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CLEXANE 40 mg (4000 U.I.) jeringas, 10 jeringas








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: ENOXAPARINA
Codigo Nacional: 839977
Codigo Registro: 58503
Nombre de presentacion: CLEXANE 40 mg (4000 U.I.) jeringas, 10 jeringas
Laboratorio: SANOFI AVENTIS FRANCE
Fecha de autorizacion: 1989-10-01
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2003-06-10

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TECNICA

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Clexane® 20 mg (2000 UI) jeringas

Clexane® 40 mg (4000 UI) jeringas

Clexane® 60 mg (6000 UI) jeringas

Clexane® 80 mg (8000 UI) jeringas

Clexane® 100 mg (10.000 UI) jeringas

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Clexane® 20 mg (2000 UI) jeringas

Cada jeringa precargada contiene: - Enoxaparina (D.C.I.) sódica: 20 mg (equivalente a 2000 UI)* - Agua para preparaciones inyectables c.s.p. 0,2 ml

Clexane® 40 mg (4000 UI) jeringas

Cada jeringa precargada contiene: - Enoxaparina (D.C.I.) sódica: 40 mg (equivalente a 4000 UI)* - Agua para preparaciones inyectables c.s.p. 0,4 ml

Clexane® 60 mg (6000 UI) jeringas

Cada jeringa precargada contiene: - Enoxaparina (D.C.I.) sódica: 60 mg (equivalente a 6000 UI)* - Agua para preparaciones inyectables c.s.p. 0,6 ml

Clexane® 80 mg (8000 UI) jeringas

Cada jeringa precargada contiene: - Enoxaparina (D.C.I.) sódica: 80 mg (equivalente a 8000 UI)* - Agua para preparaciones inyectables c.s.p. 0,8 ml

Clexane® 100 mg (10.000 UI) jeringas

Cada jeringa precargada contiene: - Enoxaparina (D.C.I.) sódica: 100 mg (equivalente a 10.000 UI)* - Agua para preparaciones inyectables c.s.p. 1,0 ml

* Valorada frente al primer estándar internacional OMS, para heparina de bajo peso molecular (HBPM), utilizando el método anti-Xa amidolítico ATIII (CBS 31-39).

3. FORMA FARMACEUTICA

Solución inyectable contenida en jeringas precargadas

4. DATOS CLINICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

- Profilaxis de la trombosis venosa en pacientes quirúrgicos sometidos a cirugía ortopédica o cirugía general y en pacientes no quirúrgicos inmovilizados, cuya situación pueda definirse como de riesgo moderado o elevado. (Clexane® 20 mg 2000 UI y Clexane® 40 mg 4000 UI)

- Prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea en la hemodiálisis. (Clexane® 60 mg 6000 UI; Clexane® 80 mg 8000 UI y Clexane® 100 mg 10.000 UI)

- Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida (con o sin embolia pulmonar) (Clexane® 60 mg 6000 UI; Clexane® 80 mg 8000 UI y Clexane® 100 mg 10.000 UI)

- Tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, administrada conjuntamente con aspirina. (Clexane® 60 mg 6000 UI; Clexane® 80 mg 8000 UI y Clexane® 100 mg 10.000 UI)

4.2. Posología y forma de administración

Advertencia

Las diferentes heparinas de bajo peso molecular no son necesariamente equivalentes. En consecuencia, se debe respetar la dosificación y el modo de empleo específico de cada una de estas especialidades farmacéuticas (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Un miligramo de enoxaparina tiene una actividad anti-Xa de 100 UI, aproximadamente.

Profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa.

1. En pacientes quirúrgicos:

En pacientes con riesgo moderado de tromboembolismo, en cirugía abdominal, la posología recomendada de enoxaparina es de 20mg (2000 UI) una vez al día, en inyección subcutánea. La primera inyección se efectuará alrededor de 2 horas antes de la intervención. En los pacientes de alto riesgo tromboembólico, en cirugía ortopédica, la posología recomendada de enoxaparina administrada por inyección subcutánea será de 40mg (4000 UI) una vez al día, administrando la primera inyección 12 horas antes de la intervención

La duración de la profilaxis coincidirá con la duración del riesgo tromboembólico venoso, según la estimación del médico. Los datos clínicos apoyan su utilización durante un periodo máximo de 4 semanas.

MINISTERIO Para recomendaciones especiales en lo referente a los intervalos de dosis para anestesia espinal/epidural y procedimientos de revascularización coronaria percutánea, ver: apartado 4.4 Advertencias

2. En pacientes no quirúrgicos:

En pacientes de riesgo moderado la posología será de 20 mg (2000 UI) una vez al día, en inyección subcutánea, y en pacientes de riesgo elevado de 40 mg (4000 UI) una vez al día en inyección subcutánea.

La duración del tratamiento coincidirá con la duración del riesgo tromboembólico venoso, según la estimación del médico. Como norma general, se considera necesario mantener el tratamiento de 7 a 10 días, en base a los datos de los estudios clínicos realizados, que incluyeron únicamente pacientes inmovilizados por enfermedad aguda.

- En condiciones normales, una dosis profiláctica de 20 mg (2000 UI) o 40 mg (4000 UI) no modifica las pruebas de coagulación, por lo que se hace innecesaria la monitorización rutinaria de dichas pruebas.

- El paciente deberá estar en decúbito supino y la administración de enoxaparina debe ser realizada mediante inyección subcutánea profunda, normalmente en la pared abdominal antero-lateral o postero-lateral, alternativamente del lado derecho y del lado izquierdo. La aguja deberá introducirse verticalmente en toda su longitud, en el espesor de un pliegue cutáneo tomado entre el pulgar y el índice del operador. Este pliegue cutáneo se debe mantener mientras se administra la inyección.

Prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea en la hemodiálisis:

- En los pacientes sometidos a sesiones de hemodiálisis repetidas, la prevención de la coagulación en el circuito de circulación extracorpórea se obtiene inyectando una dosis de 0,6 a 1 mg/kg (60 - 100 UI/kg) en la línea arterial del circuito de diálisis, al comienzo de la sesión [0,8 a 1 mg (80 - 100 UI/kg) para los casos de flujos bajos, unipunción, o diálisis superior a 4 horas]. En general, para un paciente tipo de unos 60 kg de peso, una dosis de 40 mg (4000 UI) es eficaz y bien tolerada. En caso de aparición de anillos de fibrina, se practicará una nueva inyección de 0,5 a 1 mg/kg (50 - 100 UI/kg), en función del tiempo que reste hasta el final de la diálisis.

- En pacientes de alto riesgo hemorrágico (en particular diálisis pre o post-operatorias), o que presenten un síndrome hemorrágico en evolución, las sesiones de diálisis se podrán efectuar utilizando una dosis de 0,4 - 0,5 mg/kg (40 - 50 UI/kg) (bipunción) o de 0,5 - 0,75 mg/kg (50 - 75 UI/kg) (unipunción).

Tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida:

La administración de Clexane debe realizarse por vía subcutánea, inyectando o bien una vez al día 1,5 mg/kg de peso o bien 1 mg/kg de peso (100 UI/kg) dos veces al día. En pacientes con trastornos tromboembólicos complicados se recomienda la dosis de 1 mg/kg de peso dos veces al día. La duración del tratamiento es, generalmente, de 10 días. Salvo contraindicación expresa, debe iniciarse tratamiento anticoagulante por vía oral lo antes posible y continuar el tratamiento con enoxaparina hasta que se haya alcanzado el efecto anticoagulante terapéutico (2 a 3 de INR). Tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q:

- La dosis recomendada de Clexane es 1 mg/kg de peso (100 UI/kg) cada 12 horas, por vía subcutánea y administrada conjuntamente con aspirina por vía oral (de 100-325 mg una vez al día) - En estos pacientes debe prescribirse el tratamiento con enoxaparina sódica durante un mínimo de 2 días y continuar hasta la estabilización clínica. La duración máxima del tratamiento es 8 días.

Observaciones generales:

Las jeringas precargadas están listas para su empleo y no deben ser purgadas antes de la inyección.

Ancianos: en los ancianos no se necesita ninguna reducción de la dosis, a menos que la función renal esté alterada (ver 4.4 Precauciones: Hemorragia en ancianos; y 4.2 Posología y Forma de Administración: Insuficiencia renal

Niños: la seguridad y la eficacia de la enoxaparina en niños no han sido establecidas.

Insuficiencia hepática: en estos pacientes no se necesita ningún ajuste posológico a las dosis usadas en la profilaxis (ver 5.2. Propiedades farmacocinéticas).

Insuficiencia renal: (ver 4.4 Precauciones: Insuficiencia renal y 5.3 Propiedades Farmacocinéticas: Insuficiencia renal).

· Insuficiencia renal grave: En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30ml/min) se requiere un ajuste posológico, según se indica a continuación, ya que la exposición a la enoxaparina se incrementa significativamente en estos pacientes.

Se recomiendan los siguientes ajustes posológicos en el tratamiento de la trombosis venosa profunda establecida y en el tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q :

Posología estándar Insuficiencia renal grave 1 mg/kg dos veces al día 1 mg/kg una vez al día 1,5 mg/kg una vez al día 1 mg/kg una vez al día

Se recomiendan los siguientes ajustes posológicos en la profilaxis de la enfermedad tromboembólica venosa)

Posología estándar Insuficiencia renal grave 40 mg una vez al día 20 mg una vez al día 20 mg una vez al día 20 mg una vez al día

Estos ajustes posológicos recomendados, no afectan a la indicación de hemodiálisis.

· Insuficiencia renal leve o moderada Aunque no se necesita ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina 50- 80 ml/min), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa.

4.3. Contraindicaciones - Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica, a la heparina o sus derivadas incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular.

- Hemorragias intensas activas o condiciones de alto riesgo de hemorragia incontrolada, incluyendo ictus hemorrágico reciente.

- Historia de trombocitopenia o trombosis secundaria a la enoxaparina.

- Endocarditis séptica.

- Lesiones orgánicas que puedan determinar hemorragia, como la úlcera péptica activa y el ictus hemorrágico no debido a embolismo sistémico.

- Trastornos hemorrágicos importantes ligados a alteraciones de la hemostasia, salvo la coagulación intravascular diseminada no relacionada con la heparina.

- En pacientes que reciban heparina con fines de tratamiento y no de profilaxis, está contraindicada la utilización de anestesia regional en las intervenciones quirúrgicas programadas.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

- No administrar por vía intramuscular.

- Hemorragias Como con cualquier otro anticoagulante, puede producirse sangrado en cualquier parte del cuerpo (ver 4.8 Reacciones adversas). En caso de sangrado, debe investigarse el origen de la hemorragia e instaurarse el tratamiento adecuado.

- No intercambiar Clexane con otras heparinas de bajo peso molecular dado que difieren en su proceso de fabricación, pesos moleculares, actividades antiXa específicas, unidades y dosis, y consecuentemente, en su farmacocinética y actividades biológicas asociadas (por ej.

actividad antiIIa, e interacciones plaquetarias). Se requiere, por lo tanto, especial atención y cumplimiento de las instrucciones específicas de uso proporcionadas por el laboratorio.

- Al igual que otros anticoagulantes, la inyección de enoxaparina debe usarse con extrema precaución en las situaciones con aumento de riesgo de hemorragia, tales como alteraciones de la coagulación, insuficiencia hepática, historia de úlcera péptica, hipertensión arterial grave no controlada, retinopatía hipertensiva o diabética, anestesia espinal o epidural, permanencia de catéteres intratecales o post-operatorio inmediato oftalmológico o neurológico, uso concomitante de medicación que tenga efecto sobre la homeostasis (ver 4.5.Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción).

- Anestesia espinal/epidural: En pacientes sometidos a anestesia epidural o espinal o a punción lumbar, la administración de heparina con fines profilácticos se ha asociado muy raramente a la aparición de hematomas epidurales o espinales, con el resultado final de parálisis prolongada o permanente. Este riesgo se incrementa por el uso de catéteres epidurales o espinales para anestesia, la administración concomitante de medicamentos con efecto sobre la coagulación como antiinflamatorios no esteroídicos (AINES), antiagregantes plaquetarios o anticoagulantes, y por las punciones neuroaxiales traumáticas o repetidas. - - Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado al uso concomitante de enoxaparina sódica y la anestesia/analgesia epidural o espinal, se deberá considerar el perfil farmacocinético del fármaco. (ver 5.3 Propiedades farmacocinéticas). La colocación y retirada del catéter se realizará mejor cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sea bajo.

- A la hora de decidir el intervalo de tiempo que debe transcurrir entre la administración de heparina a dosis profilácticas y la inserción o retirada de un cateter espinal o epidural, deben tenerse en cuenta las características del paciente y del producto, debiendo de transcurrir al menos de diez a doce horas para las heparinas de bajo peso molecular. Si el paciente estuviese a tratamiento con dosis más altas de enoxaparina sódica (1mg/kg dos veces al día o 1,5mg/kg una vez al día) sería necesario aumentar el tiempo de espera (24 horas). Una vez insertado o retirado el catéter, deberán transcurrir al menos dos horas hasta la administración de una nueva dosis de heparina. La nueva dosis deberá retrasarse hasta que la intervención quirúrgica haya finalizado.

- Si bajo criterio médico se decide administrar tratamiento anticoagulante durante un procedimiento anestésico espinal o peridural debe extremarse la vigilancia del paciente para detectar precozmente cualquier signo o síntoma de déficit neurológico, como dolor lumbar, déficit sensorial y motor (entumecimiento y debilidad de extremidades inferiores ) y trastornos funcionales del intestino o vejiga. El personal de enfermería debe ser entrenado para detectar tales signos y síntomas. Asimismo, se advertirá a los pacientes que informen inmediatamente al médico o personal de enfermería si experimentan cualquiera de los síntomas antes descritos.

- Si se sospecha la aparición de algún signo o síntoma sugestivo de hematoma espinal o epidural deben realizarse las pruebas diagnósticas con carácter de urgencia e instaurar el tratamiento adecuado, incluyendo la descompresión medular.

- Hemorragia en ancianos En ancianos, no se observó aumento de la tendencia a la hemorragia, a las dosis usadas en la profilaxis. En pacientes ancianos (especialmente los pacientes de más de 80 años) puede aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas a la dosis terapéutica. Se recomienda una cuidadosa monitorización clínica (ver: "Posología y forma de administración: Ancianos").

- Insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal, existe un aumento de la exposición a la enoxaparina sódica, con la consecuente elevación del riesgo de hemorragia. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) se recomienda ajustar la posología tanto profiláctica como terapéutica, ya que, la exposición a enoxaparina sódica está significativamente aumentada en estos pacientes. Aunque no se requiere ningún ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) y leve (aclaramiento de creatinina 50- 80 ml/min), se recomienda una cuidadosa monitorización clínica (ver: "Posología y forma de administración: Insuficiencia renal" y "Farmacocinética: Insuficiencia Renal"

- Pacientes de bajo peso

En mujeres de bajo peso corporal (menos de 45 Kg) y en hombres de bajo peso corporal (menos de 57 Kg) se ha observado un aumento de la exposición a enoxaparina sódica a las dosis usadas en la profilaxis (no ajustadas según el peso), lo cual puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por lo tanto se recomienda una cuidadosa monitorización clínica en estos pacientes (ver: "Farmacocinética: peso")

- Procedimientos de revascularización coronaria percutánea

Para minimizar el riesgo de hemorragia después de la instrumentación vascular durante el tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q , la guía de acceso vascular debe mantenerse en su lugar durante 6 a 8 horas después de la dosis vía subcutánea de enoxaparina sódica. La siguiente dosis programada no debe administrarse antes de 6 a 8 horas después de la retirada de la guía. La zona donde se ha realizado el proceso debe observarse para detectar signos de hemorragia o formación de hematomas.

- Válvulas protésicas cardíacas:

Enoxaparina no ha demostrado eficacia y seguridad en indicaciones terapéuticas diferentes a las establecidas en la sección 4.1. El uso de Clexane como tromboprofiláxis en pacientes con prótesis valvulares cardíacas no ha sido suficientemente estudiado. Se han notificado casos aislados de trombosis en prótesis valvulares cardíacas en pacientes en los que se administró enoxaparina como agente profiláctico. Ciertos factores confusos, incluyendo patologías de base y falta de datos clínicos limitan la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos se dieron en embarazadas en las que las trombosis condujeron a un desenlace fatal tanto para la madre como para el feto (ver 4.6 Embarazo y lactancia).

- Pruebas de laboratorio:

En las dosis empleadas para la profilaxis del tromboembolismo venoso, la enoxaparina sódica no modifica de forma significativa las pruebas de tiempo de sangrado y coagulación sanguínea global, ni afecta a la agregación plaquetaria o la unión de fibrinógeno a plaquetas.

A dosis más elevadas, pueden aparecer incrementos en el tiempo de tromboplastina parcial activada (PTT) y en el tiempo de coagulación activado (ACT). Los aumentos de PTT y ACT no se correlacionan de forma lineal con el incremento de actividad antitrombótica de enoxaparina sódica y por tanto no son adecuados ni fiables para la monitorización de la actividad de enoxaparina sódica.

- Monitorización del recuento de plaquetas: con las heparinas de bajo peso molecular también existe el riesgo de trombocitopenia inducida por la heparina y mediada por anticuerpos, a veces de pronóstico grave. Debe considerarse esta posibilidad ante cualquier caso de trombocitopenia o aparición de una coagulación intravascular diseminada o trombosis, durante el tratamiento. Estas trombopenias aparecen habitualmente entre el día 5 y 21 después del comienzo del tratamiento con enoxaparina. Además, el riesgo de trombocitopenia inducida por la heparina puede persistir varios años tras la exposición previa a compuestos de heparina.

a) En pacientes sin historia de trombocitopenia:

Debe efectuarse un recuento de plaquetas antes del comienzo de la terapia y luego dos veces por semanas durante 21 días, a lo largo del tratamiento con enoxaparina. Si, pasado este tiempo, es necesario prolongar el tratamiento, el recuento de plaquetas tiene que realizarse una vez a la semana, hasta el final del tratamiento.

En la práctica, cualquier descenso significativo (30 a 50 % del valor inicial) del recuento de plaquetas debe ser un motivo de alerta. En tal caso, hay que realizar inmediatamente una monitorización inmediata y diaria del recuento de plaquetas, y el tratamiento debe interrumpirse lo antes posible. Si tiene que continuar el tratamiento anticoagulante, hay que instaurar una terapia de sustitución con anticoagulantes orales o, al menos, un tratamiento con inhibidores de la agregación plaquetaria.

b) En pacientes con historia de trombocitopenia:

En pacientes con historia de trombocitopenia tras un tratamiento con una heparina no fraccionada, o con otra heparina de bajo peso molecular, el cambio a enoxaparina puede ser posible siempre y cuando un test de agregación plaquetaria en presencia de enoxaparina haya sido negativo. Dado que, aún en pacientes con un resultado negativo, se han observado reacciones cruzadas, la monitorización del estado clínico deberá ser especialmente cuidadosa y se requiere realizar recuentos diarios de plaquetas. El tratamiento debe ser interrumpido si persiste la trombocitopenia inicial.

Si tiene que continuar el tratamiento anticoagulante, hay que instaurar una terapia de sustitución con anticoagulantes orales o, al menos, un tratamiento con inhibidores de la agregación plaquetaria.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se recomienda, antes del tratamiento con enoxaparina sódica, interrumpir la utilización de aquellos fármacos que afecten a la hemostasia a menos que estén estrictamente indicados. Sustancias que interfieren los mecanismos de la coagulación:

- Acido acetilsalicílico, otros salicilatos y antiinflamatorios no esteroides (vía sistémica), incluido ketorolaco. - Anticoagulantes orales y trombolíticos.

- Glucocorticoides (vía sistémica): la administración de enoxaparina aumenta el riesgo hemorrágico propio de la corticoterapia a altas dosis o en tratamientos prolongados.

Inhibidores de la agregación plaquetaria:

- Ticlopidina, dipiridamol, sulfinpirazona.

- Dextrano 40 (vía parenteral), clopidogrel.

- Otros agentes antiplaquetarios como son los antagonistas IIa/IIIa

Si la asociación de estos medicamentos y enoxaparina sódica es necesaria se recomienda proceder a una estrecha monitorización clínica y de laboratorio, dado el aumento de riesgo de hemorragia.

4.6. Embarazo y lactancia

Categoría B.

Embarazo

Los estudios realizados en el animal no han mostrado evidencia de acción teratógena o fetotóxica. En la rata preñada, el paso de 35S-enoxaparina a través de la placenta hasta el feto es muy limitado.

En la mujer embarazada no hay ninguna evidencia de que la enoxaparina atraviese la barrera placentaria durante el segundo y el tercer trimestre de la gestación. Por prudencia y por falta de experiencia, se desaconseja la utilización de la enoxaparina durante el primer trimestre del embarazo. Si se realiza una anestesia epidural, el tratamiento con enoxaparina debe ser interrumpido.

En un ensayo clínico en el que se administró enoxaparina sódica a 8 mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardíacas, dos de ellas desarrollaron coágulos que bloquearon la válvula, lo que les ocasionó la muerte. Por tanto, no debe administrarse enoxaparina para otras indicaciones diferentes a las establecidas en la sección 4.1.

Lactancia

En la rata, durante el periodo de lactancia, la concentración de 35S-enoxaparina en la leche es muy baja. No se sabe si la enoxaparina se excreta en la leche humana, en las madres durante el periodo de lactancia. Por tanto, en este periodo, las madres no deben proceder a la lactancia materna, si están bajo tratamiento con enoxaparina.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La enoxaparina no tiene efecto sobre la capacidad de conducción y uso de maquinaria.

MINISTERIO 4.8. Reacciones adversas

· Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Hemorragia

Como con otros anticoagulantes, la hemorragia puede ocurrir frecuentemente (1-10 %) , virtualmente en cualquier localización, principalmente en presencia de factores de riesgo asociados: lesiones orgánicas susceptibles de sangrar, procedimientos invasivos o algunas asociaciones medicamentosas que afectan la hemostasia (ver: 4.6. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción). Debe investigarse el origen de la hemorragia e instaurarse el tratamiento adecuado. Muy raramente (< 0,01%) se han comunicado casos de hemorragias mayores, incluso retroperitoneales e intracraneales. Algunos de estos casos han sido letales.

Raramente (0,01 ­ 0,1 %) se han notificado casos de hematomas neuroaxiales con el uso concomitante de enoxaparina sódica y la anestesia intradural/epidural con los consecuentes daños neurológicos en diversos grados incluyendo la parálisis de remisión a largo plazo y permanente (ver 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo: anestesia espinal/epidural).

Trombocitopenia

Se han comunicado frecuentemente (1­10 %)algunos casos de trombocitopenia moderada, transitoria y ocasionalmente grave asociada con trombosis venosa o arterial (ver 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Tras la inyección subcutánea de enoxaparina puede aparecer frecuentemente (1-10 %), irritación local moderada, dolor y hematoma así como equimosis en el punto de inyección(dependientes de la técnica de inyección utilizada). En raros casos (0,01-01%) , pueden observarse nódulos duros en el lugar de la inyección. Estos nódulos no contienen enoxaparina y son más bien el resultado de una reacción inflamatoria. Se resuelven tras varios días y no son causa de interrupción del tratamiento.

Con las HBPM, al igual que con la heparina no fraccionada, se han señalado algunas observaciones muy raras (< 0,01 %) de necrosis cutánea sobrevenida en el punto de la inyección. Estos fenómenos son precedidos habitualmente por la aparición de púrpura o de placas eritematosas infiltradas y dolorosas, con o sin signos generales. En este caso, es necesario suspender inmediatamente el tratamiento.

Entre los efectos secundarios asociados a tratamiento con heparina no fraccionada, la caída de cabello y la cefalea se han comunicado excepcionalmente con enoxaparina. Igualmente, el riesgo de osteoporosis no se puede excluir, en caso de tratamiento prolongado.

· Trastornos del sistema inmunológico

También se han notificado raramente (0,01-0,1%) casos aislados de trombocitopenia inmunoalérgica. En algunos casos la trombosis se complicó con infarto del órgano o isquemia de la extremidad.

- .Aunque en muy raras ocasiones (< 0,01%), se pueden dar casos de reacciones alérgicas cutáneas (erupción bullosa) o sistémicas incluyendo reacciones anafilácticas, (eritema, asma bronquial, fiebre medicamentosa, colapso, espasmos vasculares,) En algunos casos, puede ser necesaria la suspensión del tratamiento.

- Se han notificado casos muy raros (< 0,01%) de vasculitis cutánea por hipersensibilidad.

· Exploraciones complementarias

- Se han comunicado frecuentemente (1-10 %) aumentos asintomáticos y reversibles en los niveles de enzimas hepáticas.

- Se han comunicado raras veces (0,01-00,1%) aumentos asintomáticos y reversibles en el recuento de plaquetas .

4.9. Sobredosis

La sobredosificación accidental, tras la administración intravenosa, subcutánea o extracorpórea, puede conducir a complicaciones hemorrágicas. Los efectos pueden ser ampliamente neutralizados por la inyección intravenosa lenta de protamina (sulfato o clorhidrato). La dosis de protamina será idéntica a la dosis de enoxaparina inyectada: 1 mg o 100 unidades anti-heparina de protamina para neutralizar la actividad anti-IIa generada por 1 mg (100 UI) de enoxaparina dentro de las 8 horas siguientes a la administración de la enoxaparina sódica. En caso de superar las 8 horas tras la administración de la enoxaparina, o si es necesaria una segunda dosis de protamina, se podrá proceder a la infusión de 0,5 mg de protamina por 1 mg de enoxaparina. Después de 12 horas de la administración de la enoxaparina sódica, ya no será necesario administrar protamina. No obstante, incluso con dosis elevadas de protamina, la actividad anti-Xa nunca es totalmente neutralizada (máximo 60 %).

5. PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular. Se caracteriza por un peso molecular medio de 4500 daltons (3500 - 5500). Es una sal sódica. La distribución del peso molecular es la siguiente: fracciones < 2000 daltons: 20 %, fracciones de 2000 a 8000 daltons: 68 % y fracciones > 8000 daltons: 18 %. Posee una actividad anti-Xa elevada (alrededor de 100 UI/mg) y una débil actividad anti-IIa o antitrombínica (aproximadamente 28 UI/mg). La relación entre estas dos actividades es de 3,6, aproximadamente.

Enoxaparina sódica se obtiene por depolimerización alcalina del ester benzílico de heparina obtenido de la mucosa intestinal porcina. Su estructura se caracteriza por un grupo ácido 2-O- sulfo-4-enepiranosurónico en el extremo no reductor y un grupo 2-N, 6-O-disulfo-D-glucosamina en el extremo reductor de la cadena. Aproximadamente el 20% (entre el 15% y el 25%) de la estructura de la enoxaparina contiene un derivado 1,6 anhidro en el extremo reductor de la cadena de polisacáridos.

5.1. Propiedades farmacodinámicas A las posologías utilizadas para la profilaxis del tromboembolismo, la enoxaparina no influye negativamente de forma significativa sobre los tests globales de coagulación. No modifica la agregación plaquetaria ni la fijación del fibrinógeno sobre las plaquetas.

Datos clínicos en el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q

En un estudio multicéntrico, 3.171 pacientes en fase aguda de angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q fueron randomizados para recibir, asociada con aspirina(100 a 350 mg una vez al día), 1mg/kg de peso de enoxaparina sódica administrada por vía subcutánea cada 12 horas ó heparina no fraccionada ajustada en base al tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA). Los pacientes tuvieron que ser tratados en el hospital durante un mínimo de dos días y un máximo de ocho, hasta la estabilización clínica, cirugía de revascularización o alta hospitalaria. Se hizo un seguimiento de los pacientes de hasta 30 días. Los resultados fueron los siguientes: el tratamiento con enoxaparina sódica, en comparación con heparina, redujo significativamente la incidencia de angina recurrente, infarto de miocardio y muerte, con una reducción del riesgo relativo del 16,2 % el día 14 y que se mantuvo durante todo el periodo de 30 días. Además, pocos pacientes del grupo de enoxaparina sódica necesitaron revascularización con angioplastia coronaria transluminal percutánea (ACTP) o bypass aorto- coronario (reducción del riesgo relativo de un 15,8 % el día 30).

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina han sido estudiados a partir de la evolución de las actividades plasmáticas anti-Xa y anti-IIa, a los intervalos de dosis recomendados tras la administración subcutánea única y repetida y tras la administración intravenosa única. La determinación de la actividad farmacocinética de anti Xa y anti IIa se efectúa por método amidolítico validado, con substratos específicos y un estándar de enoxaparina calibrado frente al patrón internacional LMWH1 (NIBSC).

Biodisponibilidad y Absorción

La biodisponibilidad, de enoxaparina sódica tras la inyección por vía subcutánea, basada en la actividad anti-Xa, está próxima al 100 %.

La actividad anti-Xa plasmática máxima se observa 3 a 4 horas después de la inyección subcutánea y alcanza 0,18, 0,43 y 1,01 UI anti-Xa/ml, tras la administración subcutánea única de dosis de 20 mg (2000 UI), 40 mg (4000 UI) 1 mg/kg (100 UI/kg) y 1,5 mg/kg (150 UI) , respectivamente. La farmacocinética de enoxaparina, parece ser lineal en los intervalos de dosis recomendados. La variabilidad intra-paciente e inter-paciente es baja. Tras repetidas administraciones subcutáneas de 40 mg una vez al día y pautas posológicas de 1,5 mg/kg una vez al día en voluntarios sanos, la situación de equilibrio se alcanzó antes de 4 días y a los 2 ó 3 días respectivamente con un promedio de niveles de exposición un 10% más elevados que los alcanzados tras la dosis única.. Después de administraciones subcutáneas repetidas con la pauta posológica de 1 mg/kg dos veces al día, el equilibrio se alcanza el día 3 con una exposición media mas elevada que la de la dosis única

La actividad plasmática anti-IIa tras la administración subcutánea es aproximadamente 12 veces menor que la actividad anti-Xa. El máximo de la actividad anti-IIa se observa aproximadamente 4 horas después de la administración subcutánea

MINISTERIO Eliminación

La semivida de eliminación de la actividad anti-Xa es aproximadamente de 4 horas. La actividad anti-Xa está presente en el plasma durante 16-24 horas después de la administración subcutánea de 40 mg (4000 UI) de enoxaparina. Con dosis de 1 mg/kg (100 UI/kg) BID, el estado estacionario de Cmax de actividad anti-Xa se alcanza entre el 2º y el 6º día del tratamiento.

Biotransformación

El hígado es probablemente el lugar principal de biotransformación. La enoxaparina se metaboliza por desulfatación y/o despolimerización hasta tipos con peso molecular más bajo, consecuentemente con potencia biológica muy reducida.

Excreción

En voluntarios varones sanos, con dosis única de enoxaparina de 20 mg (2000 UI) o 40 mg (2000 UI), por vía subcutánea, la excreción urinaria basada en actividad anti-Xa es del 7,4 % y 9,3 %, respectivamente, de la dosis administrada. La eliminación de la enoxaparina y sus metabolitos sucede por las vías renal y biliar.

Poblaciones de riesgo

Insuficiencia renal: En estado de equilibrio, se ha observado una relación lineal entre el aclaramiento del plasma con anti-Xa y el aclaramiento de creatinina, lo que indica una disminución en el aclaramiento de enoxaparina sódica en pacientes con la función renal disminuída. En estado de equilibrio, la exposición a anti-Xa representada por AUC está aumentada de modo marginal en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min) y moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) tras administraciones subcutáneas repetidas de la dosis de 40 mg una vez al día. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), la AUC en estado de equilibrio está significativamente aumentada en una media de un 64 % mayor en el día 4 (IC90%, 137-199%,p<0,001) tras administraciones subcutáneas repetidas de la dosis de 40 mg una vez al día Con las dosis de 1,5 mg/kg y con 1 mg/kg en pacientes con insuficiencia renal grave el AUC aumentó aproximadamente en una 96 %(ver: "Precauciones: Insuficiencia renal" y "Posología y forma de administración: Insuficiencia renal")

Peso Tras repetidas administraciones subcutáneas de 1,5 mg/kg una vez al día, la AUC media de la actividad anti-Xa es marginalmente más elevado en el estado de equilibrio en voluntarios sanos obesos (BMI 30-48 Kg/ m2) comparado con sujetos control no obesos (un 16 % en el día 4 de tratamiento), mientras que Amax no estaba aumentada. Hay un menor aclaramiento ajustado al peso en personas obesas con administración subcutánea.

Cuando se administró una dosis no ajustada al peso, se encontró que, la exposición anti-Xa es un 50% superior en las mujeres con bajo peso (<45 Kg) y un 27% superior en hombres con bajo peso (<57 kg) tras una dosis única de 40 mg, cuando se comparó con sujetos control con peso normal (ver: "Precauciones: Bajo peso")

5.3. Datos preclínicos sobre la seguridad

No se han realizado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico de la enoxaparina.

Enoxaparina no fue mutagénica en los ensayos in vitro que incluyen, test de Ames, test de mutación en células de linfoma de ratón, test de aberración cromosónica en linfocitos humanos, y test de aberración cromosómica en médula ósea de rata.

Enoxaparina resultó no tener efecto sobre la fertilidad o capacidad reproductora de ratas hembras o machos cuando se administraron dosis subcutáneas de hasta 20 mg/kg/día. Se han realizado estudios teratológicos en ratas y conejos gestantes a dosis subcutáneas de enoxaparina de hasta 30 mg/kg/día. No hubo evidencia de efectos teratogénicos o de fetotoxicidad debido a la enoxaparina.

Además de los efectos anticoagulantes de la enoxaparina, no existe evidencia de efectos adversos en estudios de toxicidad subcutánea en ratas y perros a dosis de 15 mg/kg/día durante 13 semanas y en estudios de toxicidad subcutánea e intravenosa en ratas y monos a dosis de 10 mg/kg/día durante 26 semanas.

6. DATOS FARMACEUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Agua estéril para preparaciones inyectables.

6.2. Incompatibilidades

No se han descrito.

6.3. Período de validez

36 meses.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Almacenar a 25º C.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

Clexane® 20 mg (2000 UI) jeringas

Caja con 2 jeringas precargadas de 0,2 ml, conteniendo cada una 20 mg (2000 UI) de enoxaparina sódica. Caja con 10 jeringas precargadas de 0,2 ml, conteniendo cada una 20 mg (2000 UI) de enoxaparina sódica. Envase clínico con 50 jeringas precargadas.

Clexane® 40 mg (4000 UI) jeringas Caja con 2 jeringas precargadas de 0,4 ml, conteniendo cada una 40 mg (4000 UI) de enoxaparina sódica. Caja con 10 jeringas precargadas de 0,4 ml, conteniendo cada una 40 mg (4000 UI) de enoxaparina sódica.

Caja con 30 jeringas precargadas de 0,4 ml, conteniendo cada una 40 mg (4000 UI) de enoxaparina sódica.

Envase clínico con 50 jeringas precargadas.

Clexane® 60 mg (6000 UI) jeringas

Caja con 2 jeringas precargadas de 0,6 ml, conteniendo cada una 60 mg (6000 UI) de enoxaparina sódica. Caja con 10 jeringas precargadas de 0,6 ml, conteniendo cada una 60 mg (6000 UI) de enoxaparina sódica.

Clexane® 80 mg (8000 UI) jeringas

Caja con 2 jeringas precargadas de 0,8 ml, conteniendo cada una 80 mg (8000 UI) de enoxaparina sódica. Caja con 10 jeringas precargadas de 0,8 ml, conteniendo cada una 80 mg (8000 UI) de enoxaparina sódica.

Clexane® 100 mg (10000 UI) jeringas

Caja con 2 jeringas precargadas de 1 ml, conteniendo cada una 100 mg (10000 UI) de enoxaparina sódica. Caja con 10 jeringas precargadas de 1 ml, conteniendo cada una 100 mg (10000 UI) de enoxaparina sódica.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación

Ninguna en especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Sanofi-aventis France 1-13 Boulevard Romain Rolland Paris Francia

8. NUMERO DE AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Clexane® 20 mg (2000 UI) jeringas: Nº Reg 58.502 Clexane® 40 mg (4000 UI) jeringas: Nº Reg 58.503 Clexane® 60 mg (6000 UI) jeringas: Nº Reg 62.470 Clexane® 80 mg (8000 UI) jeringas: Nº Reg 62.471 Clexane® 100 mg (10.000 UI) jeringas: Nº Reg 62.472 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACION/RENOVACION DE LA AUTORIZACION

Clexane® 20 mg (2000 UI) jeringas: 26 octubre 1989/ octubre 2002 Clexane® 40 mg (4000 UI) jeringas: 26 octubre 1989/ octubre 2002 Clexane® 60 mg (6000 UI) jeringas: 2 julio 1999/ julio 2004 Clexane® 80 mg (8000 UI) jeringas: 2 julio 1999/ julio 2004 Clexane® 100 mg (10.000 UI) jeringas: 2 julio 1999/ julio 2004

10. FECHA DE LA REVISION DEL TEXTO

Mayo 2007




Prospectos de medicamentos.