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CUBICIN 500MG 1 VIAL 10ML POLVO SOL PERFUS








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: LY 146032
Codigo Nacional: 653839
Codigo Registro: 5328002
Nombre de presentacion: CUBICIN 500MG 1 VIAL 10ML POLVO SOL PERFUS
Laboratorio: NOVARTIS EUROPHARM LTD.
Fecha de autorizacion: 2007-09-04
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2007-09-04

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Cubicin 350 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 350 mg de daptomicina.

1 ml contiene 50 mg de daptomicina tras su reconstitución con 7 ml de una solución de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) o agua para preparaciones inyectables.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Polvo liofilizado de color amarillo pálido a marrón claro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Cubicin está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos (ver secciones 4.4 y 5.1). - Infecciones complicadas de piel y partes blandas (IPPBc). - Endocarditis infecciosa del lado derecho (EID) debida a Staphylococcus aureus. Se recomienda tener en cuenta la sensibilidad del microorganismo a los agentes antibacterianos al tomar la decisión de utilizar daptomicina, que debe estar basada en el asesoramiento de un experto. Ver secciones 4.4 y 5.1. - Bacteriemia por Staphylococcus aureus cuando está asociada con EID o con IPPBc.

La daptomicina es activa contra las bacterias gram-positivas solamente (ver apartado 5.1). En el caso de infecciones mixtas en que se sospecha la presencia de bacterias gram-negativas y/o ciertos tipos de bacterias anaeróbicas, Cubicin debe ser administrado simultáneamente con agentes antibacterianos apropiados.

Deben tomarse en consideración las directrices oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos.

4.2 Posología y forma de administración

Posología - IPPBc sin bacteriemia por Staphylococcus aureus concurrente: La dosis recomendada es de 4 mg/kg administrados una vez cada 24 horas durante 7-14 días, o hasta la desaparición de la infección (ver apartado 5.1). - IPPBc con bacteriemia por Staphylococcus aureus concurrente: La dosis recomendada es de 6 mg/kg administrados una vez cada 24 horas. Ver a continuación las recomendaciones para el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Puede ser necesaria una duración del tratamiento superior a 14 días de acuerdo con el riesgo de complicaciones percibido en cada paciente individualmente.

- Endocarditis infecciosa del lado derecho conocida o sospechada debido a Staphylococcus aureus: La dosis recomendada es de 6 mg/kg administrados una vez cada 24 horas. Ver a continuación las recomendaciones para el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. La duración del tratamiento debe estar de acuerdo con las recomendaciones oficiales disponibles.

Insuficiencia renal La daptomicina se elimina principalmente a través del riñón.

Debido a la experiencia clínica limitada (ver a continuación tabla y pie de tabla), Cubicin debe utilizarse en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina CLcr < 80 ml/min) únicamente cuando se considere que el beneficio clínico esperado supera el riesgo potencial. Debe monitorizarse estrechamente la respuesta al tratamiento y la función renal en todos los pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal (ver también secciones 4.4 y 5.2).

Ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal según indicación y aclaramiento de creatinina

Indicación de uso (1) Aclaramiento de Recomendación de dosis Comentarios IPPBc sin bacteriemia por S. aureus 4 mg/kg una vez al día Ver sección 5.1

EID o IPPBc asociadas con bacteriemia por S. 6 mg/kg una vez al día (3) aureus

(1) La seguridad y eficacia del ajuste del intervalo de dosis no se ha evaluado clínicamente y la recomendación está basada en datos de modelos farmacocinéticos (ver secciones 4.4 y 5.2).

(2) El mismo ajuste de dosis, el cual también está basado únicamente en modelos, se recomienda para pacientes con hemodiálisis o con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD). Siempre que sea posible, Cubicin debe ser administrado tras haber completado la diálisis en los días de diálisis (ver apartado 5.2).

(3) No existen datos suficientes que apoyen una recomendación de dosis para pacientes con EID o IPPBc asociadas con bacteriemia por Staphylococcus aureus cuyo aclaramiento de creatinina sea < 50 ml/min. No se dispone de datos que apoyen la eficacia de 4 mg/kg al día en pacientes con EID o IPPBc asociadas con bacteriemia por Staphylococcus aureus cuyo aclaramiento de creatinina esté entre 30-49 ml/min o que apoyen el uso de 4 mg/kg cada 48 horas en aquellos pacientes cuyo aclaramiento de creatinina sea < 30 ml/min.

Insuficiencia hepática No se precisa un ajuste de la dosis cuando se administra Cubicin a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (grado B de Child-Pugh) (ver apartado 5.2). No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de Child-Pugh). Por lo tanto, la administración de Cubicin a estos pacientes debe realizarse con cautela.

Ancianos En pacientes ancianos se administrará la dosis recomendada, excepto en aquellos con insuficiencia renal grave (ver arriba y la sección 4.4). Sin embargo, los datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia de la

daptomicina en pacientes > 65 años son limitados y la administración de Cubicin a estos pacientes debe realizarse con cautela.

Niños y adolescentes (< 18 años) Cubicin no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Ver también la sección 5.2.

Forma de administración Cubicin se administra vía perfusión intravenosa (ver apartado 6.6) durante un período de 30 minutos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o al excipiente.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Si tras el inicio del tratamiento con Cubicin se identifica un foco de infección que no sea IPPBc o EID, debe considerarse la instauración de un tratamiento antibacteriano alternativo que haya demostrado ser eficaz en el tratamiento del tipo específico de infección(es) presente(s).

Ha quedado demostrado en los ensayos clínicos que Cubicin no es eficaz en el tratamiento de la neumonía.

Los datos clínicos sobre el uso de Cubicin en el tratamiento de la EID debida a Staphylococcus aureus se limitan a 19 pacientes (ver "Información derivada de los ensayos clínicos" en la sección 5.1).

No se ha demostrado la eficacia de Cubicin en pacientes con infecciones en la válvula protésica o con endocarditis infecciosa del lado izquierdo debida a Staphylococcus aureus.

Los pacientes con infecciones profundas establecidas deben someterse sin retraso a cualquier intervención quirúrgica que sea necesaria (p.ej. desbridamiento, extirpación de dispositivos protésicos, cirugía de sustitución de la válvula).

No existe evidencia suficiente para poder determinar la posible eficacia clínica de Cubicin en infecciones causadas por enterococos, incluyendo Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium. Además, no se han identificado las pautas posológicas de daptomicina apropiadas para el tratamiento de infecciones enterocócicas, con o sin bacteriemia.

Se han notificado fracasos con daptomicina en el tratamiento de infecciones causadas por enterococos que estuvieron acompañadas principalmente por bacteriemia. En algunos casos, este fracaso terapéutico estuvo asociado con la selección de organismos con sensibilidad reducida o resistencia clara a daptomicina (ver apartado 5.1).

Creatinfosfoquinasa y miopatía Durante la terapia con Cubicin se han observado incrementos de los niveles de la creatinfosfoquinasa en el plasma (CPK; isoenzima MM) asociados con dolores musculares y/o debilidad y casos de miositis, mioglobinemia y rabdomiolisis (ver también las secciones 4.5, 4.8 y 5.3). Durante los ensayos clínicos, se produjeron acusados incrementos de la CPK en el plasma superando 5x el Límite Superior de la Normalidad (LSN) sin síntomas musculares, con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Cubicin (1,9%) que en aquéllos que recibieron un fármaco comparador (0,5%). Por lo tanto, se recomienda que: · La CPK en el plasma debe ser medida al inicio del tratamiento y a intervalos regulares (al menos una vez por semana) en todos los pacientes durante la terapia.

· En los pacientes con niveles iniciales de la CPK superiores en más de cinco veces al límite superior de la normalidad no puede descartarse que el riesgo de sufrir más incrementos durante el tratamiento con daptomicina sea mayor. Esto debe tenerse en cuenta al iniciar una terapia con daptomicina y, en caso de administración, estos pacientes deben ser monitorizados más de una vez por semana. · La CPK debe ser medida más de una vez por semana en aquellos pacientes con un riesgo incrementado de desarrollar una miopatía. Entre estos pacientes se encuentran aquéllos con una insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina < 30 ml/min; ver también sección 4.2) y los pacientes que estén tomando con otros medicamentos con asociación conocida con miopatía (por ej. inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fibratos y ciclosporina). · No debe administrarse Cubicin a pacientes que estén tomando con otros medicamentos asociados con miopatía, a no ser que se considere que el beneficio para el paciente es superior al riesgo. · Los pacientes deben ser monitorizados regularmente durante la terapia para detectar cualquier signo o síntoma que pueda indicar una miopatía. · Deben monitorizarse los niveles de CPK cada dos días en todo paciente que desarrolle un dolor muscular de etiología desconocida, hipersensibilidad, debilidad o calambres. En el caso de un dolor muscular de etiología desconocida, debe interrumpirse la administración de Cubicin si el nivel de la CPK alcanza un valor mayor de 5 veces el límite superior al normal.

Neuropatía periférica Los pacientes que desarrollen signos o síntomas que pudieran indicar una neuropatía periférica durante la terapia con Cubicin deben ser monitorizados y debe considerarse la interrupción del tratamiento con daptomicina (ver secciones 4.8 y 5.3).

Insuficiencia renal Se han observado casos de insuficiencia renal durante el tratamiento con Cubicin. La insuficiencia renal grave puede también, por sí misma, predisponer a una elevación de los niveles de daptomicina, los cuales pueden incrementar el riesgo de desarrollo de una miopatía (ver arriba).

Se necesita ajustar la dosis en pacientes con IPPBc sin bacteriemia cuyo aclaramiento de la creatinina sea < 30 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2). La seguridad y la eficacia del ajuste de los intervalos de administración recomendadas en la sección 4.2 se basan en modelos farmacocinéticos y no han sido evaluadas clínicamente. Además, no existen datos que apoyen el uso de 6 mg/kg de daptomicina una vez al día en pacientes con EID o IPPBc asociada con bacteriemia cuyo aclaramiento de creatinina sea < 50 ml/min. Cubicin sólo debe usarse en tales pacientes si se considera que el beneficio clínico esperado supera al riesgo potencial.

Se recomienda precaución cuando se administre Cubicin a pacientes que padezcan ya algún grado de insuficiencia renal (aclaramiento de la creatinina < 80 ml/min) antes del inicio de la terapia con Cubicin. En estos casos, se recomienda una monitorización periódica de la función renal (ver también sección 5.2).

Además, se recomienda una monitorización periódica de la función renal durante la administración conjunta de agentes potencialmente nefrotóxicos, con independencia de la función renal preexistente del paciente (ver también sección 4.5).

En individuos obesos con un índice de masa corporal (IMC) > 40 kg/m2 pero con un aclaramiento de la creatinina > 70 ml/min, el AUC0- (área bajo la curva) de la daptomicina aumentó significativamente (un 42% de media) en comparación con los controles no obesos. Se dispone de información limitada sobre la seguridad y la eficacia de la daptomicina en los pacientes muy obesos y, por ello, se recomienda precaución. Sin embargo, a día de hoy no hay evidencia de que sea necesario el reducir la dosis (ver apartado 5.2).

5 El uso de antibióticos puede favorecer el sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles. Si se produce una sobreinfección durante la terapia, deben tomarse las medidas apropiadas.

Se ha observado la aparición de colitis asociada a los antibióticos y de colitis pseudomembranosa con casi todos los agentes antibacterianos, que pueden variar en su grado de gravedad, desde leve hasta potencialmente letal. Por lo tanto, es importante tener en cuenta este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea durante el tratamiento o poco después del mismo.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

La daptomicina sufre poco o ningún metabolismo mediado por el citocromo P450 (CYP450). Estudios in vitro han determinado que la daptomicina no inhibe o induce las actividades de las isoformas humanas clínicamente significativas del CYP (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Por lo tanto, no son de esperar interacciones medicamentosas relacionadas con el CYP450.

Se dispone de una experiencia limitada en relación con la administración conjunta de daptomicina con con otros medicamentos que puedan causar una miopatía. Sin embargo, se produjeron algunos casos de incrementos considerables de la CPK, así como de rabdomiolisis, en pacientes que tomaban alguno de estos medicamentos al mismo tiempo que Cubicin. Se recomienda la interrupción, siempre que sea posible, de la administración de con otros medicamentos asociados a miopatía durante el tratamiento con Cubicin, a menos que los beneficios de la administración conjunta superen a los riesgos. Si no puede evitarse la administración simultánea, los niveles de CPK deben ser medidos más de una vez por semana y los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para cualquier signo o síntoma que pueda representar una miopatía. Ver secciones 4.4, 4.8 y 5.3.

La daptomicina se elimina fundamentalmente por filtración renal, por lo que los niveles en el plasma pueden verse incrementados durante la administración simultánea de medicamentos que reducen la filtración renal (por ej. AINEs e inhibidores de la COX-2). Además, es posible que se produzca una interacción farmacodinámica durante la administración simultánea debido a la suma de los efectos renales. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre daptomicina simultáneamente con cualquier otro medicamento que se sepa que reduce la filtración renal.

Durante la farmacovigilancia post-comercialización se han notificado casos de interferencia entre la daptomicina y determinados reactivos usados en algunos ensayos de determinación del tiempo de protrombina/cociente o ratio internacional normalizado (TP/INR). Esta interferencia causa una prolongación del tiempo de protrombina y una elevación del INR aparentes. Si se observan desviaciones inexplicables de los valores del TP e INR en pacientes que usan daptomicina, debe pensarse en una posible interacción in vitro en el análisis del laboratorio. La posibilidad de resultados erróneos puede minimizarse tomando muestras para los ensayos del TP o de la INR en un momento en el cual las concentraciones plasmáticas de daptomicina sean mínimas.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos de embarazos expuestos a la daptomicina. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre la fertilidad, embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver apartado 5.3).

Cubicin no debe utilizarse durante el embarazo excepto que sea claramente necesario, es decir, solamente si los beneficios potenciales superan los riesgos.

No se sabe con certeza si la daptomicina se excreta por la leche materna. Por tanto, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Cubicin.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Considerando las reacciones adversas observadas, se considera poco probable que Cubicin produzca efecto alguno sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Ensayos clínicos En los ensayos clínicos, 2.011 sujetos recibieron Cubicin. En estos ensayos, 1.221 sujetos recibieron una dosis diaria de 4 mg/kg, de los cuales 1.108 eran pacientes y 113 eran voluntarios sanos; 460 sujetos recibieron una dosis diaria de 6 mg/kg, de los cuales 304 eran pacientes y 156 eran voluntarios sanos. Se notificaron reacciones adversas (consideradas por el investigador como posible, probable o definitivamente relacionadas con el medicamento) con una frecuencia similar en los tratamientos con Cubicin y comparador.

En los sujetos que recibieron Cubicin, las reacciones adversas que se notificaron con mayor frecuencia durante la terapia y durante el seguimiento fueron: dolor de cabeza, náuseas, vómitos, diarrea, infección fúngica, exantema, reacción en el lugar de la inyección, aumento de la creatinfosfoquinasa (CPK) y niveles anormales de las enzimas hepáticas alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina.

Se notificaron las siguientes reacciones adversas durante la terapia y durante el seguimiento, clasificadas en intervalos de frecuencias definidos como: Frecuentes = 1/100, < 1/10; Poco frecuentes = > 1/1.000, < 1/100; Raras = > 1/10.000, < 1/1.000; Muy raras = 1/10.000:

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Infecciones e infestaciones Frecuentes: infecciones fúngicas Poco frecuentes: infección del tracto urinario

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: trombocitemia, anemia, eosinofilia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Poco frecuentes: anorexia, hiperglucemia

Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes: ansiedad, insomnio

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: dolor de cabeza Poco frecuentes: mareo, parestesia, trastornos del gusto

Trastornos cardiacos Poco frecuentes: taquicardia supraventricular, extrasístole

Trastornos vasculares Poco frecuentes: sofocos, hipertensión, hipotensión

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea Poco frecuentes: estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, glositis

Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: exantema Poco frecuentes: prurito, urticaria

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y del hueso Poco frecuentes: miositis, debilidad muscular, dolor muscular, artralgia

Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes: insuficiencia renal, incluyendo alteración renal y fallo renal

Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: vaginitis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: reacciones en el lugar de la inyección Poco frecuentes: pirexia, debilidad, fatiga, dolor

Exploraciones complementarias Frecuentes: resultados anormales de las pruebas de la función hepática (AST, ALT y fosfatasa alcalina elevadas), CPK elevada. Poco frecuentes: desequilibrio electrolítico, creatinina en el suero elevada, mioglobina elevada, lactato deshidrogenasa (LDH) elevada.

Etapa post-comercialización Las reacciones adversas que se han notificado en la fase de comercialización y que no se han enumerado anteriormente incluyen:

Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibilidad (notificaciones espontáneas aisladas) con síntomas que incluyen, entre otros: eosinofilia pulmonar, exantema vesiculobulloso con afectación de la membrana mucosa y sensación de tumefacción orofaríngea. Anafilaxia Reacciones a la perfusión, que incluyen los siguientes síntomas: taquicardia, respiración sibilante, pirexia, rigidez, sofocos sistémicos, vértigo, síncope y sensación metálica al gusto.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y del hueso Rabdomiolisis En aquellos casos en que se disponía de información clínica sobre los pacientes para emitir un juicio, aproximadamente el 50% de los casos de rabdomiolisis se produjeron en pacientes que tenían insuficiencia renal preexistente, o que estaban recibiendo un tratamiento concomitante que se conoce que provoca rabdomiolisis.

Trastornos del sistema nervioso Neuropatía periférica

8 Exploraciones complementarias En algunos casos de miopatía con la CPK elevada y síntomas musculares, los pacientes presentaron también valores de transaminasas elevados. Estos incrementos se encuentran posiblemente relacionados con los efectos sobre la musculatura esquelética. La mayoría de tales incrementos se correspondían con una toxicidad del grado 1-3 y se resolvieron tras la interrupción del tratamiento.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis se recomienda terapia de soporte. La daptomicina se elimina del cuerpo lentamente mediante hemodiálisis (aproximadamente un 15% de la dosis administrada se elimina en 4 horas) o mediante diálisis peritoneal (aproximadamente un 11% de la dosis administrada se elimina en 48 horas).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos para uso sistémico, Otros antibacterianos, código ATC: J01XX09

Modo de acción La daptomicina es un lipopéptido cíclico natural, activo únicamente contra las bacterias gram-positivas.

El mecanismo de acción consiste en la unión (en presencia de iones de calcio) a las membranas bacterianas de las células tanto en fase de crecimiento como estacionaria, causando una despolarización y conduciendo a una rápida inhibición de la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN. El resultado es la muerte de la célula bacteriana con una lisis celular insignificante.

Relación farmacocinética-farmacodinamia (PK/PD) La daptomicina muestra una actividad bactericida in vitro rápida contra los organismos gram-positivos sensibles dependiente de la concentración. En modelos animales, los AUC/CMI (área bajo la curva/ concentración mínima inhibitoria) y las Cmax/CMI (concentración máxima en el suero/concentración mínima inhibitoria) se corresponden con los resultados de eficacia y la previsión de muerte bacteriana in vivo para dosis únicas equivalentes a dosis de 4 mg/kg y 6 mg/kg una vez al día en humanos.

Mecanismos de resistencia Se han detectado cepas con una sensibilidad disminuida a daptomicina especialmente durante el tratamiento de pacientes con infecciones difíciles-de-tratar y/o tras la administración durante largos períodos de tiempo. En particular, existen notificaciones de fracasos terapéuticos en pacientes infectados con Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis o Enterococcus faecium, incluyendo pacientes bacteriémicos, que se asocian con la selección de organismos con sensibilidad reducida o resistencia clara a daptomicina durante el tratamiento con la misma.

No se ha identificado aún el mecanismo de resistencia a la daptomicina.

Puntos de corte Los puntos de corte de la concentración mínima inhibitoria (CMI) establecidos por el Comité Europeo de Evaluación de la Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST) para los estafilococos y los estreptococos (excepto s. pneumoniae) son: Sensible 1 mg/l y Resistente > 1 mg/l.

Sensibilidad La prevalencia de la resistencia puede variar geográficamente y a lo largo del tiempo para algunas especies seleccionadas y es deseable obtener información local acerca de la resistencia, sobre todo cuando se tratan infecciones graves. Si es necesario, debe buscarse el consejo de un experto cuando la prevalencia local de la resistencia sea tal que la utilidad del agente, al menos en algunos tipos de infecciones, sea dudosa.

Especies comúnmente sensibles Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Estafilococos coagulasa-negativos Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subesp. equisimilis* Streptococcus pyogenes* Estreptococos del grupo G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Organismos con resistencia intrínseca Organismos gram-negativos * se refiere a especies contra las cuales se considera que la actividad ha sido demostrada satisfactoriamente en los ensayos clínicos.

Información derivada de los ensayos clínicos En dos ensayos clínicos para infecciones complicadas de piel y partes blandas, el 36% de los pacientes tratados con Cubicin cumplió con los criterios para el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). El tipo de infección tratado más comúnmente fue la infección asociada a una herida (en el 38% de los pacientes), mientras que el 21% sufría grandes abscesos. Estas limitaciones en cuanto a la población de pacientes tratados debe ser tomada en cuenta a la hora de decidir si usar Cubicin.

En un ensayo abierto, controlado y randomizado en 235 pacientes con bacteriemia por Staphylococcus aureus (es decir, al menos un cultivo de sangre de Staphylococcus aureus positivo antes de recibir la primera dosis), 19 de 120 pacientes tratados con Cubicin cumplieron el criterio para Endocarditis infecciosa del lado derecho (EID). De los 19 pacientes, 11 estaban infectados con Staphylococcus aureus sensible a meticilina, y 8 con Staphylococcus aureus resistente a meticilina. En la tabla siguiente se muestra la tasa de éxito en pacientes con EID.

Población Daptomicina Comparador Diferencias de Exito Población por intención de tratar (ITT) EID 8/19 (42,1%) 7/16 (43,8%) -1,6% (-34,6; 31,3) Población por protocolo (PP) EID 6/12 (50,0%) 4/8 (50,0%) 0,0% (-44,7; 44,7)

Se notificó fracaso terapéutico debido a infecciones por Staphylococcus aureus persistentes o recidivantes en 19/120 (15,8%) pacientes tratados con Cubicin, 9/53 (16,7%) pacientes tratados con vancomicina y 2/62 (3,2%) pacientes tratados con penicilina antiestafilocócica semisintética. Entre estos fracasos terapéuticos, seis pacientes tratados con Cubicin y un paciente tratado con vancomicina estaban infectados con Staphylococcus aureus que desarrolló incrementos en las CMIs de daptomicina durante o después del tratamiento (ver "Mecanismos de resistencias" más arriba). La mayoría de los pacientes que fallaron

10 debido a infección por Staphylococcus aureus persistente o recidivante presentaron infección profunda establecida y no fueron sometidos a la intervención quirúrgica necesaria.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los datos farmacocinéticos de la daptomicina en voluntarios sanos son, en general, lineales e independientes del tiempo con una dosis diaria única de 4 a 12 mg/kg durante un máximo de 14 días. Las concentraciones en estado estacionario se obtienen a partir del tercer día.

Los estudios con animales mostraron que la daptomicina no se absorbe en cantidades significativas tras la administración oral.

Distribución El volumen de distribución en el estado estacionario de la daptomicina fue aproximadamente de 0,1 l/kg en los voluntarios adultos sanos, lo que es consistente con la distribución fundamentalmente dentro del espacio extracelular. Los estudios de la distribución tisular realizados en animales han mostrado que la daptomicina se distribuye preferentemente en tejidos muy vascularizados y, en menor grado, penetra la barrera hematoencefálica y la barrera placentaria tras la administración única y múltiple.

La daptomicina se une de forma reversible a las proteínas del plasma humano de manera independiente de la concentración. En voluntarios sanos y en pacientes tratados con daptomicina, la unión a las proteínas fue de media un 90% incluyendo a los sujetos con una insuficiencia renal.

Metabolismo Los estudios in vitro en microsomas humanos han demostrado que el metabolismo hepático de la daptomicina es nulo o muy limitado, y que la participación del CYP450 en el metabolismo de la daptomicina es mínima. Los análisis de las muestras del plasma de los sujetos que recibieron una dosis de daptomicina de 6 mg/kg no mostraron trazas de metabolitos, lo que sugiere que el metabolismo sistémico es muy limitado o inexistente.

Además, no se encontraron metabolitos en el plasma tras la administración en los seres humanos del fármaco marcado radiactivamente, en base al marcaje total y a las concentraciones activas desde el punto de vista microbiológico. De los cuatro metabolitos menores detectados en orina, dos son metabolitos oxidativos de fase I, presentes en bajas concentraciones.

Eliminación La daptomicina se excreta principalmente por vía renal. La administración conjunta de probenecid y daptomicina no tiene efecto sobre los datos farmacocinéticos de la daptomicina en los seres humanos, lo que sugiere que la secreción tubular activa de la daptomicina es mínima o inexistente.

Tras la administración intravenosa, el aclaramiento plasmático de la daptomicina es de aproximadamente 7 a 9 ml/h/kg y su aclaramiento renal de 4 a 7 ml/h/kg.

En un estudio de balance de masas utilizando marcaje radiactivo, se recuperó en la orina, en base a la radiactividad total, el 78% de la dosis administrada, mientras que aproximadamente un 50% de la dosis de daptomicina se recuperó inalterada en orina. Alrededor del 5% del marcaje radiactivo administrado fue excretado en las heces.

Poblaciones especiales

Ancianos No se requiere un ajuste de la dosis en base solamente a la edad. Sin embargo, la función renal debe ser evaluada y la dosis debe reducirse si se encuentra evidencia de insuficiencia renal grave.

11 Niños y adolescentes (< 18 años) El perfil farmacocinético se obtuvo tras la administración intravenosa de dosis únicas de 4 mg/kg de daptomicina en pacientes pediátricos con infección por gram-positivos confirmada o sospechada, divididos en tres grupos de edad (2-6 años, 7-11 años y 12-17 años). La farmacocinética de daptomicina tras una dosis única de 4 mg/kg en adolescentes de 12-17 años es generalmente similar a la de voluntarios adultos sanos con función renal normal, con tendencia hacia un AUC y Cmax menores en adolescentes. En los grupos de edad más jóvenes (2-6 años y 7-11 años), se redujo la exposición (Cmax y AUC) y la semivida de eliminación para la misma dosis en mg/kg, comparado con los adolescentes.

Obesidad En relación con sujetos no obesos, la exposición sistémica a la daptomicina medida por el AUC se encuentra incrementada aproximadamente en un 28% en sujetos moderadamente obesos (Índice de Masa Corporal de 25-40 kg/m2) y 42% en sujetos con obesidad extrema (Índice de Masa Corporal > 40 kg/m2). Sin embargo, no se considera necesario un ajuste de la dosis en base solamente a la obesidad.

Género No se han observado diferencias clínicas significativas en los datos farmacocinéticos de la daptomicina relacionados con el género.

Insuficiencia renal Tras la administración de una dosis única de 4 mg/kg o 6 mg/kg de daptomicina a sujetos con diferentes grados de insuficiencia renal, el aclaramiento de la daptomicina (CL) se redujo, y la exposición sistémica (AUC) se incrementó. En sujetos con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) y enfermedad renal en estadio terminal, la exposición (AUC) y la semivida de eliminación se incrementaron entre 2-3 veces en comparación con los sujetos sanos. Ver sección 4.2 en relación con la necesidad de un ajuste de la dosis.

Insuficiencia hepática Los datos farmacocinéticos de la daptomicina no se vieron alterados en sujetos con una insuficiencia hepática moderada (grado B de la clasificación Child-Pugh de insuficiencia hepática) comparados con los de los voluntarios sanos para género, edad y peso tras la administración de una dosis única de 4 mg/kg. No es necesario ajustar la dosis cuando se administre daptomicina a pacientes con insuficiencia hepática moderada. Los datos farmacocinéticos de la daptomicina en pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C Child-Pugh) no se han evaluado.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios de una duración relevante para la extrapolación a condiciones de uso clínico (14-28 días), la administración de daptomicina estuvo asociada con cambios degenerativos/regenerativos de mínimos a leves en la musculatura esquelética de ratas y perros. Los cambios microscópicos en la musculatura esquelética fueron mínimos (aproximadamente 0,05% de miofibras afectadas), y a dosis más elevadas estuvieron acompañados de elevaciones en la CPK. No se observó fibrosis ni rabdomiolisis. Dependiendo de la duración del estudio, todos los efectos musculares, incluidos los cambios microscópicos, fueron completamente reversibles entre 1-3 meses tras la interrupción de la administración. No se observaron cambios funcionales o patológicos en la musculatura lisa ni cardiaca.

El Nivel Mínimo de Efecto Observable (LOEL) para la miopatía en ratas y perros se produjo a un nivel de exposición correspondiente a 0,8 a 2,3 veces los niveles de exposición terapéuticos en humanos esperados con dosis de 6 mg/kg en pacientes con función renal normal. Un estudio en perros demostró que la miopatía esquelética se redujo con la administración una vez al día comparado con la posología fraccionada para una misma dosis diaria total, sugiriendo que los efectos miopáticos en animales estuvieron relacionados principalmente con el intervalo entre dosis.

A dosis más elevadas que las asociadas a efectos musculares en ratas y perros adultos, se observaron efectos sobre los nervios periféricos, relacionados fundamentalmente con la Cmax plasmática. Las alteraciones de los nervios periféricos se caracterizaron por una degeneración axonal entre mínima y ligera y estuvieron acompañadas frecuentemente de cambios funcionales. La reversibilidad tanto de los efectos funcionales como de los cambios microscópicos se completó dentro de los 6 meses siguientes a la administración. Los márgenes de seguridad para los efectos sobre los nervios periféricos fueron de 8 y 6 veces, respectivamente, en base a la comparación de los valores de Cmax al Nivel de Efecto No Observable (NOEL) en ratas y perros con los valores de Cmax alcanzados con dosis de 6 mg/kg una vez al día en pacientes con función renal normal.

En contraste con los perros adultos, los perros más jóvenes parecieron ser más sensibles a lesiones nerviosas periféricas que a la miopatía esquelética. Los perros más jóvenes desarrollaron lesiones de los nervios espinal y periféricos a dosis inferiores a las asociadas con toxicidad para la musculatura esquelética.

Los estudios de toxicidad para la reproducción no mostraron evidencia alguna de efectos sobre la fertilidad ni sobre el desarrollo embrionario/fetal o postnatal. Sin embargo, la daptomicina puede atravesar la barrera placentaria en ratas gestantes (ver apartado 5.2). No se ha estudiado la excreción de la daptomicina en la leche de los animales en período de lactancia.

No se han realizado estudios de carcinogénesis a largo plazo en roedores. La daptomicina no resultó mutagénica o clastogénica en una batería de pruebas de la genotoxicidad in vivo e in vitro.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Hidróxido de sodio.

6.2 Incompatibilidades

Cubicin no es ni física ni químicamente compatible con disoluciones que contengan glucosa. Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

3 años

Después de la reconstitución: La estabilidad física y química durante el uso de la solución reconstituida en el vial ha sido demostrada para 12 horas a 25°C y hasta un máximo de 48 horas a 2°C - 8°C. La estabilidad física y química de la solución diluida en bolsas para perfusión se ha establecido en 12 horas a 25°C o 24 horas a 2°C - 8°C. El tiempo combinado de conservación (solución reconstituida en el vial y solución diluida en bolsas para perfusión; ver sección 6.6) a 25°C no debe exceder las 12 horas (o 24 horas a 2°C - 8°C).

Desde un punto de vista microbiológico, debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, el tiempo de almacenaje durante el uso es responsabilidad del usuario y, normalmente, no debería ser superior a las 24 horas a entre 2 y 8°C, a no ser que la reconstitución/dilución haya tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera entre 2°C y 8°C. Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Viales individuales de 10 ml de vidrio transparente tipo 1 con tapones de goma tipo 1 y precintos de aluminio con cápsula de cierre "flip-off" de plástico amarillo.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Reconstituyendo con 7 ml de una solución inyectable con 9 mg/ml de cloruro de sodio (0,9%) o con agua para preparaciones inyectables, se obtiene una concentración de 50 mg/ml.

Para reconstituir Cubicin liofilizado debe utilizarse una técnica aséptica. La cápsula de cierre "flip-off" de polipropileno debe quitarse para dejar visible la parte central del tapón de goma. Se deben inyectar lentamente 7 ml, bien de una solución inyectable con 9 mg/ml de cloruro de sodio, o bien de agua para preparaciones inyectables a través del centro del tapón de goma dentro del vial, apuntando la aguja hacia la pared del vial. El vial debe girarse suavemente para asegurar que se empape completamente el producto, y después se deja reposar durante 10 minutos. Finalmente, se debe girar/agitar el vial suavemente durante unos minutos hasta obtener una solución reconstituida transparente. Se debe evitar la agitación demasiado vigorosa para no generar espuma. La reconstitución será completa, normalmente, al cabo de 15 minutos.

Se debe inspeccionar cuidadosamente la solución reconstituida antes de utilizarla para asegurarse de que la sustancia está disuelta y para verificar la ausencia de partículas en suspensión.

El color de la solución reconstituida de Cubicin puede variar desde amarillo pálido hasta marrón claro.

La solución reconstituida debe diluirse a continuación con una solución para perfusión intravenosa de cloruro de sodio (volumen típico de 50 ml) y la perfusión debe durar 30 minutos, según lo indicado en la sección 4.2.

Las siguientes fármacos han demostrado ser compatibles con soluciones para la perfusión que contienen Cubicin: aztreonam, ceftazidima, ceftriaxona, gentamicina, fluconazol, levofloxacino, dopamina, heparina y lidocaína.

Los viales de Cubicin son exclusivamente para uso único.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Novartis Europharm Limited Wimblehurst Road Horsham West Sussex, RH12 5AB Reino Unido

14 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/05/328/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

19/enero/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Cubicin 500 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 500 mg de daptomicina.

1 ml contiene 50 mg de daptomicina tras su reconstitución con 10 ml de una solución de cloruro de sodio de 9 mg/ml (0,9%) o agua para preparaciones inyectables.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Polvo liofilizado de color amarillo pálido a marrón claro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Cubicin está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones en adultos (ver secciones 4.4 y 5.1). - Infecciones complicadas de piel y partes blandas (IPPBc). - Endocarditis infecciosa del lado derecho (EID) debida a Staphylococcus aureus. Se recomienda tener en cuenta la sensibilidad del microorganismo a los agentes antibacterianos al tomar la decisión de utilizar daptomicina, que debe estar basada en el asesoramiento de un experto. Ver secciones 4.4 y 5.1. - Bacteriemia por Staphylococcus aureus cuando está asociada con EID o con IPPBc.

La daptomicina es activa contra las bacterias gram-positivas solamente (ver apartado 5.1). En el caso de infecciones mixtas en que se sospecha la presencia de bacterias gram-negativas y/o ciertos tipos de bacterias anaeróbicas, Cubicin debe ser administrado simultáneamente con agentes antibacterianos apropiados.

Deben tomarse en consideración las directrices oficiales sobre el uso apropiado de agentes antibacterianos.

4.2 Posología y forma de administración

Posología - IPPBc sin bacteriemia por Staphylococcus aureus concurrente: La dosis recomendada es de 4 mg/kg administrados una vez cada 24 horas durante 7-14 días, o hasta la desaparición de la infección (ver apartado 5.1). - IPPBc con bacteriemia por Staphylococcus aureus concurrente: La dosis recomendada es de 6 mg/kg administrados una vez cada 24 horas. Ver a continuación las recomendaciones para el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Puede ser necesaria una duración del tratamiento superior a 14 días de acuerdo con el riesgo de complicaciones percibido en cada paciente individualmente.

- Endocarditis infecciosa del lado derecho conocida o sospechada debido a Staphylococcus aureus: La dosis recomendada es de 6 mg/kg administrados una vez cada 24 horas. Ver a continuación las recomendaciones para el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. La duración del tratamiento debe estar de acuerdo con las recomendaciones oficiales disponibles.

Insuficiencia renal La daptomicina se elimina principalmente a través del riñón.

Debido a la experiencia clínica limitada (ver a continuación tabla y pie de tabla), Cubicin debe utilizarse en pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina CLcr < 80 ml/min) únicamente cuando se considere que el beneficio clínico esperado supera el riesgo potencial. Debe monitorizarse estrechamente la respuesta al tratamiento y la función renal en todos los pacientes con cualquier grado de insuficiencia renal (ver también secciones 4.4 y 5.2).

Ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal según indicación y aclaramiento de creatinina

Indicación de uso (1) Aclaramiento de Recomendación de dosis Comentarios IPPBc sin bacteriemia por S. aureus 4 mg/kg una vez al día Ver sección 5.1

EID o IPPBc asociadas con bacteriemia por S. 6 mg/kg una vez al día (3) aureus

(1) La seguridad y eficacia del ajuste del intervalo de dosis no se ha evaluado clínicamente y la recomendación está basada en datos de modelos farmacocinéticos (ver secciones 4.4 y 5.2).

(2) El mismo ajuste de dosis, el cual también está basado únicamente en modelos, se recomienda para pacientes con hemodiálisis o con diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD). Siempre que sea posible, Cubicin debe ser administrado tras haber completado la diálisis en los días de diálisis (ver apartado 5.2).

(3) No existen datos suficientes que apoyen una recomendación de dosis para pacientes con EID o IPPBc asociadas con bacteriemia por Staphylococcus aureus cuyo aclaramiento de creatinina sea < 50 ml/min. No se dispone de datos que apoyen la eficacia de 4 mg/kg al día en pacientes con EID o IPPBc asociadas con bacteriemia por Staphylococcus aureus cuyo aclaramiento de creatinina esté entre 30-49 ml/min o que apoyen el uso de 4 mg/kg cada 48 horas en aquellos pacientes cuyo aclaramiento de creatinina sea < 30 ml/min.

Insuficiencia hepática No se precisa un ajuste de la dosis cuando se administra Cubicin a pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (grado B de Child-Pugh) (ver apartado 5.2). No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática grave (grado C de Child-Pugh). Por lo tanto, la administración de Cubicin a estos pacientes debe realizarse con cautela.

Ancianos En pacientes ancianos se administrará la dosis recomendada, excepto en aquellos con insuficiencia renal grave (ver arriba y la sección 4.4). Sin embargo, los datos disponibles sobre la seguridad y la eficacia de la

daptomicina en pacientes > 65 años son limitados y la administración de Cubicin a estos pacientes debe realizarse con cautela.

Niños y adolescentes (< 18 años) Cubicin no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Ver también la sección 5.2.

Forma de administración Cubicin se administra vía perfusión intravenosa (ver apartado 6.6) durante un período de 30 minutos.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o al excipiente.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Si tras el inicio del tratamiento con Cubicin se identifica un foco de infección que no sea IPPBc o EID, debe considerarse la instauración de un tratamiento antibacteriano alternativo que haya demostrado ser eficaz en el tratamiento del tipo específico de infección(es) presente(s).

Ha quedado demostrado en los ensayos clínicos que Cubicin no es eficaz en el tratamiento de la neumonía.

Los datos clínicos sobre el uso de Cubicin en el tratamiento de la EID debida a Staphylococcus aureus se limitan a 19 pacientes (ver "Información derivada de los ensayos clínicos" en la sección 5.1).

No se ha demostrado la eficacia de Cubicin en pacientes con infecciones en la válvula protésica o con endocarditis infecciosa del lado izquierdo debida a Staphylococcus aureus.

Los pacientes con infecciones profundas establecidas deben someterse sin retraso a cualquier intervención quirúrgica que sea necesaria (p.ej. desbridamiento, extirpación de dispositivos protésicos, cirugía de sustitución de la válvula).

No existe evidencia suficiente para poder determinar la posible eficacia clínica de Cubicin en infecciones causadas por enterococos, incluyendo Enterococcus faecalis y Enterococcus faecium. Además, no se han identificado las pautas posológicas de daptomicina apropiadas para el tratamiento de infecciones enterocócicas, con o sin bacteriemia.

Se han notificado fracasos con daptomicina en el tratamiento de infecciones causadas por enterococos que estuvieron acompañadas principalmente por bacteriemia. En algunos casos, este fracaso terapéutico estuvo asociado con la selección de organismos con sensibilidad reducida o resistencia clara a daptomicina (ver apartado 5.1).

Creatinfosfoquinasa y miopatía Durante la terapia con Cubicin se han observado incrementos de los niveles de la creatinfosfoquinasa en el plasma (CPK; isoenzima MM) asociados con dolores musculares y/o debilidad y casos de miositis, mioglobinemia y rabdomiolisis (ver también las secciones 4.5, 4.8 y 5.3). Durante los ensayos clínicos, se produjeron acusados incrementos de la CPK en el plasma superando 5x el Límite Superior de la Normalidad (LSN) sin síntomas musculares, con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Cubicin (1,9%) que en aquéllos que recibieron un fármaco comparador (0,5%). Por lo tanto, se recomienda que: · La CPK en el plasma debe ser medida al inicio del tratamiento y a intervalos regulares (al menos una vez por semana) en todos los pacientes durante la terapia.

· En los pacientes con niveles iniciales de la CPK superiores en más de cinco veces al límite superior de la normalidad no puede descartarse que el riesgo de sufrir más incrementos durante el tratamiento con daptomicina sea mayor. Esto debe tenerse en cuenta al iniciar una terapia con daptomicina y, en caso de administración, estos pacientes deben ser monitorizados más de una vez por semana. · La CPK debe ser medida más de una vez por semana en aquellos pacientes con un riesgo incrementado de desarrollar una miopatía. Entre estos pacientes se encuentran aquéllos con una insuficiencia renal grave (aclaramiento de la creatinina < 30 ml/min; ver también sección 4.2) y los pacientes que estén tomando con otros medicamentos con asociación conocida con miopatía (por ej. inhibidores de la HMG-CoA reductasa, fibratos y ciclosporina). · No debe administrarse Cubicin a pacientes que estén tomando con otros medicamentos asociados con miopatía, a no ser que se considere que el beneficio para el paciente es superior al riesgo. · Los pacientes deben ser monitorizados regularmente durante la terapia para detectar cualquier signo o síntoma que pueda indicar una miopatía. · Deben monitorizarse los niveles de CPK cada dos días en todo paciente que desarrolle un dolor muscular de etiología desconocida, hipersensibilidad, debilidad o calambres. En el caso de un dolor muscular de etiología desconocida, debe interrumpirse la administración de Cubicin si el nivel de la CPK alcanza un valor mayor de 5 veces el límite superior al normal.

Neuropatía periférica Los pacientes que desarrollen signos o síntomas que pudieran indicar una neuropatía periférica durante la terapia con Cubicin deben ser monitorizados y debe considerarse la interrupción del tratamiento con daptomicina (ver secciones 4.8 y 5.3).

Insuficiencia renal Se han observado casos de insuficiencia renal durante el tratamiento con Cubicin. La insuficiencia renal grave puede también, por sí misma, predisponer a una elevación de los niveles de daptomicina, los cuales pueden incrementar el riesgo de desarrollo de una miopatía (ver arriba).

Se necesita ajustar la dosis en pacientes con IPPBc sin bacteriemia cuyo aclaramiento de la creatinina sea < 30 ml/min (ver secciones 4.2 y 5.2). La seguridad y la eficacia del ajuste de los intervalos de administración recomendadas en la sección 4.2 se basan en modelos farmacocinéticos y no han sido evaluadas clínicamente. Además, no existen datos que apoyen el uso de 6 mg/kg de daptomicina una vez al día en pacientes con EID o IPPBc asociada con bacteriemia cuyo aclaramiento de creatinina sea < 50 ml/min. Cubicin sólo debe usarse en tales pacientes si se considera que el beneficio clínico esperado supera al riesgo potencial.

Se recomienda precaución cuando se administre Cubicin a pacientes que padezcan ya algún grado de insuficiencia renal (aclaramiento de la creatinina < 80 ml/min) antes del inicio de la terapia con Cubicin. En estos casos, se recomienda una monitorización periódica de la función renal (ver también sección 5.2).

Además, se recomienda una monitorización periódica de la función renal durante la administración conjunta de agentes potencialmente nefrotóxicos, con independencia de la función renal preexistente del paciente (ver también sección 4.5).

En individuos obesos con un índice de masa corporal (IMC) > 40 kg/m2 pero con un aclaramiento de la creatinina > 70 ml/min, el AUC0- (área bajo la curva) de la daptomicina aumentó significativamente (un 42% de media) en comparación con los controles no obesos. Se dispone de información limitada sobre la seguridad y la eficacia de la daptomicina en los pacientes muy obesos y, por ello, se recomienda precaución. Sin embargo, a día de hoy no hay evidencia de que sea necesario el reducir la dosis (ver apartado 5.2).

19 El uso de antibióticos puede favorecer el sobrecrecimiento de microorganismos no sensibles. Si se produce una sobreinfección durante la terapia, deben tomarse las medidas apropiadas.

Se ha observado la aparición de colitis asociada a los antibióticos y de colitis pseudomembranosa con casi todos los agentes antibacterianos, que pueden variar en su grado de gravedad, desde leve hasta potencialmente letal. Por lo tanto, es importante tener en cuenta este diagnóstico en pacientes que presenten diarrea durante el tratamiento o poco después del mismo.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

La daptomicina sufre poco o ningún metabolismo mediado por el citocromo P450 (CYP450). Estudios in vitro han determinado que la daptomicina no inhibe o induce las actividades de las isoformas humanas clínicamente significativas del CYP (1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Por lo tanto, no son de esperar interacciones medicamentosas relacionadas con el CYP450.

Se dispone de una experiencia limitada en relación con la administración conjunta de daptomicina con con otros medicamentos que puedan causar una miopatía. Sin embargo, se produjeron algunos casos de incrementos considerables de la CPK, así como de rabdomiolisis, en pacientes que tomaban alguno de estos medicamentos al mismo tiempo que Cubicin. Se recomienda la interrupción, siempre que sea posible, de la administración de con otros medicamentos asociados a miopatía durante el tratamiento con Cubicin, a menos que los beneficios de la administración conjunta superen a los riesgos. Si no puede evitarse la administración simultánea, los niveles de CPK deben ser medidos más de una vez por semana y los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para cualquier signo o síntoma que pueda representar una miopatía. Ver secciones 4.4, 4.8 y 5.3.

La daptomicina se elimina fundamentalmente por filtración renal, por lo que los niveles en el plasma pueden verse incrementados durante la administración simultánea de medicamentos que reducen la filtración renal (por ej. AINEs e inhibidores de la COX-2). Además, es posible que se produzca una interacción farmacodinámica durante la administración simultánea debido a la suma de los efectos renales. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se administre daptomicina simultáneamente con cualquier otro medicamento que se sepa que reduce la filtración renal.

Durante la farmacovigilancia post-comercialización se han notificado casos de interferencia entre la daptomicina y determinados reactivos usados en algunos ensayos de determinación del tiempo de protrombina/cociente o ratio internacional normalizado (TP/INR). Esta interferencia causa una prolongación del tiempo de protrombina y una elevación del INR aparentes. Si se observan desviaciones inexplicables de los valores del TP e INR en pacientes que usan daptomicina, debe pensarse en una posible interacción in vitro en el análisis del laboratorio. La posibilidad de resultados erróneos puede minimizarse tomando muestras para los ensayos del TP o de la INR en un momento en el cual las concentraciones plasmáticas de daptomicina sean mínimas.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos clínicos de embarazos expuestos a la daptomicina. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre la fertilidad, embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver apartado 5.3).

Cubicin no debe utilizarse durante el embarazo excepto que sea claramente necesario, es decir, solamente si los beneficios potenciales superan los riesgos.

No se sabe con certeza si la daptomicina se excreta por la leche materna. Por tanto, se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Cubicin.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Considerando las reacciones adversas observadas, se considera poco probable que Cubicin produzca efecto alguno sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Ensayos clínicos En los ensayos clínicos, 2.011 sujetos recibieron Cubicin. En estos ensayos, 1.221 sujetos recibieron una dosis diaria de 4 mg/kg, de los cuales 1.108 eran pacientes y 113 eran voluntarios sanos; 460 sujetos recibieron una dosis diaria de 6 mg/kg, de los cuales 304 eran pacientes y 156 eran voluntarios sanos. Se notificaron reacciones adversas (consideradas por el investigador como posible, probable o definitivamente relacionadas con el medicamento) con una frecuencia similar en los tratamientos con Cubicin y comparador.

En los sujetos que recibieron Cubicin, las reacciones adversas que se notificaron con mayor frecuencia durante la terapia y durante el seguimiento fueron: dolor de cabeza, náuseas, vómitos, diarrea, infección fúngica, exantema, reacción en el lugar de la inyección, aumento de la creatinfosfoquinasa (CPK) y niveles anormales de las enzimas hepáticas alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina.

Se notificaron las siguientes reacciones adversas durante la terapia y durante el seguimiento, clasificadas en intervalos de frecuencias definidos como: Frecuentes = 1/100, < 1/10; Poco frecuentes = > 1/1.000, < 1/100; Raras = > 1/10.000, < 1/1.000; Muy raras = 1/10.000:

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Infecciones e infestaciones Frecuentes: infecciones fúngicas Poco frecuentes: infección del tracto urinario

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: trombocitemia, anemia, eosinofilia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Poco frecuentes: anorexia, hiperglucemia

Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes: ansiedad, insomnio

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: dolor de cabeza Poco frecuentes: mareo, parestesia, trastornos del gusto

Trastornos cardiacos Poco frecuentes: taquicardia supraventricular, extrasístole

Trastornos vasculares Poco frecuentes: sofocos, hipertensión, hipotensión

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: náuseas, vómitos, diarrea Poco frecuentes: estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, glositis

Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: exantema Poco frecuentes: prurito, urticaria

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y del hueso Poco frecuentes: miositis, debilidad muscular, dolor muscular, artralgia

Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes: insuficiencia renal, incluyendo alteración renal y fallo renal

Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes: vaginitis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: reacciones en el lugar de la inyección Poco frecuentes: pirexia, debilidad, fatiga, dolor

Exploraciones complementarias Frecuentes: resultados anormales de las pruebas de la función hepática (AST, ALT y fosfatasa alcalina elevadas), CPK elevada. Poco frecuentes: desequilibrio electrolítico, creatinina en el suero elevada, mioglobina elevada, lactato deshidrogenasa (LDH) elevada.

Etapa post-comercialización Las reacciones adversas que se han notificado en la fase de comercialización y que no se han enumerado anteriormente incluyen:

Trastornos del sistema inmunológico Hipersensibilidad (notificaciones espontáneas aisladas) con síntomas que incluyen, entre otros: eosinofilia pulmonar, exantema vesiculobulloso con afectación de la membrana mucosa y sensación de tumefacción orofaríngea. Anafilaxia Reacciones a la perfusión, que incluyen los siguientes síntomas: taquicardia, respiración sibilante, pirexia, rigidez, sofocos sistémicos, vértigo, síncope y sensación metálica al gusto.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y del hueso Rabdomiolisis En aquellos casos en que se disponía de información clínica sobre los pacientes para emitir un juicio, aproximadamente el 50% de los casos de rabdomiolisis se produjeron en pacientes que tenían insuficiencia renal preexistente, o que estaban recibiendo un tratamiento concomitante que se conoce que provoca rabdomiolisis.

Trastornos del sistema nervioso Neuropatía periférica

22 Exploraciones complementarias En algunos casos de miopatía con la CPK elevada y síntomas musculares, los pacientes presentaron también valores de transaminasas elevados. Estos incrementos se encuentran posiblemente relacionados con los efectos sobre la musculatura esquelética. La mayoría de tales incrementos se correspondían con una toxicidad del grado 1-3 y se resolvieron tras la interrupción del tratamiento.

4.9 Sobredosis

En caso de sobredosis se recomienda terapia de soporte. La daptomicina se elimina del cuerpo lentamente mediante hemodiálisis (aproximadamente un 15% de la dosis administrada se elimina en 4 horas) o mediante diálisis peritoneal (aproximadamente un 11% de la dosis administrada se elimina en 48 horas).

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antibacterianos para uso sistémico, Otros antibacterianos, código ATC: J01XX09

Modo de acción La daptomicina es un lipopéptido cíclico natural, activo únicamente contra las bacterias gram-positivas.

El mecanismo de acción consiste en la unión (en presencia de iones de calcio) a las membranas bacterianas de las células tanto en fase de crecimiento como estacionaria, causando una despolarización y conduciendo a una rápida inhibición de la síntesis de proteínas, de ADN y de ARN. El resultado es la muerte de la célula bacteriana con una lisis celular insignificante.

Relación farmacocinética-farmacodinamia (PK/PD) La daptomicina muestra una actividad bactericida in vitro rápida contra los organismos gram-positivos sensibles dependiente de la concentración. En modelos animales, los AUC/CMI (área bajo la curva/ concentración mínima inhibitoria) y las Cmax/CMI (concentración máxima en el suero/concentración mínima inhibitoria) se corresponden con los resultados de eficacia y la previsión de muerte bacteriana in vivo para dosis únicas equivalentes a dosis de 4 mg/kg y 6 mg/kg una vez al día en humanos.

Mecanismos de resistencia Se han detectado cepas con una sensibilidad disminuida a daptomicina especialmente durante el tratamiento de pacientes con infecciones difíciles-de-tratar y/o tras la administración durante largos períodos de tiempo. En particular, existen notificaciones de fracasos terapéuticos en pacientes infectados con Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis o Enterococcus faecium, incluyendo pacientes bacteriémicos, que se asocian con la selección de organismos con sensibilidad reducida o resistencia clara a daptomicina durante el tratamiento con la misma.

No se ha identificado aún el mecanismo de resistencia a la daptomicina.

Puntos de corte Los puntos de corte de la concentración mínima inhibitoria (CMI) establecidos por el Comité Europeo de Evaluación de la Sensibilidad Antimicrobiana (EUCAST) para los estafilococos y los estreptococos (excepto s. pneumoniae) son: Sensible 1 mg/l y Resistente > 1 mg/l.

23 Sensibilidad La prevalencia de la resistencia puede variar geográficamente y a lo largo del tiempo para algunas especies seleccionadas y es deseable obtener información local acerca de la resistencia, sobre todo cuando se tratan infecciones graves. Si es necesario, debe buscarse el consejo de un experto cuando la prevalencia local de la resistencia sea tal que la utilidad del agente, al menos en algunos tipos de infecciones, sea dudosa.

Especies comúnmente sensibles Staphylococcus aureus * Staphylococcus haemolyticus Estafilococos coagulasa-negativos Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subesp. equisimilis* Streptococcus pyogenes* Estreptococos del grupo G Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp Organismos con resistencia intrínseca Organismos gram-negativos * se refiere a especies contra las cuales se considera que la actividad ha sido demostrada satisfactoriamente en los ensayos clínicos.

Información derivada de los ensayos clínicos En dos ensayos clínicos para infecciones complicadas de piel y partes blandas, el 36% de los pacientes tratados con Cubicin cumplió con los criterios para el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SIRS). El tipo de infección tratado más comúnmente fue la infección asociada a una herida (en el 38% de los pacientes), mientras que el 21% sufría grandes abscesos. Estas limitaciones en



Prospectos de medicamentos.