prospectos de medicamentos


BYETTA 5MCG 1 PLUMA PREC SOL INY








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: EXENATIDA
Codigo Nacional: 658301
Codigo Registro: 6362001
Nombre de presentacion: BYETTA 5MCG 1 PLUMA PREC SOL INY
Laboratorio: ELI LILLY NETHERLAND BV
Fecha de autorizacion: 2007-04-04
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2007-04-04

Prospecto

Toda la información del medicamento

FT080108 Variación de seguridad V3 se incluyen comentarios de la AEMPS

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BYETTA 5 microgramos solución inyectable, pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada dosis contiene 5 microgramos (µg) de exenatida sintética en 20 microlitros (µl), (0,25 mg de exenatida por ml).

Excipientes: Cada dosis contiene 44 µg de metacresol.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio por dosis, esencialmente "libre de sodio".

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable, pluma precargada.

Solución incolora y transparente.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

BYETTA está indicado para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 en combinación con metformina y/o sulfonilureas en pacientes que no hayan alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas toleradas de estos tratamientos orales.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con BYETTA debe ser iniciado con una dosis de 5 µg de exenatida administrada dos veces al día durante al menos un mes con el objeto de mejorar la tolerabilidad. La dosis de exenatida puede luego aumentarse a 10 µg dos veces al día para mejorar de forma adicional el control glucémico. Las dosis superiores a 10 µg dos veces al día no están recomendadas.

BYETTA está disponible en pluma precargada con dosis de 5 µg ó 10 µg de exenatida.

BYETTA puede se administrado en cualquier momento dentro de un período de 60 minutos antes del desayuno y cena (o de las dos comidas principales del día, separadas por aproximadamente 6 horas o más). BYETTA no debe ser administrado después de la comida. Si se olvida una inyección, el tratamiento debe continuar con la siguiente dosis pautada.

Cada dosis debe ser administrada mediante inyección subcutánea en el muslo, abdomen o en la parte superior del brazo.

El uso de BYETTA está recomendado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que ya estén recibiendo metformina y/o una sulfonilurea. Cuando se añade BYETTA al tratamiento con metformina, se puede continuar con la dosis de metformina en ese momento ya que no se prevé un aumento del riesgo de hipoglucemia, comparado con metformina sola. Cuando se añade BYETTA al tratamiento con una sulfonilurea, se debe considerar una reducción de la dosis de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver apartado 4.4).

La dosis de BYETTA no necesita ser ajustada diariamente en base al autocontrol de los niveles de glucosa. Sin embargo, el autocontrol de los niveles de glucosa puede ser necesario para ajustar la dosis de sulfonilureas.

Existe una experiencia limitada respecto a la combinación de BYETTA con tiazolidinadionas (ver apartado 5.1).

Grupo de pacientes específicos

Pacientes de edad avanzada En pacientes mayores de 70 años BYETTA debe ser utilizado con precaución y se debe proceder cuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 µg a 10 µg. La experiencia clínica en pacientes mayores de 75 años es muy limitada.

Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario un ajuste de la dosis de BYETTA en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina entre 50-80 ml/min).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min), se debe proceder cuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 µg a 10 µg (ver apartado 5.2).

El uso de BYETTA no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal terminal o grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver apartado 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática No es necesario un ajuste de dosis de BYETTA en pacientes con insuficiencia hepática (ver apartado 5.2).

Niños y adolescentes: No hay experiencia en niños y adolescentes menores de 18 años.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

BYETTA no debe ser utilizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

BYETTA no debe ser utilizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que requieran tratamiento con insulina debido a un fallo de las células beta pancreáticas.

No se recomienda la inyección intravenosa o intramuscular de BYETTA.

En pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento de diálisis, dosis únicas de BYETTA 5 µg aumentan la frecuencia y la gravedad de efectos adversos gastrointestinales. BYETTA no está recomendado para el uso en pacientes con insuficiencia renal terminal o insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). La experiencia clínica en pacientes con insuficiencia renal moderada es muy limitada.

Se han notificado, casos raros de alteración de la función renal de forma espontánea, incluyendo aumento de la creatinina sérica, insuficiencia renal, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica e insuficiencia renal aguda, requiriendo algunas veces hemodiálisis. Algunos de estos casos ocurrieron en pacientes que experimentaron acontecimientos que podían afectar la hidratación, incluyendo náuseas, vómitos y/o diarrea y/o estaban recibiendo fármacos que pueden afectar la función renal/estado de hidratación. Estos fármacos son: inhibidores de enzima convertidora de la

3 angiotensina, antagonistas de la angiotensina-II, antiinflamatorios no esteroideos y diuréticos. Se ha observado reversibilidad de la función renal alterada con tratamiento de apoyo e interrupción del tratamiento de los fármacos que pueden causar estas reacciones, incluyendo BYETTA.

BYETTA no ha sido estudiado en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave, incluyendo gastroparesia. Su uso está comúnmente asociado con reacciones adversas gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos y diarrea. Por lo tanto, no está recomendado el uso de BYETTA en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave.

Se han notificado casos raros de pancreatitis aguda de forma espontánea. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado resolución de la pancreatitis con tratamiento de apoyo. Si hay sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con Byetta y con otros medicamentos que puedan causar pancreatitis.

La administración concomitante de BYETTA con insulina, derivados de D-fenilalanina, meglitinidas o inhibidores de la alfa-glucosidasa no ha sido estudiado, por lo que no se puede recomendar.

La experiencia en pacientes con índice de masa corporal (IMC) 25 es limitada.

Este medicamento contiene metacresol que puede causar reacciones alérgicas.

Hipoglucemia Cuando se utilizó BYETTA en combinación con una sulfonilurea, aumentó la incidencia de hipoglucemia respecto a la de placebo en combinación con una sulfonilurea. Durante los ensayos clínicos se observó un aumento de la incidencia de hipoglucemia en los pacientes con insuficiencia renal leve que recibían una combinación con sulfonilurea, en comparación con los pacientes con función renal normal. Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociada al uso de una sulfonilurea, se debe considerar la reducción de la dosis de sulfonilurea.

Interacciones BYETTA produce un enlentecimiento del vaciado gástrico que puede reducir el grado y velocidad de absorción de los medicamentos administrados por vía oral. BYETTA debe ser utilizado con precaución en pacientes que estén en tratamiento con medicamentos por vía oral que requieran absorción gastrointestinal rápida y medicamentos de estrecho margen terapéutico. En la sección 4.5 se dan las recomendaciones específicas respecto a la utilización de dichos medicamentos en relación con BYETTA.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

El enlentecimiento del vaciado gástrico producido por BYETTA puede reducir el grado y velocidad de absorción de medicamentos administrados por vía oral. Se debe realizar un seguimiento cercano de aquellos pacientes que estén recibiendo medicamentos de estrecho margen terapéutico o medicamentos que requieran una cuidadosa monitorización clínica. Estos medicamentos se deben tomar de forma estandarizada en relación con la inyección de BYETTA. Si dichos medicamentos son administrados con comida, se debe informar a los pacientes que, si es posible, los tomen con una comida en la que no se administre BYETTA.

Para los medicamentos orales cuya eficacia es particularmente dependiente de su umbral de concentración, como antibióticos, los pacientes deben ser informados que deben tomar esos medicamentos al menos 1 hora antes de la inyección de BYETTA.

No se espera que BYETTA tenga ningún efecto clínicamente relevante en relación con la farmacocinética de metformina o sulfonilureas. Por lo tanto, no es necesaria ninguna restricción en la hora de la toma de estos medicamentos en relación con la inyección de BYETTA.

Las formulaciones gastrorresistentes que contengan sustancias susceptibles de ser degradadas en el estómago, como inhibidores de la bomba de protones, se deben tomar 1 hora antes o más de 4 horas después de la inyección de BYETTA.

Paracetamol El paracetamol fue utilizado como un medicamento modelo para evaluar el efecto de exenatida en el vaciado gástrico. Cuando se administraron 1.000 mg de paracetamol con 10 µg de BYETTA (0 h) y 1 h, 2 h y 4 h después de la inyección de BYETTA, el área bajo la curva (AUC) disminuyó un 21 %, 23 %, 24 % y 14 % respectivamente; Cmax disminuyó un 37 %, 56 %, 54 % y un 41 % respectivamente y tmax aumentó desde un valor de 0,6 h en el período control a 0,9 h, 4,2 h, 3,3 h y 1,6 h, respectivamente. Los valores de AUC, Cmax y tmax de paracetamol no se modificaron significativamente cuando se administró paracetamol 1 hora antes de la inyección de BYETTA. Basándose en los resultados de estos estudios, no se requiere ajuste de la dosis de paracetamol.

Inhibidores de la HMG CoA reductasa: Cuando BYETTA (10 µg dos veces al día) fue administrado concomitantemente con una dosis única de lovastatina (40 mg), los valores de AUC y Cmax de lovastatina disminuyeron aproximadamente un 40 % y 28 %, respectivamente, y el Tmax se retrasó unas 4 h comparado con la administración de lovastatina sola . En los ensayos clínicos controlados con placebo de 30-semanas, el uso concomitante de BYETTA y de inhibidores de la HMG CoA no se asoció a cambios consistentes en los perfiles lipídicos (ver apartado 5.1). Aunque no se requiere un ajuste predeterminado de dosis, se deben tener en cuenta posibles cambios en LDL-C o colesterol total. Se debe evaluar regularmente el perfil lipídico.

Digoxina, lisinopril y warfarina Se observó un retraso en el tmax de aproximadamente 2 h cuando se administró digoxina, lisinopril o warfarina 30 min después de exenatida. No se observaron efectos clínicamente relevantes sobre la Cmax o el AUC. Sin embargo, desde su introducción en el mercado, se ha comunicado un aumento del International Normalized Ratio (INR) durante el uso concomitante de warfarina y BYETTA. Se debe monitorizar frecuentemente el INR al inicio y durante el aumento de la dosis de BYETTA en pacientes en tratamiento con warfarina y/o derivados de cumarol (ver apartado 4.8).

Etinil estradiol y levonorgestrel La administración de una combinación de anticonceptivo oral (30 µg de etinil estradiol y 150 µg de levonorgestrel) una hora antes de BYETTA (10 µg dos veces al día) no alteró el AUC, ni la Cmax o la Cmin del etinil estradiol ni del levonorgestrel. La administración de un anticonceptivo oral 30 minutos después de BYETTA no afectó al AUC, pero provocó una reducción de la Cmax de etinil estradiol en un 45 %, una reducción de la Cmax de levonorgestrel en un 27-41 % y un retraso en el tmax de 2-4 h debido a un retraso en el vaciamiento gástrico. La reducción en la Cmax es de limitada relevancia clínica y no se requiere ajuste de la dosis de los anticonceptivos orales.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de BYETTA en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. BYETTA no debe utilizarse durante el embarazo y se recomienda el uso de insulina. Si una paciente se quiere quedar embarazada, o se queda embarazada, se debe suspender el tratamiento con BYETTA.

Se desconoce si exenatida se excreta en la leche materna. BYETTA no debe ser utilizado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Cuando se utiliza BYETTA en combinación con una sulfonilurea, se debe advertir a los pacientes que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras conduzcan o utilicen máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La Tabla 1 recoge las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en Fase 3. La tabla refleja las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia 5 % y más frecuentes entre los pacientes tratados con BYETTA que entre aquellos tratados con insulina o placebo. La tabla también incluye las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia 1 % y con una significación estadística superior y/o una incidencia 2X entre los pacientes tratados con BYETTA frente a aquellos tratados con insulina o placebo.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia en: muy frecuentes (1/10) y frecuentes (1/100,<1/10). Y se listan a continuación con el término preferente de MedDRA, órgano o sistema y frecuencia absoluta.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos controlados fase 3 a largo plazo

Órganos y Sistemas /Términos de Frecuencia reacciones adversas Reacciones Frecuente Muy frecuente Transtornos del metabolismo y de la nutrición Hipoglucemia (con metformina y una X 2 sulfonilurea) Hipoglucemia (con una sulfonilurea) X Disminución del apetito X Transtornos del sistema nervioso Dolor de cabeza 2 X Mareo X Transtornos gastrointestinales Náuseas X Vómitos X Diarrea X Dispepsia X Dolor abdominal X Enfermedad de reflujo gastroesofágico X Distensión abdominal X Transtornos de la piel y del tejido subcutáneo Hiperhidrosis 2 X Transtornos generales y alteraciones en el lugar de administración Sensación de nerviosismo X 2 Astenia X N= 1788 pacientes tratados con BYETTA, por intención de tratar (ITT). 1 Datos de ensayos clínicos fase 3 controlados frente a placebo como comparador, insulina glargina o una mezcla con un 30 % de insulina aspártica soluble y un 70 % de cristales de insulina aspártica protamina (insulina aspártica bifásica) en los cuales los pacientes también recibieron metformina, tiazolidinadionas o sulfonilurea además de BYETTA o el comparador. 2 En ensayos clínicos controlados con insulina como comparador en los que metformina y sulfonilurea fueron medicamentos concomitantes, la incidencia de estas reacciones adversas fue similar para los pacientes tratados con insulina y con BYETTA.

Hipoglucemia

En ensayos clínicos con pacientes tratados con BYETTA y una sulfonilurea (con o sin metformina), la incidencia de hipoglucemia aumentó en comparación con placebo (23,5 % y 25,2 % frente a 12,6 % y 3,3 %) y pareció ser dependiente de la dosis tanto de BYETTA como de la sufonilurea. La mayoría de los episodios de hipoglucemia fueron de intensidad leve a moderada en intensidad, y todos cedieron con la administración oral de carbohidratos.

Náuseas La reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue la aparición de náuseas. En pacientes tratados con 5 µg o 10 µg de BYETTA, generalmente un 40-50 % comunicaron al menos un episodio de náuseas. Muchos de los episodios de náuseas fueron de leve a moderados y ocurrieron de forma dependiente de la dosis. Con el tratamiento continuado, la frecuencia y gravedad disminuyó en la mayoría de pacientes que inicialmente presentaron náuseas.

La incidencia de abandono debido a acontecimientos adversos fue del 8 % en pacientes tratados con BYETTA, del 3 % en pacientes tratados con placebo y del 1 % en pacientes tratados con insulina, en ensayos clínicos controlados a largo plazo (16 semanas o más). Los acontecimientos adversos más frecuentes que llevaron al abandono en pacientes tratados con BYETTA fueron náuseas (4 % de los pacientes) y vómitos (1 %). Para los pacientes tratados con placebo o con insulina, <1 % abandonaron el tratamiento a consecuencia de náuseas o vómitos.

Los pacientes tratados con BYETTA en estudios de extensión abiertos a 82 semanas, presentaron el mismo tipo de acontecimientos adversos que en los ensayos controlados.

Reacciones en el lugar de inyección Se han notificado aproximadamente un 5,1 % de reacciones en el lugar de inyección en sujetos que recibieron BYETTA en ensayos controlados a largo plazo (16 semanas o más). Estas reacciones han sido habitualmente leves y no han dado lugar a la suspensión del tratamiento con BYETTA.

Inmunogenicidad De acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de las proteínas y medicamentos peptídicos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-exenatida durante el tratamiento con BYETTA. En la mayoría de los pacientes que desarrollaron anticuerpos, los niveles de anticuerpos disminuyeron a lo largo del tiempo y permanecieron bajos a lo largo de 82 semanas.

En conjunto, el porcentaje de pacientes que dieron positivo a anticuerpos fue uniforme en los ensayos clínicos. Los pacientes que desarrollaron anticuerpos anti-exenatida tuvieron la misma incidencia y tipo de acontecimientos adversos que aquellos sin anticuerpos anti-exenatida. En los tres ensayos controlados con placebo (n=963) el 38 % de los pacientes presentaron un título bajo de anticuerpos anti-exenatida a las 30 semanas. Para este grupo, el nivel de control glucémico (HbA1c) fue generalmente comparable al observado en aquellos que no presentaban anticuerpos. Un 6 % adicional de pacientes tenían un alto nivel de anticuerpos a las 30 semanas. Alrededor de la mitad de este 6 % (3 % del total de los pacientes a los que se les administró BYETTA en los estudios controlados), no presentaron respuesta glucémica aparente a BYETTA. En dos ensayos controlados con insulina como comparador (n= 475), la eficacia y acontecimientos adversos observados fueron comparables en pacientes tratados con BYETTA independientemente del nivel de anticuerpos.

El examen de las muestras con anticuerpos positivos de un estudio no controlado a largo plazo, no reveló reactividad cruzada significativa con péptidos endógenos similares (glucagón o GLP-1).

Notificaciones espontáneass Desde la introducción de BYETTA en el mercado, se han notificado las siguientes reacciones adversas:

Trastornos del sistema inmunológico: reacción anafiláctica muy rara.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: deshidratación, generalmente asociada con náuseas, vómitos y/o diarrea.

7 Trastornos del sistema nervioso: disgeusia, somnolencia.

Trastornos gastrointestinales: eructo, estreñimiento, flatulencia, pancreatitis aguda (ver apartado 4.4).

Trastornos renales y urinarios: alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, insuficiencia renal, aumento de la creatinina sérica (ver apartado 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción macular, erupción papular, prurito, urticaria, edema angioneurótico.

Exploraciones complementarias: aumento del International Normalized Ratio (INR) con el uso concomitante de warfarina, se han notificado algunos casos asociados con sangrado (ver apartado 4.5).

4.9 Sobredosis

Los signos y síntomas de sobredosis pueden incluir náuseas graves, vómitos graves y un descenso rápido de las concentraciones de glucosa en sangre. En el caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento de soporte apropiado (posiblemente se administrará por vía parenteral) en función de los signos y síntomas clínicos del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos hipoglucemiantes orales, excluyendo insulinas, código ATC: A10BX04.

Mecanismo de acción Exenatida es un incretin mimético que presenta varias acciones antihiperglucémicas del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). La secuencia de aminoácidos de exenatida se solapa parcialmente con la del GLP-1 humano. Se ha demostrado que exenatida se une y activa el conocido receptor de GLP-1 in vitro, estando su mecanismo de acción mediado por el AMP cíclico y/u otras vías de señalización intracelular.

Exenatida incrementa, de forma glucosa-dependiente, la secreción de insulina de las células beta del páncreas. A medida que la concentración de glucosa sanguínea disminuye, la secreción de insulina se normaliza. Cuando se utilizó exenatida en combinación con metformina o en monoterapia, no se observó un incremento de la incidencia de hipoglucemia en comparación con placebo combinado con metformina que pudiera ser debido a este mecanismo insulinotrópico glucosa-dependiente (ver apartado 4.4).

Exenatida suprime la secreción de glucagón, el cual se sabe que está anormalmente elevado en la diabetes tipo 2. Bajas concentraciones de glucagón conllevan un descenso de la producción de glucosa hepática. Sin embargo, exenatida no afecta a la respuesta normal de glucagón ni de otras hormonas a la hipoglucemia.

Exenatida enlentece el vaciado gástrico y por ello reduce la velocidad a la cual la glucosa derivada de las comidas aparece en la circulación.

Efectos farmacodinámicos BYETTA mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 a través de efectos inmediatos y sostenidos de bajada tanto de las concentraciones de glucosa en ayunas como postprandiales.

Eficacia clínica

8 Los estudios clínicos incluyeron 3.945 sujetos (2.997 tratados con exenatida), 56 % hombres y 44 % mujeres, 319 sujetos (230 tratados con exenatida) fueron de 70 años de edad y 34 sujetos (27 tratados con exenatida) fueron 75 años de edad.

BYETTA redujo la HbA1c y el peso corporal en pacientes tratados durante 30 semanas en tres ensayos controlados con placebo, donde BYETTA se añadía a metformina, a una sulfonilurea o a una combinación de ambos.

Estas reducciones en la HbA1c fueron generalmente observadas a las 12 semanas después de iniciar el tratamiento. Ver Tabla 2. La reducción de HbA1c fue mantenida y la pérdida de peso continuó durante al menos 82 semanas en el subgrupo de pacientes que utilizaban 10 µg dos veces al día que completaron tanto los ensayos controlados con placebo como las extensiones de los ensayos no controlados (n=137).

Tabla 2: Resultados combinados de ensayos controlados con placebo de 30 semanas de duración(por intención de tratar)

Placebo BYETTA 5µg dos BYETTA 10µg dos N 483 480 483 HbA1c basal (%) 8,48 8,42 8,45 HbA1c(%) cambio desde -0,08 -0,59 -0,89 el inicio Porcentaje de pacientes 7,9 25,3 33,6 (%) con valores de HbA1c 7% Porcentaje de pacientes 10,0 29,6 38,5 (%) que alcanzan valores de HbA1c 7 % (pacientes que completan los estudios) Peso basal (kg) 99,26 97,10 98,11 Cambio de peso desde el -0,65 -1,41 -1,91 inicio

En un ensayo controlado con placebo de 16 semanas de duración, se añadió BYETTA (n=121) o placebo (n=112) a un tratamiento con una tiazolidinadiona, con o sin metformina. La administración de BYETTA (5 µg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 10 µg dos veces al día), produjo reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c basal en comparación con placebo (-0,8 % frente a +0,1 %), así como reducciones significativas en el peso corporal (-1,5 frente a -0,2 kg). Cuando se utilizó BYETTA en combinación con una tiazolidinadiona, la incidencia de hipoglucemia fue similar a la de placebo en combinación con una tiazolidinadiona. La experiencia en pacientes > 65 años y en pacientes con alteración de la función renal es limitada.

En ensayos con insulina como comparador, BYETTA (5 µg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 10 µg dos veces al día) en combinación con metformina y una sulfonilurea mejoró el control glucémico de forma significativa (estadística y clínicamente), medido por el descenso en HbA1c. El efecto de este tratamiento fue comparable con el de insulina glargina en un ensayo de 26 semanas (dosis media de insulina 24,9 UI/día, rango de 4-95 UI/día al final del estudio) y con el de insulina aspártica bifásica en un ensayo de 52 semanas (dosis media de insulina 24,4 UI/día, rango 3- 78 UI/día al final del estudio). BYETTA disminuyó los valores de HbA1c de 8,21 (n=228) y 8,6 % (n=222) en 1,13 y un 1,01 % mientras que la insulina glargina disminuyó los valores de 8,24 (n=227) en un 1,10 % e insulina aspártica bifásica de 8,67 (n=224) en un 0,86 %. Se logró una pérdida de peso de 2,3 kg (2,6 %) en un ensayo de 26 semanas con BYETTA y una pérdida de 2,5 kg (2,7 %) en un ensayo de 52 semanas mientras el tratamiento con insulina se asoció a una ganancia de peso. Las diferencias en el tratamiento (BYETTA menos comparador) fueron de -4,1 kg en el ensayo de 26 semanas y de -5,4 kg en el ensayo de 52 semanas. Tras la inyección de BYETTA, los perfiles de

9 autocontrol de los niveles de glucosa sanguínea elaborados con 7 puntos (realizados antes y después de las comidas y a las 3 de la mañana), demostraron una reducción significativa de los valores de glucosa en los períodos postprandiales, comparados con insulina. Las concentraciones preprandiales de glucosa en sangre fueron generalmente inferiores en pacientes tratados con insulina en comparación con BYETTA. La media diaria de los valores de glucosa en sangre fue similar entre BYETTA e insulina. En estos estudios la incidencia de hipoglucemia fue similar para BYETTA y el tratamiento con insulina.

BYETTA no ha mostrado efectos adversos sobre los parámetros lipídicos. Una tendencia a la disminución en triglicéridos se ha observado con la pérdida de peso.

Los ensayos clínicos con BYETTA han demostrado mejoras en la función de las células beta, utilizando indicadores como el modelo de evaluación de la homeostasis para la función de la célula beta (HOMA-B) y el índice de proinsulina/insulina. Un estudio farmacodinámico en pacientes con diabetes tipo 2 (n=13) ha demostrado un restablecimiento de la primera fase de secreción de insulina y una mejora de la segunda fase de la secreción de insulina en respuesta a un bolo intravenoso de glucosa.

En los ensayos clínicos controlados a largo plazo de hasta 52 semanas se observó una reducción del peso corporal en pacientes tratados con BYETTA, independientemente de la aparición de náuseas, aunque la reducción fue mayor en el grupo con náuseas (reducción media de 2,4 kg frente a 1,7 kg).

La administración de exenatida ha mostrado reducir la ingesta de comida, debido a la disminución de apetito y aumento de la saciedad.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Tras la administración subcutánea a pacientes con diabetes tipo 2, la mediana del pico de concentraciones plasmáticas de exenatida se alcanza en 2 h. El valor medio del pico de concentración de exenatida (Cmax) fue de 211 pg/ml y la media general del área bajo la curva (AUC0-inf) fue de 1.036 pg ·h/ml tras la administración subcutánea de una dosis de 10 µg de exenatida. La exposición a exenatida se incrementó proporcionalmente en el rango de dosis terapéutica de 5 µg a 10 µg. Se logra una exposición similar con la administración subcutánea de exenatida en el abdomen, muslo o brazo.

Distribución: El valor medio del volumen aparente de distribución de exenatida tras la administración subcutánea de una dosis única de exenatida es de 28 1.

Metabolismo y Eliminación: Estudios no clínicos han mostrado que exenatida es eliminada principalmente por filtración glomerular y consiguiente degradación proteolítica. El aclaramiento aparente medio de exenatida en humanos es de 9 l/h y la media de la semivida terminal es de 2,4 h. Estas características farmacocinéticas de exenatida son independientes de la dosis.

Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min), o moderado (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min), el aclaramiento de exenatida se redujo levemente en comparación con el aclaramiento en individuos con función renal normal (13 % de reducción en los leves y un 36 % de reducción en el insuficiencia renal moderada). El aclaramiento se redujo significativamente un 84 % en pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento con diálisis (ver apartado 4.2).

Pacientes con insuficiencia hepática:

10 No se ha realizado ningún estudio farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática. Exenatida se elimina principalmente por el riñón, y por tanto, no es esperable que la disfunción hepática afecte a las concentraciones sanguíneas de exenatida.

Sexo y raza El sexo y la raza no influyen de forma clínicamente significativa en la farmacocinética de exenatida.

Pacientes de edad avanzada Los datos en pacientes de edad avanzada son limitados pero sugieren que no hay cambios marcados en la exposición de exenatida con el aumento de edad hasta los 75 años. No hay datos farmacocinéticos en pacientes con edades > 75 años.

Niños y adolescentes La farmacocinética de exenatida no ha sido investigada en niños ni adolescentes por debajo de 18 años de edad.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En los estudios no clínicos, los datos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales sobre farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas o genotoxicidad.

En ratas hembras que recibieron exenatida durante 2 años, se observó un aumento de la incidencia de adenomas benignos de células-C tiroideas a la dosis más alta, 250 µg/kg/día, una dosis que produjo una exposición de exenatida en plasma 130 veces superior a la exposición clínica en humanos. Esta incidencia no fue estadísticamente significativa cuando se ajustó para supervivencia. No hubo respuesta tumorígena en ratas machos ni en ratones de ambos sexos. Estudios en animales no indicaron efectos dañinos directos en la fertilidad o gestación. Altas dosis de exenatida durante la mitad de la gestación causaron efectos sobre el esqueleto y redujeron el crecimiento fetal en ratones y redujeron el crecimiento fetal en conejos. El crecimiento neonatal se redujo en ratones expuestos a altas dosis durante los últimos estadíos de la gestación y lactancia.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Metacresol Manitol Ácido acético glacial Acetato sódico trihidrato Agua para inyección

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con con otros medicamentos.

6.3 Periodo de validez

2 años. Validez de la pluma en uso: 30 días.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2 ºC y 8 ºC). No congelar.

En uso Conservar por debajo de 25 ºC.

La pluma no se debe guardar con la aguja puesta. Colocar la capucha en la pluma para protegerla de la luz.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Cartucho de vidrio Tipo I con un émbolo de goma (bromobutilo), disco de goma y sello de aluminio. Cada cartucho está ensamblado dentro de una pluma de inyección desechable (pluma).

Cada pluma precargada contiene 60 dosis de solución conservada estéril (aproximadamente 1,2 ml).

Tamaño del envase de 1 y 3 plumas. Puede que solamente estén comercializadas algunos tamaños de envase.

Las agujas para inyección no están incluidas. Los siguientes son ejemplos de agujas desechables que pueden ser utilizadas con la pluma de BYETTA: calibre 29, 30 ó 31 (diámetro 0,25 ­ 0,33 mm) y 12,7; 8 ó 5 mm de longuitud.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Se debe instruir al paciente para desechar la aguja después de cada inyección.

La eliminación del medicamento no utilizado, de sus envases y de los materiales derivados de su uso se realizará de acuerdo con las normativas locales.Instrucciones de uso BYETTA debe ser utilizado por una sola persona. Se deben seguir cuidadosamente las instrucciones de uso de la pluma incluidas en el prospecto. Se debe almacenar la pluma sin la aguja.

BYETTA no debe ser usado si aparecen partículas o si la solución es turbia y/o coloreada.

No se debe utilizar BYETTA que haya sido congelado.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland B.V., Grootslag 1-5, 3991 RA Houten, Holanda.

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/06/362/001 -2

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

20 de noviembre de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{Mes/año}

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BYETTA 10 microgramos solución inyectable, pluma precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada dosis contiene 10 microgramos (µg) de exenatida sintética en 40 microlitros (µl), (0,25 mg de exenatida por ml).

Excipientes: Cada dosis contiene 88 µg de metacresol.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio por dosis, esencialmente "libre de sodio".

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable, pluma precargada.

Solución incolora y transparente.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

BYETTA está indicado para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 en combinación con metformina y/o sulfonilureas en pacientes que no hayan alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas toleradas de estos tratamientos orales.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con BYETTA debe ser iniciado con una dosis de 5 µg de exenatida administrada dos veces al día durante al menos un mes con el objeto de mejorar la tolerabilidad. La dosis de exenatida puede luego aumentarse a 10 µg dos veces al día para mejorar de forma adicional el control glucémico. Las dosis superiores a 10 µg dos veces al día no están recomendadas.

BYETTA está disponible en pluma precargada con dosis de 5 µg ó 10 µg de exenatida.

BYETTA puede se administrado en cualquier momento dentro de un período de 60 minutos antes del desayuno y cena (o de las dos comidas principales del día, separadas por aproximadamente 6 horas o más). BYETTA no debe ser administrado después de la comida. Si se olvida una inyección, el tratamiento debe continuar con la siguiente dosis pautada.

Cada dosis debe ser administrada mediante inyección subcutánea en el muslo, abdomen o en la parte superior del brazo.

El uso de BYETTA está recomendado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que ya estén recibiendo metformina y/o una sulfonilurea. Cuando se añade BYETTA al tratamiento con metformina, se puede continuar con la dosis de metformina en ese momento ya que no se prevé un aumento del riesgo de hipoglucemia, comparado con metformina sola. Cuando se añade BYETTA al tratamiento con una sulfonilurea, se debe considerar una reducción de la dosis de sulfonilurea para reducir el riesgo de hipoglucemia (ver apartado 4.4).

La dosis de BYETTA no necesita ser ajustada diariamente en base al autocontrol de los niveles de glucosa. Sin embargo, el autocontrol de los niveles de glucosa puede ser necesario para ajustar la dosis de sulfonilureas.

Existe una experiencia limitada respecto a la combinación de BYETTA con tiazolidinadionas (ver apartado 5.1).

Grupo de pacientes específicos

Pacientes de edad avanzada En pacientes mayores de 70 años BYETTA debe ser utilizado con precaución y se debe proceder cuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 µg a 10 µg. La experiencia clínica en pacientes mayores de 75 años es muy limitada.

Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario un ajuste de la dosis de BYETTA en pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina entre 50-80 ml/min).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina entre 30-50 ml/min), se debe proceder cuidadosamente en el escalado de la dosis de 5 µg a 10 µg (ver apartado 5.2).

El uso de BYETTA no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal terminal o grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) (ver apartado 4.4).

Pacientes con insuficiencia hepática No es necesario un ajuste de dosis de BYETTA en pacientes con insuficiencia hepática (ver apartado 5.2).

Niños y adolescentes: No hay experiencia en niños y adolescentes menores de 18 años.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

BYETTA no debe ser utilizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

BYETTA no debe ser utilizado en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que requieran tratamiento con insulina debido a un fallo de las células beta pancreáticas.

No se recomienda la inyección intravenosa o intramuscular de BYETTA.

En pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento de diálisis, dosis únicas de BYETTA 5 µg aumentan la frecuencia y la gravedad de efectos adversos gastrointestinales. BYETTA no está recomendado para el uso en pacientes con insuficiencia renal terminal o insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min). La experiencia clínica en pacientes con insuficiencia renal moderada es muy limitada.

Se han notificado, casos raros de alteración de la función renal de forma espontánea, incluyendo aumento de la creatinina sérica, insuficiencia renal, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica e insuficiencia renal aguda, requiriendo algunas veces hemodiálisis. Algunos de estos casos ocurrieron en pacientes que experimentaron acontecimientos que podían afectar la hidratación, incluyendo náuseas, vómitos y/o diarrea y/o estaban recibiendo fármacos que pueden afectar la función renal/estado de hidratación. Estos fármacos son: inhibidores de enzima convertidora de la

14 angiotensina, antagonistas de la angiotensina-II, antiinflamatorios no esteroideos y diuréticos. Se ha observado reversibilidad de la función renal alterada con tratamiento de apoyo e interrupción del tratamiento de los fármacos que pueden causar estas reacciones, incluyendo BYETTA.

BYETTA no ha sido estudiado en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave, incluyendo gastroparesia. Su uso está comúnmente asociado con reacciones adversas gastrointestinales, incluyendo náuseas, vómitos y diarrea. Por lo tanto, no está recomendado el uso de BYETTA en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave.

Se han notificado casos raros de pancreatitis aguda de forma espontánea. Se debe informar a los pacientes del síntoma característico de la pancreatitis aguda: dolor abdominal grave y persistente. Se ha observado resolución de la pancreatitis con tratamiento de apoyo. Si hay sospecha de pancreatitis, se debe interrumpir el tratamiento con Byetta y con otros medicamentos que puedan causar pancreatitis.

La administración concomitante de BYETTA con insulina, derivados de D-fenilalanina, meglitinidas o inhibidores de la alfa-glucosidasa no ha sido estudiado, por lo que no se puede recomendar.

La experiencia en pacientes con índice de masa corporal (IMC) 25 es limitada.

Este medicamento contiene metacresol que puede causar reacciones alérgicas.

Hipoglucemia Cuando se utilizó BYETTA en combinación con una sulfonilurea, aumentó la incidencia de hipoglucemia respecto a la de placebo en combinación con una sulfonilurea. Durante los ensayos clínicos se observó un aumento de la incidencia de hipoglucemia en los pacientes con insuficiencia renal leve que recibían una combinación con sulfonilurea, en comparación con los pacientes con función renal normal. Para reducir el riesgo de hipoglucemia asociada al uso de una sulfonilurea, se debe considerar la reducción de la dosis de sulfonilurea.

Interacciones BYETTA produce un enlentecimiento del vaciado gástrico que puede reducir el grado y velocidad de absorción de los medicamentos administrados por vía oral. BYETTA debe ser utilizado con precaución en pacientes que estén en tratamiento con medicamentos por vía oral que requieran absorción gastrointestinal rápida y medicamentos de estrecho margen terapéutico. En la sección 4.5 se dan las recomendaciones específicas respecto a la utilización de dichos medicamentos en relación con BYETTA.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

El enlentecimiento del vaciado gástrico producido por BYETTA puede reducir el grado y velocidad de absorción de medicamentos administrados por vía oral. Se debe realizar un seguimiento cercano de aquellos pacientes que estén recibiendo medicamentos de estrecho margen terapéutico o medicamentos que requieran una cuidadosa monitorización clínica. Estos medicamentos se deben tomar de forma estandarizada en relación con la inyección de BYETTA. Si dichos medicamentos son administrados con comida, se debe informar a los pacientes que, si es posible, los tomen con una comida en la que no se administre BYETTA.

Para los medicamentos orales cuya eficacia es particularmente dependiente de su umbral de concentración, como antibióticos, los pacientes deben ser informados que deben tomar esos medicamentos al menos 1 hora antes de la inyección de BYETTA.

No se espera que BYETTA tenga ningún efecto clínicamente relevante en relación con la farmacocinética de metformina o sulfonilureas. Por lo tanto, no es necesaria ninguna restricción en la hora de la toma de estos medicamentos en relación con la inyección de BYETTA.

Las formulaciones gastrorresistentes que contengan sustancias susceptibles de ser degradadas en el estómago, como inhibidores de la bomba de protones, se deben tomar 1 hora antes o más de 4 horas después de la inyección de BYETTA.

Paracetamol El paracetamol fue utilizado como un medicamento modelo para evaluar el efecto de exenatida en el vaciado gástrico. Cuando se administraron 1000 mg de paracetamol con 10 µg de BYETTA (0 h) y 1 h, 2 h y 4 h después de la inyección de BYETTA, el área bajo la curva (AUC) disminuyó un 21 %, 23 %, 24 % y 14 % respectivamente; Cmax disminuyó un 37 %, 56 %, 54 % y un 41 % respectivamente y tmax aumentó desde un valor de 0,6 h en el período control a 0,9 h, 4,2 h, 3,3 h y 1,6 h, respectivamente. Los valores de AUC, Cmax y tmax de paracetamol no se modificaron significativamente cuando se administró paracetamol 1 hora antes de la inyección de BYETTA. Basándose en los resultados de estos estudios, no se requiere ajuste de la dosis de paracetamol.

Inhibidores de la HMG CoA reductasa: Cuando BYETTA (10 µg dos veces al día) fue administrado concomitantemente con una dosis única de lovastatina (40 mg), los valores de AUC y Cmax de lovastatina disminuyeron aproximadamente un 40 % y 28 %, respectivamente, y el Tmax se retrasó unas 4 h comparado con la administración de lovastatina sola . En los ensayos clínicos controlados con placebo de 30-semanas, el uso concomitante de BYETTA y de inhibidores de la HMG CoA no se asoció a cambios consistentes en los perfiles lipídicos (ver apartado 5.1). Aunque no se requiere un ajuste predeterminado de dosis, se deben tener en cuenta posibles cambios en LDL-C o colesterol total. Se debe evaluar regularmente el perfil lipídico.

Digoxina, lisinopril y warfarina Se observó un retraso en el tmax de aproximadamente 2 h cuando se administró digoxina, lisinopril o warfarina 30 min después de exenatida. No se observaron efectos clínicamente relevantes sobre la Cmax o el AUC. Sin embargo, desde su introducción en el mercado, se ha comunicado un aumento del International Normalized Ratio (INR) durante el uso concomitante de warfarina y BYETTA. Se debe monitorizar frecuentemente el INR al inicio y durante el aumento de la dosis de BYETTA en pacientes en tratamiento con warfarina y/o derivados de cumarol (ver apartado 4.8).

Etinil estradiol y levonorgestrel La administración de una combinación de anticonceptivo oral (30 µg de etinil estradiol y 150 µg de levonorgestrel) una hora antes de BYETTA (10 µg dos veces al día) no alteró el AUC ni la Cmax o la Cmin del etinil estradiol ni del levonorgestrel. La administración de un anticonceptivo oral 30 minutos después de BYETTA no afectó al AUC pero provocó una reducción de la Cmax de etinil estradiol en un 45 %, una Cmax de levonorgestrel en un 27-41 % y un retraso en el tmax de 2-4 h debido a un retraso en el vaciamiento gástrico. La reducción en la Cmax es de limitada relevancia clínica y no se requiere ajuste de la dosis de anticonceptivos orales.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de BYETTA en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. BYETTA no debe utilizarse durante el embarazo y se recomienda el uso de insulina. Si una paciente se quiere quedar embarazada, o se queda embarazada, se debe suspender el tratamiento con BYETTA.

Se desconoce si exenatida se excreta en la leche materna. BYETTA no debe ser utilizado durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Cuando se utiliza BYETTA en combinación con una sulfonilurea, se debe advertir a los pacientes de que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras conduzcan o utilicen máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La Tabla 1 recoge las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos en Fase 3. La tabla refleja las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia 5 % y más frecuentes entre los pacientes tratados con BYETTA que entre aquellos tratados con insulina o placebo. La tabla también incluye las reacciones adversas que ocurrieron con una incidencia 1 % y con una significación estadística superior y/o una incidencia 2X entre los pacientes tratados con BYETTA frente a aquellos tratados con insulina o placebo.

Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia en: muy frecuentes (1/10) y frecuentes (1/100,<1/10). Y se listan a continuación con el término preferente de MedDRA, órgano o sistema y frecuencia absoluta.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas en ensayos clínicos controlados fase 3 a largo plazo

Órganos y Sistemas /Términos de Frecuencia reacciones adversas Reacciones Frecuente Muy frecuente Transtornos del metabolismo y de la nutrición Hipoglucemia (con metformina y una X 2 sulfonilurea) Hipoglucemia (con una sulfonilurea) X Disminución del apetito X Transtornos del sistema nervioso Dolor de cabeza 2 X Mareo X Transtornos gastrointestinales Náuseas X Vómitos X Diarrea X Dispepsia X Dolor abdominal X Enfermedad de reflujo gastroesofágico X Distensión abdominal X Transtornos de la piel y del tejido subcutáneo Hiperhidrosis 2 X Transtornos generales y alteraciones en el lugar de administración Sensación de nerviosismo X 2 Astenia X N= 1788 pacientes tratados con BYETTA, por intención de tratar (ITT). 1 Datos de ensayos clínicos fase 3 controlados frente a placebo como comparador, insulina glargina o una mezcla con un 30 % de insulina aspártica soluble y un 70 % de cristales de insulina aspártica protamina (insulina aspártica bifásica) en los cuales los pacientes también recibieron metformina, tiazolidinadionas o sulfonilurea además de BYETTA o el comparador. 2 En ensayos clínicos controlados con insulina como comparador en los que metformina y sulfonilurea fueron medicamentos concomitantes, la incidencia de estas reacciones adversas fue similar para los pacientes tratados con insulina y con BYETTA.

Hipoglucemia

En ensayos clínicos con pacientes tratados con BYETTA y una sulfonilurea (con o sin metformina), la incidencia de hipoglucemia aumentó en comparación con placebo (23,5 % y 25,2 % frente a 12,6 % y 3,3 %) y pareció ser dependiente de la dosis tanto de BYETTA como de la sufonilurea. La mayoría de los episodios de hipoglucemia fueron de intensidad leve a moderada en intensidad, y todos cedieron con la administración oral de carbohidratos.

Náuseas La reacción adversa notificada con mayor frecuencia fue la aparición de náuseas. En pacientes tratados con 5 µg o 10 µg de BYETTA, generalmente un 40-50 % comunicaron al menos un episodio de náuseas. Muchos de los episodios de náuseas fueron de leve a moderados y ocurrieron de forma dependiente de la dosis. Con el tratamiento continuado, la frecuencia y gravedad disminuyó en la mayoría de pacientes que inicialmente presentaron náuseas.

La incidencia de abandono debido a acontecimientos adversos fue del 8 % en pacientes tratados con BYETTA, del 3 % en pacientes tratados con placebo y del 1 % en pacientes tratados con insulina, en ensayos clínicos controlados a largo plazo (16 semanas o más). Los acontecimientos adversosmás frecuentes que llevaron al abandonoen pacientes tratados con BYETTA fueron náuseas (4 % de los pacientes) y vómitos (1 %). Para los pacientes tratados con placebo o con insulina, <1 % abandonaron el tratamiento a consecuencia de náuseas o vómitos.

Los pacientes tratados con BYETTA en estudios de extensión abiertos a 82 semanas, presentaron el mismo tipo de acontecimientos adversos que en los ensayos controlados.

Reacciones en el lugar de inyección Se han notificado aproximadamente un 5,1 % de reacciones en el lugar de inyección en sujetos que recibieron BYETTA en ensayos controlados a largo plazo (16 semanas o más). Estas reacciones han sido habitualmente leves y no han dado lugar a la suspensión del tratamiento con BYETTA.

Inmunogenicidad De acuerdo con las propiedades potencialmente inmunogénicas de las proteínas y medicamentos peptídicos, los pacientes pueden desarrollar anticuerpos anti-exenatida durante el tratamiento con BYETTA. En la mayoría de los pacientes que desarrollaron anticuerpos, los niveles de anticuerpos disminuyeron a lo largo del tiempo y permanecieron bajos a lo largo de 82 semanas.

En conjunto, el porcentaje de pacientes que dieron positivo a anticuerpos fue uniforme en los ensayos clínicos. Los pacientes que desarrollaron anticuerpos anti-exenatida tuvieron la misma incidencia y tipo de acontecimientos adversos que aquellos sin anticuerpos anti-exenatida. En los tres ensayos controlados con placebo (n=963) el 38 % de los pacientes presentaron un título bajo de anticuerpos anti-exenatida a las 30 semanas. Para este grupo, el nivel de control glucémico (HbA1c) fue generalmente comparable al observado en aquellos que no presentaban anticuerpos. Un 6 % adicional de pacientes tenían un alto nivel de anticuerpos a las 30 semanas. Alrededor de la mitad de este 6 % (3 % del total de los pacientes a los que se les administró BYETTA en los estudios controlados), no presentaron respuesta glucémica aparente a BYETTA. En dos ensayos controlados con insulina como comparador (n= 475), la eficacia y acontecimientos adversos observados fueron comparables en pacientes tratados con BYETTA independientemente del nivel de anticuerpos.

El examen de las muestras con anticuerpos positivos de un estudio no controlado a largo plazo, no reveló reactividad cruzada significativa con péptidos endógenos similares (glucagón o GLP-1).

Notificaciones espontáneass Desde la introducción de BYETTA en el mercado, se han notificado las siguientes reacciones adversas:

Trastornos del sistema inmunológico: reacción anafiláctica muy rara.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: deshidratación, generalmente asociada con náuseas, vómitos y/o diarrea.

18 Trastornos del sistema nervioso: disgeusia, somnolencia.

Trastornos gastrointestinales: eructo, estreñimiento, flatulencia, pancreatitis aguda (ver apartado 4.4).

Trastornos renales y urinarios: alteración de la función renal, incluyendo insuficiencia renal aguda, empeoramiento de la insuficiencia renal crónica, insuficiencia renal, aumento de la creatinina sérica (ver apartado 4.4).

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: erupción macular, erupción papular, prurito, urticaria, edema angioneurótico.

Exploraciones complementarias: aumento del International Normalized Ratio (INR) con el uso concomitante de warfarina, se han notificado algunos casos asociados con sangrado (ver apartado 4.5).

4.9 Sobredosis

Los signos y síntomas de sobredosis pueden incluir náuseas graves, vómitos graves y un descenso rápido de las concentraciones de glucosa en sangre. En el caso de sobredosis, se debe iniciar el tratamiento de soporte apropiado (posiblemente se administrará por vía parenteral) en función de los signos y síntomas clínicos del paciente.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros fármacos hipoglucemiantes orales, excluyendo insulinas, código ATC: A10BX04.

Mecanismo de acción Exenatida es un incretin mimético que presenta varias acciones antihiperglucémicas del péptido-1 similar al glucagón (GLP-1). La secuencia de aminoácidos de exenatida se solapa parcialmente con la del GLP-1 humano. Se ha demostrado que exenatida se une y activa el conocido receptor de GLP-1 in vitro , estando su mecanismo de acción mediado por el AMP cíclico y/u otras vías de señalización intracelular.

Exenatida incrementa, de forma glucosa-dependiente, la secreción de insulina de las células beta del páncreas. A medida que la concentración de glucosa sanguínea disminuye, la secreción de insulina se normaliza. Cuando se utilizó exenatida en combinación con metformina o en monoterapia, no se observó un incremento de la incidencia de hipoglucemia en comparación con placebo combinado con metformina que pudiera ser debido a este mecanismo insulinotrópico glucosa-dependiente (ver apartado 4.4).

Exenatida suprime la secreción de glucagón, el cual se sabe que está anormalmente elevado en la diabetes tipo 2. Bajas concentraciones de glucagón conllevan un descenso de la producción de glucosa hepática. Sin embargo, exenatida no afecta a la respuesta normal de glucagón ni de otras hormonas a la hipoglucemia.

Exenatida enlentece el vaciado gástrico y por ello reduce la velocidad a la cual la glucosa derivada de las comidas aparece en la circulación.

Efectos farmacodinámicos BYETTA mejora el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 a través de efectos inmediatos y sostenidos de bajada tanto de las concentraciones de glucosa en ayunas como postprandiales.

Eficacia clínica

19 Los estudios clínicos incluyeron 3.945 sujetos (2.997 tratados con exenatida), 56 % hombres y 44 % mujeres, 319 sujetos (230 tratados con exenatida) fueron de 70 años de edad y 34 sujetos (27 tratados con exenatida) fueron 75 años de edad.

BYETTA redujo la HbA1c y el peso corporal en pacientes tratados durante 30 semanas en tres ensayos controlados con placebo, donde BYETTA se añadía a metformina, a una sulfonilurea o a una combinación de ambos.

Estas reducciones en la HbA1c fueron generalmente observadas a las 12 semanas después de iniciar el tratamiento. Ver Tabla 2. La reducción de HbA1c fue mantenida y la pérdida de peso continuó durante al menos 82 semanas en el subgrupo de pacientes que utilizaban 10 µg dos veces al día que completaron tanto los ensayos controlados con placebo como las extensiones de los ensayos no controlados (n=137).

Tabla 2: Resultados combinados de ensayos controlados con placebo de 30 semanas de duración(por intención de tratar)

Placebo BYETTA 5µg dos BYETTA 10µg dos N 483 480 483 HbA1c basal (%) 8,48 8,42 8,45 HbA1c(%) cambio desde -0,08 -0,59 -0,89 el inicio Porcentaje de pacientes 7,9 25,3 33,6 (%) con valores de HbA1c 7% Porcentaje de pacientes 10,0 29,6 38,5 (%) que alcanzan valores de HbA1c 7 % (pacientes que completan los estudios) Peso basal (kg) 99,26 97,10 98,11 Cambio de peso desde el -0,65 -1,41 -1,91 inicio

En un ensayo controlado con placebo de 16 semanas de duración, se añadió BYETTA (n=121) o placebo (n=112) a un tratamiento con una tiazolidinadiona, con o sin metformina. La administración de BYETTA (5 µg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 10 µg dos veces al día), produjo reducciones estadísticamente significativas de la HbA1c basal en comparación con placebo (-0,8 % frente a +0,1 %), así como reducciones significativas en el peso corporal (-1,5 frente a -0,2 kg). Cuando se utilizó BYETTA en combinación con una tiazolidinadiona, la incidencia de hipoglucemia fue similar a la de placebo en combinación con una tiazolidinadiona. La experiencia en pacientes > 65 años y en pacientes con alteración de la función renal es limitada.

En ensayos con insulina como comparador, BYETTA (5 µg dos veces al día durante 4 semanas seguido de 10 µg dos veces al día) en combinación con metformina y una sulfonilurea mejoró el control glucémico de forma significativa (estadística y clínicamente), medido por el descenso en HbA1c. El efecto de este tratamiento fue comparable con el de insulina glargina en un ensayo de 26 semanas (dosis media de insulina 24,9 UI/día, rango de 4-95 UI/día al final del estudio) y con el de insulina aspártica bifásica en un ensayo de 52 semanas (dosis media de insulina 24,4 UI/día, rango 3- 78 UI/día al final del estudio). BYETTA disminuyó los valores de HbA1c de 8,21 (n=228) y 8,6 % (n=222) en 1,13 y un 1,01 % mientras que la insulina glargina disminuyó los valores de 8,24 (n=227) en un 1,10 % e insulina aspártica bifásica de 8,67 (n=224) en un 0,86 %. Se logró una pérdida de peso de 2,3 kg (2,6 %) en un ensayo de 26 semanas con BYETTA y una pérdida de 2,5 kg (2,7 %) en un ensayo de 52 semanas mientras el tratamiento con insulina se asoció a una ganancia de peso. Las diferencias en el tratamiento (BYETTA menos comparador) fueron de -4,1 kg en el ensayo de 26 semanas y de -5,4 kg en el ensayo de 52 semanas. Tras la inyección de BYETTA, los perfiles de

20 autocontrol de los niveles de glucosa sanguínea elaborados con 7 puntos (realizados antes y después de las comidas y a las 3 de la mañana), demostraron una reducción significativa de los valores de glucosa en los períodos postprandiales, comparados con insulina. Las concentraciones preprandiales de glucosa en sangre fueron generalmente inferiores en pacientes tratados con insulina en comparación con BYETTA. La media diaria de los valores de glucosa en sangre fue similar entre BYETTA e insulina. En estos estudios la incidencia de hipoglucemia fue similar para BYETTA y el tratamiento con insulina.

BYETTA no ha mostrado efectos adversos sobre los parámetros lipídicos. Una tendencia a la disminución en triglicéridos se ha observado con la pérdida de peso.

Los ensayos clínicos con BYETTA han demostrado mejoras en la función de las células beta, utilizando indicadores como el modelo de evaluación de la homeostasis para la función de la célula beta (HOMA-B) y el índice de proinsulina/insulina. Un estudio farmacodinámico en pacientes con diabetes tipo 2 (n=13) ha demostrado un restablecimiento de la primera fase de secreción de insulina y una mejora de la segunda fase de la secreción de insulina en respuesta a un bolo intravenoso de glucosa.

En los ensayos clínicos controlados a largo plazo de hasta 52 semanas se observó una reducción del peso corporal en pacientes tratados con BYETTA, independientemente de la aparición de náuseas, aunque la reducción fue mayor en el grupo con náuseas (reducción media de 2,4 kg frente a 1,7 kg).

La administración de exenatida ha mostrado reducir la ingesta de comida, debido a la disminución de apetito y aumento de la saciedad.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: Tras la administración subcutánea a pacientes con diabetes tipo 2, la mediana del pico de concentraciones plasmáticas de exenatida se alcanza en 2 h. El valor medio del pico de concentración de exenatida (Cmax) fue de 211 pg/ml y la media general del área bajo la curva (AUC0-inf) fue de 1.036 pg ·h/ml tras la administración subcutánea de una dosis de 10 µg de exenatida. La exposición a exenatida se incrementó proporcionalmente en el rango de dosis terapéutica de 5 µg a 10 µg. Se logra una exposición similar con la administración subcutánea de exenatida en el abdomen, muslo o brazo.

Distribución: El valor medio del volumen aparente de distribución de exenatida tras la administración subcutánea de una dosis única de exenatida es de 28 1.

Metabolismo y Eliminación: Estudios no clínicos han mostrado que exenatida es eliminada principalmente por filtración glomerular y consiguiente degradación proteolítica. El aclaramiento aparente medio de exenatida en humanos es de 9 l/h y la media de la semivida terminal es de 2,4 h. Estas características farmacocinéticas de exenatida son independientes de la dosis.

Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50 a 80 ml/min), o moderado (aclaramiento de creatinina de 30 a 50 ml/min), el aclaramiento de exenatida se redujo levemente en comparación con el aclaramiento en individuos con función renal normal (13 % de reducción en los leves y un 36 % de reducción en el insuficiencia renal moderada). El aclaramiento se redujo significativamente un 84 % en pacientes con insuficiencia renal terminal en tratamiento con diálisis (ver apartado 4.2).

Pacientes con insuficiencia hepática:

21 No se ha realizado ningún estudio farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática. Exenatida se elimina principalmente por el riñón, y por tanto, no es esperable que la disfunción hepática afecte a las concentraciones sanguíneas de exenatida.

Sexo y raza El sexo y la raza no influyen de forma clínicamente significativa en la farmacocinética de exenatida.

Pacientes de edad avanzada Los datos en pacientes de edad avanzada son limitados pero sugieren que no hay cambios marcados en la exposición de exenatida con el aumento de



Prospectos de medicamentos.