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CERENEU 75MG/ML 25 VIALES 2 ML








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: FOSFENITOINA
Codigo Nacional: 703843
Codigo Registro: 62284
Nombre de presentacion: CERENEU 75MG/ML 25 VIALES 2 ML
Laboratorio: PARKE DAVIS, S.L.
Fecha de autorizacion: 1999-09-01
Estado: Suspendido
Fecha de estado: 2006-05-23

Prospecto

Toda la información del medicamento

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

CERENEU, concentrado para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un ml de CERENEU contiene 75 mg de fosfenitoína sódica (equivalente a 50 mg de fenitoína sódica) y se referenciará como 50 mg PE.

Cada vial de 10 ml contiene 750 mg de fosfenitoína sódica (equivalente a 500 mg de fenitoína sódica) y se referenciará como 500 mg PE.

Cada vial de 2 ml contiene 150 mg de fosfenitoína sódica (equivalente a 100 mg de fenitoína sódica) y se referenciará como 100 mg PE.

Lista de excipientes, ver Sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable o para perfusión intravenosa.

Cereneu es una solución estéril, transparente, incolora o de color amarillo pálido.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Cereneu está indicado:

· para el control del status epilepticus de tipo tónico-clónico (gran mal) (ver apartado 4.2 Posología y método de administración). · para la prevención y tratamiento de las convulsiones que se producen asociadas a neurocirugía y/o traumatismo craneoencefálico. · como sustituto de la fenitoína oral cuando la administración oral no es posible y/o está contraindicada.

4.2 Posología y forma de administración

NOTA IMPORTANTE: A lo largo de la ficha técnica de Cereneu, la cantidad y concentración de fosfenitoína se expresa siempre en términos de equivalentes de fenitoína sódica (PE) con el fin de evitar la necesidad de realizar ajustes según el peso molecular cuando hacemos conversiones entre dosis de fosfenitoína y fenitoína sódica. Cereneu debe prescribirse y dispensarse siempre en unidades equivalentes de fenitoína sódica (PE). Observe, sin embargo, que fosfenitoína presenta diferencias importantes en la forma de administración respecto a la de fenitoína sódica parenteral (ver apartado 4.4 advertencias y precauciones especiales de empleo).

Equivalentes de fenitoína sódica (PE):

1,5 mg de fosfenitoína equivale a 1 mg PE (equivalente de fenitoína sódica).

Administración: Cereneu puede administrarse por perfusión IV o inyección IM. La vía intramuscular debe ser considerada cuando no exista una necesidad urgente de controlar las convulsiones. Cereneu no debe administrarse por vía IM en situaciones de urgencia como el status epilepticus.

No debe utilizarse el producto si tiene partículas o presenta decoloración.

Perfusión intravenosa: Para perfusión IV, Cereneu debe diluirse en solución de dextrosa al 5% o en solución de cloruro sódico al 0,9%. La concentración debe oscilar entre 1,5 y 25 mg de PE / ml.

En la situación clínica habitual, la velocidad de administración recomendada para la perfusión IV es de 50 - 100 mg de PE / minuto, debido al riesgo de hipotensión. Incluso ante una urgencia, no se deben superar los 150 mg de PE/minuto. Se recomienda el uso de un aparato para controlar la velocidad de perfusión.

Por favor, consulte las tablas de la 1 a la 10 para ejemplos de dosis, dilución y cálculo del tiempo de perfusión.

Durante la perfusión es esencial un control continuo del electrocardiograma, de la presión sanguínea y de la función respiratoria. Debe vigilarse al paciente durante el período en que se producen las máximas concentraciones plasmáticas de fenitoína. Estas se alcanzan, aproximadamente, a los 30 minutos del final de la perfusión de Cereneu.

Debe disponerse de un equipo de reanimación cardíaca (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo).

DOSIS EN ADULTOS

Status epilepticus

Dosis de carga: Antes de administrar Cereneu y a fin de obtener un rápido control de las convulsiones en pacientes con convulsiones continuas, debe administrarse diazepam o lorazepam IV. La dosis de carga de Cereneu es de 15 mg de PE/kg, administrado en dosis única por perfusión IV.

Velocidad de perfusión IV recomendada: 100 - 150 mg de PE/minuto.(no debe sobrepasar los 150 mg de PE/minuto incluso ante una situación de urgencia).

En la Tabla 1 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

La administración intramuscular de Cereneu está contraindicada en el tratamiento del status epilepticus. Si la administración de Cereneu no hace desaparecer las convulsiones, debe considerarse el uso de anticonvulsivantes alternativos.

Tabla 1: Status Epilepticus: Ejemplos de dosis de carga IV de 15 mg PE/kg y recomendaciones de dilución (a 25 mg PE/ml) y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 150 mg PE/min por peso corporal)

Peso Dosis Volumen de Cereneu Volumen (ml) de Tiempo mínimo de perfusión (kg) (mg PE) 50 mg PE/ml disolvente (dextrosa al (mins)

100 1500 3 30 30 10 95 1425 3 28,5 28,5 9,5 90 1350 3 27 27 9 85 1275 3 25,5 25,5 8,5 80 1200 3 24 24 8 75 1125 3 22,5 22,5 7,5 70 1050 3 21 21 7 65 975 2 19,5 19,5 6,5 60 900 2 18 18 6 55 825 2 16,5 16,5 5,5 50 750 2 15 15 5 45 675 2 13,5 13,5 4,5

Dosis de Mantenimiento Las dosis de mantenimiento recomendadas de Cereneu de 4 a 5 mg de PE/kg /día, pueden administrarse mediante perfusión IV o inyección IM. La dosis total diaria puede administrarse en una o en dos dosis separadas.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de mantenimiento: 50 a 100 mg de PE/minuto.

En la Tabla 2 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

Las dosis de mantenimiento deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de las concentraciones plasmáticas valle de fenitoína (ver Control terapéutico del fármaco).

Cuando resulte adecuado, transferir a una terapia de mantenimiento con fenitoína oral.

Tabla 2: Status Epilepticus: Ejemplos de las dosis de mantenimiento IV máximas de 5 mg PE/kg, recomendaciones para la dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml), y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 100 mg PE/minuto) según el peso corporal

Peso Dosis Volumen de Volumen (ml) de disolvente Tiempo mínimo de (kg) (mg PE) Cereneu (dextrosa al 5% o cloruro perfusión

No de Volumen Para una Para una 100 500 1 10 10 323 5 90 450 1 9 9 291 4,5 80 400 1 8 8 259 4 70 350 1 7 7 226 3,5 60 300 1 6 6 194 3 50 250 1 5 5 162 2,5

*Para perfusión intravenosa, la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml

Tratamiento o Prevención de las Convulsiones

Dosis de carga: La dosis de carga de Cereneu es 10 a 15 mg de PE / kg administrada como dosis única por perfusión IV o inyección IM.

Velocidad de perfusión IV recomendada para el tratamiento o prevención de las convulsiones: 50 a 100 mg de PE/minuto (no debe sobrepasar los 150 mg PE/ min).

En la Tabla 3 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

Tabla 3: Tratamiento o Prevención de las convulsiones: Ejemplo de dosis de carga IV de 10 mg PE/kgª y recomendaciones de dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml) y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 100 mg PE/minuto) según el peso corporal

Peso Dosis Volumen de Cereneu Volumen (ml) de disolvente* Tiempo mínimo de (kg) (mg PE) 50 mg PE/ml (dextrosa al 5% o cloruro perfusión

No de Volumen Para una Para una 100 1000 2 20 20 647 10 90 900 2 18 18 582 9 80 800 2 16 16 517 8 70 700 2 14 14 453 7 60 600 2 12 12 388 6 50 500 1 10 10 323 5

*Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml a Por favor, consulte la tabla 1 para ver ejemplos de cálculos para dosis de carga de 15 mg PE/kg

Dosis de Mantenimiento: La dosis de mantenimiento recomendada de Cereneu de 4 a 5 mg de PE / kg/día, puede administrarse mediante perfusión IV o inyección IM. La dosis total diaria puede administrarse en una o en dos dosis separadas.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de mantenimiento: 50 a 100 mg de PE /minuto.

En la Tabla 4 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

Las dosis de mantenimiento deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de las concentraciones plasmáticas valle de fenitoína (ver Control terapéutico del fármaco).

Cuando resulte adecuado transferir a una terapia de mantenimiento con fenitoína oral.

Tabla 4: Tratamiento o Prevención de las convulsiones: Ejemplo de dosis de mantenimiento IV máximas de 5 mg PE/Kg, recomendaciones de dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml), y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 100 mg PE/minuto) según el peso corporal

Peso Dosis Volumen de Cereneu Volumen (ml) de disolvente* Tiempo mínimo de (kg) (mg PE) 50 mg PE/ml (dextrosa al 5% o cloruro perfusión

No de Volumen Para una Para una 100 500 1 10 10 323 5 90 450 1 9 9 291 4,5 80 400 1 8 8 259 4 70 350 1 7 7 226 3,5 60 300 1 6 6 194 3 50 250 1 5 5 162 2,5

*Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml

Sustitución Temporal con Cereneu de la Terapia con Fenitoína Oral

Debe utilizarse la misma dosis y frecuencia de administración que para la terapia con fenitoína oral y puede administrarse por perfusión IV o por inyección IM.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de sustitución temporal: 50 a 100 mg PE/minuto.

En la Tabla 5 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

Un control terapéutico del fármaco puede ser útil siempre que se cambie de producto y/o de vía de administración. Las dosis deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de las concentraciones plasmáticas valle de fenitoína (ver Control terapéutico del fármaco).

No se ha evaluado la fosfenitoína sistémica durante más de 5 días.

Tabla 5: Sustitución temporal de la terapia con fenitoína oral: Ejemplos de dosis equivalentes y recomendaciones de dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml), y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 100 mg PE/minuto)

Dosis Dosis Volumen de Cereneu Volumen (ml) de disolvente* Tiempo mínimo de (mg de (mg PE) 50 mg PE/ml (dextrosa al 5% o cloruro perfusión fenitoína sódico al 0,9% ) (mins) sódica) para alcanzar la

No de Volume Para una Para una 500 500 1 10 10 323 5 450 450 1 9 9 291 4,5 400 400 1 8 8 259 4 350 350 1 7 7 226 3,5 300 300 1 6 6 194 3 250 250 1 5 5 162 2,5

* Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml

DOSIS EN NIÑOS

Cereneu puede administrarse a niños (desde los 5 años), únicamente mediante perfusión IV, a la misma dosis en mg de PE /kg utilizada para adultos. Las dosis de Cereneu en niños se han deducido a partir de la farmacocinética conocida de Cereneu en adultos y niños de 5 a 10 años, así como de fenitoína parenteral en adultos y niños.

Status Epilepticus

Dosis de carga Antes de administrar Cereneu y a fin de obtener un rápido control de las convulsiones en pacientes con convulsiones continuas, debe administrarse diazepam o lorazepam IV.

La dosis de carga de Cereneu es 15 mg PE/kg administrado en una sola dosis por perfusión IV.

Velocidad de perfusión IV recomendada: 2 a 3 mg PE/kg/min.(no debe sobrepasar los 3 mg PE/kg/minuto o los 150 mg PE/minuto).

En la Tabla 6 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

MINISTERIO Si la administración de Cereneu no hace desaparecer las convulsiones, debe considerarse el uso de anticonvulsivantes alternativos.

Tabla 6: Status Epilepticus: Ejemplos de dosis de carga IV de 15mg PE/kg y recomendaciones de dilución (a 25mg PE/ml) y tiempos de perfusión IV (a 3mg PE/kg/minuto) según el peso corporal

Peso Dosis Volumen de Volumen (ml) de Tiempo mínimo de perfusión (kg) (mg PE) Cereneu disolvente (mins) 35 525 2 10,5 10,5 5 32,5 487,5 1 9,75 9,75 5 30 450 1 9 9 5 27,5 412,5 1 8,25 8,25 5 25 375 1 7.5 7,5 5 22,5 337,5 1 6,75 6,75 5 20 300 1 6 6 5 17,5 262,5 1 5,25 5,25 5

Dosis de mantenimiento: Las dosis de mantenimiento recomendada de Cereneu de 4 a 5 mg de PE/kg /día puede administrarse mediante perfusión IV. La dosis total diaria puede administrarse en una o hasta en cuatro dosis separadas.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de mantenimiento: 1 a 2 mg PE /kg/minuto (no debe sobrepasar los 100 mg PE/minuto).

En la Tabla 7 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

Las dosis de mantenimiento deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de las concentraciones plasmáticas valle de fenitoína (ver Control terapéutico del fármaco).

Cuando resulte adecuado, transferir a una terapia de mantenimiento con fenitoína oral.

Tabla7: Status Epilepticus: Ejemplos de dosis de mantenimiento IV máximas de 5 mg PE/kg, recomendaciones para la dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5mg PE/ml), y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 2 mg PE/kg/minuto) según el peso corporal

Peso Dosis Volumen de Cereneu Volumen (ml) de disolvente Tiempo mínimo de (kg) (mg PE) 50 mg PE/ml (dextrosa al 5% o cloruro perfusión 35 175 1 3,5 3,5 113 2,5 32,5 162,5 1 3,25 3,25 105 2,5 30 150 1 3 3 97 2,5 27,5 137,5 1 2,75 2,75 89 2,5 25 125 1 2.5 2,5 81 2,5 22,5 112,5 1 2,25 2,25 73 2,5 20 100 1 2 2 65 2,5 17,5 87,5 1 1,75 1,75 57 2,5

* Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml

Tratamiento o Prevención de las Convulsiones

Dosis de Carga: La dosis de carga de Cereneu es de 10 a 15 mg/PE/kg administrados por perfusión IV en una sola dosis.

Velocidad de perfusión IV recomendada para el tratamiento o prevención de las convulsiones: 1 a 2 mg PE/kg/minuto (no debe sobrepasar los 3 mg PE/kg/minuto o los 150 mg PE/minuto).

En la Tabla 8 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

Tabla 8: Tratamiento o Prevención de las convulsiones: Ejemplos de dosis de carga IV de 10 mg PE/kga, y recomendaciones de dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml) y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 2 mg PE/kg/minuto) según el peso corporal

Peso Dosis Volumen de Cereneu Volumen (ml) de disolvente Tiempo mínimo de (kg) (mg PE) 50 mg PE/ml (dextrosa al 5% o perfusión 35 350 1 7 7 226 5 32,5 325 1 6,5 6,5 210 5 30 300 1 6 6 194 5 27,5 275 1 5,5 5,5 178 5 25 250 1 5 5 161 5 22,5 225 1 4,5 4,5 145 5 20 200 1 4 4 129 5 17,5 175 1 3,5 3,5 113 5

* Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml a Por favor, consulte la Tabla 1 para ver ejemplos del cálculo de dosis de carga de 15 mg PE/kg

Dosis de Mantenimiento: Las dosis de mantenimiento recomendadas de Cereneu de 4 a 5 mg de PE/kg /día, puede administrarse mediante perfusión IV. La dosis total diaria puede administrarse en una o hasta en cuatro dosis separadas.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de mantenimiento: 1 a 2 mg PE /kg/minuto (no debe sobrepasar los 100 mg PE/minuto).

En la Tabla 9 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

Las dosis de mantenimiento deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de las concentraciones plasmáticas valle de fenitoína (ver Control terapéutico del fármaco).

Cuando resulte adecuado, transferir a una terapia de mantenimiento con fenitoína oral.

MINISTERIO Tabla 9: Tratamiento y Prevención de las convulsiones: Ejemplos de dosis de mantenimiento IV máximas de 5 mg PE/kg, recomendaciones para la dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/kg), y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 2 mg PE/kg/minuto) según el peso corporal

Peso Dosis Volumen de Cereneu Tiempo mínimo de (kg) (mg PE) 50 mg PE/ml perfusión

No de Volumen Para una Para una 35 175 1 3,5 3,5 113 2,5 32,5 162,5 1 3,25 3,25 105 2,5 30 150 1 3 3 97 2,5 27,5 137,5 1 2,75 2,75 89 2,5 25 125 1 2,5 2,5 81 2,5 22,5 112,5 1 2,25 2,25 73 2,5 20 100 1 2 2 65 2,5 17,5 87,5 1 1,75 1,75 57 2,5

* Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml

Sustitución temporal con Cereneu de la terapia con fenitoína oral

Debe administrarse por perfusión IV la misma dosis y con la misma frecuencia de administración que para la terapia con fenitoína oral.

Velocidad de perfusión IV recomendada para la dosis de sustitución temporal: 1 a 2 mg PE/kg/minuto (no debería exceder 50 a 100 mg PE/minuto).

En la Tabla 10 figuran ejemplos de los tiempos de perfusión.

Un control terapéutico del fármaco puede ser útil siempre que se cambie de producto y/o de vía de administración. Las dosis deben ajustarse en función de la respuesta del paciente y de las concentraciones plasmáticas valle de fenitoína (ver Control terapéutico del fármaco). No se ha evaluado la fosfenitoína sistémica durante más de 5 días.

Tabla 10: Sustitución temporal de la terapia con fenitoína oral: Ejemplos de dosis equivalentes y recomendaciones de dilución* (a 25 mg PE/ml o a 1,5 mg PE/ml), y tiempos de perfusión IV (a una velocidad máxima de 2 mg PE/minuto)

Dosis Dosis Volumen de Cereneu Volumen (ml) de disolvente Tiempo mínimo de (mg de (mg PE) 50 mg PE/ml (dextrosa al 5% o perfusión fenitoína cloruro sódico al 0,9%) (mins) sódica) para alcanzar la 5 mg/kg perfusión 175 175 1 3,5 3,5 113 2.5 150 150 1 3 3 97 2,5 125 125 1 2,5 2,5 81 2,5 100 100 1 2 2 65 2,5 75 75 1 1,5 1,5 49 2,5 50 50 1 1 1 32 2,5

* Para perfusión IV la concentración final debe estar comprendida entre 1,5 y 25 mg PE/ml

PACIENTES ANCIANOS

Pueden necesitar una dosis de carga y/o velocidad de perfusión menores, y una dosis de mantenimiento menor o menos frecuente de Cereneu. En los pacientes ancianos el metabolismo de la fenitoína puede estar ligeramente reducido. Puede considerarse una reducción del 10 al 25% en la dosis o en la velocidad de perfusión y se requiere un cuidadoso control clínico.

PACIENTES CON ENFERMEDAD RENAL O HEPÁTICA

A excepción del tratamiento del status epilepticus, en los pacientes con enfermedad renal y/o hepática o en los que presentan hipoalbuminemia puede ser necesaria una dosis de carga y/o una velocidad de perfusión menores, y una dosis de mantenimiento menor o menos frecuente. Puede considerarse una reducción del 10 al 25% en la dosis o en la velocidad de perfusión y se requiere un cuidadoso control clínico.

En estos pacientes puede estar aumentada la velocidad de conversión de Cereneu IV en fenitoína pero no el aclaramiento de ésta. Las concentraciones de fenitoína libre en plasma pueden ser

MINISTERIO también elevadas. Por tanto, en estos pacientes puede ser más adecuado medir las concentraciones de fenitoína libre en plasma que las concentraciones de fenitoína plasmática total.

Control terapeútico del fármaco

Las técnicas inmunoanalíticas pueden sobrestimar de forma significativa las concentraciones plasmáticas de fenitoína por una reacción cruzada con la fosfenitoína, antes de su total conversión. Los métodos de valoración cromatográficos (por ejemplo HPLC) cuantifican con exactitud las concentraciones de fenitoína en fluidos biológicos en presencia de fosfenitoína. Es recomendable que las muestras de sangre que se utilicen para valorar la concentración de fenitoína no se obtengan hasta al menos 2 horas después de la perfusión IV o hasta 4 horas después de la inyección IM de Cereneu.

El control óptimo de las convulsiones sin signos de toxicidad clínica se obtiene en la mayoría de los casos a concentraciones de fenitoína plasmática total entre 10 y 20 mg/l (40 y 80 micromoles/l) o a concentraciones de fenitoína plasmática libre entre 1 y 2 mg/l (4 y 8 micromoles/l).

Las concentraciones plasmáticas de fenitoína mantenidas por encima del rango óptimo pueden producir signos de toxicidad aguda (ver apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo).

Por vía oral, las cápsulas de fenitoína presentan una biodisponibilidad de aproximadamente el 90%. La fenitoína, administrada como Cereneu, presenta una biodisponibilidad del 100% por vía tanto IV como IM. Por este motivo, las concentraciones plasmáticas de fenitoína pueden aumentar cuando la terapia con fenitoína sódica oral se sustituye por Cereneu IV o IM. No obstante, no es necesario ajustar las dosis iniciales cuando se sustituye la fenitoína oral por Cereneu o viceversa.

El control terapéutico del fármaco resulta útil siempre que se intercambien los productos y/o las vías de administración.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la fosfenitoína sódica o a los excipientes de Cereneu o a la fenitoína o a otras hidantoínas.

La fenitoína parenteral afecta al automatismo ventricular. Por lo tanto, Cereneu está contraindicado en pacientes con bradicardia sinusal, bloqueo de sino auricular, bloqueo A-V de segundo y tercer grado y síndrome de Adams-Stokes.

Porfiria intermitente aguda.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Las dosis de Cereneu se expresan siempre como equivalentes de fenitoína sódica (PE = equivalente de fenitoína sódica). Por lo tanto, cuando Cereneu se dosifica como PE, no hay que realizar ningún ajuste en las dosis recomendadas cuando se sustituye Cereneu por fenitoína sódica o viceversa.

Observe, sin embargo, que Cereneu presenta importantes diferencias de administración respecto a la fenitoína sódica parenteral. Cereneu no debe administrarse de forma intravenosa a una velocidad superior a 150 mg PE/min mientras que la velocidad máxima de forma de administración por perfusión IV para fenitoína es de 5 mg/min (ver apartado 4.2. Posología y método de administración).

Fenitoína no es eficaz en las convulsiones por ausencia. Si junto con las convulsiones por ausencia se presentan convulsiones tónico-clónicas, se recomienda un tratamiento farmacológico combinado.

Enfermedad Cardiovascular Cereneu debe administrarse con precaución en pacientes con hipotensión e insuficiencia miocárdica grave. Tras la administración de fenitoína y fosfenitoína, se han comunicado reacciones cardiovasculares graves incluyendo depresión en la conducción auricular y ventricular y fibrilación ventricular y en algunos casos muertes. También puede aparecer hipotensión tras una administración IV de dosis elevadas y/o velocidades altas de perfusión de Cereneu e incluso dentro de las dosis y velocidades recomendadas. Puede ser necesario una reducción de la velocidad de administración o una interrupción de la dosificación (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración).

Pacientes con un acontecimiento cardiovascular agudo pueden estar expuestos a un mayor riesgo de hipotensión y necesitar un control especialmente minucioso.

Convulsiones/Status Epilepticus Provocados por la Retirada La retirada brusca de los antiepilépticos puede aumentar la frecuencia de las convulsiones y provocar un status epilepticus.

Erupción Debe abandonarse la administración de Cereneu si se presenta erupción cutánea, signos de reacción alérgica o síndrome alérgico o de hipersensibilidad. Puede ser necesaria una rápida sustitución con un antiepiléptico alternativo que no pertenezca al grupo químico de las hidantoínas.

Síndrome de Hipersensibilidad y Hepatotoxicidad La administración de fenitoína se ha asociado con una reacción o síndrome de hipersensibilidad. Durante los dos primeros meses de tratamiento puede aparecer fiebre, erupciones cutáneas y linfadenopatía. Con frecuencia este síndrome de hipersensibilidad se ha asociado con hepatotoxicidad. También se han notificado casos de hepatoxicidades agudas, incluyendo insuficiencia hepática aguda, ictericia, hepatomegalia y niveles elevados de transaminasas séricas. La recuperación de la hepatoxicidad aguda puede ser rápida; no obstante, también se han producido muertes.

Tras la aparición de signos de hepatotoxicidad aguda debe interrumpirse inmediatamente la administración de Cereneu y no volver a administrarse. También se pueden presentar leucocitosis, eosinofilia y artralgias. Aunque es poco frecuente, puede aparecer un aumento de la incidencia de reacciones de hipersensibilidad en los pacientes de raza negra.

Linfadenopatía La administración de fenitoína se ha asociado a linfadenopatía (local o generalizada) incluyendo hiperplasia benigna de nódulos linfáticos, pseudolinfoma, linfoma y Enfermedad de Hodgkin, aunque no se ha podido establecer una relación causa-efecto. Por tanto, es importante antes de interrumpir la terapia con Cereneu, descartar otros tipos de patología en los nódulos linfáticos. La afectación de los nódulos linfáticos puede producirse con o sin síntomas y signos que recuerden a la enfermedad del suero, como por ejemplo fiebre, erupción y afección hepática, como parte del síndrome de hipersensibilidad descrito anteriormente. En todos los casos de linfadenopatía está indicado un seguimiento a largo plazo, y deberá realizarse todo lo posible para obtener el control de las convulsiones, utilizando antiepiléticos alternativos.

Toxicidad Aguda Si las concentraciones plasmáticas de fenitoína se mantienen por encima del margen terapéutico óptimo pueden aparecer estados de confusión, comunicados como "delirio", "psicosis" o "encefalopatía", o muy raramente, disfunción cerebelar irreversible. Al primer signo de toxicidad aguda deben determinarse las concentraciones plasmáticas de fenitoína (ver apartado 4.2. Posología y forma de administración: Control terapéutico del fármaco). Si las concentraciones plasmáticas de fenitoína son excesivas, debe reducirse la dosis de Cereneu. Si los síntomas persisten, debe interrumpirse la administración de Cereneu.

Enfermedad Renal o Hepática Cereneu debe utilizarse con precaución en los pacientes con enfermedad renal y/o hepática, o con hipoalbuminemia. En pacientes con alteraciones de la función renal o hepática, en pacientes ancianos o en pacientes gravemente enfermos, pueden ser necesarios cambios en la dosificación (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración). Estos pacientes pueden mostrar signos de toxicidad por fenitoína o un aumento en la gravedad de los acontecimientos adversos, debido a la alteración de las farmacocinéticas de Cereneu y de fenitoína.

La carga de fosfatos aportada por Cereneu es de 0,0037 mmol de fosfato/mg de fosfenitoína sódica. Se recomienda precaución cuando se administra Cereneu a pacientes que necesitan restricción de fosfatos, como por ejemplo los que padecen insuficiencia renal grave.

Trastornos Sensoriales En general estos aparecieron en un 13% de pacientes expuestos a Cereneu. Durante y poco tiempo después de la perfusión IV de Cereneu puede producirse picor, ardor, calor u hormigueo transitorios en las ingles. Las sensaciones no coinciden con los signos de una reacción alérgica y pueden evitarse o reducirse utilizando una velocidad de perfusión IV más lenta o deteniendo la perfusión temporalmente.

Diabetes En pacientes diabéticos la fenitoína puede elevar la glucosa sanguínea.

Consumo de Alcohol La ingesta aguda de alcohol puede elevar las concentraciones plasmáticas de fenitoína mientras que el consumo crónico de este puede reducirlas.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Las interacciones farmacológicas que pueden aparecer tras la administración de Cereneu son las que se espera que se produzcan con los fármacos con los que se sabe que interacciona fenitoína. El metabolismo de fenitoína es saturable y cualquier fármaco que utilice las mismas rutas metabólicas puede alterar las concentraciones plasmáticas de esta. Existen muchos fármacos que pueden elevar o reducir las concentraciones plasmáticas de fenitoína. Igualmente, fenitoína puede afectar el metabolismo de un buen número de fármacos, debido a su gran potencial de inducción enzimática. La determinación de las concentraciones plasmáticas de fenitoína es de especial interés cuando se sospechan posibles interacciones farmacológicas (ver apartado 4.2 Posología y forma de administración: Control terapéutico del fármaco).

No se conoce ningún fármaco que interfiera en la conversión de fosfenitoína a fenitoína. La fenitoína se une ampliamente a las proteínas plasmáticas y es capaz de producir un desplazamiento por mecanismo competitivo. Los fármacos que se unen en gran proporción a la albúmina pueden también aumentar la fracción de fosfenitoína libre, con el potencial de aumentar la velocidad de conversión de fosfenitoína a fenitoína. La fenitoína se metaboliza por el sistema enzimático citocromo P450 hepático. La inhibición del metabolismo de fenitoína puede originar aumentos significativos en las concentraciones plasmáticas de fenitoína y aumentar el riesgo de toxicidad de esta. La fenitoína es así mismo un potente inductor de las enzimas hepáticas del metabolismo de fármacos. A continuación se detallan las interacciones farmacológicas que se producen más habitualmente con fenitoína:

Los fármacos que pueden elevar las concentraciones plasmáticas de fenitoína son: ingesta alcohólica aguda, amiodarona, cloramfenicol, clordiazepoxido, diazepam, dicumarol, disulfiram, estrógenos, fluoxetina, H2-antagonistas (por ejemplo, cimetidina), halotano, isoniazida, metilfenidato, fenotiazinas, fenilbutazona, salicilatos, succinamidas (por ejemplo, etosuximida), sulfonamidas, tolbutamida, trazodona, viloxazina, agentes antifúngicos (por ejemplo, amfotericina B, fluconazol, ketoconazol, miconazol e itraconazol) y omeprazol.

Entre los fármacos que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de fenitoína se incluyen carbamazepina, abuso crónico del alcohol, reserpina, ácido fólico, sucralfato y vigabatrina.

Entre los fármacos que pueden elevar o reducir las concentraciones plasmáticas de fenitoína se encuentran: fenobarbitona, ácido valproico, valproato sódico, agentes antineoplásicos, ciprofloxacino y ciertos antiácidos. De forma similar, son impredecibles los efectos de fenitoína sobre las concentraciones plasmáticas de fenobarbitona, ácido valproico y valproato sódico.

Aunque no se trata de una verdadera interacción farmacocinética, los antidepresivos tricíclicos y las fenotiazinas pueden precipitar convulsiones en pacientes sensibles, y puede ser necesario un ajuste de la dosis de Cereneu.

Entre los fármacos cuya eficacia resulta alterada por la fenitoína se hallan: anticoagulantes, corticoesteroides, dicumarol, digitoxina, doxiciclina, estrógenos, furosemida, anticonceptivos orales, rifampicina, quinidina, teofilina, vitamina D, agentes antifúngicos, agentes antineoplásicos y clozapina.

Entre los fármacos cuyo efecto es aumentado por la fenitoína, se halla warfarina.

Interacciones Farmacológicas con Ensayos de Laboratorio

La fenitoína puede reducir las concentraciones séricas de T4. También puede dar resultados bajos en los ensayos de dexametasona o metirapona. Estos pueden ser falsos. La fenitoína puede producir aumentos de la glucosa sanguínea o de las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina y gamma glutamil transpeptidasa (GGT). La fenitoína puede afectar las pruebas de metabolismo de calcio y glucosa en sangre.

La fenitoína presenta la capacidad de reducir los niveles séricos de folato.

4.6 Embarazo y lactancia

Durante el embarazo puede aparecer un aumento en la frecuencia de las convulsiones debido a la alteración de la farmacocinética de fenitoína. Pueden resultar muy útiles las determinaciones periódicas de las concentraciones plasmáticas de fenitoína en el tratamiento de las mujeres embarazadas como guía para un ajuste adecuado de la dosis (ver apartado 4.2. Posología y forma de administración: Control terapéutico del fármaco). No obstante, después del parto puede estar indicada una vuelta a la dosis original.

Si este fármaco se utiliza durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras lo toma, debe informarse a la paciente del potencial daño para el feto.

La exposición prenatal a la fenitoína puede aumentar los riesgos de malformaciones congénitas y de otras alteraciones del desarrollo. Se ha comunicado, en niños de mujeres epilépticas que tomaron fenitoína, sola o en combinación con otros antiepilépticos durante el embarazo, un aumento de la frecuencia de malformaciones mayores (como hendiduras orofaciales y defectos cardíacos), anomalías menores (rasgos faciales dismórficos, hipoplasia de uñas y dedos), anormalidades del crecimiento (incluyendo microcefalia) y deficiencia mental. También se ha informado de varios casos de cáncer, incluyendo neuroblastoma, en niños cuyas madres recibieron fenitoína durante el embarazo. La incidencia general de malformaciones en niños de mujeres epilépticas tratadas con antiepilépticos (fenitoína y/o otros) durante el embarazo es de aproximadamente el 10% o de 2 a 3 veces la de la población general. No obstante, no resulta clara la contribución relativa a este aumento del riesgo tanto de los antiepilépticos como de los otros factores asociados a la epilepsia y en la mayoría de los casos no ha sido posible atribuir los trastornos específicos del desarrollo a un antiepiléptico en particular.

Durante el último mes de gestación podría ser necesario administrar vitamina K a la madre. En neonatos cuyas madres recibieron Cereneu debe vigilarse la posible aparición de diatesis hemorrágica y si fuera necesario debe administrarse vitamina K adicional.

En la camada de ratas tratadas con fosfenitoína durante la gestación se observó toxicidad fetal, toxicidad sobre el desarrollo y teratogenicidad, similares a las comunicadas con fenitoína. No se observaron efectos sobre el desarrollo en la camada de conejos hembra preñadas que recibieron fosfenitoína; se han comunicado malformaciones en camadas de conejos hembra preñadas a las que se administraron 75 mg/kg de fenitoína.

Se desconoce si Cereneu es excretado en la leche materna. Tras la administración de fenitoína oral, la fenitoína parece que se excreta en bajas concentraciones por leche materna. Por tanto, no se recomienda la lactancia materna en las mujeres que reciben Cereneu.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria

Se recomienda precaución en los pacientes que realicen tareas que requieran habilidad (por ejemplo, conducir o manejo de maquinaria) ya que el tratamiento con fosfenitoína puede producir efectos adversos en el sistema nervioso central tales como mareos y somnolencia (ver apartado 4.8. Reacciones adversas).

4.8 Reacciones adversas

En los ensayos clínicos en adultos que recibían Cereneu se han comunicado los siguientes acontecimientos adversos. La lista incluye también los acontecimientos adversos adicionales que se han comunicado tras el uso tanto agudo como crónico de fenitoína.

Sistema Nervioso Central Los efectos sobre el sistema nervioso central son los acontecimientos adversos más frecuentemente observados tras la administración de Cereneu o fenitoína, y normalmente están relacionados con la dosis. Nistagmo, mareos, parestesia, ataxia, temblor, descoordinación, estupor, vértigo, euforia, somnolencia, sacudidas motoras, nerviosismo transitorio, verborrea, confusión mental e insomnio.

Raramente se han producido comunicaciones de discinesias inducidas por fenitoína, incluyendo corea, distonía y asterixis similares a las inducidas por fenotiazinas u otros neurolépticos. En pacientes que recibían fenitoína a largo plazo, se ha observado polineuropatía, fundamentalmente periférica. También se han comunicado convulsiones tónicas. La incidencia y gravedad de los efectos adversos relacionados con el SNC y de los trastornos sensoriales fue mayor con las dosis y velocidades de administración elevadas.

Sistemas Cardiovascular y Respiratorio Hipotensión, vasodilatación, reacciones cardiotóxicas graves con depresión de la conducción auricular y ventricular (incluyendo bradicardia y todos los grados de bloqueo cardíaco), fibrilación ventricular asistólica y colapso cardiovascular. Algunas de estas reacciones han acabado en muerte (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo),

Alteraciones de la función respiratoria (incluyendo paro respiratorio) y neumonitis.

Sistema Hematopoyético Con la administración de fenitoína se han comunicado ocasionalmente equimosis, trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia con o sin depresión de la médula ósea y anemia aplásica. Algunas de estas reacciones han acabado en muerte.

Hígado o Riñón Hepatitis tóxica, daño hepático, nefritis intersticial.

Sistema Gastrointestinal Náuseas, vómitos, sequedad de boca, alteración del gusto, estreñimiento.

Piel y Tejido Conectivo Raramente pueden aparecer prurito y erupción (ver apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo), engrosamiento de los rasgos faciales, aumento de los labios, hiperplasia gingival, hirsutismo, hipertricosis, enfermedad de Peyronie y contractura de Dupuytren.

Sentidos Especiales Tinnitus, trastorno de la audición, alteración del gusto, visión anormal.

Sistema Inmune Síndrome de hipersensibilidad (ver apartado 4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo), lupus eritematoso sistémico, periarteritis nodosa, alteraciones de las immunoglobulinas.

Organismo en General Dolor de cabeza, dolor, astenia, escalofríos, reacción en el lugar de la inyección, poliartropatía, hiperglucemia.

En los pacientes tratados con Cereneu no se han observado tendencias a presentar cambios en las pruebas de laboratorio.

4.9 Sobredosis

En casos de sobredosis con Cereneu se han comunicado nauseas, vómitos, letargo, taquicardia, bradicardia, asístolia, parada cardíaca, hipotensión, síncope, hipocalcemia, acidosis metabólica y muerte.

Los síntomas iniciales de toxicidad de Cereneu son los asociados a la toxicidad aguda de la fenitoína. Estos son nistagmo, ataxia y disartria. Entre otros signos se incluyen temblor, hiperreflexia, letargo, verborrea, nauseas, vómitos, coma e hipotensión. Hay un riesgo de depresión de los sistemas respiratorio y circulatorio que es potencialmente mortal. Existen notables diferencias interindividuales con respecto a las concentraciones plasmáticas de fenitoína que producen toxicidad. El nistagmo en la mirada lateral se produce normalmente con 20 mg/l, la ataxia con 30 mg/l y la disartria y el letargo aparecen cuando la concentración plasmática es superior a 40 mg/l. No obstante, se han comunicado concentraciones de fenitoína de hasta 50 mg/l sin evidencia de toxicidad. Se han ingerido dosis de hasta 25 veces la dosis terapéutica de fenitoína dando lugar a concentraciones plasmáticas superiores a 100 mg/l, con una recuperación total.

El tratamiento no es específico dado que no se conoce el antídoto para una sobredosis de Cereneu o fenitoína. Debe prestarse atención a la correcta funcionalidad de los sistemas respiratorio y circulatorio y emplear las medidas de apoyo pertinentes. Puede considerarse la hemodiálisis ya que fenitoína no se une completamente a las proteínas plasmáticas. En niños con intoxicación grave se han utilizado transfusiones para el intercambio total. En casos de sobredosis aguda debe considerarse la posibilidad del uso de otros depresores del SNC, como el alcohol.

Formiato y fosfato son metabolitos de fosfenitoína y por lo tanto pueden contribuir a la aparición de signos de toxicidad tras sobredosis. Los signos de toxicidad del formiato son similares a los de toxicidad del metanol, y se asocian con una acidosis metabólica grave por falta de aniones. Grandes cantidades de fosfato, administradas rápidamente, pueden potencialmente producir hipocalcemia con parestesias, espasmos musculares y convulsiones. Es posible determinar los niveles de calcio libre ionizado, y usarse, en caso de ser bajos, para guiar el tratamiento.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1. Propiedades farmacodinámicas

Código ATC: N03AB

Cereneu es un profármaco de fenitoína y en consecuencia, sus efectos anticonvulsivos son atribuibles a fenitoína.

Los efectos farmacológicos y toxicológicos de fosfenitoína sódica incluyen los de fenitoína.

Los mecanismos celulares de fenitoína que se piensa que son responsables de sus acciones anticonvulsivantes incluyen la modulación de los canales de sodio voltaje-dependientes de las neuronas, la inhibición del flujo de calcio a través de las membranas neuronales, una modulación de los canales del calcio voltaje-dependientes de las neuronas y el aumento de la actividad ATPasa sodio-potasio neuronal y de las células gliales. La modulación de los canales de sodio puede constituir un mecanismo anticonvulsivante primario ya que esta propiedad es compartida por otros anticonvulsivos además de la fenitoína.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

MINISTERIO Fosfenitoína es un profármaco de fenitoína que se transforma rápidamente en fenitoína mol por mol.

Farmacocinética de Fosfenitoína

Absorción/Biodisponibilidad Cuando se administra Cereneu mediante perfusión IV, las concentraciones máximas plasmáticas de fosfenitoína se alcanzan al final de la perfusión. La biodisponibilidad de fosfenitoína es completa tras la administración IM de Cereneu. Las concentraciones máximas se presentan aproximadamente a los 30 minutos post-dosis. Las concentraciones plasmáticas de fosfenitoína tras la administración IM son más bajas pero más prolongadas que las obtenidas con la administración IV debido al tiempo necesario para la absorción de fosfenitoína desde el punto de la inyección.

Distribución Fosfenitoína se une ampliamente (95% a 99%) a las proteínas plasmáticas humanas, especialmente albúmina. La unión con estas proteínas es saturable lo que comporta que la fracción libre aumenta cuando aumentan las concentraciones de fosfenitoína. La fosfenitoína desplaza la fenitoína de los puntos de unión a proteínas. El volumen de distribución de fosfenitoína aumenta con la dosis y la velocidad de administración de fosfenitoína sódica y oscila entre 4,3 y 10,8 L.

Metabolismo y Excreción La hidrólisis de fosfenitoína a fenitoína da lugar a 2 metabolitos, fosfato y formaldehído. El formaldehído se transforma posteriormente en formiato, que a su vez es metabolizado por un mecanismo dependiente del folato. Aunque el fosfato y el formaldehído (formiato) presentan potencialmente importantes efectos biológicos, estos efectos aparecen a concentraciones considerablemente superiores a las obtenidas cuando Cereneu se administra en las condiciones recomendadas en esta ficha técnica.

La semivida de conversión de fosfenitoína en fenitoína es de aproximadamente 15 minutos. No se ha determinado el mecanismo de conversión de fosfenitoína pero posiblemente las fosfatasas juegan un papel fundamental. Cada mmol de fosfenitoína es metabolizado a 1 mmol de fenitoína, fosfato y formiato.

Fosfenitoína no se excreta en orina.

Farmacocinética de Fenitoína (tras la administración de Cereneu): La farmacocinética de fenitoína tras la administración IV de Cereneu es compleja, y cuando se utiliza en situaciones de urgencia (por ejemplo, status epilepticus), las diferencias en la tasa de biodisponibilidad de fenitoína pueden ser críticas. Por lo tanto, los estudios han determinado empíricamente la velocidad de perfusión de Cereneu que da una tasa y grado de disponibilidad sistémica de fenitoína similar a la de una perfusión de 50 mg/min de fenitoína sódica. Como Cereneu se absorbe y se transforma totalmente en fenitoína tras su administración IM, las concentraciones de fenitoína sistémica generadas son lo suficientemente parecidas a las de la fenitoína oral como para permitir la intercambiabilidad del uso y la administración de una dosis de carga IM fiable.

La Tabla siguiente muestra los parámetros farmacocinéticos de fosfenitoína y fenitoína tras administración IV e IM de Cereneu.

Valor Medio de los Parámetros Farmacocinéticos por Vía de Administración de Cereneu.

MINISTERIO Dosis Dosis de Cmax Tmax t½ Cmax Tmax Cmax Tmax Vía (mg de (mg de Perfusión (µg/ml (h) (min) (µg/ml (h) (µg/ml) (h) PE) PE/kg) (mg de ) ) Intramuscular 855 12,4 -- 18,5 0,61 41,2 14,3 3,23 2,02 4,16

Intravenosa 1200 15,6 100 139 0,19 18,9 26,9 1,18 2,78 0,52

Intravenosa 1200 15,6 150 156 0,13 20,5 28,2 0,98 3,18 0,58

Dosis = Dosis de Fosfenitoína (equivalentes de fenitoína sódica [mg de PE] o equivalentes de fenitoína Velocidad de Perfusión = Velocidad de perfusión de Fosfenitoína (mg de equivalentes de fenitoína sódica/min [mg de PE/min]). Cmax = Concentración plasmática máxima del analito (µg/ml). Tmax = Tiempo para alcanzar la Cmax (h). t½ = Semivida de eliminación terminal (min).

Absorción/Biodisponibilidad La fosfenitoína sódica se transforma rápida y totalmente en fenitoína tras la administración de Cereneu tanto IV como IM. Por lo tanto, la biodisponibilidad de fenitoína tras la administración de Cereneu es la misma que tras la administración parenteral de fenitoína.

Distribución La fenitoína se une en gran proporción a proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina, aunque en menor proporción que la fosfenitoína. En ausencia de fosfenitoína, aproximadamente un 12% de la fenitoína plasmática total se encuentra libre en todo el intervalo de concentraciones clínicamente importantes. No obstante, la fosfenitoína desplaza a la fenitoína de sus puntos de unión a proteínas. Esto aumenta la fracción de fenitoína libre (hasta un 30% libre) durante el periodo necesario para la conversión de fosfenitoína a fenitoína (aproximadamente de 0,5 a 1 hora después de la perfusión).

El volumen de distribución de fenitoína oscila entre 24,9 a 36,8 L.

Metabolismo y Excreción La fenitoína procedente de la administración de Cereneu se metaboliza ampliamente en el hígado y se excreta fundamentalmente en orina como 5-(p-hidroxi-fenil)-5-fenilhidantoína y su glucoronido; poca fenitoína inalterada se recupera en orina (1%-5% de la dosis de Cereneu). El metabolismo hepático de fenitoína es saturable y, tras la administración de dosis IV únicas de Cereneu de 400 a 1200 mg de PE, los valores de la AUC de fenitoína total y libre aumentan de forma no proporcional a la dosis. Los valores medios de la semivida de la fenitoína total (12,0 a 28,9 h) tras la administración de Cereneu a estas dosis son similares a los que se presentan tras dosis iguales de fenitoína parenteral, y tienden a ser más prolongadas para las concentraciones plasmáticas de fenitoína más altas.

Características en los Pacientes

Pacientes con Enfermedad Renal o Hepática: La conversión de fosfenitoína a fenitoína es más rápida en pacientes con enfermedad renal o hepática que en otros pacientes debido a la reducción en la unión a proteínas plasmáticas secundaria, a la hipoalbuminemia, que aparece en estas patologías. El grado de conversión a fenitoína no se modifica. En pacientes con insuficiencia hepática, el metabolismo de fenitoína puede estar reducido, lo que provoca un aumento de sus concentraciones plasmáticas (ver apartado 4.2. Posología y forma de administración). Pacientes Ancianos: La edad de los pacientes no tiene un efecto significativo en la farmacocinética de fosfenitoína. El aclaramiento de fenitoína tiende a reducirse con la edad (un 20% menos en los pacientes mayores de 70 años con respecto a los pacientes con 20-30 años) (ver apartado 4.2. Posología y forma de administración).

Sexo: El sexo no tiene un efecto significativo en la farmacocinética de fosfenitoína y fenitoína.

Niños: Los estudios limitados en niños (de 5 a 10 años) tratados con Cereneu han demostrado perfiles de concentración-tiempo de fosfenitoína y fenitoína similares a los observados en los pacientes adultos que reciben dosis comparables en mg PE/kg.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

La toxicidad sistémica de fosfenitoína es similar cualitativa y cuantitativamente a la de fenitoína en exposiciones comparables.

No se dispone de estudios de carcinogenicidad con fosfenitoína. Como la fosfenitoína es un profármaco de fenitoína, pueden extrapolarse los resultados de carcinogenicidad de fenitoína. Se observó un aumento en la incidencia de tumores hepatocelulares tras la administración de fenitoína en 1 de 3 estudios en ratas y en 2 de 3 estudios en ratones. También se observaron linfomas en ratones de estirpes susceptibles. La significación clínica de estos tumores en roedores es incierta.

Los estudios de toxicidad genética mostraron que fosfenitoína no era mutagénica en bacterias ni en células de mamíferos in vitro. Fue clastogénica en cultivos de células de pulmón de hámster chino V79 en presencia de activación metabólica, pero no in vivo en el ensayo del micronúcleo en médula ósea de ratón. Fenitoína no es gentóxica in vivo.

La irritación local tras la administración IV o IM o por una inyección perivenosa inadvertida fue menos grave con fosfenitoína que con fenitoína y generalmente comparable a la observada con las inyecciones de disolvente. No se ha evaluado el potencial de fosfenitoína para inducir irritación intra-arterial.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Agua para inyección, Tampón de trometamol ajustado a pH de 8,6 a 9,0 con ácido clorhídrico.

6.2. Incompatibilidades

No se conocen.

MINISTERIO 6.3. Periodo de validez

24 meses.

La inyección de Cereneu diluida con dextrosa al 5% o suero salino al 0,9% es adecuada para su uso inmediato y único.

6.4. Precauciones especiales de conservación

Conservar refrigerado de 2°C a 8°C. El producto sin diluir no debe conservarse a temperatura ambiente (menos de 25ºC) durante más de 24 horas. No deben utilizarse los viales que presenten partículas.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente

Viales de vidrio de 3 y 10 ml (que contienen 2 y 10ml de solución, respectivamente) con un tapón recubierto de Teflon, sello y cápsula de aluminio.

Estuches de 25 viales con 2 ml de solución para inyección

Estuches de 10 viales con 10 ml de solución para inyección.

6.6. Instrucciones de uso y manipulación

Cereneu debe diluirse antes de su perfusión con soluciones de dextrosa al 5% o suero salino al 0,9% para inyección hasta concentraciones que oscilan de 1,5 a 25 mg de PE/ml.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

PARKE-DAVIS, S.L.- Grupo Pfizer Avda. de Europa 20-B Parque Empresarial La Moraleja 28108 Alcobendas (Madrid).

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Número de Reg.: 62.284

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

7 de octubre de 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

Enero 2006




Otras presentaciones de este medicamento:

CERENEU 75MG/ML 10 VIALES 10ML



Prospectos de medicamentos.