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CHAMPIX 1MG 112 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CO








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: VARENICLINA
Codigo Nacional: 659053
Codigo Registro: 6360011
Nombre de presentacion: CHAMPIX 1MG 112 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CO
Laboratorio: PFIZER LTD.
Fecha de autorizacion: 2007-05-23
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2007-05-23

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CHAMPIX 0,5 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 0,5 mg de vareniclina (como tartrato).

Para la lista completa de excipientes, ver la sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Comprimidos recubiertos con película de 0,5 mg: Comprimidos biconvexos, con forma capsular, y de color blanco, grabados con "Pfizer" en una cara y "CHX 0,5" en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

CHAMPIX está indicado en adultos para dejar de fumar.

4.2 Posología y forma de administración

Las terapias de deshabituación tabáquica tienen más posibilidades de éxito en los pacientes que están motivados a dejar de fumar y que tienen asesoramiento y apoyo adicional.

CHAMPIX se administra por vía oral. La dosis recomendada es 1 mg de vareniclina dos veces al día después de una titulación semanal tal y como se lista a continuación:

Días 1 ­ 3: 0,5 mg una vez al día Días 4 ­ 7: 0,5 mg dos veces al día Día 8 ­ Fin del tratamiento: 1 mg dos veces al día

El paciente debe fijar una fecha para dejar de fumar. La dosificación con CHAMPIX debe iniciarse 1- 2 semanas antes de esta fecha.

En aquellos pacientes que no puedan tolerar los efectos adversos de CHAMPIX, deberá reducirse la dosis de forma temporal o permanente a 0,5 mg dos veces al día

Los comprimidos de CHAMPIX deben tragarse enteros con agua. CHAMPIX puede tomarse con o sin alimentos.

Los pacientes deben ser tratados con CHAMPIX durante 12 semanas. En los pacientes que al final de las 12 semanas hayan conseguido dejar de fumar con éxito, puede considerarse un tratamiento adicional de 12 semanas con CHAMPIX a una dosis de 1 mg dos veces al día (ver apartado 5.1)

No hay datos disponibles de la eficacia del tratamiento adicional de 12 semanas en los pacientes que no consiguen dejar de fumar durante la terapia inicial o que tienen una recaída después del tratamiento.

2 En la terapia de deshabituación tabáquica, el riesgo de recaída es elevado en el periodo inmediatamente siguiente al fin del tratamiento. Se puede considerar una reducción de la dosis en pacientes con un riesgo elevado de recaída (ver apartado 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve (aclaramiento de creatinina estimado > 50 ml/min y 80 ml/min) a moderada (aclaramiento de creatinina estimado 30 ml/min y 50 ml/min).

En los pacientes con insuficiencia renal moderada que sufran acontecimientos adversos no tolerables, puede reducirse la dosis a 1 mg una vez al día.

En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min), la dosis recomendada de CHAMPIX es 1 mg una vez al día. La dosis debe iniciarse con 0,5 mg una vez al día durante los tres primeros días y ser aumentada a 1 mg una vez al día. En base a la experiencia clínica limitada con CHAMPIX en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, no se recomienda el tratamiento en esta población de pacientes (ver apartado 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver apartado 5.2).

Dosis en pacientes ancianos No es necesario un ajuste de dosis en pacientes ancianos (ver la sección 5.2). Dado que es más probable que los pacientes ancianos tengan una función renal disminuida, los médicos deben considerar el estado renal de un paciente anciano.

Uso en niños Debido a los insuficientes datos de seguridad y eficacia, no se recomienda el uso de CHAMPIX en niños o adolescentes menores de 18 años (ver apartado 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efecto de deshabituación tabáquica: Los cambios fisiológicos producidos como resultado de la deshabituación tabáquica, con o sin el tratamiento con CHAMPIX, pueden alterar la farmacocinética o la farmacodinamia de algunos medicamentos, haciendo necesario un ajuste de dosis (como ejemplos se incluyen teofilina, warfarina e insulina). Como el tabaquismo induce el CYP1A2, la deshabituación tabáquica puede producir un aumento de los niveles plasmáticos de los sustratos del CYP1A2.

Durante el período postcomercialización, se han notificado casos de depresión, ideación y comportamiento suicida e intento de suicidio en pacientes sometidos a deshabituación tabáquica con Champix. No todos los pacientes habían dejado de fumar en el momento en que se iniciaron los síntomas y no todos los pacientes tenían enfermedades psiquiátricas preexistentes conocidas. Los médicos deben ser conscientes de la posible aparición de sintomatología depresiva en pacientes sometidos a deshabituación tabáquica y deben informar a sus pacientes en consecuencia. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Champix si la agitación, estado depresivo o los cambios de comportamiento preocupan al médico, paciente, familia o cuidadores, o si el paciente desarrollara una ideación o comportamiento suicida.

El estado depresivo, incluyendo con rara frecuencia ideación suicida e intento de suicidio, puede ser un síntoma de la retirada de la nicotina. Además, la deshabituación tabáquica, con o sin tratamiento farmacológico, se ha asociado con la exacerbación de enfermedades psiquiátricas subyacentes (por ejemplo, depresión).

3 No se ha establecido la seguridad y eficacia de Champix en pacientes con enfermedades psiquiátricas graves tales como esquizofrenia, trastorno bipolar y trastorno depresivo grave. Debe tratarse con precaución a los pacientes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica y se les debe advertir adecuadamente.

No se dispone de experiencia clínica con CHAMPIX en pacientes con epilepsia.

Al final del tratamiento, la interrupción del tratamiento con CHAMPIX se asoció a un aumento en la irritabilidad, ansias de fumar, depresión y/o insomnio en hasta el 3% de los pacientes. El médico debe informar al paciente en consecuencia y valorar o considerar la necesidad de reducir la dosis.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Basándose en las características de vareniclina y en la experiencia clínica hasta la fecha, CHAMPIX no tiene ninguna interacción con con otros medicamentos que sea clínicamente significativa. No se recomienda ningún ajuste de dosis de CHAMPIX ni de los medicamentos administrados concomitantemente que se listan a continuación.

Los estudios in vitro indican que no es probable que vareniclina modifique la farmacocinética de los compuestos que son metabolizados principalmente por las enzimas del citocromo P450.

Más aún, como el metabolismo de vareniclina supone menos del 10% de su aclaramiento es poco probable que los principios activos que afectan al sistema del citocromo P450, alteren la farmacocinética de vareniclina (ver apartado 5.2) y por tanto no debería ser necesario un ajuste de la dosis de CHAMPIX.

Los estudios in vitro demuestran que vareniclina no inhibe las proteínas renales humanas transportadoras a concentraciones terapéuticas. Por lo tanto, es improbable que los principios activos que se eliminan por secreción renal (por ejemplo, metformina ­ ver a continuación) estén afectados por vareniclina.

Metformina: Vareniclina no afectó la farmacocinética de metformina. Metformina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de vareniclina.

Cimetidina: La administración concomitante de cimetidina, con vareniclina incrementó la exposición sistémica de vareniclina en un 29%, debido a la reducción en la eliminación renal de vareniclina. En sujetos con la función renal normal o en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada no se recomienda ningún ajuste de dosis basado en la administración concomitante de cimetidina. En pacientes con insuficiencia renal grave, debe evitarse el uso concomitante de cimetidina y vareniclina.

Digoxina: Vareniclina no alteró la farmacocinética en estado estacionario de digoxina.

Warfarina: Vareniclina no alteró la farmacocinética de warfarina. El tiempo de protrombina (INR) no fue afectado por vareniclina. La propia deshabituación tabáquica puede producir cambios en la farmacocinética de warfarina (ver apartado 4.4).

Uso con otras terapias para la deshabituación tabáquica:

Bupropión: Vareniclina no alteró la farmacocinética en estado estacionaria de bupropión.

Terapia sustitutiva con nicotina (TSN): Cuando se administró concomitantemente vareniclina y TSN transdérmico a los fumadores durante 12 días, se observó una disminución estadísticamente significativa del promedio de la presión arterial sistólica (media 2,6 mmHg) medida en el ultimo día del estudio. En este estudio, la incidencia de náuseas, dolor de cabeza, vómitos, mareos, dispepsia y fatiga fue mayor para la combinación que para la administración única de TSN.

4 Alcohol: No existen datos suficientes sobre cualquier interacción potencial entre el alcohol y vareniclina.

No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de CHAMPIX en combinación con otras terapias distintas para la deshabituación tabáquica.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos adecuados sobre el uso de CHAMPIX en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad sobre la reproducción (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para seres humanos. CHAMPIX no debe utilizarse durante el embarazo. Se desconoce si vareniclina se excreta en la leche humana. Los estudios en animales sugieren que vareniclina se excreta en la leche. La decisión de continuar/discontinuar la lactancia o continuar/discontinuar el tratamiento con CHAMPIX debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia materna para el lactante y el beneficio del tratamiento con CHAMPIX para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

CHAMPIX puede tener un efecto pequeño o moderado sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. CHAMPIX puede producir mareos y somnolencia y por tanto puede afectar la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Deberá indicarse a los pacientes que no conduzcan, manejen maquinaria compleja o realicen actividades potencialmente peligrosas hasta que conozcan si este medicamento afecta a su capacidad para realizar estas actividades.

4.8 Reacciones adversas

La deshabituación tabáquica, ya sea con o sin tratamiento, se asocia con varios síntomas. Por ejemplo, se han descrito disforia o depresión; insomnio, irritabilidad, frustración o ira; ansiedad; dificultades para concentrarse; inquietud; disminución en el ritmo cardíaco; aumento del apetito o aumento del peso corporal en pacientes que intentan dejar de fumar. No se ha intentado, ni en el diseño ni en el análisis de los estudios de CHAMPIX, diferenciar entre los acontecimientos adversos asociados al tratamiento con el fármaco en estudio o los que están asociados a la retirada de nicotina.

Los ensayos clínicos incluyeron aproximadamente 4.000 pacientes tratados con CHAMPIX durante un periodo de hasta un año (exposición media de 84 días). En general, cuando ocurrieron reacciones adversas, estas se iniciaron durante la primera semana de tratamiento, tuvieron generalmente una gravedad de leve a moderada y no hubo diferencias por edad, raza o sexo con respecto a la incidencia de las reacciones adversas.

En los pacientes tratados con la dosis recomendada de 1 mg dos veces al día (BID) tras un periodo de titulación inicial, el efecto adverso comunicado más frecuentemente fue nauseas (28,6%). En la mayoría de los casos las nauseas se produjeron de forma temprana en el periodo de tratamiento, tuvieron una intensidad de leve a moderada y raramente llevaron a retirada.

La tasa de discontinuación de tratamiento por los acontecimientos adversos fue el 11,4% para vareniclina comparado con el 9,7% para placebo. En este grupo, la tasa de discontinuación de tratamiento para los acontecimientos más frecuentes en los pacientes tratados con vareniclina fueron tal y como se listan a continuación: náuseas (2,7% frente a 0,6% para placebo), dolor de cabeza (0,6% frente a 1,0% para placebo), insomnio (1,3% frente a 1,2% para placebo), y sueños anormales (0,2% frente a 0,2% para placebo).

En la tabla a continuación, se listan todas las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia mayor que placebo de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia (muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 , <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100) y raras (1/10.000

, <1/1.000)). Los efectos adversos se presentan por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencias.

Clasificación por Reacciones Adversas al Fármaco órganos y sistemas Infecciones e Infestaciones Poco frecuentes Bronquitis, nasofaringitis, sinusitis, infección fúngica, infección viral. Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes Aumento del apetito Poco frecuentes Anorexia, disminución del apetito, polidipsia Trastornos psiquiátricos Muy frecuentes Sueños anormales, insomnio Poco frecuentes Reacción de pánico, bradifrenia, pensamiento anormal, cambios de Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes Dolor de cabeza Frecuentes Somnolencia, mareos, disgeusia Poco frecuentes Temblor, coordinación anormal, disartria, hipertonía, inquietud, disforia, Trastornos cardíacos Poco frecuentes Fibrilación auricular, palpitaciones Trastornos oculares Poco frecuentes Escotoma, decoloración escleral, dolor ocular, midriasis, fotofobia, Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes Tinnitus Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes Disnea, tos, ronquera, dolor faringolaringeo, irritación de garganta, Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Náuseas Frecuentes Vómitos, estreñimiento, diarrea, distensión abdominal, molestias Poco frecuentes Hematemesis, hematoquezia, gastritis, enfermedad de reflujo Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes Erupción cutánea generalizada, eritema, prurito, acné, hiperhidrosis, Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes Rigidez de articulaciones, espasmos musculares, dolor de la pared Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes Glucosuria, nocturia, poliuria Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes Menorragia, secreción vaginal, disfunción sexual Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes Fatiga Poco frecuentes Molestias de pecho, dolor de pecho, pirexia, sensación de frío, astenia, Exploraciones complementarias

6 Clasificación por Reacciones Adversas al Fármaco órganos y sistemas Poco frecuentes Aumento en presión arterial, depresión segmento S-T

Durante el periodo post-comercialización, se han notificado casos de infarto de miocardio, depresión e ideación suicida en pacientes que recibían vareniclina (ver apartado 4.4).

4.9 Sobredosis

No se describió ningún caso de sobredosis en los ensayos clínicos previos a la comercialización.

En caso de sobredosis, se deben instituir las medidas de apoyo estándares según las necesidades. En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal se ha demostrado que vareniclina es dializable (ver apartado 5.2). Sin embargo, no hay ninguna experiencia en diálisis después de sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Principios activos utilizados en la dependencia por nicotina, código ATC: N07BA03

Vareniclina, se une con una afinidad y selectividad alta a los receptores neuronales para acetilcolina de tipo nicotínico 42, donde actúa como un agonista parcial - un compuesto que tiene tanto actividad agonista, con menor eficacia intrínseca que la nicotina, y actividad antagonista en presencia de nicotina.

Los estudios electrofisiológicos in vitro y los estudios neuroquímicos in vivo han demostrado que vareniclina une a los receptores neuronales para acetilcolina de tipo nicotínico 42 y estimula una actividad receptor-mediada, pero a un nivel significativamente más bajo que la nicotina. La nicotina compite por el mismo punto de unión 42 nAChR para el que vareniclina tiene mayor afinidad. Por tanto, vareniclina puede bloquear de forma efectiva la capacidad de la nicotina para activar totalmente los recetores 42 y el sistema dopaminérgico mesolímbico, el mecanismo neuronal que sirve de base para el refuerzo y recompensa que se experimenta al fumar. Vareniclina es altamente selectivo y se une más potentemente al subtipo del receptor 42 (Ki=0,15 nM) que a otros receptores nicotínicos comunes (34 Ki=84 nM, 7 Ki=620 nM, 1 Ki=3.400 nM), o a los receptores no nicotínicos y transportadores (Ki>1 µM, excepto los receptores 5-HT3: Ki=350 nM).

La eficacia de CHAMPIX en la deshabituación tabáquica es el resultado de la actividad agonista parcial de vareniclina sobre el receptor nicotínico 42 donde su unión produce un efecto suficiente para aliviar los síntomas de ansia de fumar y abstinencia (actividad agonista), a la vez que produce simultáneamente una reducción de los efectos gratificantes y de refuerzo del fumar al prevenir la unión de nicotina a los receptores 42 (actividad antagonista).

Eficacia Clínica

La eficacia de CHAMPIX en la deshabituación tabáquica se demostró en 3 ensayos clínicos con fumadores crónicos de cigarrillos (10 cigarrillos al día). 2619 pacientes recibieron 1 mg dos veces al

dia (BID) de CHAMPIX (titulados durante la primera semana), 669 pacientes recibieron 150 mg BID de bupropion (también titulados) y 684 pacientes recibieron placebo.

Estudios Clínicos Comparativos

Dos ensayos clínicos idénticos doble ciego compararon prospectivamente la eficacia de CHAMPIX (1 mg dos veces al día), bupropión de liberación prolongada (150 mg dos veces al día) y placebo en la deshabituación tabáquica. En estos estudios de 52 semanas de duración, los pacientes recibieron tratamiento durante 12 semanas, seguido de una fase sin tratamiento de 40 semanas.

La variable primaria de los dos estudios fue el índice de abandono continuo de 4 semanas (4W-CQR) desde la semana 9 hasta la semana 12, confirmado por el monóxido de carbono (CO). La variable primaria de CHAMPIX demostró una superioridad estadística comparado con bupropion y placebo.

Tras la fase sin tratamiento de 40 semanas, una variable secundaria clave para ambos estudios fue el Índice de Abstinencia Continua (AC) en la semana 52. AC se definió como la proporción de todos los sujetos tratados que no fumaron (ni siquiera una calada de un cigarrillo) desde la Semana 9 hasta la Semana 52 y que no tuvieron una medida de CO exhalado de >10 ppm. Los índices de 4W-CQR (semanas 9 hasta 12), y AC (semanas 9 hasta 52) de los estudios 1 y 2 se incluyen en la siguiente tabla:

Estudio 1 (n=1022) Estudio 2 (n=1023) CHAMPIX 44,4% 22,1% 44,0% 23,0% Bupropion 29,5% 16,4% 30,0% 15,0% Placebo 17,7% 8,4% 17,7% 10,3% Odds Ratio 3,91 3,13 3,85 2,66 CHAMPIX vs placebo P<0,0001 P<0,0001 P<0,0001 P<0,0001 Odds Ratio 1,96 1,45 1,89 1,72 CHAMPIX vs bupropion P<0,0001 P=0,0640 P<0,0001 P=0,0062

Los efectos de ansia de fumar, retirada y refuerzo de fumar notificados por los pacientes En los dos Estudios 1 y 2 durante el tratamiento activo, los síntomas del ansia de fumar y la retirada fueron significativamente reducidos en los pacientes aleatorizados a CHAMPIX comparado con placebo. Además, CHAMPIX redujo significativamente los efectos de refuerzo del fumar, que pueden perpetuar el comportamiento de fumar en pacientes que fuman durante el tratamiento, comparado con placebo. No se midieron los efectos de vareniclina sobre el ansia de fumar, retirada y reforzamiento de fumar durante la fase de seguimiento a largo plazo sin tratamiento.

Estudio del Mantenimiento de Abstinencia El tercer estudio valoró el beneficio de una terapia adicional de 12 semanas con CHAMPIX en el mantenimiento de abstinencia. Los pacientes en este estudio (n=1.927) recibieron CHAMPIX 1 mg dos veces al día durante un periodo de 12 semanas sin enmascaramiento. Los pacientes que dejaron de fumar antes de la Semana 12 después fueron aleatorizados para recibir o bien CHAMPIX (1 mg dos veces al día) o placebo durante un periodo adicional de 12 semanas para una duración total de estudio de 52 semanas.

La variable primaria del estudio fue el índice de abstinencia continua confirmada por CO desde la semana 13 hasta la semana 24 en la fase doble ciego de tratamiento. Una variable secundaria clave fue el índice de abstinencia continua (AC) de la semana 13 hasta la semana 52.

Este estudio demostró el beneficio de un tratamiento adicional de 12 semanas con CHAMPIX 1 mg dos veces al día para el mantenimiento de la deshabituación tabáquica comparado con placebo. La razón de disparidad del mantenimiento de la abstinencia en la semana 24, después de un tratamiento

adicional de 12 semanas con CHAMPIX, fue 2,47 veces para placebo (p<0,0001). La superioridad frente a placebo en AC se mantuvo hasta la semana 52 (Razón de disparidad=1,35, p=0,0126).

Los resultados claves se resumen en la tabla a continuación:

CHAMPIX Placebo Diferencia Odds Ratio AC semana 70,6%* 49,8% 20,8% 2,47 13-24 (15,4%-26,2%) (1,95-3,15) AC semana 44,0%** 37,1% 6,9% 1,35 13-52 (1,4%-12,5%) (1,07-1,70)

Actualmente se dispone de una experiencia clínica limitada del uso de CHAMPIX en personas de raza negra para determinar su eficacia clínica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Las concentraciones máximas de vareniclina ocurren generalmente a las 3-4 horas después de la administración. Después de la administración de dosis múltiples orales a voluntarios sanos, se alcanzaron las condiciones de estado estacionario a los 4 días. La absorción es prácticamente completa después de la administración oral y la disponibilidad sistémica es alta. La biodisponibilidad oral de vareniclina no se ve afectada por los alimentos ni por la hora de administración de la dosis.

Distribución: Vareniclina se distribuye en los tejidos, incluyendo el cerebro. El volumen aparente de distribución llega a los 415 litros (% CV = 50) en estado estacionario. La unión de vareniclina a proteína plasmática es baja (< 20%) e independiente tanto de la edad como de la función renal. En roedores, vareniclina atraviesa la placenta y se excreta en la leche.

Biotransformación: Vareniclina experimenta un metabolismo mínimo, el 92% es excretado sin alteraciones en la orina y menos del 10% se excreta como metabolitos. Los metabolitos menores en orina incluyen N-carbamoilglucuronido de vareniclina e hidroxivareniclina. En circulación, vareniclina supone un 91% de los productos relacionados. Los metabolitos circulantes menores incluyen N-carbamoilglucuronido de vareniclina y n-glucosilvareniclina.

Eliminación: La semivida de eliminación de vareniclina es de aproximadamente 24 horas. La eliminación renal de vareniclina se produce principalmente por la filtración glomerular junto con secreción tubular activa a través del transportador catiónico orgánico, OCT2. (ver apartado 4.5).

Linealidad/No linealidad: Vareniclina exhibe una cinética lineal cuando se administra como dosis única (0,1 a 3 mg) o repetida (1 a 3 mg/día).

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes: No existen diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de vareniclina debidas a la edad, raza, sexo, condición de fumador, o el uso de medicamentos concomitantes, tal y como se demuestra en los estudios farmacocinéticos específicos y en los análisis farmacocinéticos en poblaciones.

Pacientes con insuficiencia hepática: Debido a la ausencia de metabolismo hepático significativo, la farmacocinética de vareniclina no debe estar afectada en pacientes con insuficiencia hepática. (ver apartado 4.2).

Insuficiencia renal: La farmacocinética de vareniclina se mantuvo inalterada en los sujetos con insuficiencia renal leve (eliminación creatinina estimada > 50 ml/min y 80 ml/min). En los pacientes con insuficiencia renal moderada (eliminación creatinina estimada 30 ml/min y 50 ml/min), la exposición a vareniclina incrementó 1,5 veces comparada con los sujetos con una función renal normal

(eliminación creatinina estimada > 80 ml/min). En los sujetos con insuficiencia renal grave (eliminación creatinina estimada < 30 ml/min), la exposición de vareniclina se incrementó 2,1 veces. En los sujetos con enfermedad renal de estadio terminal (ESRD), vareniclina fue eliminado eficazmente mediante hemodiálisis. (ver apartado 4.2).

Ancianos: La farmacocinética de vareniclina en pacientes ancianos con función renal normal (65-75 años) es similar a la de adultos más jóvenes (ver apartado 4.2). Para pacientes con la función renal reducida ver sección 4.2.

Adolescentes: Cuando 22 adolescentes de 12 a 17 años de edad (inclusive) recibieron una única dosis de 0,5 mg y 1 mg de vareniclina la farmacocinética de vareniclina fue aproximadamente dosis proporcional entre las dosis de 0,5 mg y 1 mg. La exposición sistémica, tal y como se valoró por AUC (0-inf), y la eliminación renal de vareniclina fueron comparables a las de adultos. Se observó un aumento del 30% en la Cmax y un acortamiento de la semivida de eliminación (10,9 h) en adolescentes en comparación con adultos (ver apartado 4.2).

Los estudios in vitro demuestran que vareniclina no inhibe las enzimas del citocromo P450 (IC50>6.400 ng/ml). Las enzimas P450 estudiadas fueron: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4/5. En hepatocitos humanos in vitro, vareniclina ha demostrado no inducir la actividad de los enzimas del citocromo P450 1A2 y 3A4. Por tanto, es poco probable que vareniclina modifique la farmacocinética de aquellos compuestos que se metabolizan principalmente a través de las enzimas del citocromo P450.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no han revelado ningún riesgo especial para los seres humanos en base a los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, fertilidad y desarrollo embrio-fetal. En ratas macho tratadas durante 2 años con vareniclina, hubo un aumento en la incidencia de hibernomas (tumor de grasa parda) relacionado con la dosis. En las camadas de ratas preñadas que recibieron vareniclina hubo una reducción de la fertilidad y aumentos en la respuesta por sobresalto auditivo (ver apartado 4.6). Estos efectos se observaron solo a niveles de exposición considerados como un exceso suficiente de la exposición máxima en humanos lo que indica poca relevancia para el uso clínico. Los datos preclínicos indican que vareniclina tiene propiedades de refuerzo aunque con menor potencia que la nicotina. En los estudios clínicos en humanos, vareniclina evidenció un bajo potencial de abuso.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina Hidrogenofosfato de calcio anhidro Croscarmelosa sódica Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Recubrimiento

Hipromelosa Dióxido de Titanio (E171) Macrogoles Triacetina

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Envases para el inicio del tratamiento Blisters de Aclar/ PVC con una parte posterior de lámina de aluminio que contienen un blister transparente con 11 comprimidos recubiertos con película de 0,5 mg y un segundo blister transparente con 14 comprimidos recubiertos con película de 1 mg en un acondicionamiento exterior de cartón termosellado.

Blisters de Aclar/ PVC con una parte posterior de lámina de aluminio que contienen un blister transparente con 11 comprimidos recubiertos con película de 0,5 mg y un segundo blister transparente que contiene 14 comprimidos recubiertos con película de 1 mg en una caja.

Blisters de Aclar/ PVC con una parte posterior de lámina de aluminio que contienen un blister transparente con 11 comprimidos recubiertos con película de 0,5 mg y 14 comprimidos recubiertos con película de 1 mg y un segundo blister transparente con 28 comprimidos recubiertos con película de 1 mg en un acondicionamiento exterior de cartón termosellado.

Envases para el mantenimiento Blisters de Aclar/ PVC con una parte posterior de lámina de aluminio en un envase que contiene 28 comprimidos recubiertos con película de 0,5 mg en un acondicionamiento exterior de cartón termosellado.

Blisters de Aclar/ PVC con una parte posterior de lámina de aluminio en un envase que contiene 56 comprimidos recubiertos con película de 0,5 mg en un acondicionamiento exterior de cartón termosellado.

Frasco blanco azulado de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de seguridad a prueba de niños de polipropileno y un sello de inducción de lámina de aluminio / polietileno que contiene 56 comprimidos recubiertos con película de 0,5 mg.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/360/003 EU/1/06/360/008 EU/1/06/360/012 EU/1/06/360/006 EU/1/06/360/007 EU/1/06/360/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

26/09/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CHAMPIX 1 mg comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 1 mg de vareniclina (como tartrato).

Para la lista completa de excipientes, ver la sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película

Comprimidos recubiertos con película de 1 mg: Comprimidos biconvexos, con forma capsular, y de color azul pálido, grabados con "Pfizer" en una cara y "CHX 1.0" en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

CHAMPIX está indicado en adultos para dejar de fumar.

4.2 Posología y forma de administración

Las terapias de deshabituación tabáquica tienen más posibilidades de éxito en los pacientes que están motivados a dejar de fumar y que tienen asesoramiento y apoyo adicional.

CHAMPIX se administra por vía oral. La dosis recomendada es 1 mg de vareniclina dos veces al día después de una titulación semanal tal y como se lista a continuación:

Días 1 ­ 3: 0,5 mg una vez al día Días 4 ­ 7: 0,5 mg dos veces al día Día 8 ­ Fin del tratamiento: 1 mg dos veces al día

El paciente debe fijar una fecha para dejar de fumar. La dosificación con CHAMPIX debe iniciarse 1- 2 semanas antes de esta fecha.

En aquellos pacientes que no puedan tolerar los efectos adversos de CHAMPIX, deberá reducirse la dosis de forma temporal o permanente a 0,5 mg dos veces al día

Los comprimidos de CHAMPIX deben tragarse enteros con agua. CHAMPIX puede tomarse con o sin alimentos.

Los pacientes deben ser tratados con CHAMPIX durante 12 semanas. En los pacientes que al final de las 12 semanas hayan conseguido dejar de fumar con éxito, puede considerarse un tratamiento adicional de 12 semanas con CHAMPIX a una dosis de 1 mg dos veces al día (ver apartado 5.1)

No hay datos disponibles de la eficacia del tratamiento adicional de 12 semanas en los pacientes que no consiguen dejar de fumar durante la terapia inicial o que tienen una recaída después del tratamiento.

13 En la terapia de deshabituación tabáquica, el riesgo de recaída es elevado en el periodo inmediatamente siguiente al fin del tratamiento. Se puede considerar una reducción de la dosis en pacientes con un riesgo elevado de recaída (ver apartado 4.4).

Pacientes con insuficiencia renal No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal de leve (aclaramiento de creatinina estimado > 50 ml/min y 80 ml/min) a moderado (aclaramiento de creatinina estimado 30 ml/min y 50 ml/min).

En los pacientes con insuficiencia renal moderado que sufran acontecimientos adversos no tolerables, puede reducirse la dosis a 1 mg una vez al día.

En los pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina estimado < 30 ml/min), la dosis recomendada de CHAMPIX es 1 mg una vez al día. La dosis debe iniciarse con 0,5 mg una vez al día durante los tres primeros días y ser aumentada a 1 mg una vez al día. En base a la experiencia clínica limitada con CHAMPIX en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal, no se recomienda el tratamiento en esta población de pacientes (ver apartado 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática No es necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática (ver apartado 5.2).

Dosis en pacientes ancianos No es necesario un ajuste de dosis en pacientes ancianos (ver la sección 5.2). Dado que es más probable que los pacientes ancianos tengan una función renal disminuida, los médicos deben considerar el estado renal de un paciente anciano.

Uso en niños Debido a los insuficientes datos de seguridad y eficacia, no se recomienda el uso de CHAMPIX en niños o adolescentes menores de 18 años (ver apartado 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Efecto de deshabituación tabáquica: Los cambios fisiológicos producidos como resultado de la deshabituación tabáquica, con o sin el tratamiento con CHAMPIX, pueden alterar la farmacocinética o la farmacodinamia de algunos medicamentos, haciendo necesario un ajuste de dosis (como ejemplos se incluyen teofilina, warfarina e insulina). Como el tabaquismo induce el CYP1A2, la deshabituación tabáquica puede producir un aumento de los niveles plasmáticos de los sustratos del CYP1A2.

Durante el período postcomercialización, se han notificado casos de depresión, ideación y comportamiento suicida e intento de suicidio en pacientes sometidos a deshabituación con Champix. No todos los pacientes habían dejado de fumar en el momento en que se iniciaron los síntomas y no todos los pacientes tenían enfermedades psiquiatritas preexistentes conocidas Los médicos deben ser conscientes de la posible aparición de sintomatología depresiva en pacientes sometidos a deshabituación tabáquica y deben informar a sus pacientes en consecuencia. Se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Champix si la agitación, estado depresivo o los cambios de comportamiento preocuparan al médico, paciente, familia o cuidadores, o si el paciente desarrollara una ideación o comportamiento suicida.

El estado depresivo, incluyendo con rara frecuencia ideación suicida e intento de suicidio, puede ser un síntoma de la retirada de la nicotina. Además, la deshabituación tabáquica, con o sin tratamiento farmacológico, se ha asociado con la exacerbación de enfermedades psiquiátricas subyacentes (por ejemplo, depresión).

14 No se ha establecido la seguridad y eficacia de Champix en pacientes con enfermedades psiquiátricas graves tales como esquizofrenia, trastorno bipolar y trastorno depresivo grave. Debe tratarse con precaución a los pacientes con antecedentes de enfermedad psiquiátrica y se les debe advertir adecuadamente.

No se dispone de experiencia clínica con CHAMPIX en pacientes con epilepsia.

Al final del tratamiento, la interrupción del tratamiento con CHAMPIX se asoció a un aumento en la irritabilidad, ansias de fumar, depresión y/o insomnio en hasta el 3% de los pacientes. El médico debe informar al paciente en consecuencia y valorar o considerar la necesidad de reducir la dosis.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Basándose en las características de vareniclina y en la experiencia clínica hasta la fecha, CHAMPIX no tiene ninguna interacción con con otros medicamentos que sea clínicamente significativa. No se recomienda ningún ajuste de dosis de CHAMPIX ni de los medicamentos administrados concomitantemente que se listan a continuación.

Los estudios in vitro indican que no es probable que vareniclina modifique la farmacocinética de los compuestos que son metabolizados principalmente por las enzimas del citocromo P450.

Más aún, como el metabolismo de vareniclina supone menos del 10% de su aclaramiento es poco probable que los principios activos que afectan al sistema del citocromo P450, alteren la farmacocinética de vareniclina (ver apartado 5.2) y por tanto no debería ser necesario un ajuste de la dosis de CHAMPIX.

Los estudios in vitro demuestran que vareniclina no inhibe las proteínas renales humanas transportadoras a concentraciones terapéuticas. Por lo tanto, es improbable que los principios activos que se eliminan por secreción renal (por ejemplo, metformina ­ ver a continuación) estén afectados por vareniclina.

Metformina: Vareniclina no afectó la farmacocinética de metformina. Metformina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de vareniclina.

Cimetidina: La administración concomitante de cimetidina, con vareniclina incrementó la exposición sistémica de vareniclina en un 29%, debido a la reducción en la eliminación renal de vareniclina. En sujetos con la función renal normal o en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada no se recomienda ningún ajuste de dosis basado en la administración concomitante de cimetidina. En pacientes con insuficiencia renal grave, debe evitarse el uso concomitante de cimetidina y vareniclina.

Digoxina: Vareniclina no alteró la farmacocinética en estado estacionario de digoxina.

Warfarina: Vareniclina no alteró la farmacocinética de warfarina. El tiempo de protrombina (INR) no fue afectado por vareniclina. La propia deshabituación tabáquica puede producir cambios en la farmacocinética de warfarina (ver apartado 4.4).

Uso con otras terapias para la deshabituación tabáquica:

Bupropión: Vareniclina no alteró la farmacocinética en estado estacionaria de bupropión.

Terapia sustitutiva con nicotina (TSN): Cuando se administró concomitantemente vareniclina y TSN transdérmico a los fumadores durante 12 días, se observó una disminución estadísticamente significativa del promedio de la presión arterial sistólica (media 2,6 mmHg) medida en el ultimo día del estudio. En este estudio, la incidencia de náuseas, dolor de cabeza, vómitos, mareos, dispepsia y fatiga fue mayor para la combinación que para la administración única de TSN.

15 Alcohol: No existen datos suficientes sobre cualquier interacción potencial entre el alcohol y vareniclina.

No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de CHAMPIX en combinación con otras terapias distintas para la deshabituación tabáquica.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de datos adecuados sobre el uso de CHAMPIX en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad sobre la reproducción (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para seres humanos. CHAMPIX no debe utilizarse durante el embarazo. Se desconoce si vareniclina se excreta en la leche humana. Los estudios en animales sugieren que vareniclina se excreta en la leche. La decisión de continuar/discontinuar la lactancia o continuar/discontinuar el tratamiento con CHAMPIX debe tomarse considerando el beneficio de la lactancia materna para el lactante y el beneficio del tratamiento con CHAMPIX para la madre.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

CHAMPIX puede tener un efecto pequeño o moderado sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. CHAMPIX puede producir mareos y somnolencia y por tanto puede afectar la capacidad para conducir y utilizar maquinaria. Deberá indicarse a los pacientes que no conduzcan, manejen maquinaria compleja o realicen actividades potencialmente peligrosas hasta que conozcan si este medicamento afecta a su capacidad para realizar estas actividades.

4.8 Reacciones adversas

La deshabituación tabáquica, ya sea con o sin tratamiento, se asocia con varios síntomas. Por ejemplo, se han descrito disforia o depresión; insomnio, irritabilidad, frustración o ira; ansiedad; dificultades para concentrarse; inquietud; disminución en el ritmo cardíaco; aumento del apetito o aumento del peso corporal en pacientes que intentan dejar de fumar. No se ha intentado, ni en el diseño ni en el análisis de los estudios de CHAMPIX, diferenciar entre los acontecimientos adversos asociados al tratamiento con el fármaco en estudio o los que están asociados a la retirada de nicotina.

Los ensayos clínicos incluyeron aproximadamente 4.000 pacientes tratados con CHAMPIX durante un periodo de hasta un año (exposición media de 84 días). En general, cuando ocurrieron reacciones adversas, estas se iniciaron durante la primera semana de tratamiento, tuvieron generalmente una gravedad de leve a moderada y no hubo diferencias por edad, raza o sexo con respecto a la incidencia de las reacciones adversas.

En los pacientes tratados con la dosis recomendada de 1 mg dos veces al día (BID) tras un periodo de titulación inicial, el efecto adverso comunicado más frecuentemente fue nauseas (28,6%). En la mayoría de los casos las nauseas se produjeron de forma temprana en el periodo de tratamiento, tuvieron una intensidad de leve a moderada y raramente llevaron a retirada.

La tasa de discontinuación de tratamiento por los acontecimientos adversos fue el 11,4% para vareniclina comparado con el 9,7% para placebo. En este grupo, la tasa de discontinuación de tratamiento para los acontecimientos más frecuentes en los pacientes tratados con vareniclina fueron tal y como se listan a continuación: náuseas (2,7% frente a 0,6% para placebo), dolor de cabeza (0,6% frente a 1,0% para placebo), insomnio (1,3% frente a 1,2% para placebo), y sueños anormales (0,2% frente a 0,2% para placebo).

En la tabla a continuación, se listan todas las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia mayor que placebo de acuerdo con la clasificación por órganos y sistemas y por frecuencia (muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100) y raras (1/10.000,

<1/1.000)). Los efectos adversos se presentan por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencias.

Clasificación por Reacciones Adversas al Fármaco órganos y sistemas Infecciones e Infestaciones Poco frecuentes Bronquitis, nasofaringitis, sinusitis, infección fúngica, infección viral. Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuentes Aumento del apetito Poco frecuentes Anorexia, disminución del apetito, polidipsia Trastornos psiquiátricos Muy frecuentes Sueños anormales, insomnio Poco frecuentes Reacción de pánico, bradifrenia, pensamiento anormal, cambios de Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes Dolor de cabeza Frecuentes Somnolencia, mareos, disgeusia Poco frecuentes Temblor, coordinación anormal, disartria, hipertonía, inquietud, disforia, Trastornos cardíacos Poco frecuentes Fibrilación auricular, palpitaciones Trastornos oculares Poco frecuentes Escotoma, decoloración escleral, dolor ocular, midriasis, fotofobia, Trastornos del oído y del laberinto Poco frecuentes Tinnitus Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes Disnea, tos, ronquera, dolor faringolaringeo, irritación de garganta, Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes Náuseas Frecuentes Vómitos, estreñimiento, diarrea, distensión abdominal, molestias Poco frecuentes Hematemesis, hematoquezia, gastritis, enfermedad de reflujo Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes Erupción cutánea generalizada, eritema, prurito, acné, hiperhidrosis, Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes Rigidez de articulaciones, espasmos musculares, dolor de la pared Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes Glucosuria, nocturia, poliuria Trastornos del aparato reproductor y de la mama Poco frecuentes Menorragia, secreción vaginal, disfunción sexual Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes Fatiga Poco frecuentes Molestias de pecho, dolor de pecho, pirexia, sensación de frío, astenia, Exploraciones complementarias

17 Clasificación por Reacciones Adversas al Fármaco órganos y sistemas Poco frecuentes Aumento en presión arterial, depresión segmento S-T

Durante el periodo post-comercialización, se han notificado casos de infarto de miocardio, depresión e ideación suicida en pacientes que recibían vareniclina (ver apartado 4.4).

4.9 Sobredosis

No se describió ningún caso de sobredosis en los ensayos clínicos previos a la comercialización.

En caso de sobredosis, se debe instituir las medidas de apoyo estándares según las necesidades. En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal se ha demostrado que vareniclina es dializable (ver apartado 5.2). Sin embargo, no hay ninguna experiencia en diálisis después de sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Principios activos utilizados en la dependencia por nicotina, código ATC: N07BA03

Vareniclina, se une con una afinidad y selectividad alta a los receptores neuronales para acetilcolina de tipo nicotínico 42, donde actúa como un agonista parcial - un compuesto que tiene tanto actividad agonista, con menor eficacia intrínseca que la nicotina, y actividad antagonista en presencia de nicotina.

Los estudios electrofisiológicos in vitro y los estudios neuroquímicos in vivo han demostrado que vareniclina une a los receptores neuronales para acetilcolina de tipo nicotínico 42 y estimula una actividad receptor-mediada, pero a un nivel significativamente más bajo que la nicotina. La nicotina compite por el mismo punto de unión 42 nAChR para el que vareniclina tiene mayor afinidad. Por tanto, vareniclina puede bloquear de forma efectiva la capacidad de la nicotina para activar totalmente los recetores 42 y el sistema dopaminérgico mesolímbico, el mecanismo neuronal que sirve de base para el refuerzo y recompensa que se experimenta al fumar. Vareniclina es altamente selectivo y se une más potentemente al subtipo del receptor 42 (Ki=0,15 nM) que a otros receptores nicotínicos comunes (34 Ki=84 nM, 7 Ki=620 nM, 1 Ki=3.400 nM), o a los receptores no nicotínicos y transportadores (Ki>1 µM, excepto los receptores 5-HT3: Ki=350 nM).

La eficacia de CHAMPIX en la deshabituación tabáquica es el resultado de la actividad agonista parcial de vareniclina sobre el receptor nicotínico 42 donde su unión produce un efecto suficiente para aliviar los síntomas de ansia de fumar y abstinencia (actividad agonista), a la vez que produce simultáneamente una reducción de los efectos gratificantes y de refuerzo del fumar al prevenir la unión de nicotina a los receptores 42 (actividad antagonista).

Eficacia Clínica

La eficacia de CHAMPIX en la deshabituación tabáquica se demostró en 3 ensayos clínicos con fumadores crónicos de cigarrillos (10 cigarrillos al día). 2619 pacientes recibieron 1 mg dos veces al

día (BID) de CHAMPIX (titulados durante la primera semana), 669 pacientes recibieron 150 mg BID de bupropion (también titulados) y 684 pacientes recibieron placebo.

Estudios Clínicos Comparativos

Dos ensayos clínicos idénticos doble ciego compararon prospectivamente la eficacia de CHAMPIX (1 mg dos veces al día), bupropión de liberación prolongada (150 mg dos veces al día) y placebo en la deshabituación tabáquica. En estos estudios de 52 semanas de duración, los pacientes recibieron tratamiento durante 12 semanas, seguido de una fase sin tratamiento de 40 semanas.

La variable primaria de los dos estudios fue el índice de abandono continuo de 4 semanas (4W-CQR) desde la semana 9 hasta la semana 12, confirmado por el monóxido de carbono (CO). La variable primaria de CHAMPIX demostró una superioridad estadística comparado con bupropion y placebo.

Tras la fase sin tratamiento de 40 semanas, una variable secundaria clave para ambos estudios fue el Índice de Abstinencia Continua (AC) en la semana 52. AC se definió como la proporción de todos los sujetos tratados que no fumaron (ni siquiera una calada de un cigarrillo) desde la Semana 9 hasta la Semana 52 y que no tuvieron una medida de CO exhalado de >10 ppm. Los índices de 4W-CQR (semanas 9 hasta 12), y AC (semanas 9 hasta 52) de los estudios 1 y 2 se incluyen en la siguiente tabla:

Estudio 1 (n=1022) Estudio 2 (n=1023) CHAMPIX 44,4% 22,1% 44,0% 23,0% Bupropion 29,5% 16,4% 30,0% 15,0% Placebo 17,7% 8,4% 17,7% 10,3% Odds Ratio 3,91 3,13 3,85 2,66 CHAMPIX vs placebo P<0,0001 P<0,0001 P<0,0001 P<0,0001 Odds Ratio 1,96 1,45 1,89 1,72 CHAMPIX vs bupropion P<0,0001 P=0,0640 P<0,0001 P=0,0062

Los efectos de ansia de fumar, retirada y refuerzo de fumar notificados por los pacientes En los dos Estudios 1 y 2 durante el tratamiento activo, los síntomas del ansia de fumar y la retirada fueron significativamente reducidos en los pacientes aleatorizados a CHAMPIX comparado con placebo. Además, CHAMPIX redujo significativamente los efectos de refuerzo del fumar, que pueden perpetuar el comportamiento de fumar en pacientes que fuman durante el tratamiento, comparado con placebo. No se midieron los efectos de vareniclina sobre el ansia de fumar, retirada y reforzamiento de fumar durante la fase de seguimiento a largo plazo sin tratamiento.

Estudio del Mantenimiento de Abstinencia El tercer estudio valoró el beneficio de una terapia adicional de 12 semanas con CHAMPIX en el mantenimiento de abstinencia. Los pacientes en este estudio (n=1.927) recibieron CHAMPIX 1 mg dos veces al día durante un periodo de 12 semanas sin enmascaramiento. Los pacientes que dejaron de fumar antes de la Semana 12 después fueron aleatorizados para recibir o bien CHAMPIX (1 mg dos veces al día) o placebo durante un periodo adicional de 12 semanas para una duración total de estudio de 52 semanas.

La variable primaria del estudio fue el índice de abstinencia continua confirmada por CO desde la semana 13 hasta la semana 24 en la fase doble ciego de tratamiento. Una variable secundaria clave fue el índice de abstinencia continua (AC) de la semana 13 hasta la semana 52.

Este estudio demostró el beneficio de un tratamiento adicional de 12 semanas con CHAMPIX 1 mg dos veces al día para el mantenimiento de la deshabituación tabáquica comparado con placebo. La razón de disparidad del mantenimiento de la abstinencia en la semana 24, después de un tratamiento

adicional de 12 semanas con CHAMPIX, fue 2,47 veces para placebo (p<0,0001). La superioridad frente a placebo en AC se mantuvo hasta la semana 52 (Razón de disparidad=1,35, p=0,0126).

Los resultados claves se resumen en la tabla a continuación:

CHAMPIX Placebo Diferencia Odds Ratio AC semana 70,6%* 49,8% 20,8% 2,47 13-24 (15,4%-26,2%) (1,95-3,15) AC semana 44,0%** 37,1% 6,9% 1,35 13-52 (1,4%-12,5%) (1,07-1,70)

Actualmente se dispone de una experiencia clínica limitada del uso de CHAMPIX en personas de raza negra para determinar su eficacia clínica.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Las concentraciones máximas de vareniclina ocurren generalmente a las 3-4 horas después de la administración. Después de la administración de dosis múltiples orales a voluntarios sanos, se alcanzaron las condiciones de estado estacionario a los 4 días. La absorción es prácticamente completa después de la administración oral y la disponibilidad sistémica es alta. La biodisponibilidad oral de vareniclina no se ve afectada por los alimentos ni por la hora de administración de la dosis.

Distribución: Vareniclina se distribuye en los tejidos, incluyendo el cerebro. El volumen aparente de distribución llega a los 415 litros (% CV = 50) en estado estacionario. La unión de vareniclina a proteína plasmática es baja (< 20%) e independiente tanto de la edad como de la función renal. En roedores, vareniclina atraviesa la placenta y se excreta en la leche.

Biotransformación: Vareniclina experimenta un metabolismo mínimo, el 92% es excretado sin alteraciones en la orina y menos del 10% se excreta como metabolitos. Los metabolitos menores en orina incluyen N-carbamoilglucuronido de vareniclina e hidroxivareniclina. En circulación, vareniclina supone un 91% de los productos relacionados. Los metabolitos circulantes menores incluyen N-carbamoilglucuronido de vareniclina y n-glucosilvareniclina.

Eliminación: La semivida de eliminación de vareniclina es de aproximadamente 24 horas. La eliminación renal de vareniclina se produce principalmente por la filtración glomerular junto con secreción tubular activa a través del transportador catiónico orgánico, OCT2. (ver apartado 4.5).

Linealidad/No linealidad: Vareniclina exhibe una cinética lineal cuando se administra como dosis única (0,1 a 3 mg) o repetida (1 a 3 mg/día).

Farmacocinética en poblaciones especiales de pacientes: No existen diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de vareniclina debidas a la edad, raza, sexo, condición de fumador, o el uso de medicamentos concomitantes, tal y como se demuestra en los estudios farmacocinéticos específicos y en los análisis farmacocinéticos en poblaciones.

Pacientes con insuficiencia hepática: Debido a la ausencia de metabolismo hepático significativo, la farmacocinética de vareniclina no debe estar afectada en pacientes con insuficiencia hepática. (ver apartado 4.2).

Insuficiencia renal: La farmacocinética de vareniclina se mantuvo inalterada en los sujetos con insuficiencia renal leve (eliminación creatinina estimada > 50 ml/min y 80 ml/min). En los pacientes con insuficiencia renal moderada (eliminación creatinina estimada 30 ml/min y 50 ml/min), la exposición a vareniclina incrementó 1,5 veces comparada con los sujetos con una función renal normal

(eliminación creatinina estimada > 80 ml/min). En los sujetos con insuficiencia renal grave (eliminación creatinina estimada < 30 ml/min), la exposición de vareniclina se incrementó 2,1 veces. En los sujetos con enfermedad renal de estadio terminal (ESRD), vareniclina fue eliminado eficazmente mediante hemodiálisis. (ver apartado 4.2).

Ancianos: La farmacocinética de vareniclina en pacientes ancianos con función renal normal (65-75 años) es similar a la de adultos más jóvenes (ver apartado 4.2). Para pacientes con la función renal reducida ver sección 4.2.

Adolescentes: Cuando 22 adolescentes de 12 a 17 años de edad (inclusive) recibieron una única dosis de 0,5 mg y 1 mg de vareniclina la farmacocinética de vareniclina fue aproximadamente dosis proporcional entre las dosis de 0,5 mg y 1 mg. La exposición sistémica, tal y como se valoró por AUC (0-inf), y la eliminación renal de vareniclina fueron comparables a las de adultos. Se observó un aumento del 30% en la Cmax y un acortamiento de la semivida de eliminación (10,9 h) en adolescentes en comparación con adultos (ver apartado 4.2).

Los estudios in vitro demuestran que vareniclina no inhibe las enzimas del citocromo P450 (IC50>6.400 ng/ml). Las enzimas P450 estudiadas fueron: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 y 3A4/5. En hepatocitos humanos in vitro, vareniclina ha demostrado no inducir la actividad de los enzimas del citocromo P450 1A2 y 3A4. Por tanto, es poco probable que vareniclina modifique la farmacocinética de aquellos compuestos que se metabolizan principalmente a través de las enzimas del citocromo P450.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no han revelado ningún riesgo especial para los seres humanos en base a los estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad, fertilidad y desarrollo embrio-fetal. En ratas macho tratadas durante 2 años con vareniclina, hubo un aumento en la incidencia de hibernomas (tumor de grasa parda) relacionado con la dosis. En las camadas de ratas preñadas que recibieron vareniclina hubo una reducción de la fertilidad y aumentos en la respuesta por sobresalto auditivo (ver apartado 4.6). Estos efectos se observaron solo a niveles de exposición considerados como un exceso suficiente de la exposición máxima en humanos lo que indica poca relevancia para el uso clínico. Los datos preclínicos indican que vareniclina tiene propiedades de refuerzo aunque con menor potencia que la nicotina. En los estudios clínicos en humanos, vareniclina evidenció un bajo potencial de abuso.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido

Celulosa microcristalina Hidrogenofosfato de calcio anhidro Croscarmelosa sódica Sílice coloidal anhidra Estearato de magnesio

Recubrimiento

Hipromelosa Dióxido de Titanio (E171) Laca alumínica de carmín de índigo E132 Macrogoles Triacetina

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

2 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Envases para el inicio del tratamiento Blisters de Aclar/ PVC con una parte posterior de lámina de aluminio que contienen un blister transparente con 11 comprimidos recubiertos con película de 0,5 mg y un segundo blister transparente con 14 comprimidos recubiertos con película de 1 mg en un acondicionamiento exterior de cartón termosellado.

Blisters de Aclar/ PVC con una parte posterior de lámina de aluminio que contienen un blister transparente con 11 comprimidos recubiertos con película de 0,5 mg y un segundo blister transparente que contiene 14 comprimidos recubiertos con película de 1 mg en una caja.

Blisters de Aclar/ PVC con una parte posterior de lámina de aluminio que contienen un blister transparente con 11 comprimidos recubiertos con película de 0,5 mg y 14 comprimidos recubiertos con película de 1 mg y un segundo blister transparente con 28 comprimidos recubiertos con película de 1 mg en un acondicionamiento exterior de cartón termosellado.

Envases para el mantenimiento Blisters de Aclar/ PVC con una parte posterior de lámina de aluminio en un envase que contiene 28 comprimidos recubiertos con película de 1 mg en un acondicionamiento exterior de cartón termosellado.

Blisters de Aclar/ PVC con una parte posterior de lámina de aluminio en un envase que contiene 56 comprimidos recubiertos con película de 1 mg en un acondicionamiento exterior de cartón termosellado.

Blisters de Aclar/ PVC con una parte posterior de lámina de aluminio en un envase que contiene 28 comprimidos recubiertos con película de 1 mg en una caja.

Blisters de Aclar/ PVC con una parte posterior de lámina de aluminio en un envase que contiene 56 comprimidos recubiertos con película de 1 mg en una caja.

Blisters de Aclar/ PVC con una parte posterior de lámina de aluminio en un envase que contiene 112 comprimidos recubiertos con película de 1 mg en una caja.

Frasco blanco azulado de polietileno de alta densidad (HDPE) con cierre de seguridad a prueba de niños de polipropileno y un sello de inducción de lámina de aluminio / polietileno que contiene 56 comprimidos recubiertos con película de 1 mg.

Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Pfizer Limited, Ramsgate Road, Sandwich, Kent CT13 9NJ Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/360/003 EU/1/06/360/008 EU/1/06/360/012 EU/1/06/360/004 EU/1/06/360/005 EU/1/06/360/009 EU/1/06/360/010 EU/1/06/360/011 EU/1/06/360/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

26/09/2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

A. FABRICANTES DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS BIOLÓGICOS Y TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. FABRICANTES DE LOS PRINCIPIOS ACTIVOS BIOLÓGICOS Y TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del(de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Heinrich-Mack-Strasse 35 D-89257 Illertissen Alemania

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

· OTRAS CONDICIONES

El Titular de la Autorización de Comercialización debe asegurarse que el sistema de Farmacovigilancia esté implementado y en marcha antes de que el producto se comercialice.

El Titular de la Autorización de Comercialización se compromete a realizar los estudios detallados en el Plan de Farmacovigilancia.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

25 A ETIQUETADO

27 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

Envase para el inicio del tratamiento de 2 semanas Envase de cartón termosellado que contiene 1 blister con 11 comprimidos recubiertos con película de 0,5 mg de vareniclina y 1 blister con 14 comprimidos recubiertos con película de 1 mg de vareniclina ­ acondicionamiento interior y exterior

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CHAMPIX 0,5 mg y 1 mg comprimidos recubiertos con película Vareniclina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada comprimido contiene 0,5 mg ó 1 mg de vareniclina (como tartrato).

3. LISTA DE EXCIPIENTES

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Comprimidos recubiertos con película 11 x 0,5 mg y 14 x 1 mg

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía oral. Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO FUERA DE LA VISTA Y

DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESAR



Prospectos de medicamentos.