 cada dos semanas o 130 mg/m2 cada 3 semanas y el estado de equilibrio se alcanzó en el ciclo 1 de esta matriz. La variabilidad inter e intraindividual en la exposición al platino es, en general, baja.

In vitro, los metabolitos resultan de una degradación no enzimática, y no existe evidencia de ninguna biotransformación del diaminociclohexano (DACH) mediada por el citocromo P450.

Oxaliplatino sufre un amplio metabolismo y no se detectó principio activo inalterado en el ultrafiltrado plasmático al final de la perfusión de 2 horas. La biotransformación de varios productos citotóxicos incluyendo las especies del monocloro, dicloro y diacuo DACH de platino han sido identificados en la circulación sistémica junto con un número de conjugados inactivos en momentos posteriores. La eliminación del platino es predominantemente urinaria, con un aclaramiento principalmente en las primeras 48 horas tras administración. En el día 5, aproximadamente el 54% de la dosis total se recupera en la orina y menos del 3% en las heces.

Se observó un descenso significativo en el aclaramiento de 17,6 ± 2,18 l/h a 9,95 ± 1,91 l/h en pacientes con insuficiencia renal, junto con un descenso significativo en el volumen de distribución de 330 ± 40,9 l a 241 ± 36,1 l. No se ha evaluado el efecto de la insuficiencia renal grave sobre el aclaramiento de platino.

5.3. Datos preclínicos de seguridad

Los órganos identificados en las especies de los estudios preclínicos (ratón, ratas, perros, y/o monos) en dosis únicas o múltiples incluían la médula ósea, sistema gastrointestinal, riñón, testículos, sistema nervioso y corazón. Las toxicidades en órganos observadas en animales son consistentes con las producidas por con otros medicamentos que contienen platino ymedicamentos citotóxicos perjudiciales para el ADN, utilizados en el tratamiento del cáncer en humanos, con excepción de los efectos producidos en el corazón. Los efectos sobre el corazón sólo se observaron en el perro e incluían alteraciones electrofisiológicas con fibrilación ventricular letal. La cardiotoxicidad se considera específica para el perro no sólo porque fue observada en el perro solamente sino también porque dosis similares produciendo cardiotoxicidad letal en perros (150 mg/m2) fueron bien toleradas en humanos. Estudios preclínicos utilizando neuronas sensitivas de rata sugieren que los síntomas de neurosensibilidad aguda relacionados con oxaliplatino pueden implicar una interacción con los canales de sodio voltaje-dependientes. El oxaliplatino es mutagénico y clastogénico en células de mamíferos y produce toxicidad embriofetal en ratas. Aunque no se han realizado estudios carcinogénicos, el oxaliplatino es probablemente carcinógeno.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Agua para inyección

6.2. Incompatibilidades

Este producto no se debe mezclar con con otros medicamentos, excepto los especificados en la sección 6.6. en la misma bolsa de perfusión ni administrar simultáneamente en la misma vía de perfusión con con otros medicamentos. Según las instrucciones descritas en la sección 6.6, oxaliplatino se puede administrar junto con ácido folínico utilizando una vía en Y.

· NO UTILIZAR en asociación con medicamentos o soluciones alcalinas (en particular 5-fluorouracilo, soluciones básicas, trometamol y productos con ácido folínico conteniendo trometamol como excipiente, y sales de trometamol de con otros medicamentos). Los medicamentos alcalinos o soluciones afectarán negativamente la estabilidad de oxaliplatino (ver apartado 6.6) · NO DILUIR oxaliplatino con solución salina u otras soluciones que contengan iones cloruro (incluyendo calcio, potasio o cloruro sódico) · NO MEZCLAR con con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión o vía de perfusión (ver apartado 6.6 para instrucciones relativas a la administración simultánea con ácido folínico) · NO UTILIZAR material de inyección que contenga aluminio.

6.3. Período de validez

3 años.

Después de la dilución en la solución de glucosa al 5 %, la estabilidad física y química es de 48 horas a una temperatura entre +2ºC y +8ºC, y de 24 horas a +25ºC.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución para perfusión debe ser utilizada inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previos a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a una temperatura entre +2ºC y +8ºC a menos que haya tenido lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Mantener el vial en el envase exterior para protegerlo de la luz. No congelar. Para condiciones de conservación del medicamento diluido, ver 6.3.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Vial (Tipo I cristal transparente) con 10 ml ó 20 ml, con tapón de elastómero de bromobutilo. 1 vial con 10 ml de concentrado (Tipo I cristal transparente) con tapón de elastómero de bromobutilo. 1 vial con 20 ml de concentrado (Tipo I cristal transparente) con tapón de elastómero de bromobutilo. Tamaño del envase: 1 vial por caja.

6.6. Precauciones especiales de eliminación

Como cualquier compuesto potencialmente tóxico, deben tomarse precauciones cuando se manipulan y se preparan soluciones de oxaliplatino.

Instrucciones de manipulación

La manipulación de un agente citotóxico por personal sanitario o médico requiere tomar precauciones para garantizar la protección del manipulador y su área de trabajo.

La preparación de soluciones inyectables de agentes citotóxicos debe realizarse por personal especializado en esta clase de fármacos, en condiciones que garanticen la protección medioambiental y en particular la protección del personal que manipula estos fármacos. Se requiere un área preparada y reservada para este propósito. Está prohibido fumar, comer o beber en esta área. El personal debe proveerse con materiales apropiados para la manipulación, manguitos, mascarilla, gorro, gafas, guantes estériles de un solo uso, traje protector para el área de trabajo, contenedores y bolsas para recoger los residuos. Las heces y los vómitos deben ser manipulados con cuidado. Las mujeres embarazadas tienen que evitar la manipulación de agentes citotóxicos. Cualquier contenedor roto debe ser tratado con las mismas precauciones y consideraciones que los residuos contaminados. Los residuos contaminados deben incinerarse en apropiados contenedores rígidos convenientemente rotulados. Ver más adelante el capítulo "Eliminación". Si el oxaliplatino concentrado o la solución para perfusión, entran en contacto con la piel, lavar inmediatamente y abundantemente con agua. Si el oxaliplatino concentrado o la solución para perfusión, entran en contacto con las membranas mucosas, lávese inmediatamente y abundantemente con agua.

Precauciones especiales para la administración

· NUNCA utilizar dispositivos de inyección que contenga aluminio. · NUNCA administrar sin diluir. · Como disolvente sólo se puede utilizar una solución de glucosa al 5% para perfusión. NUNCA utilizar soluciones de cloruro sódico o soluciones que contengan cloruro

MINISTERIO · NUNCA mezclar con otros medicamentos en la misma bolsa de perfusión ni administrar simultáneamente en la misma vía de perfusión con con otros medicamentos · NUNCA mezclar con medicamentos o soluciones alcalinas, en particular 5-fluorouracilo, productos con ácido folínico conteniendo trometamol como excipiente y sales de trometamol de con otros medicamentos. Los medicamentos alcalinos o soluciones afectaran negativamente la estabilidad de oxaliplatino.

Instrucciones de uso con ácido folínico (como folinato cálcico o folinato disódico) La solución de oxaliplatino 85 mg/m2 en 250 a 500 ml de solución de glucosa al 5 % para perfusión intravenosa, se administra al mismo tiempo que el ácido folínico en solución de glucosa al 5% para perfusión intravenosa, de 2 a 6 horas, utilizando una vía en Y colocada inmediatamente antes del punto de inyección. Estos dos medicamentos no se deben combinar en la misma bolsa de perfusión. El ácido folínico no debe contener trometamol como excipiente y sólo debe ser diluido utilizando una solución isotónica de glucosa al 5%, y nunca en soluciones alcalinas o soluciones de cloruro sódico o soluciones conteniendo cloruro.

Instrucciones de uso con 5-fluorouracilo

Oxaliplatino debe administrarse siempre antes de las fluoropirimidinas, por ejemplo 5-fluorouracilo. Después de la administración con oxaliplatino, lavar la vía y entonces administrar 5- fluorouracilo.

Para más información sobre la combinación de medicamentos con oxaliplatino, ver la correspondiente ficha técnica.

Concentrado para solución para perfusión

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas.

El producto farmacéutico es para un solo uso. Cualquier concentrado no utilizado debe desecharse.

Dilución para la perfusión intravenosa

Retirar la cantidad necesaria del concentrado del vial(es) y entonces diluir con 250 a 500 ml de una solución de glucosa al 5% para administrar una concentración de oxaliplatino comprendida entre 0,2 mg/ml y 2 mg/ml, intervalo de concentración para el que la estabilidad físico química ha quedado demostrada.

Administrar por perfusión vía intravenosa.

Después de la dilución en la solución de glucosa al 5 %, la estabilidad física y química es de 48 horas a una temperatura entre +2ºC y +8ºC, y de 24 horas a +25ºC. Desde un punto de vista microbiológico, la perfusión preparada debe ser utilizada inmediatamente.

Si no se utiliza inmediatamente, el tiempo y las condiciones de conservación previo a su utilización, son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían ser superiores a 24 horas a una temperatura entre +2ºC y +8ºC a menos que haya tenido lugar en condiciones de asepsia controlada y validada.

Inspeccionar visualmente antes de su uso. Únicamente deben utilizarse soluciones transparentes sin partículas.

El medicamento es para un solo uso. Cualquier solución para perfusión no utilizada debe desecharse (ver más adelante el capítulo "Eliminación").

NUNCA utilizar soluciones de cloruro sódico o soluciones con cloruros para la dilución.

La compatibilidad de la solución de oxaliplatino ha sido verificada para sistemas de administración con componentes de PVC.

Perfusión

La administración de oxaliplatino no requiere prehidratación.

El oxaliplatino diluido en 250 ml o 500 ml de solución de glucosa al 5% para administrar una concentración no inferior a 0,2 mg/ml, se perfundirá por vía venosa periférica o venosa central, durante 2 a 6 horas. Cuando se administre el oxaliplatino con 5-fluorouracilo, la perfusión de oxaliplatino debe preceder a la de 5-fluorouracilo.

Eliminación

Los restos del medicamento así como de materiales que se han utilizado para la dilución y administración deben destruirse de acuerdo a los procedimientos establecidos en el hospital para agentes citotóxicos, teniendo en cuenta los requerimientos legales para la eliminación de residuos peligrosos.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

SANOFI­AVENTIS, S.A. Josep Pla, 2 08019-Barcelona.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

67.390

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

MINISTERIO Diciembre de 2005.

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

Noviembre 2007




Otras presentaciones de este medicamento:

ELOXATIN 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión, vial con 100 mg/20 ml

ELOXATIN 5 mg/ml concentrado para solución para perfusión, vial con 200 mg/40 ml



Prospectos de medicamentos.