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COZAAR 100 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 500 comprimidos








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: LOSARTAN
Codigo Nacional: 600185
Codigo Registro: 64971
Nombre de presentacion: COZAAR 100 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 500 comprimidos
Laboratorio: MERCK SHARP AND DOHME DE ESPAÑA, S.A.
Fecha de autorizacion: 2002-08-08
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2005-05-23

Prospecto

Toda la información del medicamento

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

COZAAR* 12.5 mg INICIO comprimidos recubiertos con película. COZAAR 50 mg comprimidos recubiertos con película. COZAAR 100 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

COZAAR 12,5 mg INICIO Cada comprimido contiene: Losartán (D.O.E.) 12,5 mg (como losartán potásico)

COZAAR 50 mg Cada comprimido contiene: Losartán (D.O.E.) 50 mg (como losartán potásico)

COZAAR 100 mg Cada comprimido contiene: Losartán (D.O.E.) 100 mg (como losartán potásico)

Para excipientes, ver apartado 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película.

COZAAR 12,5 mg INICIO: comprimidos ovales de color azul, con "11" grabado en una cara.

COZAAR 50 mg: comprimidos ranurados, ovales de color blanco, con "952" grabado en una cara.

COZAAR 100 mg: comprimidos de color blanco y forma de lágrima, con "960" grabado en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

COZAAR está indicado en el tratamiento de la hipertensión.

COZAAR está indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca, en combinación con diuréticos y/o digitálicos.

COZAAR está indicado en la prevención del accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda (véase 5.1 Propiedades farmacodinámicas, Estudio LIFE).

COZAAR está indicado en el tratamiento de la enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria e hipertensión, como parte del tratamiento antihipertensivo (véase 5.1 Propiedades farmacodinámicas).

* Marca de E.I. du PONT de NEMOURS and Company, Wilmington, Delaware, USA Copyright © MERCK & CO., INC., 2005, Whitehouse Station, NJ, USA

4.2 Posología y forma de administración

COZAAR puede administrarse con otros hipotensores.

HIPERTENSIÓN La dosis inicial y de mantenimiento es de 50 mg una vez al día para la mayoría de los pacientes. El efecto antihipertensivo máximo se alcanza 3-6 semanas después de iniciar el tratamiento. En algunos pacientes puede lograrse un efecto beneficioso adicional aumentando la dosis a 100 mg una vez al día.

Reducción del riesgo de accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda La dosis inicial habitual es de 50 mg de COZAAR una vez al día. Deberá añadirse una dosis baja de hidroclorotiazida y/o se incrementará la dosis de COZAAR a 100 mg una vez al día dependiendo de la respuesta de la tensión arterial.

Uso en ancianos Pacientes hasta 75 años de edad: Este grupo de pacientes no requiere ajuste de la dosis inicial.

Pacientes mayores de 75 años de edad: Actualmente la experiencia clínica en este grupo de pacientes es limitada; se recomienda una dosis inicial más baja: 25 mg una vez al día.

Uso en insuficiencia renal No se requiere un ajuste en la dosis en aquellos pacientes con insuficiencia renal leve (es decir, aclaramiento de creatinina 20-50 ml/min.). En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (es decir, aclaramiento de creatinina <20 ml/min.) o pacientes sometidos a diálisis, se recomienda una dosis inicial más baja: 25 mg una vez al día.

Uso en los pacientes con depleción del volumen intravascular Para un pequeño grupo de pacientes con depleción del volumen intravascular (p. ej., los tratados con dosis altas de diuréticos), se recomienda una dosis inicial de 25 mg una vez al día (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Uso en afectación hepática Debe considerarse el uso de una dosis menor en aquellos pacientes con una historia de afectación hepática (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

COZAAR puede administrarse con otros hipotensores.

COZAAR puede administrarse con o sin alimentos.

INSUFICIENCIA CARDÍACA

La dosis inicial de COZAAR en pacientes con insuficiencia cardíaca es de 12,5 mg una vez al día. Generalmente, debe aumentarse la dosis a intervalos semanales (es decir, 12,5 mg al día, 25 mg al día, 50 mg al día) hasta la dosis habitual de mantenimiento de 50 mg una vez al día, según la tolerabilidad del paciente.

ENFERMEDAD RENAL EN PACIENTES CON DIABETES TIPO 2 CON PROTEINURIA E HIPERTENSIÓN

En pacientes con diabetes tipo 2 y proteinuria, el tratamiento debe comenzar con 50 mg de losartán una vez al día, y puede incrementarse hasta 100 mg al día, dependiendo de la respuesta de la tensión arterial.

COZAAR puede administrarse con otros fármacos antihipertensivos (p. ej., diuréticos, antagonistas del calcio, bloqueantes alfa o beta y fármacos de acción central) así como con insulina y otros fármacos hipoglucemiantes frecuentemente utilizados (p. ej., sulfonilureas, glitazonas e inhibidores de la glucosidasa).

El beneficio renal de la administración de losartán en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 y proteinuria se basa en un estudio en el que losartán se utilizó junto a otros fármacos antihipertensivos para alcanzar una presión arterial predeterminada (ver 5.1 Propiedades farmacodinámicas).

COZAAR puede administrarse con o sin alimentos.

4.3 Contraindicaciones

COZAAR está contraindicado en el embarazo (ver 4.6 Embarazo y lactancia) y en los pacientes hipersensibles a cualquier componente de este producto.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Hipotensión y desequilibrio hidroelectrolítico En los pacientes con depleción del volumen intravascular (p. ej., los tratados con dosis altas de diuréticos), puede producirse una hipotensión sintomática. Estos cuadros deben corregirse antes de la administración de COZAAR, o bien hay que utilizar una dosis inicial más baja (ver 4.2 Posología y forma de administración). La terapia diurética debe ser interrumpida durante al menos 3 días antes del inicio de la terapia con COZAAR y, si fuese necesario, más adelante se reinstituiría un diurético.

Se debe tener consideración especial cuando se administre la terapia a pacientes con enfermedad isquémica o cerebrovascular dado que un descenso excesivo en la presión arterial podría resultar en un infarto de miocardio o accidente cerebrovascular.

Como sucede con otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina-aldosterona, puede producirse hipercaliemia durante el tratamiento con COZAAR. En pacientes de riesgo se recomienda un control estricto del potasio sérico (ver 4.8 Reacciones adversas).

Insuficiencia Hepática Dado que los datos farmacocinéticos existentes demuestran un aumento importante de las concentraciones plasmáticas de losartán en los pacientes cirróticos, debe considerarse el uso de una dosis menor en los pacientes con historia de afectación hepática (ver 4.2 Posología y forma de administración).

Insuficiencia Renal Como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina, se ha informado de cambios de la función renal, incluida insuficiencia renal, en individuos susceptibles; estos cambios de la función renal pueden ser reversibles al suspender el medicamento.

Otros fármacos que afectan al sistema renina-angiotensina pueden aumentar la urea en sangre y la creatinina sérica en los pacientes con estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis de la arteria de un riñón único. Se han comunicado efectos similares con COZAAR; estos cambios de la función renal pueden ser reversibles al suspenderse el tratamiento.

Pacientes con Insuficiencia Cardíaca No se ha estudiado adecuadamente la sustitución de un inhibidor de la ECA por COZAAR en pacientes con insuficiencia cardíaca estable. No se ha estudiado adecuadamente el uso concomitante de COZAAR e inhibidores de la ECA.

Niños: COZAAR no ha sido estudiado en niños.

No se debe usar COZAAR con diuréticos ahorradores de potasio.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han identificado interacciones farmacológicas de importancia clínica. Los compuestos estudiados en los ensayos farmacocinéticos clínicos incluyen: hidroclorotiazida, digoxina, warfarina, cimetidina, fenobarbital y ketoconazol.

Diuréticos y otros agentes antihipertensivos: no se han observado interacciones al administrar COZAAR con otros antihipertensivos. El tratamiento con dosis elevadas de diuréticos puede causar depleción de volumen y riesgo de hipotensión al iniciar el tratamiento con COZAAR.

Suplementos de potasio y diuréticos ahorradores de potasio: dado que los medicamentos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina-aldosterona pueden producir hipercaliemia, el uso concomitante de diuréticos ahorradores de potasio, de sustitutos de la sal que contengan potasio o de con otros medicamentos susceptibles de incrementar los niveles séricos de potasio no se recomienda (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo a los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de la COX-2): los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), incluyendo a los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2 (inhibidores de la COX- 2), pueden reducir el efecto de los diuréticos y de otros fármacos antihipertensivos. Por tanto, el efecto antihipertensivo de los antagonistas del receptor de la angiotensina II puede ser atenuado por los AINEs, incluyendo a los inhibidores selectivos de la COX-2.

En algunos pacientes con la función renal comprometida, que están siendo tratados con fármacos antiinflamatorios no esteroideos, incluyendo a los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, la coadministración de antagonistas del receptor de la angiotensina II puede resultar en un deterioro adicional de la función renal. Estos efectos normalmente son reversibles.

Estas interacciones se deben considerar en pacientes que toman etoricoxib concomitantemente con inhibidores de la ECA o antagonistas de los receptores de la angiotensina II. Por tanto, la combinación debe administrarse con precaución, especialmente en ancianos. Los pacientes deben estar adecuadamente hidratados y debe considerarse la vigilancia de la función renal después de iniciar el tratamiento concomitante, y, en lo sucesivo, periódicamente.

4.6 Embarazo y lactancia

Uso durante el embarazo Se ha demostrado que losartán potásico produce efectos adversos en los fetos y los recién nacidos de la rata. Los efectos consisten en disminución del peso corporal, mortalidad y/o toxicidad renal. Además, se demostró que había concentraciones importantes de losartán y de su metabolito activo en la leche de la rata. Basándose en los datos farmacocinéticos, estos hallazgos se atribuyen a la exposición al fármaco durante el final de la gestación y la lactancia.

Aunque no hay experiencia del uso de COZAAR en mujeres gestantes, los estudios con losartán potásico en animales han demostrado lesiones y muerte fetal y neonatal, cuyo mecanismo se cree que está mediado farmacológicamente por los efectos sobre el sistema renina-angiotensina. En el hombre, la perfusión renal fetal, que depende del desarrollo del sistema renina-angiotensina, empieza en el segundo trimestre; por tanto, el riesgo para el feto aumenta si se administra COZAAR durante el segundo o tercer trimestre de la gestación.

Cuando se administran durante el segundo y tercer trimestre de la gestación, los fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden producir lesiones e incluso la muerte del feto en desarrollo. Cuando se detecte un embarazo, debe suspenderse COZAAR lo antes posible.

Uso durante la lactancia Se desconoce si losartán se excreta en la leche humana. Sin embargo, se ha demostrado que en la leche de rata hay niveles importantes de losartán y de su metabolito activo. Debido a la posibilidad de efectos adversos en el lactante, debe decidirse si hay que interrumpir la lactancia o suprimir el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

No hay datos que indiquen que COZAAR afecta a la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria. Sin embargo, al conducir o manejar maquinaria debe tenerse en cuenta que durante el tratamiento con COZAAR pueden aparecer mareos.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con COZAAR fueron, en general, leves y transitorias.

Hipertensión: En estudios clínicos, controlados, de hipertensión esencial, los mareos fueron la única reacción adversa comunicada en relación con el fármaco que apareció con frecuencia mayor que con el placebo en el 1% o más de los pacientes tratados con COZAAR. Además, se observaron efectos ortostáticos proporcionales a la dosis en menos del 1% de los pacientes. En raras ocasiones se comunicaron exantemas, aunque su incidencia en los ensayos clínicos controlados fue menor que con placebo.

En estos ensayos clínicos controlados doble ciego de hipertensión esencial, los siguientes acontecimientos adversos comunicados con COZAAR ocurrieron en >1% de los pacientes, sin considerar su relación con el fármaco:

Sistémicos Dolor abdominal 1.7 1.7 Astenia/fatiga 3.8 3.9 Dolor torácico 1.1 2.6 Edema/Hinchazón 1.7 1.9 Cardiovasculares Palpitación 1.0 0.4 Taquicardia 1.0 1.7 Digestivos Diarrea 1.9 1.9 Dispepsia 1.1 1.5 Náuseas 1.8 2.8 Músculoesqueléticos Dolor de espalda 1.6 1.1 Calambres musculares 1.0 1.1 Nervioso/Psiquiátricos Mareos 4.1 2.4 Cefaleas 14.1 17.2 Insomnio 1.1 0.7 Respiratorios Tos 3.1 2.6 Congestión nasal 1.3 1.1 Faringitis 1.5 2.6 Alteraciones sinusales 1.0 1.3 Infección respiratoria alta 6.5 5.6

COZAAR fue normalmente bien tolerado en un estudio clínico controlado en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda. Los efectos adversos más frecuentes relacionados con el fármaco fueron mareos, astenia/fatiga y vértigo.

En el estudio LIFE, entre pacientes sin diabetes antes de iniciar el estudio, hubo una incidencia más baja de nuevos casos de diabetes mellitus con COZAAR en comparación a atenolol (242 pacientes frente a 320 pacientes, respectivamente, p<0,001). Debido a que no se incluyó grupo placebo en el estudio, se desconoce si esto representa un efecto beneficioso de COZAAR o un efecto adverso de atenolol.

Enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria e hipertensión: En un ensayo clínico controlado frente a placebo en el que se incluyeron 1.513 pacientes, las reacciones adversas más frecuentes relacionados con el fármaco fueron astenia/fatiga, mareos, hipotensión e hiperpotasemia (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Insuficiencia cardiaca: Las reacciones adversas más frecuentes, relacionadas con el fármaco, fueron mareos e hipotensión.

Las siguientes reacciones adversas adicionales han sido comunicadas en incidentes después de su comercialización:

Hipersensibilidad: Reacciones anafilácticas, angioedema incluyendo hinchazón de la laringe y glotis que causa obstrucción de la vía aérea y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua ha sido comunicada raramente en pacientes tratados con losartán; algunos de estos pacientes experimentaron previamente angioedema con otros fármacos incluyendo IECA's. Se ha comunicado vasculitis, incluyendo púrpura de Schoenlein Henoch.

Gastrointestinales: Hepatitis (raramente comunicada), diarrea, anormalidades de la función hepática; Hematológicas: Anemia, trombocitopenia (raramente comunicada); Musculoesqueléticas: Mialgia, artralgia; Sistema Nervioso/Psiquiátricas: Migraña; Respiratorio: Tos; Piel: Urticaria, prurito.

Hallazgos en las pruebas de laboratorio En estudios clínicos controlados sobre hipertensión esencial, rara vez se asociaron alteraciones clínicamente importantes de los parámetros de laboratorio habituales con la administración de COZAAR. En los estudios clínicos de hipertensión, el 1,5% de los pacientes presentaba hiperpotasemia (potasio sérico >5,5 mEq/L). En el ensayo clínico realizado en pacientes hipertensos con diabetes tipo 2 con proteinuria, los acontecimientos adversos fueron similares a los encontrados previamente, salvo en el caso de la hipercaliemia (potasio sérico>5.5 mEq/L), que se encontró en el 9,9% de los pacientes tratados con COZAAR y en el 3,4% de los controles (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo). Las elevaciones de la ALT (SGPT) fueron raras, y por lo general se resolvieron al suspender el tratamiento.

4.9 Sobredosificación

Se observó una letalidad importante en ratones y ratas tras la administración oral de 1.000 mg/kg (3.000 mg/m²) y 2.000 mg/kg (11.800 mg/m²) (500 y 1000 veces la dosis humana [basado en un enfermo de 50 kg de peso] diaria máxima recomendada), respectivamente.

Se dispone de datos limitados con respecto a la sobredosificación en el ser humano. La manifestación más probable de sobredosificación sería la hipotensión y taquicardia; puede producirse bradicardia por estimulación parasimpática (vagal). Si se produce una hipotensión sintomática, debe instaurarse un tratamiento de soporte.

Ni losartán ni su metabolito activo pueden eliminarse por hemodiálisis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Losartán es un antagonista oral de los receptores de la angiotensina II (tipo AT1). La angiotensina II se une al receptor AT1 que se encuentra en muchos tejidos (músculo vascular liso, glándula suprarrenal, riñones y corazón) y produce varias e importantes acciones biológicas, incluyendo vasoconstricción y liberación de aldosterona. La angiotensina II también estimula la proliferación de las células musculares lisas. Los resultados de los bioensayos de fijación y farmacológicos indican que se une selectivamente al receptor AT1. In vitro e in vivo, tanto losartán como su metabolito farmacológicamente activo, el ácido carboxílico (E-3174), bloquean todas las acciones fisiológicas importantes de la angiotensina II, independientemente de su origen o vía de síntesis.

Durante la administración de losartán, la eliminación de la retroacción negativa de la angiotensina II sobre la secreción de renina da lugar a un aumento de la actividad de renina plasmática que, a su vez, produce elevaciones de la angiotensina II en el plasma. Incluso con estas elevaciones, se mantienen la acción antihipertensiva y la supresión de la concentración plasmática de aldosterona, lo que indica que se logra un bloqueo eficaz de los receptores de angiotensina II. Se desconoce el efecto fisiológico del aumento de angiotensina II en plasma.

Losartán se une selectivamente al receptor AT1, y no se une a otros receptores hormonales o canales de iones importantes en la regulación cardiovascular, ni los bloquea. Además, losartán no inhibe la ECA (cininasa II), la enzima que degrada la bradicinina. En consecuencia, losartán no va acompañado de efectos no directamente relacionados con el bloqueo de los receptores AT1, como la potenciación de los efectos mediados por la bradicinina o la producción de edemas (losartán 1,7 %, placebo 1,9 %). Las consecuencias potenciales sobre los receptores AT2 se desconocen.

Se ha demostrado que losartán bloquea las respuestas a angiotensina I y angiotensina II sin modificar la respuesta a la bradicinina, un hallazgo compatible con el mecanismo de acción específico de losartán. Por el contrario, se ha visto que los inhibidores de la ECA bloquean las respuestas a la angiotensina I y aumentan las respuestas a la bradicinina sin alterar la respuesta a la angiotensina II, lo que permite una distinción farmacológica entre losartán y los inhibidores de la ECA.

En un estudio específicamente diseñado para valorar la incidencia de tos en pacientes tratados con COZAAR en comparación con pacientes tratados con inhibidores de la ECA, la incidencia de tos reportada por los pacientes que recibieron COZAAR o hidroclorotiazida fue similar y significativamente menor que en pacientes tratados con un inhibidor de la ECA. En adición, en un análisis global de 16 ensayos clínicos doble ciego, en 4131 pacientes, la incidencia de tos comunicada espontáneamente en pacientes tratados con COZAAR fue similar (3.1%) a la de los pacientes tratados con placebo (2.6%) o hidroclorotiazida (4.1%), mientras que la incidencia en los tratados con el inhibidor de la ECA fue 8.8%.

En los pacientes hipertensos no diabéticos con proteinuria, la administración de losartán potásico reduce considerablemente esta proteinuria, la excreción fraccional de albúmina y la IgG. Losartán mantiene el índice de filtración glomerular y reduce la fracción de filtración. En general, losartán provoca un descenso del ácido úrico sérico (generalmente <0,4 mg/dl) que persiste en el tratamiento crónico.

Losartán carece de efectos sobre los reflejos autonómicos, así como de efectos prolongados sobre la noradrenalina plasmática.

Estudios de hipertensión En los estudios clínicos, la administración de COZAAR una vez al día a pacientes con hipertensión esencial leve a moderada produjo reducciones estadísticamente significativas de la presión arterial sistólica y diastólica; en los estudios clínicos se mantuvo el efecto antihipertensivo hasta un año. La determinación de la presión arterial con la concentración mínima (24 horas después de la administración) en relación con la concentración máxima (5-6 horas después de la administración) demostró un descenso relativamente estable de la presión en 24 horas. El efecto antihipertensivo mostró un paralelismo con los ritmos diurnos naturales. La reducción de la presión arterial al final del intervalo de dosificación fue de aproximadamente el 70-80% del efecto observado 5-6 horas después de la dosis. La supresión de losartán en los enfermos hipertensos no produjo un rebote brusco de la presión arterial. A pesar del descenso importante de la presión arterial, la administración de COZAAR no tuvo efectos clínicamente importantes sobre la frecuencia cardíaca.

COZAAR es tan eficaz en hombres como en mujeres, y tanto en los hipertensos más jóvenes (<65 años) como en los mayores (65 años). Aunque COZAAR es antihipertensivo en todas las razas, al igual que ocurre con otros fármacos que actúan sobre el sistema renina-angiotensina, en los hipertensos negros la respuesta media a la monoterapia con losartán es inferior a la observada en los pacientes no negros.

Cuando se administra junto con diuréticos de tipo tiazídico, los efectos reductores de la presión arterial de COZAAR son aproximadamente aditivos.

MINISTERIO Estudio LIFE El estudio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) fue un estudio aleatorio, triple ciego y activo, realizado en 9.193 pacientes hipertensos de 55 a 80 años con hipertrofia ventricular izquierda confirmada por electrocardiograma. Los pacientes fueron distribuidos al azar para recibir COZAAR 50 mg o atenolol 50 mg una vez al día. Si no se alcanzaba la presión arterial deseada (<140/90 mm Hg), se añadía primero hidroclorotiazida (12,5 mg) y, si era necesario, entonces se incrementaba la dosis de COZAAR o atenolol hasta 100 mg una vez al día. Si era necesario, se añadían otros antihipertensivos a excepción de inhibidores de la ECA, antagonistas de la angiotensina II o betabloqueantes para conseguir la presión arterial deseada. La duración media del seguimiento fue de 4,8 años.

La variable principal fue la combinación de morbimortalidad cardiovascular determinada por una reducción en la incidencia combinada de muerte cardiovascular, accidente cerebrovascular e infarto de miocardio. Aunque la presión arterial disminuyó significativamente a niveles similares en los dos grupos, el tratamiento con COZAAR produjo una reducción del riesgo del 13,0% (p=0,021, IC del 95% 0,77-0,98), comparado con atenolol en pacientes que alcanzan la variable principal combinada. El tratamiento con COZAAR redujo el riesgo de accidente cerebrovascular en un 25% en relación a atenolol (p=0,001). Los índices de muerte cardiovascular e infarto de miocardio no fueron significativamente diferentes entre los grupos de tratamiento. El efecto de COZAAR sobre la variable principal combinada pareció ser además de sus efectos beneficiosos sobre solamente el control de la presión arterial. Los pacientes tratados con COZAAR presentaron una reducción en los índices del ECG de hipertrofia ventricular izquierda significativamente mayor en comparación con los pacientes tratados con atenolol.

Raza: En el estudio LIFE, los pacientes de raza negra tratados con atenolol tuvieron un menor riesgo de experimentar la variable principal combinada comparados con pacientes de raza negra tratados con COZAAR. Basados en el estudio LIFE, los beneficios de COZAAR sobre la morbimortalidad cardiovascular comparados con atenolol no se aplican a pacientes de raza negra con hipertensión e hipertrofia ventricular izquierda.

Insuficiencia cardíaca (Estudios ELITE I y ELITE II) En un estudio en pacientes con insuficiencia cardíaca no diseñado para evaluar de manera prospectiva los efectos sobre la mortalidad (ELITE I), se comparó un régimen de COZAAR 50 mg una vez al día (dosis inicial de 12,5 mg, ajustada a 25 mg y 50 mg, una vez al día) frente a captopril 50 mg tres veces al día (dosis inicial de 6,25 mg, ajustada a 12,5 mg, 25 mg y 50 mg, tres veces al día). En este estudio, de 48 semanas de duración (n=722), los pacientes con insuficiencia cardíaca de Clase II-IV de la NYHA, se randomizaron para recibir COZAAR o captopril. El objetivo primario diseñado para evaluar si los pacientes con COZAAR presentaban una incidencia de disfunción renal persistente menor que los pacientes tratados con captopril; no se observaron diferencias entre los pacientes tratados con COZAAR y los tratados con captopril (en ambos, 10,5%). El objetivo secundario evidenció que COZAAR había reducido el riesgo de mortalidad por todas las causas/hospitalización por insuficiencia cardíaca en un 32% (p=0,075). Una observación inesperada fue que COZAAR redujo el riesgo de muerte un 46% (desde un 8,7% con captopril a un 4,8% con COZAAR, p<0,05). Este beneficio superior sobre la supervivencia no se confirmó en el estudio definitivo ELITE II, que se describe a continuación.

En un estudio en pacientes con insuficiencia cardíaca diseñado para evaluar de manera prospectiva la mortalidad (ELITE II), se comparó un régimen de COZAAR 50 mg una vez al día (dosis inicial de 12,5 mg, ajustada a 25 mg y 50 mg, una vez al día) frente a captopril 50 mg tres veces al día (dosis inicial de 12,5 mg, ajustada a 25 mg y 50 mg, tres veces al día). En este estudio (n=3.152), los pacientes con insuficiencia cardíaca de Clase II-IV de la NYHA, fueron sometidos a seguimiento durante aproximadamente dos años (mediana de seguimiento, 1,5 años) para evaluar si el tratamiento con COZAAR era superior a captopril en cuanto a la reducción de la mortalidad total. El objetivo primario no mostró una diferencia estadísticamente significativa entre COZAAR y captopril en cuanto a reducir la tasa global de muerte (17,7% con COZAAR y 15,9% con captopril, p=0,16). El objetivo secundario no mostró una diferencia estadísticamente significativa en la reducción de la muerte súbita cardíaca y/o de la parada cardíaca resucitada (9,0% con COZAAR y 7,3% con captopril, p=0,08). El objetivo terciario de la mortalidad por todas las causas y/o la hospitalización por todas las causas, no mostró diferencia estadísticamente significativa entre COZAAR y captopril (47,7% con COZAAR y 44,9% con captopril, p=0,21).

En estos dos ensayos clínicos controlados en pacientes con insuficiencia cardíaca, COZAAR fue por lo general bien tolerado, y el perfil de tolerancia de losartán fue superior al de captopril, medido por una incidencia significativamente menor de abandonos del tratamiento por efectos secundarios y una incidencia significativamente menor de tos.

Enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria e hipertensión (Estudio RENAAL) El estudio RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) demostró que losartán retrasa la evolución de la enfermedad renal en pacientes con diabetes tipo 2 y proteinuria. El RENAAL fue un estudio multicéntrico, aleatorio, controlado con placebo y doble ciego, en el que se incluyeron 1.513 pacientes con diabetes tipo 2 con proteinuria y creatinina sérica de 1,3-3,0mg/dl, con o sin hipertensión. Se evaluaron los efectos a largo plazo (media de 3,4 años) de COZAAR sobre la progresión de la nefropatía y todas las causas de mortalidad. Los pacientes fueron distribuidos al azar para recibir COZAAR (de 50 a 100 mg una vez al día) o placebo, ambos añadidos al tratamiento antihipertensivo convencional previo, excluyendo los inhibidores de la ECA y los antagonistas de la angiotensina II, para conseguir igual tensión arterial predefinida de 140/90 mm Hg. En caso de que no se consiguiera controlar la TA, se podía añadir al tratamiento otros fármacos antihipertensivos (diuréticos, antagonistas del calcio, bloqueantes alfa o beta y fármacos de acción central). El 96.7% de los pacientes incluidos en el estudio fueron hipertensos y el 72% de los pacientes tomaron la dosis de 100 mg al día la durante la mayor parte del estudio.

La variable principal del estudio fue una variable combinada que incluía la duplicación de la creatinina sérica, insuficiencia renal terminal (necesidad de diálisis o transplante) o muerte por todas las causas. Los resultados mostraron que 327 pacientes (el 43,5%) tratados con COZAAR frente a 359 pacientes (el 47,1%) presentaron alguno de los eventos de la variable principal combinada, lo que indica una reducción del riesgo del 16,1% (p=0,022) para los pacientes tratados con losartán. Para valorar el efecto del tratamiento se analizaron subgrupos de población por sexo, edad, raza, región, duración de la hipertensión, proteinuria, niveles de creatinina sérica (entre otros); los resultados indicaron que el efecto de COZAAR sobre la nefropatía fue favorable en todos los subgrupos analizados, aunque en el análisis preliminar el efecto pareció ser no tan favorable en pacientes de raza negra e hispanoamericanos. No obstante, estas diferencias no fueron estadísticamente significativas.

Cuando se analizaron los componentes de la variable principal, los resultados mostraron una reducción del riesgo 25,3% (p=0,006) para el grupo tratado con losartán en el componente duplicación de la creatinina sérica; una reducción del riesgo del 28,6% (p=0,002) en el componente progresión a insuficiencia renal terminal; una reducción del riesgo del 19,9% (p=0,009) en la combinación de los componentes progresión a insuficiencia renal terminal o muerte; y una reducción del riesgo del 21,0% (p=0,010) en la combinación de los componentes duplicación de la creatinina sérica o progresión a insuficiencia renal terminal. Cuando se analizó de forma individual el componente muerte por todas las causas, no se encontraron diferencias significativas entre los dos grupos de tratamiento. Las variables secundarias del estudio fueron: el cambio en la proteinuria, la evolución de la enfermedad renal y la variable combinada de morbilidad y mortalidad cardiovascular (hospitalización por insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, revascularización, accidente cerebrovascular, hospitalización por angina inestable o muerte cardiovascular). En cuanto al cambio en la proteinuria (ratio albúmina en orina/creatinina), se encontró una reducción media de la proteinuria del 34,3% en el grupo tratado con COZAAR (p<0,001) a lo largo del estudio. La progresión de la enfermedad renal fue medida por la pendiente del recíproco de la concentración de la creatinina sérica a lo largo del tiempo. El tratamiento con COZAAR redujo la tasa de disminución de la función renal durante la fase crónica (cambios a partir de los 3 meses de tratamiento) en un 13,9% (p=0,003) y en un 12.68% (p=0.009) en todas las fases del estudio. En cuanto a la variable combinada de morbilidad y mortalidad cardiovascular, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el grupo tratado con COZAAR y con placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción Tras administración oral, losartán se absorbe bien y sufre un metabolismo de primer paso, formando un metabolito activo, el ácido carboxílico, y otros metabolitos inactivos. La biodisponibilidad sistémica de los comprimidos de losartán es de aproximadamente el 33%. Las concentraciones máximas medias de losartán y de su metabolito activo se alcanzan al cabo de 1 hora y de 3-4 horas, respectivamente. Cuando se administró el fármaco con una comida estándar no se produjeron efectos clínicamente importantes sobre el perfil de concentración plasmática de losartán.

Distribución Tanto losartán como su metabolito activo se unen a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, en >99%. El volumen de distribución de losartán es de 34 litros. Los estudios en ratas indican que losartán atraviesa la barrera hematoencefálica en grado escaso o nulo.

Biotransformación Alrededor del 14% de una dosis de losartán administrada por vía oral o intravenosa se transforma en su metabolito activo. Después de la administración oral o intravenosa de losartán potásico marcado con 14C, la radiactividad del plasma circulante se atribuye principalmente a losartán y a su metabolito activo. En cerca del uno por ciento de los sujetos estudiados se observó una transformación mínima de losartán en su metabolito activo.

Además del metabolito activo, se forman metabolitos inactivos, incluyendo dos metabolitos principales formados por hidroxilación de la cadena butil secundaria y un metabolito de menor importancia, un N-2 tetrazol glucorónido.

Eliminación El aclaramiento plasmático de losartán y de su metabolito activo es de unos 600 y 50 ml/min, respectivamente. El aclaramiento renal de losartán y de su metabolito activo es de unos 74 y 26 ml/min, respectivamente. Cuando se administra losartán por vía oral, alrededor del 4% de la dosis se elimina por la orina sin modificar, y aproximadamente el 6% de la dosis se excreta por la orina en forma de metabolito activo. La farmacocinética de losartán y de su metabolito activo es lineal con dosis orales de losartán potásico de hasta 200 mg.

Tras la administración oral, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo descienden poliexponencialmente, con una semivida terminal de unas 2 horas y de 6-9 horas,

MINISTERIO respectivamente. Durante la administración de una dosis de 100 mg una vez al día, ni losartán ni su metabolito activo se acumulan significativamente en el plasma.

Tanto la excreción biliar como la urinaria contribuyen a la eliminación de losartán y de sus metabolitos. Tras una dosis oral de losartán marcado con 14C en el hombre, aproximadamente el 35% de la radiactividad se recupera en la orina, y el 58% en las heces.

Características en los pacientes Tras la administración oral a pacientes con cirrosis hepática alcohólica leve a moderada, las concentraciones plasmáticas de losartán y de su metabolito activo eran, respectivamente, 5 y 1,7 veces mayores que las observadas en voluntarios varones jóvenes.

Ni losartán ni su metabolito activo pueden ser eliminados por hemodiálisis.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Losartán potásico presenta una toxicidad general baja. Se observó una letalidad significativa en ratones y ratas después de la administración oral de 1.000 mg/kg y 2.000 mg/kg, respectivamente, aproximadamente 44 y 170 veces la dosis humana máxima recomendada (100 mg), en base a mg/m2.

En los estudios realizados con losartán potásico o con su metabolito principal, no hubo evidencia de genotoxicidad directa.

Losartán potásico no fue carcinogénico cuando se administraron a ratas y ratones las dosis máximas toleradas (270 mg/kg/día en ratas, 200 mg/kg/ día en ratones), durante 105 y 92 semanas, respectivamente. Ratas hembra, a las que se les administró la dosis más alta, presentaron una incidencia de adenoma pancreático acinar ligeramente superior.

La fertilidad y la función reproductora no se vieron afectadas en estudios con ratas macho, a las que se les administraron dosis de losartán potásico de hasta aproximadamente 150 mg/kg/día. La administración de dosis tóxicas en hembras (300/200/mg/kg/día) se asoció con un descenso significativo (p<0.05) en el número de cuerpos lúteos/hembra, implantes/hembra, fetos vivos/hembra en la sección C. A dosis de 100 mg/kg/día, sólo se observó un descenso en el número de cuerpos lúteos/hembra. La relación de estos hallazgos con el losartán es dudosa ya que no hubo efecto a estos niveles de dosis en el implante/embarazo de la hembra, pérdida porcentual post-implantación o animal vivo/camada en el parto.

Losartán ha demostrado que causa pérdida de peso, excesiva mortalidad y/o toxicidad renal en fetos de rata y ratas recién nacidas. En la leche de rata se han encontrado concentraciones significativas de losartán y del metabolito activo.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Relación de excipientes

Cada comprimido de COZAAR 12,5 mg INICIO contiene los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, lactosa hidratada, almidón de maíz pregelatinizado, estearato magnésico, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, dióxido de titanio (E171), laca de aluminio carmín índigo (E132) y cera de carnauba. Cada comprimido de COZAAR 50 mg contiene los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, lactosa hidratada, almidón de maíz pregelatinizado, estearato magnésico, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, dióxido de titanio (E171) y cera de carnauba.

Cada comprimido de COZAAR 100 mg contiene los siguientes ingredientes inactivos: celulosa microcristalina, lactosa hidratada, almidón de maíz pregelatinizado, estearato magnésico, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, dióxido de titanio (E171) y cera de carnauba.

COZAAR 12,5 mg INICIO contiene también 1,06 mg (0,027 mEq) de potasio. COZAAR 50 mg contiene también 4,24 mg (0,108 mEq) de potasio. COZAAR 100 mg contiene también 8,48 mg (0,216 mEq) de potasio.

6.2 Incompatibilidades

Ninguna.

6.3 Período de validez

COZAAR 12,5 mg INICIO - 36 meses. COZAAR 50 mg - 36 meses. COZAAR 100 mg - 36 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar a temperatura inferior a 30º C. Mantener el envase bien cerrado. Protéjase de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

COZAAR 12,5 mg INICIO se presenta en envase de 7 comprimidos recubiertos con película, conteniendo cada comprimido 12,5 mg de losartán potásico en blister PVC/PE/PVDC.

COZAAR 50 mg se presenta en envase con 28 comprimidos recubiertos con película y ranurados, conteniendo cada comprimido 50 mg de losartán potásico, en blister calendario de PVC/PE/PVDC-Al.

COZAAR 100 mg se presenta en envase con 28 comprimidos recubiertos con película, conteniendo cada comprimido 100 mg de losartán potásico en blister PVC/PE/PVDC.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna

CON RECETA MÉDICA

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACION

Merck Sharp & Dohme de España, S. A. Josefa Valcárcel, 38. 28027 ­ MADRID.

MINISTERIO 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

COZAAR 12.5 mg INICIO: 62.117 COZAAR 50 mg: 60.913 COZAAR 100 mg: 64.971

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

COZAAR 12.5 mg INICIO: 16 de Junio de 1998. COZAAR 50 mg: 22 de Diciembre de 1995. COZAAR 100 mg: 12 de Agosto de 2002.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Octubre 2007




Otras presentaciones de este medicamento:

COZAAR 100 mg comprimidos recubiertos con pelicula, 28 comprimidos



Prospectos de medicamentos.