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CANCIDAS 50MG 1VIAL 10ML SOL PERF








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: CASPOFUNGINA
Codigo Nacional: 719849
Codigo Registro: 1196001
Nombre de presentacion: CANCIDAS 50MG 1VIAL 10ML SOL PERF
Laboratorio: MERCK SHARP AND DOHME SP LTD.
Fecha de autorizacion: 2002-04-10
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2002-04-10

Prospecto

Toda la información del medicamento

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERISTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CANCIDAS 50 mg polvo para concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene 50 mg de caspofungina (como acetato).

Cada vial de 50 mg contiene 35,7 mg de sacarosa.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para concentrado para solución para perfusión.

Polvo liofilizado compacto de color blanco a blancuzco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

· Tratamiento de la candidiasis invasora en pacientes adultos. · Tratamiento de la aspergilosis invasora en pacientes adultos que son refractarios o intolerantes a la amfotericina B, formulaciones de lípidos de amfotericina B y/o itraconazol. La resistencia se define como la progresión de la enfermedad o la falta de mejoría después de un mínimo de 7 días de anteriores dosis terapéuticas de terapia antifúngica efectiva. · Tratamiento empírico de infecciones fúngicas presuntas (tales como Candida o Aspergillus) en pacientes adultos neutropénicos y con fiebre.

4.2 Posología y forma de administración

CANCIDAS debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fúngicas invasoras.

Después de la reconstitución y dilución, la solución se debe administrar por perfusión intravenosa lenta durante 1 hora aproximadamente. No mezcle ni perfunda CANCIDAS junto con con otros medicamentos, ya que no se dispone de datos sobre la compatibilidad de CANCIDAS con otras sustancias, aditivos o especialidades farmacéuticas intravenosas. NO UTILICE DILUYENTES QUE CONTENGAN GLUCOSA, ya que CANCIDAS no es estable en diluyentes que contengan glucosa. Para las normas de reconstitución véase el apartado 6.6.

Están disponibles tanto los viales de 70 mg como los de 50 mg.

Se debe administrar una sola dosis de carga de 70 mg en el día 1, seguida de 50 mg diarios posteriormente. En pacientes que pesen más de 80 kg, después de la dosis de carga inicial de 70 mg, se recomienda CANCIDAS 70 mg a diario (véase el apartado 5.2). No se han estudiado adecuadamente dosis superiores a 70 mg diarios.

La duración del tratamiento empírico debe basarse en la respuesta clínica del paciente. El tratamiento se mantendrá hasta 72 horas después de la resolución de la neutropenia (CAN>500). Si los pacientes presentan una infección fúngica deberán recibir tratamiento durante 14 días como mínimo y el

tratamiento deberá continuar por lo menos durante 7 días después de la resolución de la neutropenia y los síntomas clínicos.

La duración del tratamiento de la candidiasis invasora debe basarse en la respuesta clínica y microbiológica del paciente. Después de que los signos y los síntomas de candidiasis invasora hayan mejorado y de que los cultivos sean negativos, puede considerarse un cambio a un tratamiento antifúngico oral. En general, el tratamiento antifúngico debe continuar durante al menos 14 días después del último cultivo positivo.

La duración del tratamiento de la aspergilosis invasora se debe establecer caso por caso y debe basarse en la gravedad de la enfermedad subyacente, en la recuperación de la inmunosupresión y en la respuesta clínica del paciente. En general, el tratamiento debe continuar durante al menos 7 días después de la desaparición de los síntomas.

En pacientes ancianos (con 65 años o más), el área bajo la curva (AUC) aumenta en un 30 % aproximadamente. Sin embargo, no se requiere un ajuste sistémico de la dosis. Hay experiencia limitada en el tratamiento de pacientes de 65 años o mayores.

No es necesario ajustar la dosis por razones de sexo, raza ni insuficiencia renal (véase el apartado 5.2).

En caso de insuficiencia hepática leve (5 a 6 puntos en la escala de Child-Pugh), no es necesario ajustar la dosis. En el caso de pacientes con insuficiencia hepática moderada (7 a 9 puntos en la escala de Child-Pugh), se recomienda una dosis diaria de 35 mg de CANCIDAS. Se debe administrar una dosis de carga inicial de 70 mg en el día 1. No existe experiencia clínica en casos de insuficiencia hepática grave (más de 9 puntos en la escala de Child-Pugh) (véase el apartado 4.4).

La experiencia en niños es limitada.

Los limitados datos sugieren que cuando se coadministra CANCIDAS con ciertos inductores de enzimas metabólicas, se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis diaria de CANCIDAS hasta 70 mg, después de la dosis de carga de 70 mg (véase el apartado 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los limitados datos sugieren que levaduras y hongos menos frecuentes y distintos de Candida y de Aspergillus no son evitados con caspofungina. No se ha establecido la eficacia de caspofungina frente a estos patógenos fúngicos.

Se ha evaluado el uso concomitante de CANCIDAS con ciclosporina en voluntarios sanos y en pacientes. Algunos voluntarios sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de ciclosporina junto con caspofungina mostraron elevaciones transitorias de la alanina transaminasa (ALT) y la aspartato transaminasa (AST) de menos de o hasta 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), que se resolvieron al suspender el tratamiento. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante la comercialización con CANCIDAS y ciclosporina durante 1 a 290 días (media de 17,5 días), no se observaron acontecimientos adversos hepáticos graves. Estos datos sugieren que CANCIDAS puede utilizarse en pacientes que estén recibiendo ciclosporina cuando el posible beneficio supera el posible riesgo. Si CANCIDAS y ciclosporina se administran concomitantemente debería considerarse una estrecha monitorización de las enzimas hepáticas.

En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, el AUC aumenta un 20 y un 75 %, respectivamente. Se recomienda una reducción de la dosis diaria a 35 mg en la insuficiencia hepática moderada. No hay experiencia clínica en la insuficiencia hepática grave. Se espera una mayor

3 exposición que en la insuficiencia hepática moderada y CANCIDAS se debe utilizar con precaución en estos pacientes (véanse los apartados 4.2 y 5.2).

La información de seguridad en tratamientos que duran más de 4 semanas es limitada.

Esta especialidad farmacéutica contiene sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Estudios in vitro demuestran que el acetato de caspofungina no es inhibidor de ninguna enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). En estudios clínicos, caspofungina no indujo el metabolismo de otras sustancias mediante CYP3A4. Caspofungina no es sustrato de la glucoproteína P y es un mal sustrato de las enzimas del citocromo P450. Sin embargo, en estudios farmacológicos y clínicos se ha demostrado que caspofungina interacciona con otras especialidades farmacéuticas (véase más adelante).

En dos estudios clínicos realizados en sujetos sanos, ciclosporina A (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg administradas con 12 horas de diferencia) aumentó el AUC de caspofungina en aproximadamente un 35 %. Estos aumentos del AUC probablemente sean debidos a la disminución de la captación de caspofungina por el hígado. CANCIDAS no aumentó los niveles plasmáticos de ciclosporina. Hubo elevaciones transitorias de ALT y AST hepáticas de menos de o igual a 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) cuando se administraron concomitantemente CANCIDAS y ciclosporina, que se resolvieron con la discontinuación de las especialidades farmacéuticas. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante la comercialización con CANCIDAS y ciclosporina durante 1 a 290 días (media de 17,5 días), no se observaron acontecimientos adversos hepáticos graves (véase el apartado 4.4). Si las dos especialidades farmacéuticas se administran concomitantemente debería considerarse una estrecha monitorización de las enzimas hepáticas.

CANCIDAS redujo la concentración mínima de tacrólimo en un 26 %. Es obligatoria la monitorización estándar de las concentraciones sanguíneas de tacrólimo y los ajustes adecuados de la dosis de tacrólimo en los pacientes que reciben ambas terapias.

Rifampicina provocó un aumento del 60 % en la AUC y un aumento del 170 % en la concentración mínima de caspofungina en el primer día de la coadministración cuando ambas especialidades farmacéuticas se iniciaban juntas. Los niveles mínimos de caspofungina disminuyeron gradualmente después de la administración repetida. Después de dos semanas de administración, rifampicina tuvo un efecto limitado sobre la AUC pero los niveles mínimos fueron un 30 % menores que en los sujetos que recibieron solo caspofungina. El mecanismo de interacción podría ser debido a una inhibición inicial y una inducción posterior de las proteínas de transporte. Se puede esperar un efecto similar en otras especialidades farmacéuticas que inducen enzimas metabólicas. Los limitados datos de los estudios farmacocinéticos en la población indican que el uso concomitante de CANCIDAS con los inductores efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamacepina puede producir una reducción en el área bajo la curva (AUC) de caspofungina. Cuando se coadministran inductores de enzimas metabólicas, se debe considerar un aumento en la dosis diaria de CANCIDAS a 70 mg, tras la dosis de carga de 70 mg (véase el apartado 4.2).

Los estudios clínicos en voluntarios sanos muestran que la farmacocinética de CANCIDAS no es modificada en un grado clínicamente apropiado por itraconazol, amfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimo. Caspofungina no influyó en la farmacocinética de amfotericina B, itraconazol, rifampicina o micofenolato mofetil. Aunque los datos de seguridad son limitados, parece que no son necesarias precauciones especiales cuando se coadministran amfotericina B, itraconazol, nelfinavir, o micofenolato mofetil con caspofungina.

4.6 Embarazo y lactancia

No se disponen de datos clínicos para CANCIDAS en embarazos expuestos. No se debe utilizar caspofungina durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. No hay datos suficientes sobre el uso de caspofungina en mujeres embarazadas. Estudios sobre el desarrollo en animales han demostrado efectos adversos (véase el apartado 5.3). En estudios con animales se ha demostrado que caspofungina atraviesa la barrera placentaria. Se desconoce el posible riesgo para el feto humano.

Caspofungina se excreta en la leche de animales lactantes. Se desconoce si se excreta por la leche humana. Las mujeres que reciban caspofungina no deben dar el pecho.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

En estudios clínicos, 1.440 individuos recibieron dosis únicas o múltiples de CANCIDAS: 564 pacientes neutropénicos con fiebre (estudio de tratamiento empírico), 125 pacientes con candidiasis invasora, 72 pacientes con aspergilosis invasora, 285 pacientes con infecciones localizadas por Candida y 394 individuos incluidos en estudios en Fase I. En el estudio de tratamiento empírico los pacientes habían recibido quimioterapia antineoplásica o se habían sometido a trasplante de células madre hematopoyéticas (incluyendo 39 trasplantes alógenos). En los estudios participaron pacientes con infecciones por Candida documentadas, la mayoría de los pacientes con infecciones invasoras por Candida tenía enfermedades subyacentes graves (p. ej., neoplasia hematológica o de otro tipo, cirugía mayor reciente, VIH) que requerían múltiples medicaciones concomitantes. Los pacientes en el estudio no comparativo de Aspergillus a menudo tenían enfermedades graves desencadenantes (p. ej., transplantes de médula ósea o de células madre, neoplasia hematológica, tumores sólidos o transplantes de órganos) que requerían múltiples medicaciones concomitantes.

Flebitis fue la reacción adversa local, en el lugar de inyección, frecuentemente comunicada en toda la población de pacientes. Otras reacciones locales incluyeron eritema, dolor/sensibilidad a la presión, prurito, supuración y una sensación de ardor.

Las anomalías clínicas y de laboratorio comunicadas en todos los pacientes tratados con CANCIDAS (total 989) fueron típicamente leves y rara vez dieron lugar al abandono del fármaco.

Se han comunicado las siguientes reacciones adversas:

[Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (>1/100, < 1/10)]

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: anemia.

Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: cefalea.

Trastornos cardíacos: Frecuentes: taquicardia.

Trastornos vasculares: Frecuentes: flebitis/tromboflebitis, rubor.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: disnea.

5 Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: exantema, prurito, sudor.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy frecuentes: fiebre. Frecuentes: dolor, escalofríos, complicación en la vena de infusión.

Exploraciones complementarias: Frecuentes: elevación de los valores hepáticos (AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina directa y total), elevación de la creatinina sérica, descenso de hemoglobina, disminución del hematocrito, disminución del potasio en sangre, hipomagnesiemia, albúmina baja, descenso de leucocitos, aumento de eosinófilos, disminución del recuento plaquetario, disminución de neutrófilos, aumento de glóbulos rojos en orina, aumento del tiempo de tromboplastina parcial, descenso de proteínas séricas totales, aumento de proteínas en orina, aumento del tiempo de protrombina, disminución del sodio en sangre, aumento del recuento leucocitario en orina e hipocalcemia. Se ha comunicado hipercalcemia como infrecuente (>1/1000, <1/100).

Se han comunicado posibles síntomas mediados por la histamina incluyendo informes de exantema, edema facial, prurito, sensación de ardor o broncospasmo. Se ha comunicado anafilaxia durante la administración de caspofungina.

También se ha comunicado en pacientes con aspergilosis invasora edema pulmonar, síndrome del distrés respiratorio del adulto (SDRA) e infiltrados radiográficos.

Experiencia tras la comercialización: Se han comunicado los siguientes acontecimientos adversos después de la comercialización:

Trastornos hepatobiliares: Disfunción hepática

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Hinchazón y edema periférico

Exploraciones complementarias: Hipercalcemia

4.9 Sobredosis

Se ha comunicado la administración accidental de hasta 140 mg de caspofungina en un día. Estos acontecimientos no resultaron en experiencias adversas clínicamente importantes. Caspofungina no es dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antimicóticos vía sistémica, código ATC: J 02 AX 04

El acetato de caspofungina es un compuesto lipopeptídico semisintético (equinocandina) sintetizado a partir de un producto de fermentación de Glarea lozoyensis. El acetato de caspofungina inhibe la síntesis del beta (1,3)-D-glucano, un componente esencial de la pared celular de muchas levaduras y hongos filamentosos. El beta (1,3)-D-glucano no está presente en las células de los mamíferos.

6 Se ha demostrado la actividad antifúngica con caspofungina frente a levaduras Candida. Estudios, in vivo e in vitro, demuestran que la exposición de Aspergillus a caspofungina resulta en la lisis y la muerte del extremo apical de la hifa y de los puntos de ramificación donde se produce el crecimiento y división celular.

Caspofungina tiene actividad in vitro frente a especies de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] y Aspergillus candidus [N = 3]). Caspofungina también tiene actividad in vitro frente a especies de Candida (Candida albicans [N = 1.032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] y Candida tropicalis [N = 258]), incluyendo aislados con mutaciones del transporte de resistencia múltiple y aquellos con resistencia adquirida o intrínseca a fluconazol, amfotericina B y 5-flucitosina. La prueba de sensibilidad se desarrolló de acuerdo a una modificación del método M38-A (para especies de Aspergillus) y del método M27-A (para especies de Candida) del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Se han identificado mutantes de Candida con susceptibilidad reducida a caspofungina en algunos pacientes durante el tratamiento. Sin embargo, no se han establecido técnicas estandarizadas para la prueba de sensibilidad para agentes antifúngicos, incluyendo inhibidores de la síntesis de beta (1,3)-D-glucano. No deben utilizarse los valores de CIM de caspofungina para predecir resultados clínicos, dado que no se ha establecido la correlación entre los valores CIM y los resultados clínicos. No se ha identificado in vitro el desarrollo de la resistencia de las especies de Aspergillus a caspofungina. En la limitada experiencia clínica, no se ha observado resistencia a caspofungina en pacientes con aspergilosis invasora. Se desconoce la incidencia de la resistencia a caspofungina de varios aislados clínicos de Candida y de Aspergillus.

Candidiasis invasora: En un estudio se incluyeron doscientos treinta y nueve pacientes para comparar caspofungina y amfotericina B en el tratamiento de la candidiasis invasora. Veinticuatro pacientes tenían neutropenia. Los diagnósticos más frecuentes fueron infecciones del torrente circulatorio (candidemia) (77 %, n=186) y peritonitis por Candida (8 %, n=19); los pacientes con endocarditis, osteomielitis o meningitis por Candida fueron excluidos de este estudio. Se administró caspofungina 50 mg una vez al día después de una dosis de carga de 70 mg, mientras que se administró amfotericina B a 0,6 a 0,7 mg/kg/día a pacientes sin neutropenia o 0,7 a 1,0 mg/kg/día a pacientes con neutropenia. La duración media del tratamiento intravenoso fue de 11,9 días, con un intervalo de 1 a 28 días. Una respuesta favorable requirió la resolución de los síntomas y el aclaramiento microbiológico de la infección por Candida. Se incluyeron doscientos veinticuatro pacientes en el análisis primario de eficacia (análisis MITT) de la respuesta al final del tratamiento de estudio IV; los índices de respuesta favorable para el tratamiento de la candidiasis invasora fueron comparables para caspofungina (73 % [80/109]) y para amfotericina B (62 % [71/115] [diferencia de % de 12,7 (IC del 95,6 % -0,7, 26,0)]). Entre los pacientes con candidemia, los índices de respuesta favorable al final del tratamiento de estudio IV fueron comparables para caspofungina (72 % [66/92]) y amfotericina B (63 % [59/94]) en el análisis primario de eficacia (análisis MITT) [diferencia de % de 10,0 (IC del 95,0 % -4,5, 24,5)]. Los datos en pacientes con sitios de infección distintos de la sangre fueron más limitados. Los índices de respuesta favorable en pacientes neutropénicos fueron de 7/14 (50 %) en el grupo de caspofungina y de 4/10 (40 %) en el grupo de amfotericina B. Estos limitados datos son confirmados por los resultados del estudio de tratamiento empírico.

Aspergilosis invasora: En un estudio abierto no comparativo, se incluyeron sesenta y nueve pacientes adultos (18 - 80 años de edad) con aspergilosis invasora para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de caspofungina. Los pacientes tenían que ser o refractarios (progresión de la enfermedad o falta de mejoría con otras terapias antifúngicas administradas durante al menos 7 días) (84 % de los pacientes incluidos) o intolerantes a otras terapias antifúngicas estándar (16 % de los pacientes incluidos). La mayoría de los pacientes tenía enfermedades subyacentes (neoplasia hematológica [N = 24], trasplante alógeno de médula ósea o trasplante de células madre [N = 18], trasplante de órganos [N = 8], tumor sólido [N = 3] u otras enfermedades [N = 10]). Rigurosas definiciones, diseñadas después de los Criterios del Grupo de Estudio de Micosis, se utilizaron para el diagnóstico de la aspergilosis invasora y para la respuesta a la terapia (una respuesta favorable requirió una mejoría

7 clínicamente significativa en radiografías así como en los signos y síntomas). La duración media de la terapia fue de 33,7 días, con un intervalo de 1 a 162 días. Un panel de expertos independientes determinó que el 41 % (26/63) de los pacientes que recibieron por lo menos una dosis de caspofungina tuvieron una respuesta favorable. Para aquellos pacientes que recibieron más de 7 días de terapia con caspofungina, el 50 % (26/52) tuvieron una respuesta favorable. Los índices de respuesta favorable para los pacientes que eran refractarios o intolerantes a tratamientos previos fueron del 36 % (19/53) y del 70 % (7/10), respectivamente. Aunque las dosis de terapias antifúngicas anteriores en 5 pacientes incluidos como refractarios fueron menores que las administradas con frecuencia para la aspergilosis invasora, el índice de respuesta favorable durante el tratamiento con caspofungina fue similar en estos pacientes al observado en los restantes pacientes refractarios (2/5 frente a 17/48, respectivamente). Los índices de respuesta de los pacientes con enfermedad pulmonar y enfermedad extrapulmonar fueron del 47 % (21/45) y del 28 % (5/18), respectivamente. De los pacientes con enfermedad extrapulmonar, 2 de 8 pacientes que también tenían afectación del SNC confirmada, probable o posible tuvieron una respuesta favorable.

Tratamiento empírico de pacientes adultos neutropénicos y con fiebre: Se incluyó en un estudio clínico a un total de 1.111 pacientes con fiebre persistente y neutropenia, que recibieron tratamiento con 50 mg de caspofungina una vez al día tras una dosis de carga de 70 mg o con 3,0 mg/kg/día de amfotericina B liposomal. Los pacientes elegibles habían recibido quimioterapia antineoplásica o se habían sometido a trasplante de células madre hematopoyéticas, y presentaban neutropenia (< 500 células/mm3 durante 96 horas) y fiebre (> 38,0°C) que no respondían a 96 horas de tratamiento parenteral antibiótico. Los pacientes debían recibir tratamiento hasta 72 horas después de la resolución de la neutropenia, con una duración máxima de 28 días. No obstante, si se encontraba que los pacientes tenían una infección fúngica documentada, la duración del tratamiento podía ser superior. Si el fármaco era bien tolerado pero la fiebre persistía y la situación clínica del paciente empeoraba tras 5 días de tratamiento, se podía aumentar la dosis del fármaco del estudio a 70 mg/día de caspofungina (13,3 % de los pacientes tratados) o a 5,0 mg/kg/día de amfotericina B liposomal (14,3 % de los pacientes tratados). Se incluyó a 1095 pacientes en el análisis primario de la eficacia por intención de tratar modificada (MITT) de la respuesta favorable global; caspofungina (33,9 %) fue tan eficaz como amfotericina B liposomal (33,7 %) [0,2 % de diferencia (IC del 95,2 % ­5,6, 6,0)]. Para que la respuesta global se considerara favorable tenían que cumplirse los siguientes 5 criterios: (1) tratamiento con éxito de cualquier infección micótica basal (caspofungina 51,9 % [14/27], amfotericina B liposomal 25,9 % [7/27]), (2) ausencia de infecciones micóticas intercurrentes durante la administración del fármaco del estudio o en los 7 días siguientes a la finalización del tratamiento (caspofungina 94,8 % [527/556], amfotericina B liposomal 95,5 % [515/539]), (3) supervivencia durante 7 días tras la finalización del tratamiento del estudio (caspofungina 92,6 % [515/556], amfotericina B liposomal 89,2 % [481/539]), (4) ausencia de interrupción del fármaco del estudio a causa de toxicidad relacionada con el fármaco o de falta de eficacia (caspofungina 89,7 % [499/556], amfotericina B liposomal 85,5 % [461/539]) y (5) resolución de la fiebre durante el período de neutropenia (caspofungina 41,2 % [229/556], amfotericina B liposomal 41,4 % [223/539]). Los índices de respuesta a caspofungina y a amfotericina B liposomal de las infecciones basales causadas por especies de Aspergillus fueron del 41,7 % (5/12) y el 8,3 % (1/12), respectivamente, y las de las causadas por especies de Candida, del 66,7 % (8/12) y el 41,7 % (5/12), respectivamente. Los pacientes en el grupo de caspofungina experimentaron infecciones intercurrentes debido a las siguientes levaduras y hongos infrecuentes: especies de Trichosporon (1), especies de Fusarium (1), especies de Mucor (1), y especies de Rhizopus (1).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Distribución Caspofungina se une extensamente a la albúmina. La fracción de caspofungina no unida en plasma varía desde el 3,5 % en voluntarios sanos al 7,6 % en pacientes con candidiasis invasora. La distribución juega el papel prominente en la farmacocinética de caspofungina en plasma y es el paso limitante en las fases de disposición alfa y beta. La distribución hacia los tejidos alcanzó el máximo 1,5 o 2 días después de la dosis cuando el 92 % de la dosis estaba distribuida en los tejidos. Es probable que solo una pequeña fracción de caspofungina captada en los tejidos vuelva luego al plasma como compuesto precursor. Por tanto, la eliminación se produce en ausencia de un equilibrio en la distribución y una estimación real del volumen de distribución de caspofungina es actualmente imposible de obtener.

Metabolismo Caspofungina sufre una degradación espontánea a un compuesto con un anillo abierto. Un metabolismo posterior implica la hidrólisis del péptido y la N-acetilación. Dos productos intermedios, formados durante la degradación de caspofungina a este compuesto con un anillo abierto, forman aductos covalentes con proteínas plasmáticas lo que resulta en una unión irreversible a proteínas plasmáticas de menor nivel.

Estudios in vitro demuestran que caspofungina no es un inhibidor de las enzimas 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 del citocromo P450. En estudios clínicos, caspofungina no indujo ni inhibió el metabolismo de otras especialidades farmacéuticas mediante CYP3A4. Caspofungina no es sustrato de la glucoproteína P y es un mal sustrato de las enzimas del citocromo P450.

Eliminación y excreción La eliminación de caspofungina del plasma es lenta, con un aclaramiento de 10-12 ml/min. Las concentraciones plasmáticas de caspofungina descienden de forma polifásica después de infusiones intravenosas únicas durante 1 hora. Inmediatamente después de la infusión tiene lugar una corta fase alfa, seguida por una fase beta con una semivida de 9 a 11 horas. También tiene lugar una fase gamma adicional con una semivida de 45 horas. El principal mecanismo que influye en el aclaramiento plasmático es la distribución, más que la excreción o la biotransformación.

Durante 27 días se recuperó aproximadamente el 75 % de una dosis radiactiva: el 41 % en orina y el 34 % en heces. Durante las primeras 30 horas después de la administración existe poca excreción o biotransformación de caspofungina. La excreción es lenta y la semivida terminal de radiactividad fue de 12 a 15 días. Una pequeña cantidad de caspofungina se excreta sin cambios por la orina (alrededor del 1,4 % de la dosis).

Caspofungina muestra una farmacocinética no lineal moderada con aumento de la acumulación al aumentar la dosis y es dependiente de la dosis en el tiempo hasta alcanzar el estado de equilibrio tras la administración de múltiples dosis.

Poblaciones especiales Se observó una exposición a caspofungina aumentada en pacientes con insuficiencia renal o insuficiencia hepática leve, en mujeres y en ancianos. Normalmente el aumento fue moderado y no lo suficientemente importante para justificar un ajuste de dosis. En pacientes con insuficiencia hepática moderada o en pacientes de elevado peso puede ser necesario un ajuste de la dosis (véase más adelante).

Peso: en el análisis de la farmacocinética de la población se ha encontrado que el peso afecta a la farmacocinética de caspofungina en pacientes con candidiasis. Las concentraciones plasmáticas disminuyen al aumentar el peso. En un paciente que pesa 80 kg se predijo que la exposición media era un 23 % menor que en un paciente que pesa 60 kg (véase el apartado 4.2).

Insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, el AUC aumenta un 20 y un 75 %, respectivamente. No hay experiencia clínica en la insuficiencia hepática grave. En un

9 estudio de múltiples dosis, una reducción de dosis de la dosis diaria a 35 mg en casos de insuficiencia hepática moderada ha demostrado proporcionar un área bajo la curva similar a la obtenida en sujetos con función hepática normal que recibían el régimen estándar (véase el apartado 4.2).

Insuficiencia renal: en un estudio clínico de dosis únicas de 70 mg, la farmacocinética de caspofungina fue similar en voluntarios con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min) y en sujetos control. Las insuficiencias renales moderada (aclaramiento de creatinina de 31 a 49 ml/min), avanzada (aclaramiento de creatinina de 5 a 30 ml/min) y terminal (aclaramiento de creatinina <10 ml/min y dependiente de diálisis) aumentaron moderadamente las concentraciones plasmáticas de caspofungina después de la administración de una dosis única (intervalo: 30 a 49 % para el área bajo la curva). Sin embargo, en pacientes con candidiasis invasora, candidiasis esofágica o aspergilosis invasora que recibieron múltiples dosis diarias de CANCIDAS 50 mg, no hubo efectos significativos de insuficiencia renal leve a avanzada sobre las concentraciones de caspofungina. No es necesario el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal. Caspofungina no es dializable, por tanto después de hemodiálisis no se requiere una dosis adicional.

Sexo: las concentraciones plasmáticas de caspofungina fueron por término medio del 17-38 % mayores en mujeres que en hombres.

Ancianos: se observó un aumento moderado en el área bajo la curva (28 %) y en la C24h (32 %) en pacientes varones ancianos en comparación con pacientes varones jóvenes. En pacientes que fueron tratados empíricamente o que tenían candidiasis invasora, se observó un efecto de edad moderado similar en pacientes ancianos en relación con los pacientes más jóvenes.

Raza: los datos de la farmacocinética de los pacientes indicaron que no se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de caspofungina entre individuos de raza blanca, negra, hispanoamericana y mestizos.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios de toxicidad con dosis repetidas en rata y mono utilizando dosis de hasta 7-8 mg/kg administrados intravenosamente mostraron reacciones en el lugar de inyección en ambos, signos de liberación de histamina en ratas y pruebas de efectos adversos dirigidas al hígado en el mono. Los estudios de toxicidad sobre el desarrollo en ratas mostraron que caspofungina causaba descensos en el peso corporal del feto y un aumento en la incidencia de osificación incompleta de vértebras, esternebra y cráneo a dosis de 5 mg/kg que fueron relacionados con efectos adversos maternos tales como signos de liberación de histamina en ratas embarazadas. También se observó un aumento en la incidencia de costillas cervicales. Caspofungina fue negativa en análisis in vitro para posible genotoxicidad así como en la prueba cromosómica in vivo en médula ósea de ratón. No se han desarrollado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Sacarosa Manitol Ácido acético glacial Hidróxido sódico (para ajustar el pH)

6.2 Incompatibilidades

No mezclar con diluyentes que contengan glucosa ya que CANCIDAS no es estable en diluyentes que contengan glucosa. No mezclar o perfundir CANCIDAS con otras especialidades farmacéuticas, ya

10 que no hay datos disponibles sobre la compatibilidad de CANCIDAS con otras sustancias, aditivos o especialidades farmacéuticas intravenosas.

6.3 Periodo de validez

2 años

El concentrado reconstituido: debe utilizarse inmediatamente. Los datos de estabilidad han demostrado que el concentrado para solución para perfusión puede conservarse hasta 24 horas cuando el vial está conservado a temperatura igual o inferior a 25 ºC y reconstituido con agua para inyección.

La dilución de la solución para perfusión al paciente: debe utilizarse inmediatamente. Los datos de estabilidad han demostrado que el producto se puede utilizar en un plazo de hasta 24 horas cuando se conserva a temperatura igual o inferior a 25 ºC, o de 48 horas cuando la bolsa (frasco) de perfusión intravenosa se conserva en frigorífico (2 a 8 ºC) y se diluye en 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), o 2,25 mg/ml (0,225 %) de solución para perfusión de cloruro sódico, o con solución de Ringer lactada.

CANCIDAS no contiene conservantes. Desde un punto de vista microbiológico, el producto debe utilizarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Viales sin abrir: conservar en nevera (entre 2°C y 8°C).

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido y diluido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Viales de vidrio tipo I de 10 ml con tapón de butilo gris y tapa de plástico con una banda de aluminio de color rojo, para un solo uso. Presentados en formato de 1 vial.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

Reconstitución de CANCIDAS NO UTILIZAR DILUYENTES QUE CONTENGAN GLUCOSA, ya que CANCIDAS no es estable en diluyentes que contengan glucosa. NO MEZCLE NI PERFUNDA CONJUNTAMENTE CANCIDAS CON NINGÚN OTRO MEDICAMENTO, ya que no se dispone de datos sobre la compatibilidad de CANCIDAS con otras sustancias, aditivos o especialidades farmacéuticas intravenosas. La solución de perfusión debe inspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidas o de un cambio de coloración.

Paso 1 Reconstitución de los viales Para reconstituir el polvo, llevar el vial a temperatura ambiente y añadir asépticamente 10,5 ml de agua para inyección. La concentración del vial reconstituido será: 5 mg/ml.

El polvo compacto liofilizado de color blanco a blancuzco se disolverá completamente. Mezclar suavemente hasta obtener una solución transparente. Las soluciones reconstituidas deben inspeccionarse visualmente en busca de partículas sólidas o de un cambio de coloración. La solución reconstituida puede conservarse durante un máximo de 24 horas a una temperatura igual o inferior a 25°C.

11 Paso 2 Adición de CANCIDAS reconstituido a la solución de perfusión al paciente Los diluyentes para la solución final para perfusión son: solución de cloruro sódico para inyección o solución de Ringer lactada. La solución para perfusión se prepara añadiendo asépticamente la cantidad apropiada del concentrado reconstituido (como se muestra en la tabla siguiente) a una bolsa o frasco de perfusión de 250 ml. Pueden utilizarse perfusiones de volumen reducido en 100 ml, en caso de que sea médicamente necesario, para las dosis diarias de 50 mg o 35 mg. No utilizar si la solución está turbia o ha precipitado. Esta solución de perfusión debe utilizarse en el plazo de 24 horas si se conserva a una temperatura igual o inferior a 25°C, o en el plazo de 48 horas si se conserva refrigerada a una temperatura de 2 a 8°C. Se ha demostrado la estabilidad química y física en uso de la solución diluida en solución de Ringer lactada estéril y en 9 mg/ml (0,9 %), 4,5 mg/ml (0,45 %), o 2,25 mg/ml (0,225 %) de solución para perfusión de cloruro sódico durante 24 horas a 25ºC y durante 48 horas entre 2 y 8 ºC. Desde un punto de vista microbiológico, la solución debe usarse inmediatamente. Si no se usa inmediatamente, los tiempos de conservación en uso y condiciones antes del uso son responsabilidad del usuario y no deberían ser mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución y la dilución hayan tenido lugar en condiciones asépticas controladas y validadas.

PREPARACIÓN DE LA SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN

Volumen de Preparación estándar Perfusión de volumen DOSIS* reconstituido para 50 mg 10 ml 0,19 mg/ml - 50 mg en volumen 10 ml - 0,45 mg/ml reducido 35 mg para insuficiencia 7 ml 0,14 mg/ml - hepática moderada (de un vial de 50 mg) 35 mg para insuficiencia 7 ml - 0,33 mg/ml hepática moderada (de un vial de 50 mg) en volumen reducido

*Se deben utilizar 10,5 ml para la reconstitución de todos los viales

7. TITULAR DE LA AUTORIZACION DE COMERCIALIZACION

Merck Sharp & Dohme Ltd Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN11 9BU Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/01/196/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

12 10. FECHA DE REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

CANCIDAS 50 mg polvo para solución para perfusión

2. COMPOSICION CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial con equipo de transferencia contiene 50 mg de caspofungina (como acetato).

Cada vial de 50 mg contiene 35,7 mg de sacarosa.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para solución para perfusión.

Polvo liofilizado compacto de color blanco a blancuzco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

· Tratamiento de la candidiasis invasora en pacientes adultos. · Tratamiento de la aspergilosis invasora en pacientes adultos que son refractarios o intolerantes a la amfotericina B, formulaciones de lípidos de amfotericina B y/o itraconazol. La resistencia se define como la progresión de la enfermedad o la falta de mejoría después de un mínimo de 7 días de anteriores dosis terapéuticas de terapia antifúngica efectiva. · Tratamiento empírico de infecciones fúngicas presuntas (tales como Candida o Aspergillus) en pacientes adultos neutropénicos y con fiebre.

4.2 Posología y forma de administración

CANCIDAS debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de infecciones fúngicas invasoras.

Después de la reconstitución, la solución se debe administrar por perfusión intravenosa lenta durante 1 hora aproximadamente. No mezcle ni perfunda CANCIDAS junto con con otros medicamentos, ya que no se dispone de datos sobre la compatibilidad de CANCIDAS con otras sustancias, aditivos o especialidades farmacéuticas intravenosas. NO UTILICE DILUYENTES QUE CONTENGAN GLUCOSA, ya que CANCIDAS no es estable en diluyentes que contengan glucosa. Para las normas de reconstitución véase el apartado 6.6.

Están disponibles tanto los viales de 70 mg como los de 50 mg.

Se debe administrar una sola dosis de carga de 70 mg en el día 1, seguida de 50 mg diarios posteriormente. En pacientes que pesen más de 80 kg, después de la dosis de carga inicial de 70 mg, se recomienda CANCIDAS 70 mg a diario (véase el apartado 5.2). No se han estudiado adecuadamente dosis superiores a 70 mg diarios.

La duración del tratamiento empírico debe basarse en la respuesta clínica del paciente. El tratamiento se mantendrá hasta 72 horas después de la resolución de la neutropenia (CAN>500). Si los pacientes presentan una infección fúngica deberán recibir tratamiento durante 14 días como mínimo y el

14 tratamiento deberá continuar por lo menos durante 7 días después de la resolución de la neutropenia y los síntomas clínicos.

La duración del tratamiento de la candidiasis invasora debe basarse en la respuesta clínica y microbiológica del paciente. Después de que los signos y los síntomas de candidiasis invasora hayan mejorado y de que los cultivos sean negativos, puede considerarse un cambio a un tratamiento antifúngico oral. En general, el tratamiento antifúngico debe continuar durante al menos 14 días después del último cultivo positivo.

La duración del tratamiento de la aspergilosis invasora se debe establecer caso por caso y debe basarse en la gravedad de la enfermedad subyacente, en la recuperación de la inmunosupresión y en la respuesta clínica del paciente. En general, el tratamiento debe continuar durante al menos 7 días después de la desaparición de los síntomas.

En pacientes ancianos (con 65 años o más), el área bajo la curva (AUC) aumenta en un 30 % aproximadamente. Sin embargo, no se requiere un ajuste sistémico de la dosis. Hay experiencia limitada en el tratamiento de pacientes de 65 años o mayores.

No es necesario ajustar la dosis por razones de sexo, raza ni insuficiencia renal (véase el apartado 5.2).

En caso de insuficiencia hepática leve (5 a 6 puntos en la escala de Child-Pugh), no es necesario ajustar la dosis. En el caso de pacientes con insuficiencia hepática moderada (7 a 9 puntos en la escala de Child-Pugh), se recomienda una dosis diaria de 35 mg de CANCIDAS. Se debe administrar una dosis de carga inicial de 70 mg en el día 1. No existe experiencia clínica en casos de insuficiencia hepática grave (más de 9 puntos en la escala de Child-Pugh) (véase el apartado 4.4).

La experiencia en niños es limitada.

Los limitados datos sugieren que cuando se coadministra CANCIDAS con ciertos inductores de enzimas metabólicas, se debe considerar la posibilidad de aumentar la dosis diaria de CANCIDAS hasta 70 mg, después de la dosis de carga de 70 mg (véase el apartado 4.5).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los limitados datos sugieren que levaduras y hongos menos frecuentes y distintos de Candida y de Aspergillus no son evitados con caspofungina. No se ha establecido la eficacia de caspofungina frente a estos patógenos fúngicos.

Se ha evaluado el uso concomitante de CANCIDAS con ciclosporina en voluntarios sanos y en pacientes. Algunos voluntarios sanos que recibieron dos dosis de 3 mg/kg de ciclosporina junto con caspofungina mostraron elevaciones transitorias de la alanina transaminasa (ALT) y la aspartato transaminasa (AST) de menos de o hasta 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN), que se resolvieron al suspender el tratamiento. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante la comercialización con CANCIDAS y ciclosporina durante 1 a 290 días (media de 17,5 días), no se observaron acontecimientos adversos hepáticos graves. Estos datos sugieren que CANCIDAS puede utilizarse en pacientes que estén recibiendo ciclosporina cuando el posible beneficio supera el posible riesgo. Si CANCIDAS y ciclosporina se administran concomitantemente debería considerarse una estrecha monitorización de las enzimas hepáticas.

En pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, el AUC aumenta un 20 y un 75 %, respectivamente. Se recomienda una reducción de la dosis diaria a 35 mg en la insuficiencia hepática moderada. No hay experiencia clínica en la insuficiencia hepática grave. Se espera una mayor

15 exposición que en la insuficiencia hepática moderada y CANCIDAS se debe utilizar con precaución en estos pacientes (véanse los apartados 4.2 y 5.2).

La información de seguridad en tratamientos que duran más de 4 semanas es limitada.

Esta especialidad farmacéutica contiene sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Estudios in vitro demuestran que el acetato de caspofungina no es inhibidor de ninguna enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). En estudios clínicos, caspofungina no indujo el metabolismo de otras sustancias mediante CYP3A4. Caspofungina no es sustrato de la glucoproteína P y es un mal sustrato de las enzimas del citocromo P450. Sin embargo, en estudios farmacológicos y clínicos se ha demostrado que caspofungina interacciona con otras especialidades farmacéuticas (véase más adelante).

En dos estudios clínicos realizados en sujetos sanos, ciclosporina A (una dosis de 4 mg/kg o dos dosis de 3 mg/kg administradas con 12 horas de diferencia) aumentó el AUC de caspofungina en aproximadamente un 35 %. Estos aumentos del AUC probablemente sean debidos a la disminución de la captación de caspofungina por el hígado. CANCIDAS no aumentó los niveles plasmáticos de ciclosporina. Hubo elevaciones transitorias de ALT y AST hepáticas de menos de o igual a 3 veces el límite superior de la normalidad (LSN) cuando se administraron concomitantemente CANCIDAS y ciclosporina, que se resolvieron con la discontinuación de las especialidades farmacéuticas. En un estudio retrospectivo de 40 pacientes tratados durante la comercialización con CANCIDAS y ciclosporina durante 1 a 290 días (media de 17,5 días), no se observaron acontecimientos adversos hepáticos graves (véase el apartado 4.4). Si las dos especialidades farmacéuticas se administran concomitantemente debería considerarse una estrecha monitorización de las enzimas hepáticas.

CANCIDAS redujo la concentración mínima de tacrólimo en un 26 %. Es obligatoria la monitorización estándar de las concentraciones sanguíneas de tacrólimo y los ajustes adecuados de la dosis de tacrólimo en los pacientes que reciben ambas terapias.

Rifampicina provocó un aumento del 60 % en la AUC y un aumento del 170 % en la concentración mínima de caspofungina en el primer día de la coadministración cuando ambas especialidades farmacéuticas se iniciaban juntas. Los niveles mínimos de caspofungina disminuyeron gradualmente después de la administración repetida. Después de dos semanas de administración, rifampicina tuvo un efecto limitado sobre la AUC pero los niveles mínimos fueron un 30 % menores que en los sujetos que recibieron solo caspofungina. El mecanismo de interacción podría ser debido a una inhibición inicial y una inducción posterior de las proteínas de transporte. Se puede esperar un efecto similar en otras especialidades farmacéuticas que inducen enzimas metabólicas. Los limitados datos de los estudios farmacocinéticos en la población indican que el uso concomitante de CANCIDAS con los inductores efavirenz, nevirapina, rifampicina, dexametasona, fenitoína o carbamacepina puede producir una reducción en el área bajo la curva (AUC) de caspofungina. Cuando se coadministran inductores de enzimas metabólicas, se debe considerar un aumento en la dosis diaria de CANCIDAS a 70 mg, tras la dosis de carga de 70 mg (véase el apartado 4.2).

Los estudios clínicos en voluntarios sanos muestran que la farmacocinética de CANCIDAS no es modificada en un grado clínicamente apropiado por itraconazol, amfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimo. Caspofungina no influyó en la farmacocinética de amfotericina B, itraconazol, rifampicina o micofenolato mofetil. Aunque los datos de seguridad son limitados, parece que no son necesarias precauciones especiales cuando se coadministran amfotericina B, itraconazol, nelfinavir, o micofenolato mofetil con caspofungina.

4.6 Embarazo y lactancia

No se disponen de datos clínicos para CANCIDAS en embarazos expuestos. No se debe utilizar caspofungina durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. No hay datos suficientes sobre el uso de caspofungina en mujeres embarazadas. Estudios sobre el desarrollo en animales han demostrado efectos adversos (véase el apartado 5.3). En estudios con animales se ha demostrado que caspofungina atraviesa la barrera placentaria. Se desconoce el posible riesgo para el feto humano.

Caspofungina se excreta en la leche de animales lactantes. Se desconoce si se excreta por la leche humana. Las mujeres que reciban caspofungina no deben dar el pecho.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

En estudios clínicos, 1.440 individuos recibieron dosis únicas o múltiples de CANCIDAS: 564 pacientes neutropénicos con fiebre (estudio de tratamiento empírico), 125 pacientes con candidiasis invasora, 72 pacientes con aspergilosis invasora, 285 pacientes con infecciones localizadas por Candida y 394 individuos incluidos en estudios en Fase I. En el estudio de tratamiento empírico los pacientes habían recibido quimioterapia antineoplásica o se habían sometido a trasplante de células madre hematopoyéticas (incluyendo 39 trasplantes alógenos). En los estudios participaron pacientes con infecciones por Candida documentadas, la mayoría de los pacientes con infecciones invasoras por Candida tenía enfermedades subyacentes graves (p. ej., neoplasia hematológica o de otro tipo, cirugía mayor reciente, VIH) que requerían múltiples medicaciones concomitantes. Los pacientes en el estudio no comparativo de Aspergillus a menudo tenían enfermedades graves desencadenantes (p. ej., transplantes de médula ósea o de células madre, neoplasia hematológica, tumores sólidos o transplantes de órganos) que requerían múltiples medicaciones concomitantes.

Flebitis fue la reacción adversa local, en el lugar de inyección, frecuentemente comunicada en toda la población de pacientes. Otras reacciones locales incluyeron eritema, dolor/sensibilidad a la presión, prurito, supuración y una sensación de ardor.

Las anomalías clínicas y de laboratorio comunicadas en todos los pacientes tratados con CANCIDAS (total 989) fueron típicamente leves y rara vez dieron lugar al abandono del fármaco.

Se han comunicado las siguientes reacciones adversas:

[Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (>1/100, < 1/10)]

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes: anemia.

Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: cefalea.

Trastornos cardíacos: Frecuentes: taquicardia.

Trastornos vasculares: Frecuentes: flebitis/tromboflebitis, rubor.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: disnea.

17 Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: dolor abdominal, náuseas, diarrea, vómitos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: exantema, prurito, sudor.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy frecuentes: fiebre. Frecuentes: dolor, escalofríos, complicación en la vena de infusión.

Exploraciones complementarias: Frecuentes: elevación de los valores hepáticos (AST, ALT, fosfatasa alcalina, bilirrubina directa y total), elevación de la creatinina sérica, descenso de hemoglobina, disminución del hematocrito, disminución del potasio en sangre, hipomagnesiemia, albúmina baja, descenso de leucocitos, aumento de eosinófilos, disminución del recuento plaquetario, disminución de neutrófilos, aumento de glóbulos rojos en orina, aumento del tiempo de tromboplastina parcial, descenso de proteínas séricas totales, aumento de proteínas en orina, aumento del tiempo de protrombina, disminución del sodio en sangre, aumento del recuento leucocitario en orina e hipocalcemia. Se ha comunicado hipercalcemia como infrecuente (>1/1000, <1/100).

Se han comunicado posibles síntomas mediados por la histamina incluyendo informes de exantema, edema facial, prurito, sensación de ardor o broncospasmo. Se ha comunicado anafilaxia durante la administración de caspofungina.

También se ha comunicado en pacientes con aspergilosis invasora edema pulmonar, síndrome del distrés respiratorio del adulto (SDRA) e infiltrados radiográficos.

Experiencia tras la comercialización: Se han comunicado los siguientes acontecimientos adversos después de la comercialización:

Trastornos hepatobiliares: Disfunción hepática

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Hinchazón y edema periférico

Exploraciones complementarias: Hipercalcemia

4.9 Sobredosis

Se ha comunicado la administración accidental de hasta 140 mg de caspofungina en un día. Estos acontecimientos no resultaron en experiencias adversas clínicamente importantes. Caspofungina no es dializable.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antimicóticos vía sistémica, código ATC: J 02 AX 04

El acetato de caspofungina es un compuesto lipopeptídico semisintético (equinocandina) sintetizado a partir de un producto de fermentación de Glarea lozoyensis. El acetato de caspofungina inhibe la síntesis del beta (1,3)-D-glucano, un componente esencial de la pared celular de muchas levaduras y hongos filamentosos. El beta (1,3)-D-glucano no está presente en las células de los mamíferos.

18 Se ha demostrado la actividad antifúngica con caspofungina frente a levaduras Candida. Estudios, in vivo e in vitro, demuestran que la exposición de Aspergillus a caspofungina resulta en la lisis y la muerte del extremo apical de la hifa y de los puntos de ramificación donde se produce el crecimiento y división celular.

Caspofungina tiene actividad in vitro frente a especies de Aspergillus (Aspergillus fumigatus [N = 75], Aspergillus flavus [N = 111], Aspergillus niger [N = 31], Aspergillus nidulans [N = 8], Aspergillus terreus [N = 52] y Aspergillus candidus [N = 3]). Caspofungina también tiene actividad in vitro frente a especies de Candida (Candida albicans [N = 1.032], Candida dubliniensis [N = 100], Candida glabrata [N = 151], Candida guilliermondii [N = 67], Candida kefyr [N = 62], Candida krusei [N = 147], Candida lipolytica [N = 20], Candida lusitaniae [N = 80], Candida parapsilosis [N = 215], Candida rugosa [N = 1] y Candida tropicalis [N = 258]), incluyendo aislados con mutaciones del transporte de resistencia múltiple y aquellos con resistencia adquirida o intrínseca a fluconazol, amfotericina B y 5-flucitosina. La prueba de sensibilidad se desarrolló de acuerdo a una modificación del método M38-A (para especies de Aspergillus) y del método M27-A (para especies de Candida) del National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS). Se han identificado mutantes de Candida con susceptibilidad reducida a caspofungina en algunos pacientes durante el tratamiento. Sin embargo, no se han establecido técnicas estandarizadas para la prueba de sensibilidad para agentes antifúngicos, incluyendo inhibidores de la síntesis de beta (1,3)-D-glucano. No deben utilizarse los valores de CIM de caspofungina para predecir resultados clínicos, dado que no se ha establecido la correlación entre los valores CIM y los resultados clínicos. No se ha identificado in vitro el desarrollo de la resistencia de las especies de Aspergillus a caspofungina. En la limitada experiencia clínica, no se ha observado resistencia a caspofungina en pacientes con aspergilosis invasora. Se desconoce la incidencia de la resistencia a caspofungina de varios aislados clínicos de Candida y de Aspergillus.

Candidiasis invasora: En un estudio se incluyeron doscientos treinta y nueve pacientes para comparar caspofungina y amfotericina B en el tratamiento de la candidiasis invasora. Veinticuatro pacientes tenían neutropenia. Los diagnósticos más frecuentes fueron infecciones del torrente circulatorio (candidemia) (77 %, n=186) y peritonitis por Candida (8 %, n=19); los pacientes con endocarditis, osteomielitis o meningitis por Candida fueron excluidos de este estudio. Se administró caspofungina 50 mg una vez al día después de una dosis de carga de 70 mg, mientras que se administró amfotericina B a 0,6 a 0,7 mg/kg/día a pacientes sin neutropenia o 0,7 a 1,0 mg/kg/día a pacientes con neutropenia. La duración media del tratamiento intravenoso fue de 11,9 días, con un intervalo de 1 a 28 días. Una respuesta favorable requirió la resolución de los síntomas y el aclaramiento microbiológico de la infección por Candida. Se incluyeron doscientos veinticuatro pacientes en el análisis primario de eficacia (análisis MITT) de la respuesta al final del tratamiento de estudio IV; los índices de respuesta favorable para el tratamiento de la candidiasis invasora fueron comparables para caspofungina (73 % [80/109]) y para amfotericina B (62 % [71/115] [diferencia de % de 12,7 (IC del 95,6 % -0,7, 26,0)]). Entre los pacientes con candidemia, los índices de respuesta favorable al final del tratamiento de estudio IV fueron comparables para caspofungina (72 % [66/92]) y amfotericina B (63 % [59/94]) en el análisis primario de eficacia (análisis MITT) [diferencia de % de 10,0 (IC del 95,0 % -4,5, 24,5)]. Los datos en pacientes con sitios de infección distintos de la sangre fueron más limitados. Los índices de respuesta favorable en pacientes neutropénicos fueron de 7/14 (50 %) en el grupo de caspofungina y de 4/10 (40 %) en el grupo de amfotericina B. Estos limitados datos son confirmados por los resultados del estudio de tratamiento empírico.

Aspergilosis invasora: En un estudio abierto no comparativo, se incluyeron sesenta y nueve pacientes adultos (18 - 80 años de edad) con aspergilosis invasora para evaluar la seguridad, tolerabilidad y eficacia de caspofungina. Los pacientes tenían que ser o refractarios (progresión de la enfermedad o falta de mejoría con otras terapias antifúngicas administradas durante al menos 7 días) (84 % de los pacientes incluidos) o intolerantes a otras terapias antifúngicas estándar (16 % de los pacientes incluidos). La mayoría de los pacientes tenía enfermedades subyacentes (neoplasia hematológica [N = 24], trasplante alógeno de médula ósea o trasplante de células madre [N = 18], trasplante de órganos [N = 8], tumor sólido [N = 3] u otras enfermedades [N = 10]). Rigurosas definiciones, diseñadas después de los Criterios del Grupo de Estudio de Micosis, se utilizaron para el diagnóstico de la aspergilosis invasora y para la respuesta a la terapia (una respuesta favorable requirió una

19 mejoría clínicamente significativa en radiografías así como en los signos y síntomas). La duración media de la terapia fue de 33,7 días, con un intervalo de 1 a 162 días. Un panel de expertos independientes determinó que el 41 % (26/63) de los pacientes que recibieron por lo menos una dosis de caspofungina tuvieron una respuesta favorable. Para aquellos pacientes que recibieron más de 7 días de terapia con caspofungina, el 50 % (26/52) tuvieron una respuesta favorable. Los índices de respuesta favorable para los pacientes que eran refractarios o intolerantes a tratamientos previos fueron del 36 % (19/53) y del 70 % (7/10), respectivamente. Aunque las dosis de terapias antifúngicas anteriores en 5 pacientes incluidos como refractarios fueron menores que las administradas con frecuencia para la aspergilosis invasora, el índice de respuesta favorable durante el tratamiento con caspofungina fue similar en estos pacientes al observado en los restantes pacientes refractarios (2/5 frente a 17/48, respectivamente). Los índices de respuesta de los pacientes con enfermedad pulmonar y enfermedad extrapulmonar fueron del 47 % (21/45) y del 28 % (5/18), respectivamente. De los pacientes con enfermedad extrapulmonar, 2 de 8 pacientes que también tenían afectación del SNC confirmada, probable o posible tuvieron una respuesta favorable.

Tratamiento empírico de pacientes adultos neutropénicos y con fiebre: Se incluyó en un estudio clínico a un total de 1.111 pacientes con fiebre persistente y neutropenia, que recibieron tratamiento con 50 mg de caspofungina una vez al día tras una dosis de carga de 70 mg o con 3,0 mg/kg/día de amfotericina B liposomal. Los pacientes elegibles habían recibido quimioterapia antineoplásica o se habían sometido a trasplante de células madre hematopoyéticas, y presentaban neutropenia (< 500 células/mm3 durante 96 horas) y fiebre (> 38,0°C) que no respondían a 96 horas de tratamiento parenteral antibiótico. Los pacientes debían recibir tratamiento hasta 72 horas después de la resolución de la neutropenia, con una duración máxima de 28 días. No obstante, si se encontraba que los pacientes tenían una infección fúngica documentada, la duración del tratamiento podía ser superior. Si el fármaco era bien tolerado pero la fiebre persistía y la situación clínica del paciente empeoraba tras 5 días de tratamiento, se podía aumentar la dosis del fármaco del estudio a 70 mg/día de caspofungina (13,3 % de los pacientes tratados) o a 5,0 mg/kg/día de amfotericina B liposomal (14,3 % de los pacientes tratados). Se incluyó a 1095 pacientes en el análisis primario de la eficacia por intención de tratar modificada (MITT) de la respuesta favorable global; caspofungina (33,9 %) fue tan eficaz como amfotericina B liposomal (33,7 %) [0,2 % de diferencia (IC del 95,2 % ­5,6, 6,0)]. Para que la respuesta global se considerara favorable tenían que cumplirse los siguientes 5 criterios: (1) tratamiento con éxito de cualquier infección micótica basal (caspofungina 51,9 % [14/27], amfotericina B liposomal 25,9 % [7/27]), (2) ausencia de infecciones micóticas intercurrentes durante la administración del fármaco del estudio o en los 7 días siguientes a la finalización del tratamiento (caspofungina 94,8 % [527/556], amfotericina B liposomal 95,5 % [515/539]), (3) supervivencia durante 7 días tras la finalización del tratamiento del estudio (caspofungina 92,6 % [515/556], amfotericina B liposomal 89,2 % [481/539]), (4) ausencia de interrupción del fármaco del estudio a causa de toxicidad relacionada con el fármaco o de falta de eficacia (caspofungina 89,7 % [499/556], amfotericina B liposomal 85,5 % [461/539]) y (5) resolución de la fiebre durante el período de neutropenia (caspofungina 41,2 % [229/556], amfotericina B liposomal 41,4 % [223/539]). Los índices de respuesta a caspofungina y a amfotericina B liposomal de las infecciones basales causadas por especies de Aspergillus fueron del 41,7 % (5/12) y el 8,3 % (1/12), respectivamente, y las de las causadas por especies de Candida, del 66,7 % (8/12) y el 41,7 % (5/12), respectivamente. Los pacientes en el grupo de caspofungina experimentaron infecciones intercurrentes debido a las siguientes levaduras y hongos infrecuentes: especies de Trichosporon (1), especies de Fusarium (1), especies de Mucor (1), y especies de Rhizopus (1).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Distribución Caspofungina se une extensamente a la albúmina. La fracción de caspofungina no unida en plasma varía desde el 3,5 % en voluntarios sanos al 7,6 % en pacientes con candidiasis invasora. La distribución juega el papel prominente en la farmacocinética de caspofungina en plasma y es el paso limitante en las fases de disposición alfa y beta. La distribución hacia los tejidos alcanzó el máximo 1,5 o 2 días después de la dosis cuando el 92 % de la dosis estaba distribuida en los tejidos. Es probable que solo una pequeña fracción de caspofungina captada en los tejidos vuelva luego al plasma como compuesto precursor. Por tanto, la eliminación se produce en ausencia de un equilibrio en la distribución y una estimación real del volumen de distribución de caspofungina es actualmente imposible de obtener.

Metabolismo Caspofungina sufre una degradación espontánea a un compuesto con un anillo abierto. Un metabolismo posterior implica



Prospectos de medicamentos.