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Ceftriaxona Farmaprojects 500 mg, polvo y disolvente para solución inyectable IM, 1 vial








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: CEFTRIAXONA
Codigo Nacional: 651226
Codigo Registro: 66751
Nombre de presentacion: Ceftriaxona Farmaprojects 500 mg, polvo y disolvente para solución inyectable IM, 1 vial
Laboratorio: FARMAPROJECTS, S.A.
Fecha de autorizacion: 2005-04-27
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2005-04-27

Prospecto

Toda la información del medicamento

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

VYTORIN 10 mg/10 mg comprimidos VYTORIN 10 mg/20 mg comprimidos VYTORIN 10 mg/40 mg comprimidos VYTORIN 10 mg/80 mg comprimidos

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido contiene 10 mg de ezetimiba y 10 mg de simvastatina. Cada comprimido contiene 10 mg de ezetimiba y 20 mg de simvastatina. Cada comprimido contiene 10 mg de ezetimiba y 40 mg de simvastatina. Cada comprimido contiene 10 mg de ezetimiba y 80 mg de simvastatina.

Lista de excipientes, ver epígrafe 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido. Comprimidos en forma de cápsula, de color blanco a color hueso, con el código "311", "312", "313" ó "315" en una cara.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Hipercolesterolemia VYTORIN está indicado como tratamiento complementario a la dieta en pacientes con hipercolesterolemia primaria (familiar heterocigota y no familiar) o hiperlipidemia mixta cuando el uso de un producto en combinación se considera adecuado:

· pacientes no controlados adecuadamente con una estatina sola

· pacientes ya tratados con una estatina y ezetimiba

VYTORIN contiene ezetimiba y simvastatina. Se ha demostrado que simvastatina (20-40 mg) reduce la frecuencia de eventos cardiovasculares (véase la sección 5.1). No se han finalizado los estudios para demostrar la eficacia de VYTORIN o ezetimiba en la prevención de complicaciones de la aterosclerosis.

Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFH) VYTORIN está indicado como tratamiento complementario a la dieta en pacientes con HFH. Los pacientes también pueden recibir tratamientos complementarios (p. ej., aféresis de lipoproteínas de baja densidad [LDL]).

4.2 Posología y forma de administración

Hipercolesterolemia

El paciente debe haber iniciado con anterioridad una dieta baja en lípidos adecuada que debe mantener durante el tratamiento con VYTORIN.

La vía de administración es oral. El intervalo de dosis de VYTORIN oscila de 10/10 mg/día a 10/80 mg/día tomados por la noche. Puede que no todas las dosis estén disponibles en todos los estados miembros. La dosis habitual es 10/20 mg/día ó 10/40 mg/día administrados en una dosis única por la noche. La dosis de 10/80 mg sólo se recomienda a pacientes con hipercolesterolemia grave y con elevado riesgo de complicaciones cardiovasculares. Al iniciar el tratamiento o si se requiere un ajuste de dosis, deberá tenerse en cuenta los niveles de colesterol asociado a lipoproteínas de baja densidad (C-LDL) del paciente, el riesgo de cardiopatía coronaria y la respuesta al tratamiento reductor de colesterol que esté recibiendo en ese momento.

La dosis de VYTORIN debe individualizarse en base a la eficacia conocida de las diversas dosis de VYTORIN (véase la sección 5.1, Tabla 1) y la respuesta al tratamiento hipocolesterolemiante que esté recibiendo en ese momento el paciente. Los ajustes de dosis, si son necesarios, deberán realizarse a intervalos de no menos de 4 semanas. VYTORIN se puede administrar con o sin alimentos. Hasta el momento, los estudios comparativos con VYTORIN se limitan a simvastatina y atorvastatina.

Hipercolesterolemia familiar homocigota La dosis recomendada para los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota es de 10/40 mg/día ó 10/80 mg/día de VYTORIN por la noche. VYTORIN puede utilizarse como tratamiento complementario a otros tratamientos hipolipemiantes (p. ej., aféresis de LDL) en estos pacientes o si estos tratamientos no están disponibles.

Coadministración con con otros medicamentos La administración de VYTORIN debe producirse 2 horas antes ó 4 horas después de la administración de un secuestrante de ácidos biliares.

En los pacientes que toman amiodarona o verapamilo concomitantemente con VYTORIN, la dosis de VYTORIN no debe exceder de 10/20 mg/día (véanse las secciones 4.4 y 4.5).

En los pacientes que toman ciclosporina, danazol o dosis hipolipemiantes (1 g/día) de niacina concomitantemente con VYTORIN, la dosis de VYTORIN no debe exceder de 10/10 mg/día (véanse las secciones 4.4 y 4.5).

Uso en ancianos No se precisa ajuste de dosis en pacientes ancianos (véase la sección 5.2).

Uso en niños y adolescentes No se ha establecido la seguridad y la eficacia del uso en niños. Por tanto, no se recomienda VYTORIN para uso pediátrico (véase la sección 5.2).

Uso en la disfunción hepática No se precisa ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child Pugh de 5 a 6). No se recomienda el tratamiento con VYTORIN en pacientes con disfunción hepática moderada (puntuación Child Pugh de 7 a 9) o grave (puntuación Child Pugh >9). (Véanse las secciones 4.4 y 5.2.)

Uso en la disfunción renal En pacientes con insuficiencia renal moderada no es necesario modificar la dosis. Si se considerase necesario el tratamiento con VYTORIN en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 30 ml/min), debe administrarse con prudencia dosis que superen los 10/10 mg/día (véase la sección 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a ezetimiba, simvastatina o a cualquiera de los excipientes.

Embarazo y lactancia (véase la sección 4.6).

Enfermedad hepática activa o elevaciones persistentes inexplicables en las transaminasas séricas.

Administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona) (véanse las secciones 4.4 y 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Miopatía/rabdomiólisis En la experiencia postcomercialización con ezetimiba, se han comunicado casos de miopatía y rabdomiólisis. La mayoría de los pacientes que desarrollaron rabdomiólisis estaban tomando una estatina concomitantemente con ezetimiba. Sin embargo, se ha comunicado muy raramente rabdomiólisis con ezetimiba en monoterapia y muy raramente con la adición de ezetimiba a otros fármacos que se sabe que están asociados a un alto riesgo de rabdomiólisis.

VYTORIN contiene simvastatina. Simvastatina, al igual que otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, provoca ocasionalmente miopatía que se manifiesta como dolor, sensibilidad o debilidad muscular con cifras de creatin kinasa (CK) por encima de 10 veces el límite superior de la normalidad (LSN). La miopatía a veces se manifiesta como rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria y en muy raras ocasiones se han producido muertes. El riesgo de miopatía aumenta con niveles en plasma de actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa elevados.

El riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis de simvastatina. La incidencia en ensayos clínicos en los que los pacientes fueron cuidadosamente monitorizados y donde se excluyeron algunos fármacos que interaccionan con simvastatina, ha sido aproximadamente de 0,03 % con 20 mg, 0,08 % con 40 mg y 0,4 % con 80 mg de simvastatina.

Determinación de la creatin kinasa (CK) La creatin kinasa (CK) no debe medirse después de haber realizado ejercicio extenuante o si hay cualquier otra causa que pueda producir un incremento de CK, ya que esto hace difícil su interpretación. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 x LSN), éstos deberían volver a determinarse en un plazo de 5 a 7 días para confirmar los resultados.

Antes del tratamiento Se debe advertir a todos los pacientes que empiezan el tratamiento con VYTORIN, o a los que se les incrementa la dosis de VYTORIN del riesgo de miopatía y que deben informar rápidamente de cualquier dolor, sensibilidad a la presión o debilidad muscular inexplicables que presenten.

Se debe tener precaución en pacientes con factores que predisponen a padecer rabdomiólisis. Con el fin de establecer un valor basal de referencia, se debe determinar el nivel de CK antes de empezar el tratamiento en las siguientes situaciones:

MINISTERIO Ancianos (edad > 70 años) · Insuficiencia renal · Hipotiroidismo sin controlar · Antecedentes personales o familiares de trastornos musculares hereditarios · Antecedentes previos de toxicidad muscular con una estatina o un fibrato · Alcoholismo. ·

En tales situaciones, se debe considerar el balance beneficio/riesgo del tratamiento y se recomienda monitorización clínica. Debe iniciarse con precaución el tratamiento con cualquier producto que contenga una estatina (como VYTORIN) en pacientes que hayan padecido previamente trastornos musculares con un fibrato o una estatina. Si los niveles basales de CK están significativamente elevados (> 5 x LSN), no se debe iniciar el tratamiento.

Mientras dure el tratamiento Si aparece dolor muscular, debilidad o calambres musculares mientras un paciente está recibiendo tratamiento con VYTORIN, se deben determinar las concentraciones de CK. Si en ausencia de ejercicio extenuante se encuentra que estos niveles están significativamente elevados (> 5 x LSN), se deberá interrumpir el tratamiento. Si los síntomas musculares son graves y producen malestar diario, aunque las concentraciones de CK sean < 5 x LSN, se debe considerar interrumpir el tratamiento. Si se sospecha una miopatía por cualquier razón, el tratamiento debe interrumpirse.

Si los síntomas se resuelven y los niveles de CK se normalizan, se puede reiniciar el tratamiento con VYTORIN o administrar otro producto que contenga estatinas a la dosis más baja y monitorizar estrechamente al paciente.

El tratamiento con VYTORIN deberá interrumpirse unos días antes de someter al paciente a cirugía mayor programada y cuando se produzca cualquier proceso médico o quirúrgico importante.

Medidas para reducir el riesgo de miopatía causada por interacciones con especialidades farmacéuticas (véase también la sección 4.5)

El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta significativamente con el uso concomitante de VYTORIN con inhibidores potentes de la CYP3A4 (tales como itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del HIV, nefazodona), así como con ciclosporina, danazol y gemfibrozilo (véase la sección 4.2).

Debido a que VYTORIN contiene simvastatina, el riesgo de miopatía y rabdomiólisis también aumenta con el uso concomitante de las dosis más elevadas de VYTORIN con otros fibratos, dosis hipolipemiantes (>1 g/día) de niacina o con el uso concomitante de amiodarona o verapamilo (véanse las secciones 4.2 y 4.5). También hay un ligero aumento del riesgo cuando diltiazem se usa con VYTORIN 10 mg/80 mg.

En consecuencia, el uso concomitante de VYTORIN con inhibidores de la CYP3A4 como itraconazol, ketaconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicado (véanse las secciones 4.3 y 4.5). Si el tratamiento con itraconazol, ketaconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, debe suspenderse el tratamiento con VYTORIN mientras dure el tratamiento. Además, se debe tener precaución cuando se combina VYTORIN con otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4, como ciclosporina, verapamilo, diltiazem (véanse las secciones 4.2 y 4.5). Debe evitarse el consumo concomitante de zumo de pomelo e VYTORIN. La dosis de VYTORIN no debe superar los 10/10 mg al día en pacientes que reciben concomitantemente ciclosporina, danazol o dosis hipolipemiantes (> 1 g/día) de niacina. Debe evitarse el uso combinado de VYTORIN con fibratos. Los beneficios del uso combinado de VYTORIN 10 mg/10 mg al día con ciclosporina, danazol o niacina deben ser cuidadosamente sopesados frente a los riesgos potenciales de estas combinaciones. (Véanse las secciones 4.2 y 4.5).

Debe evitarse el uso combinado de VYTORIN a dosis más elevadas de 10/20 mg al día con amiodarona o verapamilo a menos que sea posible que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía (véanse las secciones 4.2 y 4.5).

Enzimas hepáticas En ensayos controlados con pacientes que estaban recibiendo ezetimiba y simvastatina conjuntamente, se observaron elevaciones consecutivas de transaminasas (>3 x LSN) (véase la sección 4.8).

Se recomienda realizar pruebas de función hepática antes de iniciar el tratamiento con VYTORIN y posteriormente cuando esté indicado desde el punto de vista clínico. En los pacientes en los que la dosis se incremente hasta 10/80 mg, debe hacerse una prueba de la función hepática antes de realizar el ajuste, 3 meses después del mismo y periódicamente a partir de ese momento (p. ej., cada seis meses) durante el primer año de tratamiento. Debe prestarse especial atención a los pacientes que presenten niveles elevados de transaminasas séricas, cuyas determinaciones deben repetirse rápidamente y realizarse posteriormente con mayor frecuencia. Debe suspenderse la administración del medicamento si los niveles de transaminasas se incrementan progresivamente, en especial si se elevan hasta 3 x LSN y son persistentes.

VYTORIN debe utilizarse con precaución en los pacientes que consumen cantidades importantes de alcohol.

Insuficiencia hepática Debido a que se desconocen los efectos de un aumento de exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, no se recomienda la administración de VYTORIN en estos pacientes (véase la sección 5.2).

Fibratos No se ha establecido la seguridad y eficacia de ezetimiba administrada con fibratos; por tanto, no se recomienda la administración conjunta de VYTORIN y fibratos (véase la sección 4.5).

Ciclosporina Se debe tener precaución al iniciar VYTORIN en aquellos pacientes que estén recibiendo ciclosporina. Deben vigilarse las concentraciones de ciclosporina en pacientes que reciben VYTORIN y ciclosporina (véase la sección 4.5).

Warfarina Si VYTORIN se añade a warfarina o a otro anticoagulante cumarínico, el cociente internacional normalizado (INR) debe ser vigilado apropiadamente (véase la sección 4.5).

Excipiente Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o problemas de absorción de glucosa- o galactosa no deben tomar este medicamento. 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Interacciones farmacodinámicas

Interacciones con especialidades farmacéuticas hipolipemiantes que pueden producir miopatía cuando se administran solas El riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis, aumenta durante la administración concomitante de simvastatina con fibratos y niacina (ácido nicotínico) (> 1g/día). Además, hay una interacción farmacocinética de simvastatina con gemfibrozilo que produce un aumento de las concentraciones plasmáticas de simvastatina (véase más adelante Interacciones farmacocinéticas).

Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, provocando colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el colesterol en la vesícula biliar (véase la sección 5.3). Aunque se desconoce la relevancia de este hallazgo preclínico en humanos, no se recomienda la coadministración de VYTORIN con fibratos hasta que el uso en pacientes se haya estudiado (véase la sección 4.4).

Interacciones farmacocinéticas

Efectos de otras especialidades farmacéuticas sobre VYTORIN

Ezetimiba

Antiácidos: la administración concomitante de antiácidos disminuyó la tasa de absorción de ezetimiba pero no tuvo efecto sobre su biodisponibilidad. Esta disminución en la tasa de absorción no se considera clínicamente significativa.

Colestiramina: la administración concomitante de colestiramina disminuyó el área bajo la curva (AUC) media de ezetimiba total (ezetimiba + ezetimiba glucurónido) en aproximadamente un 55%. La reducción adicional de los niveles de C-LDL que se consigue al añadir VYTORIN al tratamiento con colestiramina puede verse disminuida como consecuencia de esta interacción (véase la sección 4.2).

Ciclosporina: en un estudio realizado con ocho pacientes a los que se había realizado un transplante renal, que tenían un aclaramiento de creatinina de > 50 ml/min y que tomaban una dosis estable de ciclosporina, una dosis única de 10 mg de ezetimiba aumentó 3,4 veces (intervalo de 2,3 a 7,9 veces) el AUC medio de ezetimiba total en comparación con una población control sana, que estaba recibiendo sólo ezetimiba, de otro estudio (n=17). En un estudio diferente, en un paciente transplantado renal con insuficiencia renal grave que recibía ciclosporina y otros múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, se demostró una exposición 12 veces mayor a ezetimiba total comparada con controles concurrentes que estaban recibiendo sólo ezetimiba. En un estudio cruzado de dos periodos, en doce individuos sanos, la administración diaria de 20 mg de ezetimiba durante 8 días con una dosis única de 100 mg de ciclosporina en el día 7 provocó un aumento medio del 15% en la AUC de ciclosporina (intervalo, descenso del 10% hasta un aumento del 51%) comparado con una dosis única de 100 mg de ciclosporina sola. No se ha realizado un estudio controlado sobre el efecto de ezetimiba coadministrada en la exposición a ciclosporina en pacientes con transplante renal. Se debe tener precaución al iniciar VYTORIN en aquellos pacientes que estén recibiendo ciclosporina. Deben vigilarse las concentraciones de ciclosporina en pacientes que reciben VYTORIN y ciclosporina (véase la sección 4.4).

Fibratos: la administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozilo aumentó las concentraciones de ezetimiba total aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente. Aunque estos incrementos no se consideraron clínicamente significativos, no se recomienda la coadministración de VYTORIN con fibratos hasta que no se haya estudiado su uso en pacientes (véase la sección 4.4).

Simvastatina

Simvastatina es un sustrato del citocromo P450 3A4. Los inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 aumentan el riesgo de miopatía y rabdomiólisis al aumentar la concentración de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en plasma durante el tratamiento con simvastatina. Tales inhibidores incluyen a itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona. La administración concomitante de itraconazol aumentó más de 10 veces la exposición al ácido de simvastatina (el metabolito activo beta- hidroxiácido). Telitromicina aumentó 11 veces la exposición al ácido de simvastatina.

Por tanto, la combinación de VYTORIN con itraconazol, ketoconazol, inhibidores de la proteasa del HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina y nefazodona está contraindicada. Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, la administración de VYTORIN debe suspenderse mientras dure el tratamiento. Se debe tener precaución cuando se combina VYTORIN con ciertos otros inhibidores menos potentes de la CYP3A4, como ciclosporina, verapamilo, diltiazem (véanse las secciones 4.2 y 4.4).

Ciclosporina: el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de ciclosporina, especialmente con las dosis más elevadas de VYTORIN (véanse las secciones 4.2 y 4.4). Por tanto, la dosis de VYTORIN no debe superar los 10/10 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con ciclosporina. Aunque no se conoce completamente el mecanismo, la ciclosporina aumenta el AUC del ácido de simvastatina, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4.

Danazol El riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta con la administración concomitante de danazol con dosis elevadas de VYTORIN (véanse las secciones 4.2 y 4.4).

Gemfibrozilo: gemfibrozilo aumenta el AUC del ácido de simvastatina aproximadamente 1,9 veces, posiblemente debido a la inhibición de la vía de la glucuronidación.

Amiodarona y verapamilo: el riesgo de miopatía y rabdomiólisis aumenta cuando se administran concomitantemente amiodarona o verapamilo y las dosis más elevadas de simvastatina (véase la sección 4.4). En un estudio clínico en curso, la miopatía se ha notificado en el 6 % de los pacientes que recibían simvastatina 80 mg y amiodarona.

Un análisis de los ensayos clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía de aproximadamente un 1 % en pacientes que recibían simvastatina 40 mg u 80 mg y verapamilo. En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de simvastatina con verapamilo resultó en un aumento de 2,3 veces en la exposición al ácido de simvastatina, probablemente debido, en parte, a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de VYTORIN no debe superar los 10/20 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con amiodarona o verapamilo, a menos que el beneficio clínico supere el aumento del riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

Diltiazem: un análisis de los estudios clínicos disponibles demostró una incidencia de miopatía de un 1 % en pacientes que recibían simvastatina 80 mg y diltiazem. El riesgo de miopatía en pacientes que toman simvastatina 40 mg no aumentó con la administración concomitante de diltiazem (véase la sección 4.4). En un estudio farmacocinético, la administración concomitante de diltiazem con simvastatina causó un aumento de 2,7 veces en la exposición al ácido de simvastatina, probablemente debido a la inhibición de la CYP3A4. Por tanto, la dosis de VYTORIN no debe superar los 10/40 mg al día en pacientes que reciben medicación concomitante con diltiazem, a menos que el beneficio clínico supere el mayor riesgo de miopatía y rabdomiólisis.

Zumo de pomelo: el zumo de pomelo inhibe el citocromo P450 3A4. El consumo concomitante de grandes cantidades de zumo de pomelo (más de un litro al día) y simvastatina causó un aumento de 7 veces en la exposición al ácido de simvastatina. El consumo de 240 ml de zumo de pomelo por la mañana y simvastatina por la noche también causó un aumento de 1,9 veces. Por tanto, debe evitarse el consumo de zumo de pomelo durante el tratamiento con VYTORIN.

Efectos de VYTORIN sobre la farmacocinética de otras especialidades farmacéuticas Ezetimiba En estudios preclínicos, se ha demostrado que ezetimiba no induce las enzimas metabolizadoras de fármacos del citocromo P450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes entre ezetimiba y fármacos que se conoce son metabolizados por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa.

Warfarina: en un estudio en doce adultos varones sanos, la administración concomitante de ezetimiba (10 mg una vez al día) no tuvo un efecto significativo sobre la biodisponibilidad de warfarina ni sobre el tiempo de protrombina. Sin embargo, ha habido informes después de la comercialización de aumentos del cociente internacional normalizado (INR) en pacientes que tomaban ezetimiba añadida a warfarina. Si VYTORIN se añade a warfarina o a otro anticoagulante cumarínico, el INR debe ser vigilado apropiadamente (véase la sección 4.4).

Simvastatina Simvastatina no tiene un efecto inhibitorio sobre el citocromo P450 3A4. Por tanto, no se espera que afecte a las concentraciones plasmáticas de sustancias metabolizadas vía citocromo P450 3A4.

Anticoagulantes orales: en dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes con hipercolesterolemia, se vio que la administración de simvastatina a dosis de 20-40 mg/día potencia modestamente el efecto de los anticoagulantes cumarínicos: el tiempo de protrombina, comunicado como el cociente internacional normalizado (INR), aumentó desde un valor basal de 1,7 a 1,8 en los estudios con voluntarios sanos y de 2,6 a 3,4 en los estudios con pacientes. Se han comunicado muy pocos casos de aumento del INR. En pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos, el tiempo de protrombina debe determinarse antes de iniciar el tratamiento con VYTORIN y con la suficiente frecuencia al principio del tratamiento para asegurar que no se producen alteraciones significativas del tiempo de protrombina. Una vez documentado que el tiempo de protrombina se mantiene estable, éste se debe monitorizar a los intervalos recomendados habitualmente para pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si la dosis de VYTORIN se cambiase o se suspendiera, se debe seguir el mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no toman anticoagulantes.

4.6 Embarazo y lactancia Embarazo: La aterosclerosis es un proceso crónico y generalmente la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo podría tener un leve impacto sobre el riesgo a largo plazo asociado a hipercolesterolemia primaria.

VYTORIN VYTORIN está contraindicado durante el embarazo. No se dispone de datos clínicos sobre el uso de VYTORIN durante el embarazo. Los estudios en animales a los que se les ha administrado el tratamiento combinado han demostrado toxicidad en la reproducción. (Véase la sección 5.3).

Simvastatina No se ha establecido la seguridad de simvastatina en mujeres embarazadas. No se han realizado estudios clínicos controlados con simvastatina en mujeres embarazadas. Se ha informado raramente de anomalías congénitas después de la exposición intrauterina a inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, en un análisis prospectivo de aproximadamente 200 embarazos expuestos durante el primer trimestre a simvastatina o a otro inhibidor de la HMG- CoA reductasa estrechamente relacionado, la incidencia de anomalías congénitas fue comparable a la observada en la población general. Este número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de 2,5 veces o más en las anomalías congénitas en la incidencia general.

Aunque no hay evidencia de que la incidencia de anomalías congénitas en la descendencia de pacientes que toman simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa estrechamente relacionado difiera de la observada en la población general, la administración de simvastatina a embarazadas puede reducir los niveles fetales de mevalonato, un precursor de la biosíntesis de colesterol. Por esta razón, VYTORIN no debe utilizarse en mujeres que estén embarazadas, que quieran quedarse embarazadas o que sospechen que están embarazadas. El tratamiento con VYTORIN debe suspenderse durante el embarazo o hasta que se haya comprobado que la mujer no está embarazada. (Véase la sección 4.3)

Ezetimiba No se dispone de datos clínicos sobre el uso de ezetimiba durante el embarazo.

Lactancia: VYTORIN está contraindicado durante la lactancia. Los estudios en ratas han demostrado que ezetimiba se excreta en la leche materna. No se sabe si los componentes activos de VYTORIN se secretan en la leche materna. (Véase la sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han llevado a cabo estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y manejar máquinas. Sin embargo, cuando se conduzcan vehículos o se utilicen máquinas, debe tenerse en cuenta que se han comunicado mareos.

4.8 Reacciones adversas

Se ha evaluado la seguridad de VYTORIN (o la coadministración de ezetimiba y simvastatina equivalente a VYTORIN) en más de 3.800 pacientes participantes en ensayos clínicos.

Las frecuencias de acontecimientos adversos se ordenan según lo siguiente: Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (> 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100), Raras (> 1/10.000, < 1/1000), Muy raras (< 1/10.000) incluyendo casos aislados. VYTORIN

Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: cefaleas

Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: flatulencia

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y del hueso: Frecuentes: mialgia

Valores de laboratorio En ensayos clínicos de coadministración, la incidencia de elevaciones clínicamente importantes en las transaminasas séricas (ALT y/o AST >3 x LSN, consecutivas) fue del 1,7% para los pacientes tratados con VYTORIN. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no asociadas con colestasis, y volvieron a los valores basales después de interrumpir el tratamiento o al continuarlo. (Véase la sección 4.4).

Se observaron elevaciones clínicamente importantes de CK (>10 x LSN) en un 0,2% de los pacientes tratados con VYTORIN.

Experiencia postcomercialización Las reacciones adversas comunicadas para VYTORIN son coherentes con las comunicadas previamente con ezetimiba y/o simvastatina.

Información adicional de los componentes individuales: además de las reacciones adversas indicadas anteriormente para el producto en combinación, otros efectos secundarios previamente notificados durante los ensayos clínicos o durante su uso después de la comercialización con uno de los componentes individuales, pueden ser efectos secundarios potenciales de VYTORIN.

Ezetimiba Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy raras: trombocitopenia

Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: dolor abdominal, diarrea Raras: náuseas Muy raras: pancreatitis

Trastornos hepatobiliares: Raras: hepatitis Muy raras: colelitiasis, colecistitis

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Raras: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción cutánea y muy raramente angioedema.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy raras: miopatía/rabdomiólisis (véase la sección 4.4)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: fatiga

Valores de laboratorio: Raras: elevaciones de las transaminasas; aumento de CPK

En ensayos clínicos, se comunicaron valores de CK > 10 veces el LSN en 4 de 1.674 (0,2%) pacientes a los que se les administró sólo ezetimiba frente a 1 de 786 (0,1%) pacientes a los que se les administró placebo y a 1 de 917 (0,1%) pacientes a los que se les coadministró ezetimiba y una estatina frente a 4 de 929 (0,4%) pacientes a los que se les administró una estatina sola. No hubo miopatía o rabdomiólisis en exceso asociadas con ezetimiba en comparación con la rama control correspondiente (placebo o estatina solos). (Véase la sección 4.4).

Simvastatina Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Raras: anemia

Trastornos del sistema nervioso: Raras: mareos, parestesia, neuropatía periférica

Trastornos gastrointestinales: Raras: estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, diarrea, náuseas, vómitos, pancreatitis

Trastornos hepáticos: Raras: hepatitis/ictericia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Raras: erupción cutánea, prurito, alopecia

Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conjuntivo y del hueso: Raras: miopatía, rabdomiólisis (véase la sección 4.4), calambres musculares

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: astenia

Raramente se ha notificado un síndrome de hipersensibilidad aparente que ha incluido algunas de las siguientes manifestaciones: angioedema, suedolupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación de los glóbulos rojos, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general.

Pruebas complementarias Raras: aumento de la -glutamil transpeptidasa, aumento de la fosfatasa alcalina.

4.9 Sobredosis

VYTORIN En caso de producirse sobredosis, deben emplearse medidas sintomáticas y de soporte. La coadministración de ezetimiba (1000 mg/kg) y simvastatina (1000 mg/kg) fue bien tolerada en estudios de toxicidad oral aguda en ratones y ratas. En estos animales no se observaron signos clínicos de toxicidad. La DL50 oral estimada para ambas especies fue de ezetimiba >1000 mg/kg/simvastatina >1000 mg/kg.

Ezetimiba En ensayos clínicos, la administración de 50 mg/día de ezetimiba a 15 sujetos sanos durante un periodo de hasta 14 días, o 40 mg/día a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria durante un periodo de hasta 56 días, fue por lo general bien tolerada. Se han comunicado algunos casos de sobredosis; la mayoría no se han asociado con experiencias adversas. Las reacciones adversas comunicadas no han sido graves. En animales, no se observó toxicidad después de la administración de dosis orales únicas de 5000 mg/kg de ezetimiba en ratas y ratones y 3000 mg/kg en perros.

Simvastatina Se han notificado algunos casos de sobredosis; la dosis máxima tomada fue de 3,6 g. Todos los pacientes se recuperaron sin secuelas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros reductores del colesterol y los triglicéridos, Código ATC: C10AX

VYTORIN (ezetimiba/simvastatina) es un hipolipemiante que inhibe selectivamente la absorción intestinal del colesterol y esteroles vegetales relacionados e inhibe la síntesis endógena del colesterol.

Mecanismo de acción: VYTORIN El colesterol plasmático se deriva de la absorción intestinal y la síntesis endógena. VYTORIN contiene ezetimiba y simvastatina, dos compuestos hipolipemiantes con mecanismos de acción complementarios. VYTORIN reduce las cifras elevadas de colesterol total (C-total), C-LDL, apolipoproteína B (Apo B), triglicéridos (TG) y colesterol no asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-no HDL) y aumenta el colesterol asociado a lipoproteínas de alta densidad (C-HDL) a través de la inhibición doble de la absorción y la síntesis del colesterol.

Ezetimiba Ezetimiba inhibe la absorción intestinal del colesterol. Ezetimiba es activo por vía oral y tiene un mecanismo de acción que difiere al de otras clases de reductores del colesterol (p. ej., estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados del ácido fíbrico y estanoles vegetales).

Ezetimiba se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción del colesterol, dando lugar a una disminución del transporte de colesterol intestinal al hígado; las estatinas reducen la síntesis del colesterol en el hígado y al unirse estos mecanismos diferentes se produce una reducción complementaria del colesterol. El mecanismo de acción molecular no se conoce en su totalidad. En un ensayo clínico de 2 semanas de duración en 18 pacientes con hipercolesterolemia, ezetimiba inhibió la absorción del colesterol intestinal en un 54%, en comparación con el placebo.

Se realizaron una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba para inhibir la absorción del colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción del colesterol marcado con C14 sin que se produjeran efectos sobre la absorción de los triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinil estradiol o las vitaminas liposolubles A y D.

Simvastatina

MINISTERIO Después de la ingestión oral, simvastatina, que es una lactona inactiva, se hidroliza en el hígado a la correspondiente forma activa -hidroxiácido que tiene una potente actividad para inhibir la HMG-CoA reductasa (3 hidroxi - 3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión de la HMG-CoA a mevalonato, un paso inicial y limitante de la velocidad en la biosíntesis del colesterol.

Se ha demostrado que simvastatina reduce las concentraciones normales y elevadas del C-LDL. Las LDL se forman a partir de las proteínas de muy baja densidad (VLDL) y son catabolizadas predominantemente a través del receptor de alta afinidad LDL. El mecanismo del efecto reductor de LDL de simvastatina puede implicar tanto la reducción de la concentración del colesterol de las VLDL (C-VLDL) como la inducción del receptor de las LDL, lo que produce una disminución de la producción y un aumento del catabolismo del C-LDL. La apolipoproteína B también disminuye sustancialmente durante el tratamiento con simvastatina. Además, simvastatina aumenta moderadamente el C-HDL y reduce los TG plasmáticos. Como resultado de estos cambios, los cocientes entre C-total y C-HDL, y de C-LDL y C-HDL se reducen.

ENSAYOS CLÍNICOS

En estudios clínicos controlados, VYTORIN redujo significativamente las cifras de C-total, C- LDL, Apo B, TG, y C-no HDL, e incrementó el C-HDL en pacientes con hipercolesterolemia.

Hipercolesterolemia primaria En un ensayo doble ciego, controlado con placebo y de 8 semanas de duración, 240 pacientes con hipercolesterolemia, que ya estaban recibiendo tratamiento con simvastatina en monoterapia y cuyas cifras no alcanzaban los objetivos del Programa Nacional de Educación del Colesterol (NCEP) para el C-LDL (2,6 a 4,1 mmol/l [100 a 160 mg/dl], dependiendo de las características basales) se aleatorizaron a recibir 10 mg de ezetimiba o placebo añadido al tratamiento de simvastatina que ya estaban recibiendo. Entre los pacientes tratados con simvastatina que no alcanzaron los objetivos de C-LDL marcados por la NCEP en la determinación basal (80%), un porcentaje significativamente mayor de pacientes del grupo de ezetimiba más simvastatina (76%) alcanzaron sus objetivos de C-LDL al final del estudio en comparación con el grupo de placebo más simvastatina (21,5%). Las reducciones correspondientes de C-LDL para ezetimiba o placebo coadministrados con simvastatina fueron también significativamente diferentes (27% o 3%, respectivamente). Además, ezetimiba más simvastatina disminuyó significativamente el C-total, la Apo B y los TG en comparación con placebo más simvastatina.

En un ensayo clínico multicéntrico, doble ciego, de 24 semanas de duración, 214 pacientes con una cifra media de C-LDL de 2,4 mmol/l (93 mg/dl) y diabetes mellitus tipo 2 tratados con tiazolidinedionas (rosiglitazona o pioglitazona) durante un mínimo de 3 meses y con 20 mg de simvastatina durante un mínimo de 6 semanas, se aleatorizaron a recibir 40 mg de simvastatina ó los principios activos equivalentes a VYTORIN 10 mg/20 mg administrados conjuntamente. VYTORIN 10 mg/20 mg fue significativamente más efectivo que duplicar la dosis de simvastatina a 40 mg para reducir las cifras de C-LDL (-21% y 0%, respectivamente), C-total (- 14% y -1%, respectivamente), Apo B (-14% y -2%, respectivamente) y C-no HDL (-20% y -2%, respectivamente) más allá de las reducciones observadas con simvastatina 20 mg. Los resultados para C-HDL y TG no fueron significativamente diferentes para los dos grupos de tratamiento. El tipo de tratamiento con tiazolidinediona no afectó los resultados.

La eficacia de las diferentes dosis de VYTORIN (10/10 a 10/80 mg/día) se demostró en un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración que incluyó todas las dosis disponibles de VYTORIN y todas las dosis relevantes de simvastatina. Cuando los pacientes que recibieron todas las dosis de VYTORIN se compararon con los que recibieron todas las dosis de simvastatina, se vio que VYTORIN redujo significativamente el C- total, C-LDL y TG (véase Tabla 1), así como Apo B (-42% y -29%, respectivamente), C-no HDL (-49% y -34%, respectivamente) y proteína C reactiva (-33% y -9%, respectivamente). Los efectos de VYTORIN sobre el C-HDL fueron similares a los efectos observados con simvastatina. Análisis posteriores demostraron que VYTORIN aumentó significativamente el C-HDL comparado con placebo. Respuesta de VYTORIN en pacientes con hipercolesterolemia primaria (% de cambio de la media a desde el valor basal b sin tratar) Datos combinados (Todas las dosis de VYTORIN) Datos combinados (Todas las dosis de 349 -26 -38 +8 -15 simvastatina)c Ezetimiba10 mg 92 -14 -20 +7 -13 Placebo 93 +2 +3 +2 -2 VYTORIN por dosis 10/10 87 -32 -46 +9 -21 10/20 86 -37 -51 +8 -31 10/40 89 -39 -55 +9 -32 10/80 91 -43 -61 +6 -28 Simvastatina por dosis 10 mg 81 -21 -31 +5 -4 20 mg 90 -24 -35 +6 -14 40 mg 91 -29 -42 +8 -19 80 mg 87 -32 -46 +11 -26 a Para triglicéridos, % de cambio de la mediana desde el valor basal b Valores basales ­ con fármaco no hipolipemiante c Dosis agrupadas de VYTORIN (10/10-10/80) redujeron significativamente el C- total, C-LDL, y los TG, en comparación con simvastatina, y aumentaron significativamente el C-HDL, en comparación con placebo.

En un estudio con un diseño similar, los resultados para todos los parámetros lipídicos fueron por lo general consistentes. En un análisis agrupado de estos dos estudios, la respuesta lipídica a VYTORIN fue similar en pacientes con niveles de TG mayores o menores de 200 mg/dl.

VYTORIN contiene simvastatina. En dos ensayos clínicos grandes controlados con placebo, el Scandinavian Simvastatin Survival Study (20-40 mg; N=4.444 pacientes) y el Heart Protection Study (40 mg; N=20.536 pacientes), los efectos del tratamiento con simvastatina se evaluaron en pacientes con alto riesgo de eventos coronarios debido a la presencia de cardiopatía coronaria, diabetes, vasculopatía periférica, antecedentes de accidente cerebrovascular u otras enfermedades cerebrovasculares. Se demostró que simvastatina reduce el riesgo de mortalidad total reduciendo las muertes por cardiopatía coronaria (CC); el riesgo de infarto de miocardio no mortal y de accidente cerebrovascular; y la necesidad de procedimientos de revascularización coronaria y no coronaria.

Los estudios para demostrar la eficacia de VYTORIN en la prevención de las complicaciones de la aterosclerosis no se han completado. Hipercolesterolemia familiar homocigota (HFH) Se llevó a cabo un estudio doble ciego, aleatorizado, de 12 semanas en pacientes con diagnóstico clínico y/o genotípico de HFH. Se analizaron datos de un subgrupo de pacientes (n=14) que recibía 40 mg de simvastatina al inicio. Al aumentar la dosis de simvastatina de 40 a 80 mg (n=5) se produjo una reducción del C-LDL de 13% desde los valores iniciales alcanzados con simvastatina 40 mg. La administración conjunta de ezetimiba y simvastatina equivalente a VYTORIN (10 mg/40 mg y 10 mg/80 mg agrupados, n=9), produjo una reducción de C-LDL del 23% desde el valor inicial con simvastatina 40 mg. En esos pacientes, la administración conjunta de ezetimiba y simvastatina equivalente a VYTORIN (10 mg/80 mg, n=5), produjo una reducción de C-LDL del 29% desde el valor inicial con simvastatina 40 mg.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando ezetimiba se administró conjuntamente con simvastatina.

Absorción: VYTORIN VYTORIN es bioequivalente a la administración conjunta de ezetimiba y simvastatina.

Ezetimiba Después de la administración oral, ezetimiba se absorbe rápidamente y es conjugado intensamente a un glucurónido fenólico farmacológicamente activo (ezetimiba-glucurónido). Las concentraciones plasmáticas medias máximas (Cmáx) se produjeron en el plazo de 1 a 2 horas en el caso de ezetimiba-glucurónido y de 4 a 12 horas en el de ezetimiba. La biodisponibilidad absoluta de ezetimiba no puede determinarse ya que el compuesto es prácticamente insoluble en el medio acuoso adecuado para inyección.

La administración concomitante de alimentos (alimentos con alto contenido graso y sin grasa) no tuvo efecto sobre la biodisponibilidad oral de ezetimiba cuando se administró en forma de comprimidos de 10 mg.

Simvastatina Se encontró que la disponibilidad del -hidroxiácido activo en la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina era inferior al 5% de la dosis, coherente con una amplia extracción hepática de primer paso. Los principales metabolitos de simvastatina presentes en el plasma humano son el -hidroxiácido y otros cuatro metabolitos activos.

Respecto al estado de ayunas, los perfiles plasmáticos de los inhibidores activos y totales no se vieron afectados cuando simvastatina se administró inmediatamente antes de una comida de prueba.

Distribución: Ezetimiba Ezetimiba y ezetimiba-glucurónido se unen en un 99,7% y un 88 a 92% a las proteínas plasmáticas humanas, respectivamente.

Simvastatina Tanto simvastatina como el -hidroxiácido se unen a proteínas plasmáticas humanas (95%).

La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina demostró que no se producía acumulación del fármaco después de dosis múltiples. En todos los estudios farmacocinéticos anteriores, la concentración plasmática máxima de inhibidores se produjo entre 1,3 y 2,4 horas después de la dosis.

Biotransformación: Ezetimiba Ezetimiba se metaboliza principalmente en el intestino delgado y el hígado mediante conjugación glucurónida (una reacción de fase II) con posterior excreción biliar. En todas las especies evaluadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). Ezetimiba y ezetimiba-glucurónido son los principales compuestos derivados del fármaco detectados en el plasma, los cuales constituyen aproximadamente del 10 al 20% y del 80 al 90% del fármaco total en plasma, respectivamente. Tanto ezetimiba como ezetimiba-glucurónido se eliminan lentamente del plasma con evidencia de un importante reciclado enterohepático. La semivida de ezetimiba y ezetimiba-glucurónido es de aproximadamente 22 horas.

Simvastatina Simvastatina es una lactona inactiva que se hidroliza rápidamente in vivo al correspondiente - hidroxiácido, un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis tiene lugar principalmente en el hígado; la velocidad de la hidrólisis en el plasma humano es muy lenta.

En el hombre, simvastatina se absorbe bien y sufre una amplia extracción hepática de primer paso. La extracción en el hígado es dependiente del flujo sanguíneo hepático. El hígado es el lugar principal de acción de la forma activa, con posterior extracción de equivalentes del fármaco en la bilis. En consecuencia, la disponibilidad del fármaco activo a la circulación sistémica es baja.

Después de una inyección intravenosa del metabolito -hidroxiácido, su semivida es de 1,9 horas.

Eliminación: Ezetimiba Tras la administración oral de ezetimiba marcado con C14 (20 mg) a humanos, ezetimiba total supuso aproximadamente un 93% de la radiactividad total en el plasma. Aproximadamente un 78% y un 11% de la radiactividad administrada se recuperaron en las heces y la orina, respectivamente, durante un periodo de recogida de 10 días. Después de 48 horas, no hubo niveles detectables de radiactividad en el plasma.

Simvastatina Tras una dosis oral de simvastatina radioctiva en el hombre, un 13% de la radiactividad se excretó en la orina y un 60% en las heces en el plazo de 96 horas. La cantidad recuperada en las heces representa los equivalentes de fármaco absorbidos excretados en la bilis así como también el fármaco no absorbido. Tras una inyección intravenosa del metabolito -hidroxiácido, un promedio de sólo un 0,3% de la dosis IV se excretó en la orina en forma de inhibidores.

Poblaciones especiales: Pacientes pediátricos La absorción y el metabolismo de ezetimiba son similares en niños, adolescentes (10 a 18 años) y adultos. Basándose en ezetimiba total, no hay diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. No se dispone de datos farmacocinéticos en la población pediátrica menor de 10 años. La experiencia clínica en pacientes pediátricos y adolescentes (edades de 9 a 17 años) se ha limitado a pacientes con HFH o sitosterolemia. (Véase la sección 4.2.)

Población anciana Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total fueron unas 2 veces más altas en los ancianos (>65 años) que en los jóvenes (18 a 45 años). La reducción del C-LDL y el perfil de seguridad son comparables entre pacientes ancianos y jóvenes tratados con ezetimiba. (Véase la sección 4.2.)

Insuficiencia hepática Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba, el AUC medio de ezetimiba total aumentó en aproximadamente 1,7 veces en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child Pugh 5 ó 6), en comparación con los sujetos sanos. En un estudio de dosis múltiples durante 14 días (10 mg al día) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación Child Pugh 7 a 9), el AUC medio de ezetimiba total aumentó aproximadamente 4 veces el día 1 y el día 14 en comparación con los sujetos sanos. No es preciso realizar ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a los efectos desconocidos de un aumento de exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (puntuación Child Pugh >9), no se recomienda el uso de ezetimiba en estos pacientes (véanse las secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal Ezetimiba Después de una dosis única de 10 mg de ezetimiba en pacientes con nefropatía grave (n=8; CrCl media < 30 ml/min), el AUC medio de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,5 veces, en comparación con sujetos sanos (n=9). (Véase la sección 4.2.)

Un paciente de este estudio (postrasplante renal con medicación múltiple que incluía ciclosporina) tuvo una exposición 12 veces mayor a ezetimiba total.

Simvastatina En un estudio en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una dosis única de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa relacionado fueron aproximadamente dos veces mayores que las observadas en voluntarios sanos.

Género Las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente mayores (aproximadamente 20%) en mujeres que en varones. La reducción del C-LDL y el perfil de seguridad son comparables entre varones y mujeres tratadas con ezetimiba.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

VYTORIN En estudios de coadministración de ezetimiba y simvastatina, los efectos tóxicos observados fueron esencialmente los que se suelen asociar con las estatinas. Algunos de los efectos tóxicos fueron más pronunciados que los observados durante el tratamiento con estatinas solas. Esto se atribuye a las interacciones farmacocinéticas y/o farmacodinámicas después de la administración conjunta. En los estudios clínicos no se produjeron estas interacciones. Las miopatías se produjeron en ratas solamente después de la exposición a dosis que eran varias veces más altas que la dosis terapéutica humana (aproximadamente 20 veces el nivel del AUC para simvastatina y 1800 veces el nivel del AUC para el metabolito activo). No hubo indicios de que la coadministración de ezetimiba afectase al potencial miotóxico de simvastatina.

La coadministración de ezetimiba y simvastatina no fue teratógena en ratas. En hembras de conejo gestantes se observó un número reducido de deformidades esqueléticas (vértebras caudales fundidas, número reducido de vértebras caudales).

MINISTERIO En una serie de valoraciones in vivo e in vitro, ezetimiba, administrada sola o conjuntamente con simvastatina, no mostró potencial genotóxico.

Ezetimiba Los estudios animales sobre la toxicidad crónica de ezetimiba no identificaron órganos diana para los efectos tóxicos. En perros tratados durante cuatro semanas con ezetimiba (0,03 mg/kg/día), la concentración de colesterol en la bilis se multiplicó por 2,5 a 3,5. Sin embargo, en un estudio de un año en perros que recibieron dosis de hasta 300 mg/kg/día no se observó aumento de la incidencia de colelitiasis ni otros efectos hepatobiliares. Se desconoce la importancia de estos datos en seres humanos. No puede descartarse un riesgo litogénico asociado con el uso terapéutico de ezetimiba.

Las pruebas de carcinogenicidad a largo plazo sobre ezetimiba fueron negativas.

Ezetimiba no tuvo efecto sobre la fertilidad de ratas macho o hembra, ni tampoco fue teratógena en ratas o conejos, ni afectó al desarrollo prenatal o posnatal. Ezetimiba cruzó la barrera placentaria en ratas y conejas gestantes a las que se administraron dosis repetidas de 1000 mg/kg/día.

Simvastatina En base a los estudios convencionales en animales, relativos a la farmacodinamia, toxicidad a dosis repetida, genotoxicidad y carcinogenia, teniendo en cuenta el mecanismo farmacológico, no se espera que haya otros riesgos para el paciente. A las dosis máximas toleradas tanto en ratas como en conejos, simvastatina no produjo malformaciones fetales y no tuvo efectos sobre la fertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Hidroxianisol butilado Ácido cítrico monohidrato Croscarmelosa de sodio Hipromelosa Lactosa monohidrato Estearato de magnesio Celulosa microcristalina Galato de propilo

6.2 Incompatibilidades

No aplicable.

6.3 Periodo de validez

24 meses.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30°C. Blister: Conservar en el envase original. Frascos: Mantener los frascos perfectamente cerrados.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

VYTORIN 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg y 10 mg/40 mg

Frascos de HDPE blanco, con precintos de inducción de lámina de aluminio, cierres de polipropileno blancos a prueba de niños y desecante de gel de sílice, conteniendo 100 comprimidos.

VYTORIN 10 mg/10 mg

Blísteres de presión formados en frío consistentes en una lámina de PVC/lámina de aluminio/película de poliamida orientada sellada a una lámina de aluminio recubierta de vinilo en envases de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 ó 300 comprimidos.

Blísteres de presión de dosis unitaria formados en frío consistente en una lámina de PVC/lámina de aluminio/película de poliamida orientada sellada a una lámina de aluminio recubierta de vinilo en envases de 30, 50, 100 ó 300 comprimidos.

VYTORIN 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg y 10 mg/80 mg

Blísteres de presión de policlorotrifloroetileno/PVC opaco, sellados a una lámina de aluminio recubierta de vinilo en envases de 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 98, 100 ó 300 comprimidos.

Blísteres de presión de dosis unitaria de policlorotrifloroetileno/PVC opaco, sellados a una lámina de aluminio recubierta de vinilo en envases de 30, 50, 100 ó 300 comprimidos.

No todos los formatos serán comercializados.

6.6 Instrucciones de uso/manipulación

No hay ningún requisito especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

MSD-SP Ltd. Hertford Road UK-Hoddesdon, Hertfordshire EN 11 9BU Reino Unido.

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

VYTORIN 10 mg/10 mg comprimidos: 66.569 VYTORIN 10 mg/20 mg comprimidos: 66.571 VYTORIN 10 mg/40 mg comprimidos: 66.570 VYTORIN 10 mg/80 mg comprimidos: 66.572

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

MINISTERIO VYTORIN 10 mg/10 mg comprimidos: VYTORIN 10 mg/20 mg comprimidos: 1 de febrero de 2005. VYTORIN 10 mg/40 mg comprimidos: VYTORIN 10 mg/80 mg comprimidos: 1 de febrero de 2005.

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO




Prospectos de medicamentos.