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BRISAIR ACCUHALER 50/500 microgramos, polvo para inhalación, 1 x 28 alvéolos








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: SALMETEROL
Codigo Nacional: 934281
Codigo Registro: 63881
Nombre de presentacion: BRISAIR ACCUHALER 50/500 microgramos, polvo para inhalación, 1 x 28 alvéolos
Laboratorio: GLAXOSMITHKLINE, S.A.
Fecha de autorizacion: 2001-05-04
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2001-05-04

Prospecto

Toda la información del medicamento

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Brisair Accuhaler 50/100 microgramos, Polvo para inhalación Brisair Accuhaler 50/250 microgramos, Polvo para inhalación Brisair Accuhaler 50/500 microgramos, Polvo para inhalación

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada dosis de Brisair Accuhaler contiene: 50 microgramos de salmeterol (como xinafoato de salmeterol) y 100, 250 o 500 microgramos de propionato de fluticasona.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo para inhalación, predispensado

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

Asma

Brisair está indicado para el tratamiento regular del asma cuando la administración de una combinación (un agonista 2 de acción prolongada y un corticosteroide por vía inhalatoria) sea apropiada:

- pacientes insuficientemente controlados con corticosteroides inhalados y agonistas 2 de acción corta administrados "a demanda"

o

- pacientes adecuadamente controlados con un agonista 2 de acción prolongada y con un corticosteroide por vía inhalatoria.

Nota: Brisair 50/100 microgramos no se considera adecuado para el tratamiento del asma grave en niños y adultos.

Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Brisair Accuhaler está indicado en el tratamiento sintomático de pacientes con EPOC, con un VEMS < 60% del normal (pre-brocodilatador) y un historial de exacerbaciones repetidas, que continúan presentando síntomas significativos a pesar del uso regular de una terapia broncodilatadora.

4.2. Posología y forma de administración

Brisair Accuhaler se administrará solamente por vía inhalatoria.

Se hará saber a los pacientes que deben usar diariamente Brisair Accuhaler, a fin de obtener un beneficio óptimo, aun cuando estén asintomáticos.

Los pacientes deberán ser revisados regularmente por un médico, de manera que la dosis de Brisair que reciban siga siendo la óptima y sólo se modifique por consejo médico. Deberá ajustarse la dosis a fin de que se administre la más baja con la que se mantenga un control eficaz de los síntomas. Cuando el control de los síntomas se mantenga con la dosis más baja de la combinación administrada dos veces al día, entonces el siguiente paso podría consistir en probar el tratamiento exclusivamente con un corticoesteroide por vía inhalatoria. Como alternativa, aquellos pacientes que precisaran de un agonista 2 de acción prolongada podrían recibir Brisair una vez al día si, en opinión de su médico, éste fuera el tratamiento adecuado para mantener el control de la enfermedad. En caso que la pauta posológica de una vez al día se administre a un paciente con antecedentes de síntomas nocturnos, la dosis debiera ser administrada por la noche, mientras que si el paciente presenta un historial de síntomas principalmente diurnos, la dosis debiera administrarse por la mañana.

Los pacientes deberán recibir la dosis de Brisair que contenga la cantidad apropiada de propionato de fluticasona adecuada a la gravedad de su enfermedad. Los médicos deben conocer que, en pacientes con asma, el propionato de fluticasona es tan eficaz como otros esteroides inhalados a la mitad aproximadamente de la dosis diaria en microgramos. Por ejemplo, 100 microgramos de propionato de fluticasona equivalen aproximadamente a 200 microgramos de dipropionato de beclometasona (conteniendo CFC) o budesonida. Si un paciente individual necesitara una posología no incluida en el régimen recomendado, se deberán prescribir las dosis apropiadas de beta-agonista y/o corticosteroide.

Dosis recomendadas:

Asma

Adultos y adolescentes de 12 y más años de edad:

Una inhalación de 50 microgramos de salmeterol y 100 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al día

o bien:

Una inhalación de 50 microgramos de salmeterol y 250 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al día

o bien:

Una inhalación de 50 microgramos de salmeterol y 500 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al día.

Se puede probar, durante un periodo de tiempo limitado, la utilización de Brisair como terapia inicial de mantenimiento en adultos y adolescentes con asma persistente moderado (definidos como pacientes con síntomas diarios, utilización de medicación de rescate diaria y obstrucción de las vías respiratorias de moderada a severa) para los que es esencial un control rápido del asma. En estos casos, la dosis inicial recomendada es una inhalación de 50 microgramos de salmeterol y 100 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al día. Una vez que se ha alcanzado el control del asma, se debe revisar el tratamiento y considerar si los pacientes deben ser tratados con corticosteroides inhalados únicamente. Es importante controlar de forma regular de los pacientes a los que se les esté disminuyendo el tratamiento.

No se ha observado un beneficio claro cuando al compararlo con propionato de fluticasona inhalado solo, usado como terapia inicial de mantenimiento cuando no se cumplen uno o dos de los criterios de gravedad. En general los corticosteroides inhalados continúan como primera línea de tratamiento para la mayoría de los pacientes.

Brisair no está destinado al tratamiento inicial del asma leve. Brisair, en dosis de 50/100 microgramos, no es apropiado en adultos y niños con asma grave: se recomienda establecer la dosis apropiada de corticosteroides inhalados antes de utilizar cualquier combinación fija en pacientes con asma grave.

Niños de 4 y más años:

Una inhalación de 50 microgramos de salmeterol y 100 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al día.

La dosis máxima permitida en niños es de 1 aplicación de 50/100 microgramos dos veces al día (100 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al día).

No se dispone de datos acerca del uso de Brisair Accuhaler en niños menores de 4 años.

EPOC

Adultos Una inhalación de 50 microgramos de salmeterol y 500 microgramos de propionato de fluticasona dos veces al día.

Grupos especiales de pacientes:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes ancianos o en aquéllos con insuficiencia renal. No se dispone de datos para usar Brisair en pacientes con insuficiencia hepática.

Utilización del Accuhaler:

El dispositivo se abre y prepara deslizando la palanca. La boquilla se coloca entonces en la boca y se cierran los labios a su alrededor. La dosis puede inhalarse a continuación y cerrarse el dispositivo.

4.3. Contraindicaciones

La administración de Brisair está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los principios activos o al excipiente (ver apartado 6.1).

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

El tratamiento del asma debe seguir normalmente un programa escalonado, debiéndose controlar clínicamente la respuesta del paciente y mediante pruebas de función pulmonar.

MINISTERIO Brisair Accuhaler no debe utilizarse para el tratamiento de los síntomas agudos del asma para los que se requiere el uso de un broncodilatador de rápida y corta duración de acción. Se advertirá a los pacientes que dispongan de su medicación para el alivio de sus síntomas en un ataque de asma agudo en todo momento.

Los pacientes no deben iniciar el tratamiento con Brisair durante una exacerbación aguda grave, o si están sufriendo un empeoramiento significativo o un deterioro agudo del asma

Durante el tratamiento con Brisair pueden producirse acontecimientos adversos graves relacionados con el asma y exacerbaciones. Se debe pedir a los pacientes que continúen el tratamiento pero que acudan a su médico si los síntomas del asma siguen sin estar controlados o empeoran tras comenzar el tratamiento con Brisair.

La utilización creciente de broncodilatadores de corta duración de acción para aliviar los síntomas indica un empeoramiento en el control y los pacientes deberán ser examinados por un médico. Un empeoramiento repentino y progresivo en el control del asma puede poner en peligro la vida del paciente, debiendo éste buscar atención médica inmediata. Deberá considerarse el hecho de aumentar la terapia corticosteroidea. Además, en caso de que con la posología actual de Brisair no se consiga controlar adecuadamente el asma, el paciente deberá ser examinado por un médico.

Deberá considerarse la posibilidad de incluir terapias corticosteroideas adicionales en pacientes con asma o EPOC.

Una vez que se hayan controlado los síntomas del asma, se puede tener en cuenta la posibilidad de reducir gradualmente la dosis de Brisair. Es importante un control de forma regular de los pacientes a los que se les está disminuyendo la dosis de Brisair. Debe utilizarse la dosis mínima eficaz de Brisair (ver apartado 4.2).

El tratamiento con Brisair no debe suspenderse bruscamente en pacientes con asma debido al riesgo de aparición de exacerbaciones. Debe realizarse un ajuste descendente de la dosis bajo supervisión médica. Los pacientes con EPOC que suspendan el tratamiento pueden sufrir una descompensación de los síntomas y deben ser supervisados por un médico.

Como en el caso de todos los medicamentos administrados por vía inhalatoria que contienen corticosteroides, Brisair se administrará con precaución a pacientes con tuberculosis pulmonar.

Ocasionalmente, Brisair puede causar arritmias cardiacas, tales como taquicardia supraventricular, extrasístoles y fibrilación atrial, y un leve descenso transitorio de los niveles de potasio en sangre a dosis terapéuticas elevadas. Por este motivo, Brisair debe emplearse con precaución en pacientes con alteraciones cardiovasculares graves, alteraciones del ritmo cardiaco, diabetes mellitus, tirotoxicosis, hipopotasemia no corregida o en pacientes con predisposición a tener niveles bajos de potasio en sangre.

Se ha informado de raros casos de incremento en los niveles de glucosa sanguínea (ver apartado 4.8 ), lo cual debe ser tenido en cuenta cuando se prescribe a pacientes con diabetes mellitus.

Al igual que con otra terapia para administración por vía inhalatoria, puede aparecer broncoespasmo paradójico, aumentando de forma inmediata la sibilancia tras la administración. Deberá interrumpirse inmediatamente la administración de Brisair Accuhaler, examinar al paciente e instituir una terapia alternativa si fuera necesario.

Brisair Accuhaler contiene hasta 12,5 miligramos/dosis de lactosa. Esta cantidad no causa normalmente problemas en personas intolerantes a la lactosa.

Deberá tenerse cuidado cuando los pacientes pasen a recibir tratamiento con Brisair, particularmente si hubiera alguna razón para suponer que la función corticosuprarrenal está alterada a causa de un tratamiento previo con esteroides por vía sistémica.

Pueden aparecer efectos sistémicos con cualquier corticosteroide administrado por vía inhalatoria, especialmente a dosis elevadas prescritas durante largos periodos. La probabilidad de que estos efectos aparezcan es mucho menor que con corticosteroides administrados por vía oral. Los posibles efectos sistémicos incluyen Síndrome de Cushing, aspecto Cushingoideo, supresión corticosuprarrenal, retraso en el crecimiento de niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral del hueso, cataratas y glaucoma. Por lo tanto, es importante someter a los pacientes a controles periódicos y reducir la dosis de corticosteroide inhalado a la dosis mínima con la que se mantenga un control eficaz del asma.

Se recomienda controlar de forma regular la altura de los niños que reciben tratamiento prolongado con corticosteroides inhalados.

El tratamiento prolongado con altas dosis de corticosteroides inhalados puede causar supresión corticosuprarrenal y crisis corticosuprarrenal aguda. Los niños y adolescentes < 16 años que reciben dosis más altas que las permitidas de propionato de fluticasona (habitualmente 1000microgramos/día) puede estar, en particular, en situación de riesgo. Se han descrito casos muy raros de supresión corticosuprarrenal y crisis corticosuprarrenal aguda con propionato de fluticasona con dosis superiores a 500 microgramos e inferiores a 1.000 microgramos. Las situaciones que podrían potencialmente desencadenar una crisis corticosuprarrenal aguda, incluyen trauma, cirugía, infección o cualquier reducción rápida de la dosis. Los síntomas que aparecen son habitualmente vagos y pueden incluir anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso, cansancio, cefalea, náuseas, vómitos, hipotensión, disminución del nivel de consciencia, hipoglucemia y convulsiones. Se debe considerar la administración adicional de corticosteroides por vía sistémica durante periodos de estrés o cirugía electiva.

Los beneficios del tratamiento con propionato de fluticasona por vía inhalatoria deberían reducir la necesidad de administrar esteroides por vía oral, pero los pacientes transferidos que recibían terapia con esteroides por vía oral pueden seguir estando en situación de riesgo de alteración de la reserva corticosuprarrenal durante un tiempo considerable. Los pacientes que han requerido una terapia corticosteroidea de emergencia con dosis altas en el pasado, pueden también estar en situación de riesgo. Esta posibilidad de alteración residual deberá siempre tenerse en cuenta en situaciones de emergencia y electivas que probablemente produzcan estrés, debiéndose considerar la instauración de un tratamiento corticosteroideo apropiado. El grado de insuficiencia corticosuprarrenal puede requerir el consejo de un especialista antes de los procedimientos electivos.

El ritonavir puede aumentar de manera considerable las concentraciones de propionato de fluticasona en plasma. Por lo tanto, debería evitarse el uso concomitante de propionato de fluticasona y ritonavir, a menos que el beneficio potencial para el paciente sea mayor que el riesgo de aparición de efectos secundarios sistémicos de tipo corticosteroide. También hay un aumento del riesgo de que aparezcan efectos adversos sistémicos cuando se combina el propionato de fluticasona con otros inhibidores potentes del CYP3A (ver apartado 4.5).

Hubo un aumento de notificaciones de infecciones de las vías respiratorias bajas (especialmente neumonía y bronquitis) durante el estudio de TORCH en pacientes con EPOC que recibieron Brisair comparado con placebo (ver apartado 4.8). Los pacientes de edad avanzada, pacientes con un índice de masa corporal bajo (<25kg/m2) y los pacientes clasificados como muy graves (VEMS<30 % del normal) tuvieron mayor riesgo de desarrollar neumonía con independencia del tratamiento. Los médicos deben permanecer alerta ante el posible desarrollo de neumonía y otras infecciones de las vías respiratorias bajas en pacientes con EPOC, ya que las características clínicas de tales infecciones se superponen con frecuencia con las de las exacerbaciones. Si un paciente con EPOC grave ha experimentado neumonía, se debe reevaluar el tratamiento con Brisair.

Los datos de un amplio ensayo clínico ("Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial", SMART) sugirieron que los pacientes afro-americanos presentaban un mayor riesgo de padecer acontecimientos graves relacionados con el sistema respiratorio o de morir durante la utilización de salmeterol en comparación con placebo (ver apartado 5.1). No se sabe si era debido a factores farmacogenéticos u a otro tipo de factores. Por lo tanto, se debe pedir a los pacientes con ascendencia africana o afro-caribeña que continúen con el tratamiento pero que acudan a su médico si los síntomas del asma siguen sin estar controlados o empeoran durante el tratamiento con Brisair

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Deberá evitarse la utilización de beta bloqueantes tanto selectivos como no selectivos a menos que haya razones que obliguen a ello.

El uso simultáneo de otros fármacos que contengan agonistas beta adrenérgicos puede tener un efecto potencialmente aditivo.

En circunstancias normales, se obtienen bajas concentraciones plasmáticas de propionato de fluticasona después de la inhalación, debido a un intenso metabolismo de primer paso hepático y a un alto aclaramiento sistémico producido por el citocromo P450 3A4 en el intestino e hígado. Por lo tanto, es improbable que se produzcan interacciones medicamentosas clínicamente significativas en las que intervenga el propionato de fluticasona.

En un estudio sobre interacción llevado a cabo con propionato de fluticasona intranasal en sujetos sanos, se ha demostrado que 100 mg 2 veces al día de ritonavir (potente inhibidor del citocromo P450 3A4) puede aumentar varios cientos de veces las concentraciones de propionato de fluticasona en plasma, originando unas concentraciones de cortisol sérico marcadamente reducidas. Se carece de información relativa a esta interacción para el propionato de fluticasona inhalado, pero se espera un importante aumento en los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona. Se han notificado casos de síndrome de Cushing y de supresión corticosuprarrenal. Debería evitarse el uso de la combinación, a menos que el beneficio potencial para el paciente sea mayor que el riesgo de aparición de efectos secundarios sistémicos de tipo corticosteroide.

En un pequeño estudio realizado en voluntarios sanos, el ketoconazol, inhibidor ligeramente menos potente del CYP3A, produjo un aumento de la exposición a propionato de fluticasona tras una única inhalación del 150%. Esto produjo una mayor reducción de los niveles de cortisol plasmático en comparación con el propionato de fluticasona solo. También se espera que el tratamiento concomitante con otros inhibidores potentes del CYP3A, como el itraconazol, aumente la exposición sistémica de propionato de fluticasona y el riesgo de efectos adversos sistémicos. Se recomienda tener precaución y evitar, en la medida de lo posible, el tratamiento a largo plazo con éstos fármacos.

4.6. Embarazo y lactancia No existen datos suficientes sobre el uso de salmeterol y propionato de fluticasona durante el embarazo y lactancia en humanos para poder evaluar los posibles efectos nocivos. En estudios realizados con animales, se produjeron anormalidades fetales tras la administración de agonistas de receptores beta 2 adrenérgico y glucocorticosteroides (ver apartado 5.3).

Sólo se debe considerar la administración de Brisair a mujeres embarazadas si el beneficio esperado para la madre supera cualquier posible riesgo para el feto.

En mujeres embarazadas se debe utilizar la dosis mínima eficaz de propionato de fluticasona requerida para mantener un control adecuado del asma.

No se dispone de datos relativos a la leche humana. En ratas, tanto salmeterol como propionato de fluticasona se excretan en la leche. Únicamente se deberá considerar la administración de Brisair a mujeres en periodo de lactancia si el beneficio esperado para la madre es superior al posible riesgo para el niño.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8. Reacciones adversas

Como Brisair contiene salmeterol y propionato de fluticasona, es de esperar que aparezcan reacciones adversas de naturaleza y gravedad similares a las atribuidas a cada uno de los compuestos. No aparecen reacciones adversas adicionales tras la administración conjunta de los dos compuestos.

A continuación se indican los efectos adversos asociados a salmeterol/propionato de fluticasona, clasificadas por órganos y frecuencia. Las frecuencias se han definido de la siguiente forma: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 y <1/10), poco frecuentes (1/1.000 y <1/100) y muy raras (<1/10.000), incluyendo notificaciones aisladas. Las reacciones muy frecuentes, frecuentes y poco frecuentes se han identificado generalmente a partir de los datos de ensayos clínicos. No se ha tenido en cuenta la incidencia en el caso del placebo. Los acontecimientos muy raros proceden generalmente de datos notificados espontáneamente postcomercialización.

Clasificación de órganos Frecuencia Infecciones e infestaciones Candidiasis en la boca y garganta Frecuentes Trastornos del inmunológico Trastornos endocrinos Síndrome de Cushing, aspecto Cushingoide, Muy raras Metabolismo y trastornos de Hipocaliemia #Frecuentes la nutrición Trastornos psiquiátricos Ansiedad, trastornos del sueño y cambios en el Muy raras Trastornos del sistema Cefalea *Muy frecuentes nervioso Trastornos cardiacos Palpitaciones Frecuentes Trastornos respiratorios, Nasofaringitis **#Muy frecuentes torácicos y mediastínicos Frecuentes Trastornos de la piel y del Contusiones *#Frecuentes tejido subcutáneo

Trastornos Calambres musculares Frecuentes muculoesqueléticos y del

MINISTERIO tejido conjuntivo * Notificado frecuentemente con placebo ** Notificado muy frecuentemente con placebo # Notificado durante un estudio EPOC de 3 años.

Se han comunicado efectos secundarios farmacológicos de un tratamiento con un agonista beta-2, tales como temblor, palpitaciones y cefalea, pero tienden a ser transitorios y disminuyen con una terapia regular.

Debido al componente propionato de fluticasona, algunos pacientes pueden padecer ronquera y candidiasis (afta) en boca y garganta. Tanto la ronquera como la incidencia de candidiasis pueden aliviarse haciendo gargarismos con agua tras utilizar este producto. La candidiasis sintomática puede tratarse mediante una terapia antifúngica tópica mientras se continúa el tratamiento con Brisair Accuhaler.

Se han notificado casos de neumonía en estudios de pacientes con EPOC (ver apartado 5.1).

Los posibles efectos sistémicos incluyen Síndrome de Cushing, aspecto Cushingoide, supresión corticosuprarrenal, retraso en el crecimiento de niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral del hueso, cataratas y glaucoma (ver apartado 4.4).

Se ha informado de raros casos de incremento en los niveles de glucosa sanguínea (ver apartado 4.4),

Como sucede con cualquier otra terapia administrada por vía inhalatoria, puede aparecer broncoespasmo paradójico (ver apartado 4.4).

4.9. Sobredosis

No se dispone de datos procedentes de ensayos clínicos relativos a la sobredosis con Brisair Accuhaler; no obstante, a continuación se facilitan datos acerca de la sobredosis con ambos fármacos:

Los signos y síntomas de una sobredosis con salmeterol son temblor, cefalea, y taquicardia. Los antídotos preferidos son fármacos bloqueantes beta adrenérgicos cardioselectivos, los cuales deberán usarse con precaución en pacientes con antecedentes de broncoespasmo. Si el tratamiento con Brisair Accuhaler ha de interrumpirse debido a una sobredosis del componente agonista beta, deberá considerarse la administración de un tratamiento esteroideo de sustitución adecuado. También puede aparecer hipopotasemia y debe considerarse la reposición de potasio.

Aguda: La inhalación de forma aguda de dosis de propionato de fluticasona, superiores a las recomendadas, puede conducir a una supresión temporal de la función corticosuprarrenal. Esto no hace necesario tomar ninguna acción de emergencia ya que la función corticosuprarrenal se recupera en algunos días, como se comprueba en las determinaciones de cortisol en plasma.

Sobredosificación crónica de propionato de fluticasona inhalado: Véase sección 4.4: riesgo de supresión corticosuprarrenal. Puede ser necesario realizar un seguimiento de la reserva corticosuprarrenal. En casos de sobredosificación de propionato de fluticasona, puede continuarse la terapia con Brisair con una posología adecuada para el control de los síntomas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1. Propiedades Farmacodinámicas

Grupo Farmacoterapéutico: Adrenérgicos y otros antiasmáticos.

Código ATC: R03AK06.

Ensayos clínicos con Brisair en ASMA

Se ha realizado un estudio de 12 meses de duración (GOAL ­ "Gaining Optimal Asthma Control"), en 3.416 pacientes adultos y adolescentes con asma persistente, en el que se ha comparado la eficacia y seguridad de Brisair frente a corticosteroides inhalados solos (propionato de fluticasona) para determinar si los niveles predefinidos de control del asma eran alcanzables. Se fue aumentando el tratamiento cada 12 semanas hasta alcanzar un "Control total"** o la dosis máxima de fármaco. El estudio GOAL mostró que había más pacientes tratados con Brisair que alcanzaban un control del asma que pacientes tratados con corticoides inhalados solos y este control se alcanzó a dosis más bajas de corticoides. El "Buen Control" del asma fue alcanzado más rápidamente con Brisair que con corticosteroides inhalados solos. El tiempo de tratamiento en el que el 50% de los pacientes alcanzaron su primera semana de "Buen Control" fue de 16 días para el grupo tratado con Brisair comparado con 37 días para el grupo en tratamiento con corticosteroides inhalados solos. En el subconjunto de pacientes con asma que no habían sido tratados con esteroides previamente, el tiempo en el que se alcanzó su semana de "Buen Control" fue de 16 días en el grupo tratado con Brisair comparado con 23 días en el grupo tratado con corticosteroides inhalados solos. Los resultados generales del estudio mostraron: Porcentaje de pacientes que alcanzan buen control* (BC) o Control total** (CT) del asma durante Tratamiento previo al estudio Salmeterol / Fluticasona Propionato de fluticasona No CI (solo beta adrenérgicos de corta 78% 50% 70% 40% duración) Dosis bajas de CI ( 500µg de propionato 75% 44% 60% 28% de beclometasona/día o equivalente Dosis medias de CI (>500-1.000µg de 62% 29% 47% 16% propionato de beclometasona/día o equivalente Resultados conjuntos en los 3 niveles de tratamiento * "Buen control" del asma: síntomas ocasionales , o utilización de agonistas 2 de corta duración de acción, o menos del 80% de la función pulmonar predicha, sin despertares nocturnos, ni exacerbaciones ni efectos adversos que obliguen a modificar el tratamiento. ** "Control total" del asma: ausencia de síntomas, sin necesidad de utilizar agonistas 2 de corta duración de acción, función pulmonar igual o superior al 80% de la predicha, sin despertares nocturnos, ni exacerbaciones ni efectos adversos que obliguen a modificar el tratamiento. Los resultados de éste estudio sugieren que 50/100 microgramos de Brisair dos veces al día puede ser utilizado como terapia inicial de mantenimiento en pacientes con asma persistente moderado en los que se considere esencial alcanzar el control del asma rápidamente. (ver apartado 4.2)

Se ha realizado un estudio doble ciego, randomizado, de grupos paralelos, de 318 pacientes con asma persistente, de edad igual o superior a 18 años, para evaluar la seguridad y tolerabilidad de la administración de dos inhalaciones dos veces al día (dosis dobles) de Brisair durante dos semanas. Este estudio mostró que al doblar las dosis de cada concentración de Brisair durante un máximo de 14 días se observa un pequeño aumento de acontecimientos adversos relacionados con el beta agonista [(temblor: 1 paciente (1%) vs 0 pacientes; palpitaciones: 6 (3%) vs 1 (<1%), calambres musculares: 6 (3%) vs 1 (<1%)] y una incidencia similar de acontecimientos adversos relacionados con el corticosteroide inhalado [ej, candidiasis oral: 6 (6%) vs 16 (8%), ronquera: 2 (2%) vs 4 (2%)] cuando se compara con la pauta posológica habitual de una inhalación dos veces al día. Este pequeño aumento de acontecimientos adversos relacionados con el beta agonista debe tenerse en cuenta si se considera doblar la dosis de Brisair en pacientes adultos que requieran terapia adicional con corticoides inhalados a corto plazo (hasta 14 días).

Ensayos clínicos con Brisair en EPOC

TORCH ha sido un estudio de 3 años de duración para valorar el efecto del tratamiento con Brisair Accuhaler 50/500mcg, dos veces al día, salmeterol Accuhaler 50mcg dos veces al día, propionato de fluticasona (PF) Accuhaler 500mcg dos veces al día o placebo sobre mortalidad por todas las causas en pacientes con EPOC. Los pacientes con EPOC con valores basales (pre broncodilatador) de VEMS <60% del predicho fueron aleatorizados al tratamiento bajo doble ciego. Durante el estudio, a los pacientes se les permitió la terapia habitual de EPOC a excepción de otros corticosteroides inhalados, broncodilatadores de larga duración y corticosteroides sistémicos a largo plazo. Se determinó la supervivencia a los 3 años de todos pacientes, con independencia de la posible retirada del estudio. El criterio de valoración primario fue la reducción de la mortalidad por todas las causas a los 3 años para Brisair vs Placebo.

Brisair Mortalidad por todas las causas a los 3 años Número de muertes 231 205 246 193 (%) (15,2%) (13,5%) (16,0%) (12,6%) Cociente de riesgos vs placebo (ICs) valor p Cociente de riesgos Brisair 50/500 vs componentes (ICs) valor p 1 . Valor p no significativo después de ajustar para 2 análisis intermedios en la comparación de la valoración primaria de eficacia mediante un análisis log-rank, estratificado por la condición de fumador

Hubo una tendencia hacia una mayor supervivencia en sujetos tratados con Brisair comparado con placebo durante 3 años, sin embargo ésta no logró el nivel de significación estadística p0,05. El porcentaje de pacientes que murieron durante los 3 años debido a causas relacionadas con EPOC fue 6,0% para el placebo, 6,1% para el salmeterol, 6,9% para PF y 4,7% para Brisair

La media de exacerbaciones moderadas a graves por año disminuyó significativamente con Brisair cuando se comparó con el tratamiento con salmeterol, PF y el placebo (tasa media en el grupo de Brisair 0,85 comparado con 0,97 en el grupo de salmeterol, 0,93 en el grupo de PF y 1,13 en el placebo). Esto se traduce en una reducción en la tasa de exacerbaciones moderadas a severas del 25% (IC 95%: 19% a 31%; p<0,001) comparado con placebo, un 12% comparado con salmeterol (IC 95%: 5% a 19%, p=0,002) y 9% comparado con PF (IC 95%: 1% a 16%, p=0,024). Salmeterol y PF redujeron significativamente las tasas de exacerbación comparadas con placebo en un 15% (IC 95%: 7% a 22%; p<0,001) y 18% (IC 95%: 11% a 24%; p<0,001) respectivamente.

La Calidad de Vida Relacionada con la Salud, evaluada mediante el Cuestionario Respiratorio de St George (SGRQ) mejoró con todos los tratamientos activos en comparación con placebo. Una disminución de 4 unidades se considera clínicamente relevante. La mejora media a los tres años para Brisair comparado con placebo fue -3,1 unidades (IC 95%: -4,1 a -2,1; p<0,001), comparado con salmeterol fue -2,2 unidades (p<0,001) y comparado con PF fue -1,2 unidades (p=0,017).

La probabilidad estimada a 3 años de padecer neumonía, notificada como acontecimiento adverso, fue del 12,3% para el grupo placebo, 13,3% para salmeterol, 18,3% para FP y 19,6% para Brisair (cociente de riesgos para Brisair vs placebo: 1,64, IC 95%: 1,33 a 2,01, p<0,001). No hubo incremento de las muertes relacionadas con neumonía; el número de muertes atribuidas a neumonía mientras duró el tratamiento fue de 7 para el grupo placebo, 9 para salmeterol, 13 para FP y 8 para Brisair. No se produjo una diferencia significativa en la probabilidad de fractura ósea (5,1% placebo, 5,1% salmeterol, 5,4% FP y 6,3% Brisair; cociente de riesgos para Brisair vs placebo: 1,22, IC 95%: 0,87 a 1,72, p=0,248).

Los ensayos clínicos controlados con placebo de 6 a 12 meses de duración han mostrado que el uso regular de Brisair Accuhaler50/500 microgramos mejora la función pulmonar y reduce la sensación de ahogo y la utilización de medicación de rescate.

"Salmeterol Multi-Center Asthma Research Trial" (SMART)

El estudio SMART es un estudio multi-céntrico, randomizado, doble ciego, controlado con placebo en grupos paralelos, de 28 semanas de duración, realizado en EEUU, en el que se trataron aleatoriamente 13.176 pacientes con salmeterol (50 mcg dos veces al día) y 13.179 pacientes con placebo, además de recibir su tratamiento habitual para el asma. Los pacientes fueron incluidos en el ensayo si tenían al menos 12 años, asma, y si actualmente estaban usando medicación para el asma (pero no LABAs). Se recogieron los datos del uso basal de corticosteroides inhalados en el momento de comenzar el estudio, aunque no era necesario para el mismo. El criterio de eficacia primario en el estudio SMART fue la determinación, de forma combinada, del número de muertes relacionadas con problemas respiratorios y de acontecimientos respiratorios con riesgo para la vida.

Hallazgos fundamentales del estudio SMART: Criterio de eficacia primario

Grupo de pacientes Número de criterios de eficacia Riesgo relativo Todos los pacientes 50/13.176 36/13.179 1,40 (0,91 ; 2,14) Pacientes que utilizan 23/6.127 19/6.138 1,21 (0,66 ; 2,23) corticosteroides inhalados Pacientes que no utilizan 27/7.049 17/7.041 1,60 (0,87 ; 2,93) corticosteroides inhalados Pacientes Afro-americanos 20/2.366 5/2.319 4,10 (1,54 ; 10,90) (El riesgo en negrita es estadísticamente significativo con un IC del 95%)

Hallazgos fundamentales del estudio SMART en función del uso de corticosteroides inhalados en el periodo basal: Criterios de eficacia secundarios

Número de criterios de eficacia Riesgo relativo Pacientes que utilizan 10/6127 5/6138 2,01 (0,69; 5,86) corticosteroides inhalados Pacientes que no utilizan 14/7049 6/7041 2,28 (0,88; 5,94) corticosteroides inhalados

Combinación de muertes relacionadas con asma y acontecimientos respiratorios con riesgo para Pacientes que utilizan 16/6127 13/6138 1,24 (0,60; 2,58) corticosteroides inhalados Pacientes que no utilizan 21/7049 9/7041 2,39 (1,10; 5,22) corticosteroides inhalados Pacientes que utilizan 4/6127 3/6138 1,35 (0,30; 6,04) corticosteroides inhalados Pacientes que no utilizan 9/7049 0/7041 * corticosteroides inhalados (*=no se puede calcular porque no hay acontecimientos en el grupo tratado con placebo. El riesgo en negrita es estadísticamente significativo con un IC del 95% .Los criterios de eficacia secundarios recogidos en la tabla son estadísticamente significativos en toda la población). Los criterios de eficacia secundarios combinados de todas las causas de muerte o acontecimientos con riesgo para la vida, todas las causas de muerte, o todas las causas de hospitalización, no alcanzaron significación estadística en toda la población.

Mecanismo de acción:

Brisair contiene salmeterol y propionato de fluticasona que tienen diferentes mecanismos de acción. A continuación se exponen los respectivos mecanismos de acción de ambos fármacos:

Salmeterol:

Salmeterol es un agonista selectivo de acción prolongada (12 horas) de los receptores beta-2 adrenérgicos, con una cadena lateral larga que se une a la zona externa del receptor.

Salmeterol da lugar a una broncodilatación más prolongada, que dura por lo menos 12 horas, en comparación con las dosis recomendadas para los agonistas de los receptores beta 2 adrenérgicos convencionales de corta duración de acción.

Propionato de fluticasona:

El propionato de fluticasona administrado por vía inhalatoria a las dosis recomendadas tiene una acción antiinflamatoria glucocorticoidea a nivel pulmonar que se traduce en una reducción de los síntomas y de las exacerbaciones del asma, sin las reacciones adversas observadas cuando los corticosteroides se administran por vía sistémica.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Cuando salmeterol y propionato de fluticasona se administraron en combinación por vía inhalatoria, la farmacocinética de cada componente fue similar a la observada cuando los fármacos se administraron por separado. Por consiguiente, en lo que respecta a farmacocinética, cada componente puede considerarse separadamente.

Salmeterol

Salmeterol actúa localmente en el pulmón, por lo que los niveles plasmáticos no son predictivos del efecto terapéutico. Además, se dispone sólo de datos limitados sobre la farmacocinética de salmeterol, a causa de la dificultad técnica de la determinación del fármaco en plasma, debido a las bajas concentraciones plasmáticas a dosis terapéuticas (aproximadamente 200 picogramos/ml o menos) alcanzadas tras la inhalación.

Propionato de fluticasona

La biodisponibilidad absoluta del propionato de fluticasona inhalado en personas sanas varía entre aproximadamente 10-30% de la dosis nominal, dependiendo del dispositivo para inhalación utilizado. Se ha observado un menor grado de exposición sistémica al propionato de fluticasona inhalado, en pacientes con asma o EPOC.

La absorción sistémica tiene lugar principalmente a través de los pulmones, siendo inicialmente rápida y posteriormente prolongada. El resto de la dosis inhalada puede ingerirse, contribuyendo mínimamente sin embargo a la exposición sistémica, debido a la baja solubilidad acuosa y a un metabolismo presistémico, dando como resultado una disponibilidad por vía oral de menos del 1%. Hay un aumento lineal en la exposición sistémica con el aumento de la dosis inhalada.

La disposición del propionato de fluticasona se caracteriza por un aclaramiento plasmático elevado (1150ml/min), un gran volumen de distribución en el estado de equilibrio (aproximadamente 300l) y una semivida terminal de aproximadamente 8 horas.

La unión a proteínas plasmáticas es del 91%.

El propionato de fluticasona se elimina muy rápidamente de la circulación sistémica, principalmente metabolizado por la enzima CYP3A4 del citocromo P450 a un metabolito carboxílico inactivo. Se han hallado también en las heces otros metabolitos no identificados.

El aclaramiento renal del propionato de fluticasona es insignificante. Menos del 5% de la dosis se excreta en orina, principalmente en forma de metabolitos. La parte principal de la dosis se excreta en heces como metabolitos y fármaco inalterado.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

El único aspecto importante acerca de la seguridad del uso en humanos procedente de los estudios realizados con animales con xinafoato de salmeterol y propionato de fluticasona administrados por separado, fue la aparición de efectos atribuidos a acciones farmacológicas exageradas.

En los estudios de reproducción con animales, los glucocorticosteroides han demostrado inducir malformaciones (paladar hendido, malformaciones esqueléticas). Sin embargo, estos resultados experimentales en animales no parecen ser relevantes para humanos a las dosis recomendadas. Los estudios realizados en animales con xinafoato de salmeterol han mostrado la aparición de toxicidad embriofetal solamente con niveles de exposición elevados. Tras la administración conjunta, se hallaron mayores incidencias de transposición de la arteria umbilical y de osificación incompleta del hueso occipital en ratas que recibieron dosis asociadas a anormalidades conocidas inducidas por glucocorticoides.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes

Lactosa monohidrato (contiene proteínas de leche).

6.2. Incompatibilidades

No aplicable.

6.3. Periodo de validez

18 meses.

6.4. Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 30ºC.

6.5. Naturaleza y contenido del envase

El polvo para inhalación está incluido en blísteres formados por una base recubierta de PVC y una cubierta de aluminio exfoliable. La tira está dentro de un dispositivo moldeado de plástico.

Los dispositivos de plástico se disponen en recipientes de cartón que contienen: 1 Accuhaler x 28 dosis o bien 1 Accuhaler x 60 dosis o bien 2 Accuhaler x 60 dosis o bien 3 Accuhaler x 60 dosis o bien 10 Accuhaler x 60 dosis ­ envase clínico

No todos los envases pueden estar comercializados.

6.6. Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

El Accuhaler libera un polvo que se inhala en los pulmones.

Un indicador de dosis en el Accuhaler señala el número de dosis que quedan.

MINISTERIO Para disponer de instrucciones detalladas, véase el Prospecto para paciente.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

GlaxoSmithKline, SA P.T.M. C/ Severo Ochoa, 2 28760 Tres Cantos (Madrid)

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BRISAIR Accuhaler 50/100 g, Polvo para inhalación: 63.883 BRISAIR Accuhaler 50/250 g, Polvo para inhalación: 63.882 BRISAIR Accuhaler 50/500 g, Polvo para inhalación: 63.881

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

7 Septiembre 1998 / 7 Septiembre 2003

10. FECHA DE LA REVISIÓN (PARCIAL) DEL TEXTO

5 Julio 2007




Otras presentaciones de este medicamento:

BRISAIR ACCUHALER 50/500 microgramos, polvo para inhalación, 10 x 60 alvéolos

BRISAIR ACCUHALER 50/500 microgramos, polvo para inhalación, 1 x 60 alvéolos



Prospectos de medicamentos.