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CRIXIVAN 400 MG 180 CAPSULAS DURAS








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: INDINAVIR
Codigo Nacional: 674499
Codigo Registro: 96024005
Nombre de presentacion: CRIXIVAN 400 MG 180 CAPSULAS DURAS
Laboratorio: MERCK SHARP AND DOHME SP LTD.
Fecha de autorizacion: 1996-11-01
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 1996-11-01

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CRIXIVAN 100 mg cápsulas duras.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula dura contiene sulfato de indinavir, que equivale a 100 mg de indinavir.

Excipiente: cada cápsula de 100 mg contiene 37,4 mg de lactosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula dura.

Las cápsulas duras son de color blanquecino opaco y presentan el código CRIXIVANTM 100 mg con una impresión en tinta verde.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

CRIXIVAN está indicado, en combinación con análogos de nucleósidos antirretrovíricos, para el tratamiento de adultos, adolescentes, y niños de 4 años y mayores, infectados con el VIH-1. Debe considerarse el beneficio de la terapia con indinavir frente al riesgo incrementado de nefrolitiasis, especialmente en adolescentes y en niños (ver apartado 4.4).

4.2 Posología y forma de administración

CRIXIVAN debe prescribirse por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH. En base a los datos farmacodinámicos actuales, indinavir debe usarse en combinación con otros agentes antirretrovirales. Cuando indinavir se administra en monoterapia los virus resistentes aparecen rápidamente (ver apartado 5.1).

Adultos La dosis recomendada de CRIXIVAN es de 800 mg por vía oral cada 8 horas.

Datos de estudios publicados sugieren que CRIXIVAN 400 mg en combinación con ritonavir 100 mg, ambos administrados por vía oral dos veces al día, puede ser un régimen posológico alternativo. La sugerencia se basa en limitados datos publicados (ver apartado 5.2).

Si se coadministra con ritonavir, CRIXIVAN puede administrarse con o sin alimentos.

Niños y adolescentes (de 4 a 17 años de edad) La dosis recomendada de CRIXIVAN para pacientes de 4 a 17 años de edad es de 500 mg/m2 (dosis ajustada en función de la superficie corporal [SC] en base a la talla y el peso) por vía oral cada 8 horas (ver la tabla siguiente). Esta dosis no debe superar el equivalente a la dosis de adultos de 800 mg cada 8 horas. Sólo se administrarán las cápsulas de CRIXIVAN a los niños que sean capaces de tragar cápsulas duras. CRIXIVAN no se ha estudiado en niños menores de 4 años de edad (ver secciones 5.1 y 5.2).

Dosis pediátrica (500 mg/m2), que debe administrarse cada 8 horas

2 Superficie corporal (m2) Dosis de CRIXIVAN

Recomendaciones generales de administración Las cápsulas duras deben tragarse enteras.

Dado que CRIXIVAN debe tomarse a intervalos de 8 horas, se debe desarrollar un programa de administración adecuado para el paciente. Para lograr una absorción óptima, CRIXIVAN debe administrarse sin alimentos, pero con agua 1 hora antes ó 2 horas después de una comida. Como alternativa, puede administrarse con una comida ligera con escaso contenido graso.

Para asegurar una hidratación adecuada, se recomienda que los adultos beban como mínimo 1,5 litros de líquido durante el transcurso de 24 horas. Asimismo, se recomienda que los niños que pesen menos de 20 kg beban al menos 75 ml/kg/día, y que los niños que pesen entre 20 y 40 kg beban al menos 50 ml/kg/día.

El tratamiento médico de los pacientes que han sufrido uno o más episodios de nefrolitiasis debe incluir una hidratación adecuada y puede implicar la interrupción temporal de la terapia (p. ej., de 1 a 3 días) durante el episodio agudo de nefrolitiasis, o la retirada de la terapia (ver apartado 4.4).

Consideraciones especiales de dosificación en adultos Debe considerarse una reducción de la dosificación de CRIXIVAN a 600 mg cada 8 horas cuando se administra concomitantemente con itraconazol o ketoconazol (ver apartado 4.5).

En los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada debida a cirrosis, la dosis de CRIXIVAN debe reducirse a 600 mg cada 8 horas. La recomendación se basa en datos farmacocinéticos limitados (ver apartado 5.2). No se han estudiado los pacientes con insuficiencia hepática grave; por lo tanto, no pueden realizarse recomendaciones en cuanto a pauta de dosificación (ver apartado 4.4).

No se ha estudiado la seguridad en pacientes con insuficiencia renal; no obstante, menos del 20 % de indinavir se excreta en la orina como fármaco inalterado o metabolitos (ver apartado 4.4).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Indinavir, con o sin ritonavir, no debe administrarse concomitantemente con fármacos que tengan un estrecho margen terapéutico y que sean sustratos de CYP3A4. La inhibición de CYP3A4, tanto por CRIXIVAN como por ritonavir, puede dar lugar al aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, lo cual puede ser causa de reacciones adversas graves o potencialmente mortales. CRIXIVAN, con o sin ritonavir, no debe administrarse concomitantemente con amiodarona, terfenadina, cisaprida, astemizol, alprazolam, triazolam, midazolam administrado por vía oral (con precaución en pacientes a los que se les administra midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5), pimozida, derivados de la ergotamina, simvastatina ni lovastatina (ver apartado 4.4).

Está contraindicado el uso concomitante de indinavir con rifampicina o preparados herbales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver apartado 4.5).

Además, indinavir con ritonavir, no deben administrarse con alfuzosina, meperidina, piroxicam, propoxifeno, bepridil, encainida, flecainida, propafenona, quinidina, ácido fusídico, clozapina, clorazepato, diazepam, estazolam y flurazepam.

3 Ritonavir no debe administrarse con indinavir a pacientes con enfermedad hepática descompensada, ya que ritonavir se metaboliza y elimina principalmente por el hígado (ver apartado 4.4).

Cuando CRIXIVAN se use con ritonavir, consultar el Resumen de Características del Producto de ritonavir para contraindicaciones adicionales.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Nefrolitiasis y nefritis tubulointersticial Se ha producido nefrolitiasis con el tratamiento de indinavir en pacientes adultos y pediátricos. La frecuencia de nefrolitiasis es mayor en los pacientes pediátricos que en los pacientes adultos. En algunos casos, la nefrolitiasis se ha asociado a insuficiencia renal o a insuficiencia renal aguda; en la mayoría de estos casos, tanto la insuficiencia renal como la insuficiencia renal aguda fueron reversibles. Si se producen indicios y síntomas de nefrolitiasis, como dolor en el costado con o sin hematuria (incluida la hematuria microscópica), se puede considerar la interrupción temporal del tratamiento (por ejemplo, 1-3 días) durante el episodio agudo de nefrolitiasis o la retirada de la terapia. Los pacientes pediátricos que experimenten dolor en el costado deben ser evaluados por la posibilidad de nefrolitiasis. La evaluación puede consistir en análisis de orina, creatinina y BUN séricos, y ecografía de la vejiga y los riñones. Se desconocen los efectos a largo plazo de la nefrolitiasis en pacientes pediátricos. Se recomienda la hidratación adecuada de todos los pacientes que reciban indinavir (ver secciones 4.2 y 4.8).

Se han observado casos de nefritis intersticial con calcificación medular y atrofia cortical en pacientes con leucocituria asintomática grave (> 100 células/campo de gran tamaño). En pacientes que tienen un riesgo elevado, como los niños, debe considerarse el reconocimiento urinario. Si se detecta leucocituria grave persistente, se debe garantizar una evaluación posterior.

Interacciones con con otros medicamentos Indinavir debe usarse con precaución con otros fármacos que sean inductores potentes de la CYP3A4. Su administración concomitante puede provocar una disminución de las concentraciones plasmáticas de indinavir y, como consecuencia, aumentar el riesgo de un tratamiento subóptimo y favorecer la aparición de resistencias (ver apartado 4.5).

Si se administran concomitantemente indinavir con ritonavir, puede aumentar la posible interacción. También debe consultarse la sección Interacciones del resumen de las características del producto (RCP) de ritonavir para obtener información sobre posibles interacciones.

No se recomienda el uso concomitante de indinavir con lovastatina o simvastatina debido al aumento del riesgo de miopatía incluyendo rabdomiólisis. En base a un estudio de interacción con lopinavir/ritonavir, no se recomienda la combinación de rosuvastatina e inhibidores de la proteasa. También debe tenerse precaución si indinavir se usa concomitantemente con atorvastatina. Se desconoce la interacción de indinavir o indinavir/ritonavir con pravastatina o fluvastatina (ver apartado 4.5).

Se prevé que la coadministración de CRIXIVAN con sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo (inhibidores de la PDE5) aumente sustancialmente las concentraciones plasmáticas de estos compuestos, y pueda dar lugar a un aumento de los efectos adversos asociados a los inhibidores de la PDE5, incluyendo hipotensión, alteraciones visuales y priapismo. (ver apartado 4.5).

Anemia hemolítica aguda Se han notificado casos de anemia hemolítica aguda, que, en ocasiones, han sido graves y de rápida progresión. Una vez que se confirme el diagnóstico, se deben establecer las medidas apropiadas para el tratamiento de la anemia hemolítica, entre las que puede incluirse la retirada de indinavir.

Hiperglucemia

Se han notificado nuevos casos de diabetes mellitus, hiperglucemia, o exacerbación de una diabetes mellitus preexistente, en pacientes tratados inhibidores de la proteasa (IPs). En algunos de éstos, la hiperglucemia fue grave y en algunos casos además estaba asociada a cetoacidosis. En muchos pacientes aparecían otras patologías como factor de confusión, algunas de las cuales precisaron terapia con agentes que habían sido asociados con el desarrollo de diabetes mellitus o de hiperglucemia.

Redistribución de la grasa La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos acontecimientos. Este mecanismo no se conoce de forma completa. Se supone que existe una relación entre la lipomatosis visceral y los IPs y la lipoatrofia y los inhibidores de la transcriptasa inversa de nucleósidos (NRTIs). Se ha asociado un riesgo mayor de lipodistrofia con factores individuales como la vejez y con factores relacionados con el fármaco como la mayor duración del tratamiento antirretroviral y con las alteraciones metabólicas que produce. En el examen clínico debe incluirse una evaluación de los signos físicos de la redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta las determinaciones de los lípidos séricos y de la glucosa en sangre en ayunas. Los trastornos lipídicos se deben tratar según el criterio clínico (ver apartado 4.8).

Hepatopatía No se ha establecido la seguridad y la eficacia de indinavir en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes importantes. Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con tratamiento antirretroviral combinado tienen un mayor riesgo de efectos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor, consulte también la información importante del producto para estos medicamentos.

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de indinavir/ritonavir en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos, y no debe usarse en esta población de pacientes.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen con mayor frecuencia anomalías de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado y deben ser vigilados de acuerdo con la práctica estándar. Si hay pruebas de empeoramiento de la hepatopatía en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Se ha observado un aumento de la incidencia de nefrolitiasis en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes durante el tratamiento con indinavir.

Síndrome de Reconstitución Inmune Cuando se inicia una terapia antirretroviral combinada (TARC) en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar cuadros clínicos graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARC). Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y recurrir al tratamiento cuando sea necesario.

Pacientes con procesos concomitantes Se han notificado aumentos de los procesos hemorrágicos, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis, en pacientes con hemofilia de tipo A y de tipo B tratados con IPs. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, se continuó el tratamiento con IPs o se volvió a instaurar si había sido interrumpido. Pese a que no se ha aclarado el mecanismo de acción, se ha sugerido una relación causal. Por consiguiente, los pacientes hemofílicos deben ser advertidos de la posibilidad de un aumento de los procesos hemorrágicos.

Los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada debida a cirrosis requerirán una reducción de la dosis de indinavir debido al descenso del metabolismo de indinavir (ver apartado 4.2). No se han

realizado ensayos en pacientes con insuficiencia hepática grave. En ausencia de este tipo de ensayos, se debe tener precaución ya que los niveles de indinavir pueden aumentar.

No se ha estudiado la seguridad en los pacientes con insuficiencia renal; no obstante, menos del 20 % de indinavir se excreta en la orina como fármaco inalterado o metabolitos (ver apartado 4.2).

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Debe aconsejarse a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Lactosa Este medicamento contiene 299,2 mg de lactosa en cada dosis de 800 mg (dosis máxima única). No es probable que esta cantidad produzca síntomas de intolerancia a la lactosa (intolerancia a la leche).

Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malaabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos. Se desconoce la relevancia de los resultados de estos estudios en los pacientes pediátricos.

El metabolismo de indinavir se realiza a través de la enzima CYP3A4 del citocromo P450. Por lo tanto, los fármacos que comparten esta vía metabólica o modifican activamente la CYP3A4, pueden modificar la farmacocinética de indinavir. Del mismo modo, indinavir puede también modificar la farmacocinética de otros fármacos que comparten la vía metabólica. Indinavir asociado (indinavir con ritonavir) puede tener efectos farmacocinéticos aditivos sobre sustancias que comparten la vía de la CYP3A4, ya que ambos, ritonavir e indinavir, inhiben la enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Indinavir, con o sin ritonavir, no debe administrarse concomitantemente con fármacos que tengan un estrecho margen terapéutico y que sean sustratos de CYP3A4. La inhibición de CYP3A4, tanto por CRIXIVAN como por ritonavir, puede dar lugar al aumento de las concentraciones plasmáticas de estos fármacos, lo cual puede ser causa de reacciones adversas graves o potencialmente mortales. CRIXIVAN, con o sin ritonavir, no debe administrarse concomitantemente con amiodarona, terfenadina, cisaprida, astemizol, alprazolam, triazolam, midazolam administrado por vía oral (con precaución en pacientes a los que se les administra midazolam por vía parenteral, ver Tablas 1 y 2 a continuación), pimozida, derivados de la ergotamina, simvastatina ni lovastatina. Además, indinavir con ritonavir, no deben administrarse con alfuzosina, meperidina, piroxicam, propoxifeno, bepridil, encainida, flecainida, propafenona, quinidina, ácido fusídico, clozapina, clorazepato, diazepam, estazolam y flurazepam. Está contraindicado el uso concomitante de indinavir con rifampicina o preparados herbales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum) (ver apartado 4.5).

Los fármacos incluidos anteriormente no están repetidos en las Tablas 1 y 2 a menos que haya datos específicos de interacción disponibles.

Ver también las secciones 4.2 y 4.3.

Tabla 1. Interacciones y recomendaciones de dosis con con otros medicamentos ­ INDINAVIR NO ASOCIADO

Las interacciones entre indinavir y otras especialidades farmacéuticas están incluidas en las tablas siguientes (aumento está indicado como "", descenso como "", sin cambios ( +/- 20%) como "",

6 dosis única como "SD", una vez al día como "QD", dos veces al día como "BID", tres veces al día como "TID" y cuatro veces como "QID").

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas por áreas terapéuticas a la co-administración ANTIINFECCIOSOS Antirretrovirales NRTIs Didanosina No se ha realizado ningún estudio formal de Indinavir y las formulaciones Formulación con agentes interacción. Se necesita un pH gástrico normal de didanosina que contengan tampón (ácido) para lograr la absorción óptima de agentes tampón deben

Didanosina 400 mg SD con Indinavir: Puede administrarse sin cubierta entérica (Relativo a indinavir 800 mg SD solo) restricciones con respecto al (Indinavir 800 mg SD) Didanosina: tiempo de administración de Estavudina 40 mg BID AUC de indinavir: Indinavir y los NRTIs (Indinavir 800 mg TID) Cmin de indinavir : pueden coadministrarse sin

Estavudina AUC: 21% Zidovudina 200 mg TID AUC de indinavir: (Indinavir 1000 mg TID) Cmin de indinavir:

AUC de zidovudina:

Zidovudina/Lamivudina AUC de indinavir: 200/150 mg TID Cmin de indinavir: (Indinavir 800 mg TID) (Relativo a indinavir 800 mg TID solo)

AUC de zidovudina: 39%

AUC de lamivudina:

INNTIs Delavirdina 400 mg TID AUC de indinavir: 53% Debe considerarse la (Indinavir 600 mg TID) Cmin de indinavir 298% reducción de la dosis de

Delavirdina 400 mg TID AUC de indinavir: Indinavir 400 mg TID

Delavirdina:

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas por áreas terapéuticas a la co-administración Efavirenz 600 mg QD No pueden darse (Indinavir 1000 mg TID) Cmin de indinavir: 57% recomendaciones

Efavirenz 200 mg QD AUC de indinavir: 31% (Indinavir 800 mg TID)

AUC de efavirenz:

Nevirapina 200 mg BID AUC de indinavir: 28 % Si se administra con (Indinavir 800 mg TID) Nevirapina: (inducción de CYP3A) nevirapina, debe IPs Amprenavir 1200 mg BID AUC de amprenavir: 90% Con respecto a la eficacia y (Indinavir 1200 mg BID) Indinavir: la seguridad, no se han Ritonavir 100 mg BID AUC de indinavir24hr: 178% Con respecto a la eficacia y (Indinavir 800 mg BID) Cmin de indinavir: 11 veces; la seguridad, no se han Ritonavir 200 mg BID 400 mg en combinación con (Indinavir 800 mg BID) ritonavir 100 mg, ambos Ritonavir 400 mg BID 5.2). Una dosis asociada de (Indinavir 800 mg BID) 800 mg de indinavir/100 mg Ritonavir 400 mg BID adversos. (Indinavir 400 mg BID)

Ritonavir 100 mg BID (Indinavir 400 mg BID)

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas por áreas terapéuticas a la co-administración Saquinavir 600 mg SD Con respecto a la eficacia y (formulación en cápsula dura Cmin de saquinavir: 190% la seguridad, no se han de gel) (Relativo a saquinavir 600 mg SD (formulación establecido las dosis (Indinavir 800 mg TID) de gel duro) solo) apropiadas para esta

AUC de saquinavir: 620% Saquinavir 800 mg SD (formulación de gel blando) (Indinavir 800 mg TID)

Saquinavir 1200 mg SD (formulación de gel blando) (Indinavir 800 mg TID)

El diseño del estudio no permite una evaluación

Antibióticos Sulfametoxazol/Trimetoprim AUC y Cmin de indinavir: Indinavir y 800 mg/160 mg BID (Relativo a indinavir 400 mg QID solo) sulfametoxazol/trimetoprim (Indinavir 400 mg QID) AUC y Cmin de sulfametoxazol: pueden coadministrarse sin Antifúngicos Fluconazol 400 mg QD AUC de indinavir: 24% Indinavir y fluconazol (Indinavir 1000 mg TID) Cmin de indinavir: pueden coadministrarse sin

Itraconazol 200 mg BID AUC de indinavir: Se recomienda la reducción (Indinavir 600 mg TID) Cmin de indinavir: 49% de dosis de CRIXIVAN a Ketoconazol 400 mg QD Debe considerarse la (Indinavir 600 mg TID) Cmin de indinavir: 29% reducción de dosis de Ketoconazol 400 mg QD AUC de indinavir 56% 8 horas. (Indinavir 400 mg TID) Antimicobacterianos Isoniazida 300 mg QD AUC y Cmin de indinavir: Indinavir e isoniazida (Indinavir 800 mg TID) (Relativo a indinavir 800 mg TID solo) pueden coadministrarse sin

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas por áreas terapéuticas a la co-administración Rifabutina 300 mg QD AUC de indinavir 34% (Indinavir 800 mg TID) Cmin de indinavir : 39% En estudios clínicos no se Rifabutina 150 mg QD rifabutina, deben buscarse (Indinavir 800 mg TID) fármacos alternativos para

AUC de rifabutina*: 54%

Rifampicina 600 mg QD AUC de indinavir: 92% Está contraindicado el uso (Indinavir 800 mg TID) (Relativo a indinavir 800 mg TID solo) de rifampicina con ANALGÉSICOS Metadona 20-60 mg QD AUC de indinavir: Indinavir y metadona (Indinavir 800 mg TID) (Relativo a indinavir 800 mg TID controles pueden coadministrarse sin ANTIARRITMICOS Quinidina 200 mg SD AUC y Cmin de indinavir: Está justificada la (Indinavir 400 mg SD) (Relativo a indinavir 400 mg SD) precaución y se recomienda ANTIASMÁTICOS Teofilina 250 mg SD AUC y Cmin de teofilina: Indinavir y teofilina pueden (Indinavir 800 mg TID) coadministrarse sin ajuste ANTICOAGULANTES Warfarina No se ha estudiado, la administración Puede requerirse el ajuste ANTICONVULSIVANTES Carbamacepina, fenobarbital Indinavir inhibe CYP3A4 y como resultado se Se recomienda vigilancia fenitoína espera que aumente las concentraciones estrecha de los efectos

10 Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas por áreas terapéuticas a la co-administración ANTIDEPRESIVOS Venlafaxina 50 mg TID AUC de indinavir: 28% Se desconoce el significado (Indinavir 800 mg SD) (Relativo a indinavir 800 mg SD solo) clínico de este hallazgo. ANTAGONISTAS DEL CALCIO Dihidropiridina: p. ej. de la concentración del antagonista del calcio Está justificada la felodipino, nifedipino, dihidropiridina precaución y se recomienda nicardipino la vigilancia clínica de los PREPARADOS HERBALES Hierba de San Juan AUC de indinavir: 54% Crixivan está (Hypericum perforatum) 300 Cmin de indinavir: 81% contraindicado con mg TID (Relativo a indinavir 800 mg TID solo) preparados herbales que (Indinavir 800 mg TID) Reducción en las concentraciones de indinavir contengan hierba de San

ANTAGONISTA H2 Cimetidina 600 mg BID AUC y Cmin de indinavir: Indinavir y cimetidina (Indinavir 400 mg SD) (Relativo a indinavir 400 mg SD solo) pueden coadministrarse sin INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA Lovastatina, simvastatina Indinavir inhibe CYP3A4 y como resultado se La combinación está Rosuvastatina La interacción no se ha estudiado. No se recomienda la Atorvastatina de la concentración de atorvastatina Utilizar la dosis más baja Pravastatina, fluvastatina La interacción no se ha estudiado Interacción desconocida. Si

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas por áreas terapéuticas a la co-administración IMMUNOSUPRESORES Ciclosporina A Los niveles de ciclosporina A (CsA) aumentan Los niveles de CsA ANTICONCEPTIVOS ORALES Noretindrona/etinilestradiol AUC de noretindrona: 26% Indinavir y 1/35 1 mcg QD Cmin de noretindrona: 44% noretindrona/etinilestradiol (Indinavir 800 mg TID) 1/35 pueden INHIBIDOR DE LA PDE5 Sildenafilo 25 mg SD AUC de indinavir: 11% La dosis de sildenafilo no (Indinavir 800 mg TID) AUC de sildenafilo 340% debe exceder un máximo de Vardenafilo 10 mg SD AUC de vardenafilo: 16 veces La dosis de vardenafilo no (Indinavir 800 mg TID) debe exceder un máximo de Tadalafilo La interacción no se ha estudiado La dosis de tadalafilo no SEDANTES/HIPNÓTICOS Midazolam (parenteral) No se ha estudiado, se espera que las CRIXIVAN y midazolam

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas por áreas terapéuticas a la co-administración ESTEROIDES Dexametasona La interacción no se ha estudiado Se recomienda vigilancia

Tabla 2. Interacciones y recomendaciones de dosis con con otros medicamentos ­ INDINAVIR ASOCIADO CON RITONAVIR. No se han realizado estudios específicos de interacción con la dosis de 400 mg de indinavir asociada con 100 mg de ritonavir.

Las interacciones entre indinavir/ritonavir y con otros medicamentos están incluidas en las tablas siguientes (aumento está indicado como "", descenso como "", sin cambios ( +/- 20%) como "", dosis única como "SD", una vez al día como "QD", dos veces al día como "BID", tres veces al día como "TID" y cuatro veces como "QID").

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas a por áreas terapéuticas la co-administración ANTIINFECCIOSOS Antirretrovirales Amprenavir El AUC de amprenavir 1200 mg BID 90% No se han establecido las dosis

Efavirenz 600 mg QD AUC de indinavir: 25% No se han estudiado los (Indinavir/ritonavir 800/100 Cmin de indinavir 50% aumentos de dosis de BID) (Relativo a indinavir/ritonavir 800/100 BID indinavir/ritonavir cuando se

AUC y Cmin de efavirenz:

Antimicobacterianos Rifabutina No se ha estudiado la interacción con No pueden darse

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas a por áreas terapéuticas la co-administración Rifampicina No se ha estudiado la interacción con Está contraindicado el uso de Otros antiinfecciosos Atovacuona No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia Eritromicina, Itraconazol No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia Ketoconazol No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia ANALGÉSICOS Fentanilo No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia Metadona No se ha estudiado la interacción con Puede ser necesario aumentar Morfina No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas a por áreas terapéuticas la co-administración ANTIARRITMICOS Digoxina 0,4 mg SD No se ha estudiado la interacción con Ritonavir puede aumentar los Ritonavir 200 mg BID indinavir/ritonavir niveles de digoxina debido a la ANTICOAGULANTES Warfarina No se ha estudiado la interacción con Deben vigilarse los parámetros Ritonavir 400 mg BID indinavir/ritonavir de anticoagulación cuando ANTICONVULSIVANTES Carbamacepina No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia Divalproex, lamotrigina, No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia fenitoína indinavir/ritonavir estrecha de las ANTIDEPRESIVOS Trazodona 50 mg SD No se ha estudiado la interacción con La combinación de trazodona Ritonavir 200 mg BID indinavir/ritonavir con indinavir/ritonavir debe ANTIHISTAMINICOS Fexofenadina No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia Loratadina No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia

15 Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas a por áreas terapéuticas la co-administración ANTAGONISTAS DEL CALCIO Diltiazem 120 mg QD AUC0-24hr de diltiazem: 43% Debe considerarse la (Indinavir/ritonavir 800/100 modificación de la dosis de los BID) antagonistas del calcio cuando Amlodipino 5 mg QD AUC0-24hr de amlodipino: 80% (Indinavir/ritonavir 800/100 BID) INHIBIDORES DE LA HMG-CoA REDUCTASA IMMUNOSUPRESORES Ciclosporina A En un estudio, tras iniciar indinavir/ritonavir Los ajustes de dosis de (Indinavir/ritonavir 800/100 800/100 BID o lopinavir/ritonavir 400/100 ciclosporina A deben hacerse BID) BID, fue necesaria la reducción de dosis de según las concentraciones Tacrolimus No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia INHIBIDOR DE LA PDE5 Sildenafilo, tadalafilo La interacción no se ha estudiado. Para sildenafilo y tadalafilo, Vardenafilo La interacción no se ha estudiado. La dosis de vardenafilo no SEDANTES/HIPNOTICOS Buspirona No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia

Especialidades farmacéuticas Interacción Recomendaciones relativas a por áreas terapéuticas la co-administración Midazolam (parenteral) Interacción con indinavir/ritonavir CRIXIVAN con ritonavir y ESTEROIDES Dexametasona No se ha estudiado la interacción con Se recomienda vigilancia

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo No hay estudios adecuados y bien controlados en pacientes embarazadas. Indinavir sólo debe utilizarse durante el embarazo si el posible efecto beneficioso justifica el riesgo potencial para el feto. Dado que se han observado exposiciones prenatales sustancialmente más bajas en un pequeño ensayo de pacientes embarazadas infectadas con el VIH y los datos limitados en esta población de pacientes, no se recomienda el uso de indinavir en pacientes embarazadas infectadas con el VIH (ver apartado 5.2).

Se produjo hiperbilirrubinemia, notificada predominantemente como una elevación de la bilirrubina indirecta, en el 14 % de los pacientes durante el tratamiento con indinavir. Dado que se desconoce si indinavir exacerba la hiperbilirrubinemia fisiológica de los recién nacidos, debe sopesarse cuidadosamente la utilización de indinavir en las mujeres embarazadas en el momento del parto (ver apartado 4.8).

En el mono Rhesus, la administración de indinavir a neonatos produjo una leve exacerbación de la hiperbilirrubinemia fisiológica transitoria que se observa en esta especie después del nacimiento. La administración de indinavir a monas Rhesus preñadas durante el tercer trimestre de gestación no produjo una exacerbación similar en sus crías; no obstante, el paso de indinavir a través de la placenta sólo fue limitado.

Uso durante la lactancia Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos bajo ninguna circunstancia, para evitar la transmisión del VIH. Se desconoce si indinavir se excreta en la leche humana. Debe recomendarse a las madres que interrumpan la lactancia durante el tratamiento.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

17 No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No existen datos que sugieran que indinavir afecte a la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Sin embargo, debe informarse a los pacientes que se ha comunicado la aparición de mareo y visión borrosa durante el tratamiento con indinavir.

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos controlados realizados en todo el mundo, indinavir se administró solo o en combinación con otros agentes antirretrovíricos (zidovudina, didanosina, estavudina y/o lamivudina) a unos 2.000 pacientes, la mayoría de los cuales eran varones de raza blanca (15 % de mujeres).

Indinavir no alteró el tipo, la frecuencia ni la gravedad de los principales efectos adversos conocidos asociados a la utilización de zidovudina, didanosina o lamivudina.

Las reacciones adversas clínicas notificadas por los investigadores como posible, probable o definitivamente relacionadas con el fármaco en 5 % de los pacientes tratados con CRIXIVAN solo o en combinación (n = 309) durante 24 semanas se relacionan a continuación. Muchas de estas reacciones adversas se identificaron también como procesos médicos preexistentes comunes o de aparición frecuente en esta población. Estas reacciones adversas fueron: náuseas (35,3 %), cefalea (25,2 %), diarrea (24,6 %), astenia/fatiga (24,3 %), exantema (19,1 %), alteraciones del sentido del gusto (19,1 %), sequedad de piel (16,2 %), dolor abdominal (14,6 %), vómitos (11,0 %), mareo (10,7 %). A excepción de la sequedad de piel, el exantema y la alteración del sentido del gusto, la incidencia de reacciones adversas clínicas fue igual o superior en los pacientes tratados con análogos de nucleósidos antirretrovíricos que en los tratados con CRIXIVAN solo o en combinación. Este perfil de seguridad global se mantuvo similar en 107 pacientes tratados con CRIXIVAN solo o en combinación durante un máximo de 48 semanas. Las reacciones adversas, incluso la nefrolitiasis, pueden producir la interrupción del tratamiento.

También se han notificado reacciones adversas durante la experiencia después de la comercialización*, éstas proceden de informes espontáneos, por lo que no se puede determinar su incidencia.

Las siguientes reacciones adversas se han notificado con CRIXIVAN durante los ensayos clínicos y/o el uso post-comercialización.

Muy frecuentes ( 1/10); Frecuentes ( 1/100, < 1/10); Poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100); Raras (1/10.000, < 1/1,000); Muy raras (< 1/10.000); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuencia no conocida*: aumento de la hemorragia espontánea en pacientes hemofílicos; anemia incluyendo anemia hemolítica aguda; trombocitopenia (ver apartado 4.4).

Trastornos del sistema inmunológico: Frecuencia no conocida*: reacciones anafilactoides

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuencia no conocida*: nuevos episodios de diabetes mellitus o hiperglucemia, o exacerbación de diabetes mellitus preexistente (ver apartado 4.4).

Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes: cefalea; mareo Frecuentes: insomnio; hipoestesia; parestesia Frecuencia no conocida*: parestesia oral

Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: náuseas; vómitos; diarrea; dispepsia Frecuentes: flatulencia; sequedad de boca; regurgitación ácida Frecuencia no conocida*: hepatitis incluyendo notificaciones de fracaso hepático; pancreatitis.

18 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy frecuentes: exantema; sequedad de piel Frecuentes: prurito Frecuencia no conocida*: rash, incluyendo eritema multiforme y síndrome de Stevens-Johnson; vasculitis por hipersensibilidad; alopecia, hiperpigmentación; urticaria; uña encarnada de los pies y/o paroniquia.

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos: Frecuentes: mialgia Frecuencia no conocida*: miositis; rabdomiólisis

Trastornos renales y urinarios: Muy frecuentes: nefrolitiasis en pacientes pediátricos de 3 años y mayores Frecuentes: nefrolitiasis en adultos; disuria Se ha registrado nefrolitiasis, con dolor en el costado con o sin hematuria (incluida la hematuria microscópica), en aproximadamente el 10 % (252/2.577) de los pacientes que recibían CRIXIVAN en ensayos clínicos a la dosis recomendada en comparación con el 2,2 % en el grupo control. En general, estos incidentes no fueron relacionados con disfunción renal y se resolvieron con la hidratación y la interrupción temporal del tratamiento (p. ej., 1-3 días). En ensayos clínicos en pacientes pediátricos de 3 años y mayores, el perfil de reacciones adversas fue similar al de los pacientes adultos, excepto por una mayor frecuencia de nefrolitiasis del 29 % (20/70), en pacientes pediátricos tratados con CRIXIVAN a la dosis recomendada de 500 mg/m2 cada 8 horas. Frecuencia no conocida*: nefrolitiasis, en algunos casos con insuficiencia renal o fallo renal agudo; pielonefritis; nefritis intersticial, a veces asociada con depósitos de cristales de indinavir. En algunos pacientes, no se produjo la resolución de la nefritis intersticial después de la interrupción de la terapia con indinavir; insuficiencia renal; fallo renal; leucocituria (ver apartado 4.4).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy frecuentes: astenia/fatiga; alteración del gusto; dolor abdominal Frecuencia no conocida*: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH, que incluye la pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y la grasa visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo). El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactemia (ver apartado 4.4).

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado 4.4).

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver apartado 4.4)

Pruebas de laboratorio Las alteraciones de laboratorio registradas por los investigadores como posible, probable o definitivamente relacionadas con el fármaco en 10 % de los pacientes tratados con CRIXIVAN en monoterapia o en combinación fueron:

Muy frecuentes (> 10 %)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: elevación de VCM, disminución de los neutrófilos. Trastornos renales y urinarios: hematuria, proteinuria, cristaluria; piuria en pacientes pediátricos a partir de 3 años.

Trastornos hepatobiliares: hiperbilirrubinemia asintomática aislada (bilirrubina total 2,5 mg/dl, 43 mcmol/l), notificada de forma predominante como una elevación de la bilirrubina indirecta y asociada en raras ocasiones a elevaciones de ALT, AST o fosfatasa alcalina, en aproximadamente el 14 % de los pacientes tratados con CRIXIVAN solo o en combinación con otros agentes antirretrovíricos. La mayoría de los pacientes continuaron el tratamiento con CRIXIVAN sin reducción de la dosis, y los valores de bilirrubina descendieron de forma gradual hasta los basales. La hiperbilirrubinemia apareció con más frecuencia a dosis superiores a 2,4 g/día que con dosis inferiores a 2,4 g/día. Aumentos de ALT y AST.

En ensayos clínicos con CRIXIVAN en pacientes pediátricos a partir de 3 años, se observó piuria asintomática de etiología desconocida en el 10,9 % (6/55) de los pacientes que recibían la dosis recomendada de CRIXIVAN de 500 mg/m2 cada 8 horas. Algunos de estos acontecimientos se asociaron a una elevación ligera de la creatinina sérica.

Las siguientes anomalías de laboratorio adicionales han sido registradas después de la comercialización; éstas proceden de informes espontáneos, por lo que no se puede determinar su incidencia:

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: aumento de los triglicéridos séricos, aumento del colesterol sérico. Trastornos hepatobiliares: alteraciones en la función hepática. Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y óseos: elevación de la CPK.

4.9 Sobredosis

Se han registrado casos de sobredosificación con CRIXIVAN en humanos. Los síntomas que se han comunicado con mayor frecuencia fueron de tipo gastrointestinal (como náuseas, vómitos, diarrea) y renal (como nefrolitiasis, dolor en el costado, hematuria).

Se desconoce si indinavir es dializable mediante diálisis peritoneal o hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidores de la proteasa, Código ATC: J05AE02.

Mecanismo de acción Indinavir inhibe la proteasa del VIH-1 y VIH-2 recombinante con una selectividad unas diez veces mayor por la proteinasa del VIH-1 que por la del VIH-2. Se une de forma reversible al sitio activo de la proteasa e inhibe de forma competitiva la enzima, con lo que evita la escisión de las poliproteínas precursoras del virus que se produce durante la maduración de una partícula vírica recién formada. Las partículas inmaduras resultantes no son infecciosas, y son incapaces de establecer nuevos ciclos de infección. Indinavir no inhibió de forma significativa las proteasas eucarióticas, renina humana, catepsina D humana, elastasa humana y factor Xa humano.

Microbiología A concentraciones de 50-100 nM, indinavir produjo una inhibición del 95 % (IC95) de la propagación vírica (en comparación con un control infectado por el virus no tratado) en los cultivos de linfocitos T humanos y en monocitos/macrófagos humanos primarios infectados con las variantes del VIH-1 LAI, MN y RF, y con la variante con tropismo por los macrófagos SF-162, respectivamente. A concentraciones de 25-100 nM, indinavir ofreció una inhibición del 95 % de la propagación vírica en cultivos de células mononucleares de sangre periférica humanas activadas por mitógeno infectadas con diversos aislados clínicos primarios del VIH-1, incluidos aislados resistentes a zidovudina e inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTIs). Se observó actividad sinérgica antirretrovírica cuando se incubaron linfocitos T humanos infectados con la variante LAI del VIH-1 con indinavir y con zidovudina, didanosina o INNTIs.

Resistencia farmacológica En algunos pacientes se produjo la pérdida de la supresión de los niveles de ARN vírico; sin embargo, los recuentos de células CD4 permanecieron con frecuencia por encima de los niveles previos al tratamiento. La pérdida de la supresión del ARN vírico se asoció de modo característico a la sustitución del virus sensible circulante por variantes resistentes del virus. La resistencia se relacionó con la acumulación de mutaciones en el genoma vírico, que ocasionó la expresión de sustituciones de aminoácidos en la proteasa vírica.

Al menos once posiciones de aminoácidos de la proteasa han sido asociadas con la resistencia a indinavir: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 y L90. La base para sus contribuciones a la resistencia, sin embargo, es compleja. Ninguna de estas sustituciones fue ni necesaria ni suficiente para la resistencia. Por ejemplo, ninguna sustitución o par de sustituciones fue capaz de generar una resistencia medible ( cuatro veces) a indinavir, y el nivel de resistencia fue dependiente de las formas en que eran combinadas las sustituciones múltiples. En general, sin embargo, los niveles más altos de resistencia fueron el resultado de la co-expresión de un mayor número de sustituciones en las once posiciones identificadas. De los pacientes que experimentaron rebote del ARN viral durante la monoterapia de indinavir a dosis de 800 mg cada 8 horas, la mayoría de ellos presentaron sustituciones en solo tres de estas posiciones: V82 (a A ó F), M46 (a I ó L) y L10 (a I ó R). Se observaron otras sustituciones con menor frecuencia. Las sustituciones de aminoácidos observadas parecían acumularse secuencialmente y sin orden coherente, probablemente como resultado de la continua replicación viral.

Debe destacarse que la disminución de la supresión de los niveles de ARN vírico se observaba con más frecuencia cuando el tratamiento con indinavir se iniciaba a dosis inferiores a la dosis oral recomendada de 2,4 g/día. Por tanto, debe iniciarse el tratamiento con indinavir a la dosis recomendada para aumentar la supresión de la replicación vírica, e inhibir así la aparición de virus resistentes.

El uso concomitante de indinavir con análogos de nucleósidos (no recibidos previamente por el paciente) puede reducir el riesgo de desarrollo de resistencias tanto a indinavir como a los análogos de nucleósidos. En un ensayo comparativo, el tratamiento combinado con análogos de nucleósidos (tratamiento triple con zidovudina más didanosina) confirió protección frente a la selección de virus con expresión de al menos una sustitución de un aminoácido asociada a resistencia tanto a indinavir (de 13/24 a 2/20 en la semana 24 de tratamiento) como a los análogos de nucleósidos (de 10/16 a 0/20 en la semana 24 de tratamiento).

Resistencia cruzada Los aislados procedentes de pacientes infectados con el VIH-1 con sensibilidad reducida a indinavir ofrecieron patrones y grados variables de resistencia cruzada a una serie de IPs del VIH, como ritonavir y saquinavir. Se observó resistencia cruzada completa entre indinavir y ritonavir, pero la resistencia cruzada a saquinavir varió entre los aislados. Muchas de las sustituciones de aminoácidos de la proteasa asociadas a la resistencia a ritonavir y saquinavir también se relacionaron con resistencia a indinavir.

Efectos farmacodinámicos

Adultos Hasta la fecha, se ha comprobado que el tratamiento con indinavir solo o en combinación con otros agentes antirretrovíricos (es decir, análogos de nucleósidos) reduce la carga vírica y aumenta los linfocitos CD4 en pacientes con recuento de células CD4 < 500 células/mm3.

En un estudio publicado, 20 pacientes infectados con VIH con carga viral indetectable en plasma (<200 copias/ml) que recibían 800 mg de indinavir cada 8 horas fueron cambiados a un diseño abierto, cruzado de indinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horas. Dieciocho pacientes completaron el estudio en la semana 48. La carga viral permaneció <200 copias/ml durante 48 en todos los pacientes.

Otro estudio publicado evaluó la eficacia y la seguridad de indinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horas en 40 pacientes que no habían recibido tratamiento antirretroviral. Treinta sujetos completaron las 48 semanas de tratamiento. En la semana 4, la Cmin de indinavir fue de 500 ng/ml con una variabilidad mínima sustancial (intervalo de 5 a 8.100 ng/ml). En el análisis por intención de tratar, el 65% de los pacientes tenía ARN de VIH <400 copias/ml y el 50% tenía carga viral < 50 copias/ml; en el análisis

21 por tratamiento, el 96% de los pacientes tenía ARN de VIH <400 copias/ml y el 74% tenía carga viral < 50 copias/ml.

Ochenta pacientes que no habían recibido tratamiento antirretroviral entraron en un tercer estudio publicado. En esta rama única del estudio, abierta y no aleatorizada, los pacientes fueron tratados con estavudina y lamivudina más indinavir/ritonavir 400/100 mg cada 12 horas. Sesenta y dos pacientes completaron el estudio en la semana 96. En la semana 96, en el análisis por intención de tratar y en el análisis por tratamiento, la proporción de pacientes con ARN de VIH <50 copias/ml fue del 68,8% y el 88,7%, respectivamente.

Se ha demostrado que indinavir, solo o en combinación con análogos de los nucleósidos (zidovudina/estavudina y lamivudina), retrasa la progresión clínica en comparación con los análogos de los nucleósidos y proporciona un efecto sostenido sobre la carga vírica y el recuento de CD4.

En pacientes tratados previamente con zidovudina, la combinación de indinavir, zidovudina y lamivudina en comparación con lamivudina más zidovudina redujo la probabilidad de desarrollar enfermedad definitoria de SIDA o de muerte (EDSM) a las 48 semanas, de un 13 % a un 7 %. Asimismo, en pacientes no tratados previamente con antirretrovíricos, indinavir con y sin zidovudina en comparación con zidovudina sola redujo la probabilidad de EDSM a las 48 semanas, de un 15 % con zidovudina sola a aproximadamente un 6 % con indinavir solo o en combinación con zidovudina.

Los efectos sobre la carga vírica fueron consecuentemente más pronunciados en los pacientes tratados con indinavir en combinación con análogos de los nucleósidos, pero la proporción de pacientes con niveles séricos de ARN vírico por debajo del límite de cuantificación (500 copias/ml) variaron entre los ensayos desde el 40 % hasta más del 80 % en la semana 24. Esta proporción tiende a permanecer estable durante períodos de seguimiento prolongados. De manera similar, los efectos sobre el recuento de células CD4 suelen ser más pronunciados en pacientes tratados con indinavir en combinación con análogos de los nucleósidos en comparación con indinavir solo. Dentro de los ensayos, este efecto se mantiene también después de períodos de seguimiento prolongados.

Pacientes pediátricos Se diseñaron dos ensayos clínicos, con 41 pacientes pediátricos (de 4 a 15 años de edad) para caracterizar la seguridad, la actividad antirretroviral y la farmacocinética de indinavir en combinación con estavudina y lamivudina. En un ensayo, en la semana 24, la proporción de pacientes con ARN vírico en plasma inferior a 400 copias/ml fue del 60 %; el aumento medio del recuento de células CD4 fue de 242 células/mm3, y el aumento medio del porcentaje de recuento de células CD4 fue del 4,2 %. En la semana 60, la proporción de pacientes con ARN vírico en plasma inferior a 400 copias/ml fue del 59 %. En otro estudio, en la semana 16, la proporción de pacientes con ARN vírico en plasma inferior a 400 copias/ml fue del 59 %; el aumento medio del recuento de células CD4 fue de 73 células/mm3, y el aumento medio del porcentaje de recuento de células CD4 fue del 1,2 %. En la semana 24, la proporción de pacientes con ARN vírico en plasma inferior a 400 copias/ml fue del 60 %.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción Indinavir se absorbe rápidamente en ayunas, ya que el tiempo hasta la concentración plasmática máxima es de 0,8 ± 0,3 horas (media ± DE). Por encima del rango de dosis de 200-800 mg, se observó un aumento de las concentraciones plasmáticas de indinavir superior al proporcional a la dosis. Con dosis comprendidas entre 800 mg y 1.000 mg, la desviación de la proporcionalidad a la dosis es menos pronunciada. Como consecuencia de su breve semivida, 1,8 ± 0,4 horas, sólo se producía un aumento mínimo de las concentraciones plasmáticas después de la administración a dosis múltiple. La biodisponibilidad de una dosis única de 800 mg de indinavir fue de aproximadamente el 65 % (IC 90 %, 58 -72 %).

Los datos de un ensayo en estado estacionario en voluntarios sanos indican que hay una variación diurna en la farmacocinética de indinavir. Después de una pauta posológica de 800 mg cada 8 horas,

22 las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) medidas después de las dosis de la mañana, tarde y noche fueron de 15.550 nM, 8.720 nM y 8.880 nM, respectivamente. Las correspondientes concentraciones plasmáticas 8 horas después de la dosis fueron de 220 nM, 210 nM y 370 nM, respectivamente. Se desconoce la importancia de estos resultados para ritonavir asociado con indinavir. En el estado estacionario tras un régimen posológico de 800 mg cada 8 horas, los pacientes adultos VIH seropositivos incluidos en un estudio alcanzaron medias geométricas de: AUC0-8h de 27813 nM*h (intervalo de confianza del 90% = 22185, 34869), concentraciones plasmáticas máximas de 11144 nM (intervalo de confianza del 90% = 9192, 13512) y concentraciones plasmáticas 8 horas después de la dosis de 211 nM (intervalo de confianza del 90% = 163, 274).

Efecto de los alimentos En el estado estacionario tras una pauta posológica de 800 mg/100 mg de indinavir/ritonavir cada 12 horas con una comida baja en grasas, los voluntarios sanos en un estudio alcanzaron medias geométricas de: AUC0-12h 116067 nM*h (intervalo de confianza del 90% = 101680, 132490), concentraciones plasmáticas máximas de 19001 nM (intervalo de confianza del 90% = 17538, 20588) y concentraciones plasmáticas 12 horas después de la dosis de 2274 nM (intervalo de confianza del 90% = 1701, 3042). No se ha visto diferencia significativa en la exposición cuando se administró la pauta posológica con una comida rica en grasas.

Régimen de indinavir asociado. Hay limitados datos disponibles sobre la farmacocinética de indinavir en asociación con dosis bajas de ritonavir. La farmacocinética de indinavir (400 mg) con ritonavir (100 mg) administrados dos veces al día se examinó en dos estudios. Los análisis de la farmacocinética en un estudio realizado en diecinueve de los pacientes, con una media (intervalo) de AUC0-12hr, Cmax y Cmin de indinavir de 25.421 nM*h (21.489-36.236 nM*h), 5.758 nM (5.056- 6.742 nM) y 239 (169-421 nM), respectivamente.

En pacientes pediátricos infectados con el VIH, una pauta posológica con cápsulas duras de indinavir, de 500 mg/m2 cada 8 horas, dio lugar a valores de la AUC0-8 h de 27412 nM*h, concentraciones plasmáticas máximas de 12182 nM y concentraciones plasmáticas de 122 nM 8 horas después de la dosis. El AUC y las concentraciones plasmáticas máximas fueron generalmente similares a las observadas previamente en adultos infectados con el VIH tratados con la dosis recomendada de 800 mg cada 8 horas; se debe observar una disminución de las concentraciones plasmáticas 8 horas después de la dosis.

Se ha demostrado que durante el embarazo, la exposición sistémica de indinavir disminuye de un modo importante (PACTG 358. Crixivan, 800 mg cada 8 horas + zidovudina 200 mg cada 8 horas y lamivudina 150 mg dos veces al día). El AUC0-8 h plasmática media de indinavir a la semana 30-32 de gestación (n=11) fue de 9231 nM*h, que es un 74% (IC del 95%: 50%, 86%) menor que la observada 6 semanas después del parto. Seis de estas 11 (55%) pacientes tuvieron concentraciones plasmáticas medias de indinavir 8 horas después de la dosis (Cmin) por debajo del umbral del análisis de cuantificación de confianza. La farmacocinética de indinavir en estas 11 pacientes a las 6 semanas después del parto fue normalmente similar a la observada en otro ensayo en pacientes no embarazadas (ver apartado 4.6).

La administración de indinavir con una comida de alto contenido calórico, graso y proteico causó una disminución de la absorción, con una reducción aproximada del 80 % del AUC y del 86 % de la Cmax. La administración con comidas ligeras (p. ej., tostada con mermelada o confitura de fruta, zumo de manzana y café con leche desnatada y azúcar o cereales, leche desnatada y azúcar) produjo unas concentraciones plasmáticas comparables a los correspondientes valores en ayunas.

La farmacocinética de indinavir tomado en forma de sal sulfato de indinavir (obtenida de cápsulas duras abiertas) mezclado con puré de manzana fue generalmente comparable a la farmacocinética de indinavir tomado en cápsulas duras, en ayunas. En pacientes pediátricos infectados con el VIH, los parámetros farmacocinéticos de indinavir en puré de manzana fueron: AUC0-8 h de 26980 nM*h; concentración plasmática máxima de 13711 nM, y concentración plasmática 8 horas después de la dosis de 146 nM.

23 Distribución Indinavir no se unía en gran medida a las proteínas plasmáticas humanas (39 % de fármaco libre).

No existen datos sobre la penetración de indinavir en el sistema nervioso central humano.

Biotransformación Se han identificado siete metabolitos principales, y las vías metabólicas establecidas fueron la glucuronidación en el nitrógeno piridínico, la N-oxidación de la piridina con o sin hidroxilación en la posición 3' del anillo indano, la hidroxilación en la posición 3' del indano, la p-hidroxilación de la porción fenilmetil y la N-despiridometilación con y sin hidroxilación en la posición 3'. Los estudios in vitro realizados con microsomas hepáticos humanos indicaron que la citocromo CYP3A4 es la única isoenzima del P450 que desempeña una función importante en el metabolismo oxidativo de indinavir. El análisis de muestras plasmáticas y urinarias procedentes de individuos que recibían indinavir mostró que los metabolitos del fármaco tenían una escasa actividad inhibidora de la proteinasa.

Eliminación Por encima del rango de dosis de 200-1.000 mg administrado tanto a voluntarios sanos como a pacientes infectados con el VIH, se produjo un aumento de la recuperación urinaria de indinavir ligeramente superior al proporcional a la dosis. El aclaramiento renal (116 ml/min) de indinavir es independiente de la concentración dentro de la gama de dosis clínicas. Menos del 20 % de indinavir se excreta por vía renal. La excreción urinaria media del fármaco no modificado tras la administración de una dosis única en ayunas fue del 10,4 % después de una dosis de 700 mg, y del 12,0 % después de una dosis de 1.000 mg. Indinavir se eliminó rápidamente, con una semivida de 1,8 horas.

Características en los pacientes La farmacocinética de indinavir no parece verse afectada por la raza.

No hay diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de indinavir en mujeres VIH seropositivas comparada con varones VIH seropositivos.

Los pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada y evidencia clínica de cirrosis mostraron un metabolismo reducido de indinavir, con un AUC media aproximadamente un 60 % mayor después de una dosis de 400 mg. La semivida media de indinavir aumentó a aproximadamente 2,8 horas.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Se han observado cristales en la orina de ratas, de un mono y de un perro. Los cristales no se han asociado con una lesión renal inducida por el fármaco. En ratas tratadas con indinavir a dosis 160 mg/kg/día se observó un aumento del peso tiroideo y una hiperplasia de las células de los folículos tiroideos debido al aumento del aclaramiento de tiroxina. En ratas tratadas con indinavir a dosis 40 mg/kg/día se produjo un aumento del peso hepático, que iba acompañado de hipertrofia hepatocelular a dosis 320 mg/kg/día.

En estudios de toxicidad aguda, la dosis más alta evaluada fue la dosis máxima oral no letal de indinavir que fue de al menos 5.000 mg/kg en ratas y ratones.

Los estudios realizados en ratas indicaron que la captación por el tejido cerebral era limitada, que la distribución hacia y desde el sistema linfático era rápida y que la excreción en la leche de ratas en periodo de lactancia era intensa. La distribución de indinavir a través de la barrera placentaria fue importante en las ratas pero limitada en los conejos.

Mutagenicidad Indinavir no presentó actividad mutágena ni genotóxica en los estudios realizados con o sin activación metabólica.

Carcinogenicidad No se observó carcinogenicidad en ratones a la dosis máxima tolerada, que se corresponde con una exposición sistémica aproximadamente de 2 a 3 veces más alta que la exposición clínica. En ratas, a

24 niveles de exposición similares, se ha comprobado un incremento de la incidencia de adenomas tiroideos relacionado probablemente con un aumento de la liberación de TSH, secundario a un aumento del aclaramiento de tiroxina. La importancia de los hallazgos para el ser humano probablemente sea limitada.

Toxicidad sobre el desarrollo Los estudios de toxicidad sobre el desarrollo fueron realizados en ratas, conejos y perros (a dosis que produjeron exposiciones sistémicas comparables o ligeramente superiores a la exposición en el hombre) y no revelaron evidencia de teratogénesis. En ratas no se observaron alteraciones viscerales o externas



Prospectos de medicamentos.