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CARDIOXANE 500 mg polvo para solucion para perfusion, 1 vial








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: DEXRAZOXANO
Codigo Nacional: 654125
Codigo Registro: 67673
Nombre de presentacion: CARDIOXANE 500 mg polvo para solucion para perfusion, 1 vial
Laboratorio: NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A.
Fecha de autorizacion: 2006-03-31
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2006-03-31

Prospecto

Toda la información del medicamento

CARDIOXANE ­ RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

CARDIOXANE® 500 mg, polvo para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Dexrazoxano....500,00 mg como su sal de hidrocloruro

Para un vial de polvo

Lista de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión.

Polvo liofilizado estéril, apirógeno, de blanco a blanquecino.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Prevención de la cardiotoxicidad crónica acumulativa causada por el uso de doxorrubicina o epirrubicina en enfermos de cáncer metastásico y/o avanzado después de un tratamiento previo con antraciclinas.

4.2 Posología y forma de administración

CARDIOXANE se administra en perfusión intravenosa corta de 15 minutos de duración, que debe iniciarse aproximadamente 30 minutos antes de la administración de antraciclinas, con una dosis igual a 20 veces el equivalente de doxorrubicina y 10 veces la dosis equivalente de epirrubicina. Por lo tanto, se recomienda que CARDIOXANE se administre a una dosis de 1000 mg/m2 cuando se utiliza la pauta de dosificación habitual de la doxorrubicina, de 50 mg/m2, o la de epirrubicina de 100 mg/m2.

Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (aclaramiento de creatinina <40 ml/min), la dosis de dexrazoxano debe reducirse al 50%.

Insuficiencia hepática: La proporción de dosis debe mantenerse; es decir, si la dosis de antraciclina se reduce, la dosis de dexrazoxano debe reducirse consecuentemente.

Pacientes pediátricos: La experiencia en niños es limitada (véanse las secciones 5.1. y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al dexrazoxano.

Lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se han notificado efectos mielosupresores con CARDIOXANE que pueden sumarse a los de la quimioterapia. Por lo tanto, es preciso llevar a cabo un control hematológico. La leucocitopenia y la trombocitopenia, por lo general, remiten rápidamente una vez concluido el tratamiento con CARDIOXANE. Con dosis más altas de quimioterapia, en las que la dosis de CARDIOXANE supera 1.000 mg/m2, la mielosupresión podría aumentar significativamente.

La eliminación del dexrazoxano y sus metabolitos activos podría disminuir en pacientes con un aclaramiento de creatinina reducido.

En ocasiones, se ha observado disfunción hepática en pacientes tratados con CARDIOXANE. Debe continuarse con la monitorización estándar cardiaca asociada al tratamiento con doxorrubicina o a la epirrubicina.

Hay pocos datos sobre el uso del dexrazoxano en combinación con tratamientos adyuvantes o quimioterapia con fines curativos; por lo tanto, se desconoce el efecto en la eficacia antitumoral en estas poblaciones (véase la sección 5.1).

No hay datos que respalden el uso del dexrazoxano en pacientes que hayan sufrido infarto de miocardio en los 12 últimos meses, insuficiencia cardiaca preexistente (incluida la insuficiencia cardiaca clínica secundaria a un tratamiento con antraciclina), angina de pecho incontrolada o valvulopatía cardiaca sintomática.

La combinación del dexrazoxano con quimioterapia podría provocar un mayor riesgo de tromboembolia.

Puesto que el dexrazoxano es un agente citotóxico, los hombres sexualmente activos deben continuar usando métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento con dexrazoxano. 4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción CARDIOXANE puede acrecentar la toxicidad hematológica producida por la quimioterapia o la radioterapia, y por ello es preciso realizar un control exhaustivo de las variables hematológicas durante los dos primeros ciclos de tratamiento (véase el sección 4.4).

Los estudios de interacciones con el dexrazoxano son escasos. Los efectos en las enzimas CYP450 o los transportadores de fármacos no se han estudiado.

CARDIOXANE no debe mezclarse con ningún otro medicamento durante la perfusión.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización del dexrazoxano en mujeres embarazadas. Los estudios en animales revelaron efectos embriotóxicos y teratogénicos (véase la sección 5.3 Datos preclínicos de seguridad). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. CARDIOXANE no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Los pacientes con una vida sexual activa (tanto varones como mujeres) deben utilizar métodos anticonceptivos seguros durante el tratamiento. Los hombres deben continuar con los anticonceptivos durante al menos 3 meses después de finalizar el tratamiento con CARDIOXANE (véase la sección 4.4).

No hay estudios en animales sobre la excreción del principio activo y/o sus metabolitos en la leche. Se desconoce si CARDIOXANE se excreta a través de la leche materna. Debido a la posibilidad de causar reacciones adversas graves en los lactantes expuestos a CARDIOXANE, las madres deben abstenerse de dar el pecho durante el tratamiento con CARDIOXANE (véase la sección 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No hay datos sobre el efecto de CARDIOXANE en la capacidad de conducir vehículos o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

Con las dosis recomendadas para cardioprotección, CARDIOXANE, en combinación con antraciclinas, no aumentó la incidencia ni la gravedad de los signos clínicos de toxicidad de los regímenes con antraciclina, con la excepción de los efectos hematológicos que se notifican con más frecuencia; por lo general, éstos son neutropenia que puede ser grave y a veces seria. En casos muy raros, pueden ir asociados con trombocitopenia y/o anemia o incluso con aplasia medular. No queda clara la contribución relativa de CARDIOXANE con los fármacos de quimioterapia. Los acontecimientos adversos más frecuentes (los que se producen en más del 10 % de los pacientes) notificados en los estudios clínicos de quimioterapia con antraciclina en monoterapia o en combinación con CARDIOXANE son trastornos gastrointestinales, trastornos de la sangre y del sistema linfático, trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración, y trastornos de la piel y del tejido subcutáneo (véase la tabla de acontecimientos adversos a continuación). Otros efectos no deseados notificados durante el uso de CARDIOXANE

Infecciones: infecciones en las vías respiratorias superiores y pulmonares, septicemia.

Trastornos del sistema inmunitario: efectos no deseados en un marco más amplio que sugiere hipersensibilidad.

Trastornos vasculares: enfermedad tromboembólica venosa (flebitis, embolia pulmonar).

Trastornos generales y afección en el punto de administración: dolor, eritema, prurito, necrosis cutánea y flebitis.

Acontecimientos adversos observados en estudios clínicos

Los siguientes datos (véase la tabla a continuación) son los acontecimientos adversos observados en más del 1 % de los 375 pacientes que reciben quimioterapia en combinación con CARDIOXANE durante los estudios clínicos y en 157 pacientes que reciben quimioterapia sola. En el grupo de combinación, se considera que los acontecimientos adversos están relacionados con las antraciclinas o CARDIOXANE y no concretamente con CARDIOXANE.

Pacientes y tratamientos

Pacientes que recibieron quimioterapia y CARDIOXANE (n=375):

· De éstos, el 76 % fue tratado de cáncer de mama y el 24 % de distintos cánceres avanzados.

· Tratamiento con CARDIOXANE: una dosis media de 1010 mg/m² (mediana: 1000 mg/m²) en combinación con doxorrubicina y una dosis media de 941 mg/m² (mediana: 997 mg/m²) en combinación con epirrubicina.

· Tratamiento de quimioterapia recibido por los pacientes tratados de cáncer de mama: 45% de tratamiento de combinación con 50 mg/m² de doxorrubicina (principalmente con 5- fluorouracil y ciclofosfamida); 17 % con epirrubicina sola; 14 % de tratamiento de combinación con 60 ó 90 mg/m² de epirrubicina (principalmente con 5-fluorouracil y ciclofosfamida)

· El tratamiento con quimioterapia en los pacientes con cánceres avanzados distintos al cáncer de mama: 18 % de tratamiento en monoterapia o combinación con 50 mg/m² de doxorrubicina; 4% de doxorrubicina en monoterapia de 100 mg/m² + GCSF; 2% de tratamiento complejo para el linfoma no hodgkiniano, incluyendo epirrubicina, mitoxantrona.

Pacientes que reciben sólo quimioterapia (n=157) Todos fueron tratados de cáncer de mama.

Tratamiento con quimioterapia recibido: 43% de epirrubicina en monoterapia con 120 mg/m²; 33% de terapia de combinación con 50 mg/m² de doxorrubicina (principalmente con 5- fluorouracil y ciclofosfamida); 24 % de tratamiento de combinación con epirrubicina con 60 ó 90 mg/m² (principalmente con 5-fluorouracil y ciclofosfamida).

Acontecimientos adversos frecuentes en >1 % de los pacientes que reciben quimioterapia sola o en combinación con CARDIOXANE

Quimioterapia y Quimioterapia sola Acontecimientos adversos Trastornos de la sangre y del sistema linfático Anemia 14% 18% Leucocitopenia 18% 24% Neutropenia 9% 20% Neutropenia febril 4% 8% Trombocitopenia 5% 8% Trastornos del metabolismo y de la nutrición Anorexia 2% 4% Trastornos del sistema nervioso Parestesia 2% 4% Trastornos oculares Conjuntivitis 1% 3% Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Disnea 2% 3% Trastornos gastrointestinales Náuseas 50% 54% Estomatitis 16% 34% Vómitos 51% 38% Estreñimiento 4% 10% Diarrea 9% 17% Dolor abdominal 2% 4% Dolor abdominal, superior 1% 2% Dispepsia 1% 3% Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Alopecia 72% 75% Trastorno de las uñas 2% 3% Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Astenia 13% 27% Inflamación mucosa 3% 14% Pirexia 9% 13% Fatiga 4% 9% Malestar 8% 1% Pruebas de investigación Descenso en la fracción de eyección 3% 10%

No se ha estudiado de manera específica la dosis máxima tolerada (DMT) de dexrazoxano cuando se administra en monoterapia mediante perfusión corta cada tres semanas para cardioprotección. En estudios de dexrazoxano como citotóxico, se demuestra que la DMT depende de la posología y del esquema de dosificación, y oscila entre los 3750 mg/m2, cuando se administran perfusiones cortas en dosis divididas a lo largo de 3 días, y 7420 mg/m2 cuando se administra semanalmente durante 4 semanas, con una limitación de las dosis derivada de la mielosupresión y de las irregularidades de la función hepática. La DMT es menor en pacientes que previamente han recibido grandes cantidades de fármacos de quimioterapia, así como en aquellos con inmunosupresión preexistente (por ej.: SIDA).

Las siguientes son reacciones adversas notificadas cuando CARDIOXANE se administró en dosis cercanas a la DMT: neutropenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos y un aumento en los parámetros hepáticos. Otros efectos tóxicos fueron malestar, fiebre baja, aumento de la eliminación urinaria de hierro y zinc, anemia, trastornos de la coagulación sanguínea, elevación transitoria de los triglicéridos séricos y de los niveles de amilasa y un descenso transitorio en el nivel de calcio sérico.

4.9 Sobredosis

Los signos y síntomas de la sobredosis con toda probabilidad consistirán en leucocitopenia, trombocitopenia, náuseas, vómitos, diarrea, reacciones cutáneas y alopecia. No existe un antídoto específico, y deberá aplicarse tratamiento sintomático. El tratamiento debe incluir profilaxis y tratamiento de infecciones, regulación de líquidos y mantenimiento de la nutrición.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes detoxificantes para tratamientos antineoplásicos; código ATC: V03AF02.

El mecanismo exacto por el cual el dexrazoxano tiene un efecto cardioprotector aún no se ha elucidado por completo; sin embargo, basándose en las pruebas disponibles, se ha sugerido el siguiente mecanismo. La cardiotoxicidad dependiente de la dosis observada durante la administración de las antraciclinas se debe al estrés oxidativo de radicales libres ferrodependiente, inducidos por dichos fármacos, que actúan sobre el miocardio relativamente desprotegido. El dexrazoxano, análogo del EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), se hidroliza en los cardiomiocitos transformándose en el metabolito de anillo abierto ICRF-198. Tanto el dexrazoxano (ICRF-187) como el ICRF-198 son compuestos capaces de quelar iones metálicos. Se admite de forma general que pueden ofrecer cardioprotección al actuar como captador de los iones metálicos, evitando que el complejo Fe3+-antraciclina entre en el ciclo de oxidorreducción y forme radicales reactivos. Las pruebas de los ensayos clínicos hasta la fecha sugieren un mayor beneficio cardioprotector derivado del dexrazoxano a medida que aumenta la dosis acumulada de antraciclina.

El dexrazoxano no protege de la toxicidad no cardiaca provocada por las antraciclinas.

A partir de los datos disponibles, no está claro si el dexrazoxano altera la eficacia antitumoral de las antraciclinas. Basándose en los datos actuales, no hay pruebas claras de que la eficacia antitumoral se vea negativamente afectada, pero no se ha observado un descenso en la supervivencia global en el limitado seguimiento hasta la fecha.

La mayoría de los estudios clínicos controlados se realizaron en pacientes con cáncer de mama avanzado. Se han revisado los datos de los adultos tratados en 8 estudios clínicos aleatorizados controlados: 780 pacientes recibieron dexrazoxano más quimioterapia y 789 recibieron solamente quimioterapia. La tasa de mortandad del estudio fue superior con la combinación de dexrazoxano y quimioterapia (5,0%) que la de la quimioterapia sola (3,4%). La diferencia no fue estadísticamente significativa y no hubo una causa coherente aparente; sin embargo, no se puede descartar la contribución del dexrazoxano a esa diferencia.

Pacientes pediátricos: hay pocos datos sobre la seguridad y la eficacia en niños. En un ensayo aleatorizado realizado en niños con alto riesgo de leucemia linfocítica se ha demostrado la eficacia

MINISTERIO cardioprotectora en base a los niveles de troponina T cardiaca como criterio de valoración sustitutivo del daño cardiaco.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Tras la administración intravenosa a pacientes oncológicos, la farmacocinética del dexrazoxano generalmente sigue un modelo abierto bi-compartimental, con eliminación de primer orden. La concentración plasmática máxima observada tras una perfusión de entre 12 y 15 minutos de 1000 mg/m2 es de alrededor de 80 g/ml con un área bajo la curva (AUC) de concentración- tiempo de 130 ± 15 mg.h/L; a partir de ese momento, las concentraciones plasmáticas decrecen, con una semivida media de 2,2 ± 1,2 horas. El volumen de distribución aparente es de 44,0 ± 3,9 L, lo cual sugiere que el dexrazoxano se distribuye principalmente en todo el volumen de agua corporal. El aclaramiento total del cuerpo en adultos se calcula que es de 14,4 ± 1,6 L/h. CARDIOXANE y sus metabolitos se detectaron en el plasma y en la orina de los animales y de los seres humanos. La mayor parte de la dosis administrada se excreta principalmente a través de la orina como dexrazoxano sin transformar. La excreción urinaria total del dexrazoxano sin transformar oscila entorno al 40%.

La unión del dexrazoxano con las proteínas plasmáticas es baja (2%), y no penetra en el líquido cefalorraquídeo de manera clínicamente significativa. La eliminación del principio activo puede ser menor en pacientes ancianos y pacientes con baja eliminación de creatinina. Los datos sobre las interacciones farmacocinéticas son limitados con antineoplásicos que no sean doxorrubicina, epirrubicina, ciclofosfamida, 5- fluorouracil y paclitaxel. No se han realizado estudios en pacientes geriátricos ni en enfermos hepáticos o renales.

Pacientes pediátricos: los limitadísimos datos farmacocinéticos en niños indican que, aunque los niveles absolutos de eliminación sean mayores, los valores normalizados para el área de superficie corporal no son significativamente diferentes a los de los adultos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios preclínicos indican que, con la administración repetida de dexrazoxano, los órganos más afectados son los de rápida división celular: la médula ósea, el tejido linfático, los testículos y la mucosa gastrointestinal. La pauta de dosificación de CARDIOXANE es un factor básico en el grado de extensión de la toxicidad producida en el tejido. Se tolera mejor una única dosis alta que la misma dosis administrada varias veces al día. Se ha observado que el dexrazoxano posee efectos mutagénicos, si bien no se ha estudiado su potencial cancerígeno. No obstante, la administración prolongada de altas dosis de razoxano, la mezcla racémica de la que el dexrazoxano es el S(+)-enantiómero, ha provocado la aparición de neoplasias secundarias (principalmente, de leucemia mieloide aguda). Los estudios de reproducción en animales revelan que el razoxano es embriotóxico para los ratones, las ratas y los conejos, y teratogénico para las ratas y los ratones, aunque se utilizó una pauta diferente de la administrada a los humanos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

No aplicable

6.2 Incompatibilidades

Se desconoce que existan incompatibilidades con con otros medicamentos. De cualquier forma, no debe mezclarse CARDIOXANE con con otros medicamentos durante la perfusión, aparte de los diluyentes mencionados en el sección 6.6.

6.3 Período de validez

Antes de abrir:

3 años

Tras la reconstitución y la dilución del producto:

La estabilidad química y física en uso de CARDIOXANE reconstituido y diluido posteriormente es de 4 horas a 25 ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, CARDIOXANE reconstituido y diluido posteriormente debe utilizarse inmediatamente. De lo contrario, la responsabilidad del tiempo de conservación y de las condiciones del producto antes de su administración recae sobre el usuario y en cualquier modo no deberá sobrepasar las 4 horas a una temperatura entre 2 y 8 ºC (en el frigorífico), con protección de la luz.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Antes de abrir: No conservar a temperatura superior a 25 ºC. Conservar en el embalaje original para protegerlo de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Los viales (vidrio marrón de tipo I), que contienen 500 mg de polvo, están cerrados con un tapón de caucho clorobutílico y una cápsula de aluminio con una banda precortada. El producto viene dentro de otra caja de cartón. Se suministra en envases de 1 y 4 viales. No todos los tamaños de envases pueden ser comercializados.

6.6 Instrucciones de uso y manipulación

Recomendaciones para una manipulación segura

Los prescriptores, deben consultar las directrices nacionales o reconocidas sobre la manipulación de agentes citotóxicos cuando usen CARDIOXANE. La reconstitución sólo debe llevarla a cabo el personal con formación en una zona designada citotóxica. Las embarazadas no deben manipular el preparado.

Se recomienda usar guantes y otras prendas protectoras para evitar el contacto con la piel. Se han descrito reacciones cutáneas tras el contacto con CARDIOXANE. En caso de que CARDIOXANE entre en contacto directo con la piel o con las mucosas, lávese inmediatamente el área afectada con abundante agua.

Preparación para administración intravenosa

MINISTERIO Reconstitución de CARDIOXANE

Para la reconstitución, el contenido de cada uno de los viales debe disolverse en 25 ml de agua para inyecciones. El contenido del vial se disuelve en pocos minutos agitándolo suavemente. La solución resultante presenta un pH de aproximadamente 1,6. Esta solución será nuevamente diluida antes de la administración al paciente Dilución de CARDIOXANE

Para evitar el riesgo de tromboflebitis en el punto de la inyección, es preciso diluir CARDIOXANE antes de la perfusión con una de las soluciones que se mencionan en la tabla que figura a continuación. Preferiblemente conviene utilizar soluciones con un pH más alto. El volumen final debe ser proporcional al número de viales de CARDIOXANE utilizados y a la cantidad de solución de perfusión para la dilución, que puede oscilar entre los 25 ml y los 100 ml por vial. La siguiente tabla resume el volumen final y el pH aproximado del producto reconstituido y diluido de un vial y de cuatro viales de CARDIOXANE. Se indican a continuación los volúmenes mínimo y máximo de solución de perfusión que deben utilizarse por vial. Solución de perfusión Volumen de líquido Volumen Volumen pH utilizada para la utilizado para diluir 1 final a partir final a partir (aproximado) dilución vial de CARDIOXANE de un vial de cuatro Ringer lactato 25 ml 50 ml 200 ml 2,2 Lactato sódico 0,16M* 25 ml 50 ml 200 ml 2,9 · El lactato sódico 11,2% debe diluirse con factor de 6 para conseguir una concentración de 0,16M.

Normalmente se recomienda, para aumentar el pH de la solución, la utilización de volúmenes mayores de dilución (con un máximo de 100 ml de líquido de perfusión adicional por cada 25 ml de CARDIOXANE reconstituido). Pueden utilizarse, en caso de resultar necesarios, volúmenes menores (con un mínimo de 25 ml de líquido de perfusión adicional por cada 25 ml de CARDIOXANE reconstituido), en función del estado hemodinámico del paciente. CARDIOXANE es de un solo uso. Una vez que el producto se ha reconstituido y diluido, debe usarse inmediatamente o en las cuatro horas siguientes siempre y cuando se conserve a una temperatura de entre 2 ºC y 8 ºC. En los casos en que la solución y su recipiente lo permitan, los fármacos de administración parenteral deben inspeccionarse visualmente para comprobar que no quedan grumos ni partículas. CARDIOXANE suele presentarse como una solución incolora a amarilla inmediatamente después de la reconstitución, si bien es posible observar cierta variabilidad del color con el tiempo, lo cual no indica pérdida de la actividad siempre y cuando el producto se haya mantenido conforme a las recomendaciones de conservación. No obstante, se recomienda eliminar el producto si inmediatamente después de la reconstitución no es incoloro o amarillo.

Eliminación

Toda solución sin utilizar debe desecharse de acuerdo con los requisitos locales. Hay que tener cuidado y precaución al desechar los artículos usados para reconstituir y diluir CARDIOXANE.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

NOVARTIS FARMACEUTICA, S.A. Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona (España)

8. NÚMEROS DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

67673

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN Marzo 2006 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO




Prospectos de medicamentos.