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BONDRONAT 50MG 28 COMPRIMIDOS RECUB CON PE








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: IBANDRONICO ACIDO
Codigo Nacional: 651197
Codigo Registro: 96012009
Nombre de presentacion: BONDRONAT 50MG 28 COMPRIMIDOS RECUB CON PE
Laboratorio: ROCHE REGISTRATION LIMITED
Fecha de autorizacion: 2005-07-08
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2005-07-08

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bondronat 2 mg Concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial con 2 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 2 mg ácido ibandrónico(como 2,25 mg de ácido ibandrónico, sal monosódica monohidratada)

Excipientes: Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión. Solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Bondronat está indicado para:

- La prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.

- Tratamiento de la hipercalcemia inducida por un tumor, con o sin metástasis.

4.2 Posología y forma de administración

La terapia con Bondronat sólo debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Para administración intravenosa.

Para un solo uso. Únicamente se debe emplear si la solución es transparente y sin partículas.

Prevención de Acontecimientos Óseos en Pacientes con Cáncer de Mama y Metástasis Óseas

La dosis recomendada para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas es de 6 mg en inyección intravenosa, administrada cada 3-4 semanas. La dosis debe ser perfundida durante al menos 15 minutos. Para la perfusión, se debe añadir el contenido del vial (es) a sólo 100 ml de una solución isotónica de cloruro sódico o a 100 ml de solución de glucosa al 5%.

Sólo debe emplearse un tiempo de perfusión más corto (es decir, 15 minutos) en pacientes con función renal normal o con una alteración renal leve. No hay datos disponibles que avalen el uso de un tiempo de perfusión más corto en pacientes con un aclaramiento de creatinina por debajo de 50 ml/min. Para recomendaciones sobre dosis y administración en este grupo de pacientes, los médicos deben consultar el epígrafe Pacientes con alteración renal (sección 4.2.)

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores

Antes del tratamiento con Bondronat, el paciente debe serrehidratado adecuadamente con 9mg/ml (0,9%) de cloruro sódico.Debe considerarse tanto a la gravedad de la hipercalcemia como al tipo de tumor. En general, los pacientes con metástasis óseas osteolíticas requieren dosis más bajas que los

2 pacientes con hipercalcemia del tipo humoral. En la mayoría de pacientes con hipercalcemia grave (calcio sérico corregido por la albúmina* 3 mmol/l o 12 mg/dl) 4 mg es una dosis única adecuada. En pacientes con hipercalcemia moderada (calcio sérico corregido por la albúmina < 3 mmol/l o <12 mg/dl) 2 mg es una dosis eficaz. La dosis máxima empleada en estudios clínicos fue de 6 mg, pero esta dosis no aporta beneficio adicional en términos de eficacia.

* Nota: las concentraciones de calcio sérico corregido por la albúmina se calculan como sigue:

Calcio sérico corregido por la = calcio sérico (mmol/l) - [0,02 x albúmina (g/l)] + 0,8 albúmina (mmol/l) Calcio sérico corregido por la = calcio sérico (mg/dl) + 0,8 x [4 - albúmina (g/dl)]. albúmina (mg/dl)

Para convertir el valor del calcio sérico corregido por la albúmina de mmol/l en mg/dl, hay que multiplicar por 4.

En la mayoría de los casos, un nivel aumentado de calcio sérico puede reducirse a niveles normales en un plazo de 7 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (nuevo aumento por encima de 3 mmol/l del nivel sérico de calcio sérico corregido por la albúmina) fue de 18-19 días para las dosis de 2 mg y 4 mg. La mediana del tiempo hasta la recaída fue de 26 días con la dosis de 6 mg.

Un número limitado de pacientes (50 pacientes) recibieron una segunda perfusión por hipercalcemia. En caso de hipercalcemia recurrente o falta de eficacia puede considerarse una repetición del tratamiento.

Bondronat, concentrado para solución para perfusión debe administrarse como perfusión intravenosa. Para ello hay que agregar el contenido de los viales a 500 ml de solución isotónica de cloruro sódico (ó 500 ml de solución de dextrosa al 5%) y perfundirlo durante dos horas.

Considerando que tanto la administración intra-arterial accidental de preparacionesno expresamente recomendadas para este fin, como la extravasación venosa pueden producir lesiones tisulares, hay que tener especial precaución en que Bondronat concentrado para solución para perfusión sea administrado por vía intravenosa.

Pacientes con alteración hepática No se requiere ajuste de dosis (ver apartado 5.2).

Pacientes con alteración renal No existe evidencia de que un aumento en la exposición al acido ibandronico en pacientes con distintos grados de alteración renal se relacione con una disminución en la tolerabilidad. Sin embargo, para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas se deben seguir las siguientes recomendaciones:

Aclaramiento de Creatinina (ml/min) 50 6 mg / 15 minutos 100 ml 30 < CLcr < 50 6 mg / 1 hora 500 ml <30 2 mg / 1 hora 500 ml 1 Administración cada 3-4 semanas 2 0,9% de solución de cloruro sódico ó 5% de solución de glucosa

No se ha estudiado un tiempo de perfusión de 15 minutos en pacientes con cáncer con un CLCr < 50 ml/min.

3 Pacientes de edad avanzada No se requiere un ajuste de dosis.

Niños y adolescentes Bondronat no está recomendado en niños menores de 18 años debido a que no hay datos suficientes sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Debe prestarse especial atención a los pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos.

Bondronat no debe usarse en niños.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los estudios clínicos no han mostrado ninguna evidencia de deterioro de la función renal relacionada con el tratamiento a largo plazo con Bondronat. Aun así, de acuerdo con la evaluación clínica individual de cada paciente , se recomienda monitorizar la función renal y el calcio, fosfato y magnesio séricos en los pacientes tratados con Bondronat.

Considerando que no se dispone de datos clínicos, no es posible hacer recomendaciones sobre la dosis a emplear en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Hay que evitar la hiperhidratación en pacientes con riesgo de insuficiencia cardiaca.

Antes de comenzar el tratamiento con Bondronat para las metástasis óseas, se debe tratar de forma efectiva la hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral.

Es importante que exista una adecuada ingesta de calcio y vitamina D en todos los pacientes. Los pacientes deberán recibir suplementos de calcio y/o de vitamina D en caso de que la ingesta en la dieta no sea adecuada.

Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular generalmente asociados con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis) en pacientes oncológicos que recibieron un tratamiento que incluía principalmente bifosfonatos de administración intravenosa. La mayoría de estos pacientes también recibieron quimioterapia y corticosteroides. También se ha notificado osteonecrosis mandibular en pacientes con osteoporosis tratados con bifosfonatos de administración oral.

En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitantes (p.ej. cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, higiene bucal pobre) antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos deberá considerarse la realización de un examen dental con una odontología preventiva apropiada..

En la medida de los posible, los pacientes deben evitar procesos dentales invasivos durante el tratamiento, . La cirugía dental puede agravar la situación de los pacientes que desarrollen osteonecrosis mandibular durante la terapia con bifosfonatos. No hay datos disponibles que sugieran que la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis mandibular en pacientes que precisen procesos dentales. La valoración clínica, debe orientar sobre cómo proceder con cada paciente según la valoración individual de la relación beneficio-riesgo.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Bondronat no se debe mezclar con soluciones que contengan calcio.

No se ha observado interacción en la co-administración con melfalan/prednisolona en pacientes con mieloma múltiple.

Otros estudios de interacción llevados a cabo en mujeres postmenopáusicas han demostrado la ausencia de cualquier interacción potencial con tamoxifeno o terapia hormonal sustitutoria (estrógenos).

En relación con la disponibilidad del medicamento, no son probables interacciones medicamentosas que sean clínicamente relevantes. El ácido ibandrónico sólo se elimina por secreción renal y no sufre ninguna biotransformación. La vía secretora no parece que incluya ningún sistema conocido de transporte básico o ácido relacionado con la excreción de otros principios activos. Además, el ácido ibandrónico no inhibe las principales isoenzimas P450 hepáticas humanas y tampoco induce el sistema del citocromo P450 hepático en ratas. La unión a proteínas plasmáticas es baja a concentraciones terapéuticas y, por tanto, es improbable que el ácido ibandrónico desplace a otros principios activos.

Se recomienda especial precaución en caso de que los bifosfonatos se administren con aminoglucósidos, ya que ambos medicamentos pueden disminuir los niveles de calcio sérico durante períodos de tiempo prolongados. También se debe prestar atención a la posible existencia de hipomagnesemia simultánea.

En ensayos clínicos, se ha administrado concomitantemente Bondronat con los medicamentos anticancerosos empleados comúnmente, diuréticos, antibióticos y analgésicos, sin que se dieran interacciones clínicamente aparentes.

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización del ácido ibandrónico en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en ratas han mostrado la existencia de toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. En consecuencia, Bondronat no debe utilizarse durante el embarazo.

Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta en la leche humana. Los estudios realizados en ratas lactantes mostraron la presencia de niveles bajos de ácido ibandrónico en la leche tras su administración intravenosa. Bondronat no debe utilizarse durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Las reacciones adversas se listan por frecuencias, empezando por las mas frecuentes y siguiendo la siguiente convención: muy frecuentes ( 10%), frecuentes ( 1% y < 10%), poco frecuentes ( 0,1% y < 1%), raras ( 0,01% y < 0,1%), muy raras ( 0,01%).

Tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores El perfil de seguridad de Bondronat se deriva de los ensayos clínicos controlados en la indicación aprobada y tras la administración intravenosa de Bondronat a las dosis recomendadas. El tratamiento fue comúnmente asociado con un aumento de la temperatura corporal. Ocasionalmente, se ha notificado un síndrome pseudogripal con fiebre, escalofríos, dolor óseo y/o dolor muscular. En la mayoría de los casos no se requirió ningún tratamiento específico y los síntomas desaparecieron en un par dehoras/días.

5 Tabla 1 enumera las reacciones adversas recogidas en los ensayos clínicos (reacciones adversas recogidas con independencia de la relación de causalidad)

Tabla 1 Número (porcentaje) de pacientes que presentaron Reacciones Adversas en los ensayos clínicos controlados en tratamiento con Bondronat para la hipercalcemia inducida por tumores

Frecuencia Sistema de clasificación de órganos/Reaccion Adversa Trastornos del metabolismo y nutrición: Frecuente: Hipocalcemia 10 (2.8)

Trastornos musculoesqueléticos, y del tejido conectivo: Frecuente: Dolor óseo Poco frecuente: Mialgia 6 (1.7) Trastornos generales y condiciones en el Punto de administración: Muy frecuente: Pirexia 39 (11.1) Poco frecuente: Enfermedad pseudo-gripal 2 (0.6) Escalofríos 1 (0.3)

Nota: Se han agrupado los datos obtenidos con las dosis de 2 mg y 4 mg de ácido ibandrónico. Las reacciones se han registrado sin tener en cuenta la determinación de causalidad.

Frecuentemente, la reducción de la excreción renal de calcio se acompaña de un descenso de los niveles de fosfato sérico, que no requiere medidas terapéuticas. El nivel de calcio en el suero puede descender a valores hipocalcémicos.

Otras reacciones adversas notificadas con una frecuencia menor son las siguientes:

Trastornos del sistema inmunitario: Muy raras: Hipersensibilidad

Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos: Muy raras: Edema angioneurótico

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy raras: Broncoespasmos

La administración de otros bifosfonatos se ha asociado con broncoconstricción en pacientes asmáticos con sensibilidad al ácido acetilsalicílico.

Prevención de Acontecimientos Óseos en Pacientes con Cáncer de Mama y Metástasis Óseas El perfil de seguridad de Bondronat intravenoso en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas se deriva de un ensayo clínico controlado en esta indicación y tras la administración de Bondronat a las dosis recomendadas.

La Tabla 2 enumera las reacciones adversas de un ensayo pivotal en fase III (152 pacientes tratados con Bondronat 6 mg), observadas con remota, posible o probable relación con la medicación en estudio y que se presentaron comúnmente y más frecuentemente en el grupo con tratamiento activo que con el placebo.

Tabla 2 Reacciones Adversas ocurridas frecuentemente y superiores al placebo en pacientes con metástasis óseas provocadas por el cáncer de mama y tratadas con Bondronat 6 mg intravenoso

6 Reacciones Adversas Infecciones e infestaciones: Infección 1 (0.6) 2 (1.3) Trastornos endocrinos: Alteraciones paratiroideas 1 (0.6) 2 (1.3) Trastornos del sistema nervioso: Dolor de cabeza 4 (2.5) 9 (5.9) Mareos 2 (1.3) 4 (2.6) Disgeusia (alteración del gusto) 0 (0.0) 2 (1.3) Trastornos oculares: Cataratas 1 (0.6) 2 (1.3) Trastornos cardíacos: Bloqueo de rama 1 (0.6) 2 (1.3) Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Dolor de garganta 0 (0.0) 3 (2.0) Trastornos gastrointestinales: Diarrea 1 (0.6) 8 (5.3) Dispepsia 5 (3.2) 6 (3.9) Vómitos 2 (1.3) 5 (3.3) Dolor gastrointestinal 2 (1.3) 4 (2.6) Alteración dental 0 (0.0) 3 (2.0) Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos: Alteración cutánea 0 (0.0) 2 (1.3) Equímosis Trastornos musculoesqueléticos, y del tejido conectivo: Mialgia 6 (3.8) 8 (5.3) Artralgia 1 (0.6) 2 (1.3) Alteración articular 0 (0.0) 2 (1.3) Artrosis 0 (0.0) 2 (1.3) Trastornos generales: Astenia 8 (5.1) 10 (6.6) Enfermedad pseudo-gripal 2 (1.3) 8 (5.3) Edema periférico 2 (1.3) 3 (2.0) Sed excesiva 0 (0.0) 2 (1.3) Exploraciones complementarias: Aumento de la Gamma-GT 1 (0.6) 4 (2.6) Aumento de la creatinina 1 (0.6) 3 (2.0)

Otras reacciones adversas notificadas con una frecuencia menor son las siguientes:

Poco frecuentes: Infecciones e infestaciones: cistitis, vaginitis, candidiasis oral Neoplasias benignas, malignas (incluyendo quistes y pólipos): neoplasia benigna de piel Trastornos de la sangre y del sistema linfático: anemia, discrasia sanguínea Trastornos del metabolismo y de la nutrición: hipofosfatemia Trastornos psiquiátricos: alteración del sueño, ansiedad, inestabilidad afectiva Trastornos del sistema nervioso: alteración cerebrovascular, lesión de la raíz nerviosa, amnesia, migrañas, neuralgia, hipertonía, hiperestesia, parestesia peribucal, parosmia Trastornos del oído y del laberinto: sordera Trastornos cardiacos: isquemia miocárdica, alteración cardiovascular, palpitaciones Trastornos vasculares: hipertensión, linfoedema, venas varicosas Trastornos respiratorios, torácico, y mediastínicos: edema pulmonar, estridor Trastornos gastrointestinales: gastroenteritis, disfagia, gastritis, ulceración bucal, quelitis Trastornos hepatobiliares: colelitiasis Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: rash, alopecia Trastornos renales y urinarios: retención urinaria, quiste renal Trastornos del aparato reproductor y de la mama: dolor pélvico Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración: hipotermia Exploraciones complementarias: aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, pérdida de peso Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos: lesión, dolor en el lugar de lainyección

Se ha notificado osteonecrosis mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de los informes se refieren a pacientes oncológicos, pero también se han notificado casos en pacientes tratados de osteoporosis. La osteonecrosis mandibular generalmente se asocia con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis). También se consideran factores de riesgo el diagnóstico de cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides y una higiene bucal pobre (ver apartado 4.4)

4.9 Sobredosis

Hasta el momento no hay experiencia de intoxicación aguda con Bondronat concentrado para solución para perfusión. Teniendo en cuenta que en los estudios preclínicos a dosis altas se observó que tanto el riñón como el hígado son órganos diana en cuanto a la toxicidad, se deben controlar la función renal y hepática. La hipocalcemia clínicamente relevante deberá corregirse mediante la administración intravenosa de gluconato cálcico.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Bifosfonato, Código ATC: M05B A 06

El ácido ibandrónico pertenece al grupo de los bifosfonatos, compuestos que actúan específicamente sobre el hueso. Su acción selectiva sobre el tejido óseo se debe a la alta afinidad de los bifosfonatos por el mineral óseo. Los bifosfonatos actúan inhibiendo la actividad de los osteoclastos, aunque el mecanismo exacto todavía no está claro.

In vivo, el ácido ibandrónico previene la destrucción ósea inducida experimentalmente por la supresión de la función gonadal, retinoides, tumores o extractos tumorales. La inhibición de la resorción ósea endógena ha sido también demostrada mediante estudios cinéticos con 45Ca y mediante la liberación de tetraciclina radioactiva previamente incorporada al esqueleto.

A dosis considerablemente más altas que las dosis farmacológicamente eficaces, el ácido ibandrónico no tuvo ningún efecto sobre la mineralización ósea.

La resorción ósea provocada por la enfermedad maligna se caracteriza por una excesiva resorción ósea que no está equilibrada con la apropiada formación ósea. El ácido ibandrónico inhibe selectivamente la actividad de los osteoclastos, reduciendo la resorción ósea y, por tanto, reduce las complicaciones esqueléticas de la enfermedad maligna.

Estudios clínicos en el tratamiento de la hipercalcemia inducida por tumores Los estudios clínicos realizados en hipercalcemia causada por tumores malignos han demostrado que el efecto inhibidor del ácido ibandrónico sobre la osteolisis tumoralmente inducida, así como, específicamente, sobre la hipercalcemia inducida por un tumor, se caracteriza por un descenso del calcio sérico y de la excreción urinaria de calcio.

8 En los rangos terapéuticos recomendados para el tratamiento se han observado en los ensayos clínicos los siguientes índices de respuesta con los respectivos intervalos de confianza para pacientes con calcio sérico basal corregido por la albúmina 3,0 mmol/l después de una adecuada rehidratación.

88

78

80

60

50

20 4 mg dosis de acido

0 2 mg

Intervalo de

Para estos pacientes y dosis la mediana del tiempo para alcanzar la normalización de los valores de calcio fue de 4 a 7 días. La mediana del tiempo hasta la recaída (recuperación del calcio sérico corregido por la albúmina por encima de 3,0 mmol/l) fue de 18 a 26 días.

Estudios clínicos en la Prevención de Acontecimientos Óseos en Pacientes con Cáncer de Mama y Metástasis Óseas Los estudios clínicos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas han demostrado que existe un efecto inhibidor dosis dependiente de la osteolisis del hueso, expresado por los marcadores de resorción ósea, así como un efecto dosis dependiente sobre los eventos esqueléticos.

La prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas con Bondronat 6 mg intravenoso se evaluó en un ensayo fase III aleatorizado controlado con placebo, con una duración de 96 semanas. Las pacientes con cáncer de mama y con metástasis óseas radiológicamente confirmadas, fueron aleatorizadas para recibir placebo (158 pacientes) o 6 mg de Bondronat (154 pacientes). Los resultados de este ensayo se resumen más adelante.

Objetivos primarios de eficacia El objetivo primario del ensayo fue el índice del periodo de morbilidad esquelético (skeletal morbidity period rate, SMPR). Este fue un objetivo compuesto que contempló los siguientes sub-componentes y eventos relacionados con el esqueleto (skeletal related events, SREs):

- Radioterapia ósea para el tratamiento de fracturas declaradas o próximas a producirse - Cirugía ósea para el tratamiento de fracturas - Fracturas vertebrales - Fracturas no vertebrales

El análisis del SMPR se ajustó por tiempo y consideró que uno o más eventos que se presentaran en un periodo único de 12 semanas podían estar potencialmente relacionados. Los eventos múltiples fueron por tanto contabilizados una única vez para el propósito de este análisis. Los datos provenientes de

9 este estudio demostraron una ventaja significativa para el Bondronat 6 mg intravenoso sobre el placebo en la reducción de los SREs medidos por el SMPR ajustado por tiempo (p=0,004). El número de SREs fue también significativamente más reducido con Bondronat 6 mg IV y hubo una reducción del 40% del riesgo de SRE frente a placebo (riesgo relativo 0,6, p=0,003). Los resultados de eficacia se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3 Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama con metástasis óseas)

Todos los eventos esqueléticos relacionados (SREs)

SMPR (por paciente-año) 1.48 1.19 p=0.004

Número de eventos (por 3.64 2.65 p=0.025 paciente)

Riesgo relativo de SRE - 0.60 p=0.003

Objetivos secundarios de eficacia Se observó una mejoría del dolor óseo estadísticamente significativa para el Bondronat 6 mg intravenoso si se compara frente al placebo. La reducción de dolor se mantuvo de forma consistente por debajo de la basal a lo largo del estudio completo y se acompañó de una reducción significativa en cuanto al uso de analgésicos. El deterioro de la Calidad de Vida fue significativamente menor en los pacientes tratados con Bondronat comparados con aquellos tratados con placebo. En la Tabla 4 se presenta un resumen tabulado de estos resultados secundarios de eficacia.

Tabla 4 Resultados secundarios de eficacia (pacientes con cáncer de mama con metástasisóseas)

Placebo Bondronat 6 mg Valor de p Dolor óseo * 0.21 -0.28 p<0.001

Uso de analgésicos * 0.90 0.51 p=0.083

Calidad de vida * -45.4 -10.3 p=0.004

* Cambio medio desde la basal hasta la última evaluación.

En pacientes tratados con Bondronat, se observó una marcada reducción de los marcadores urinarios de resorción ósea (piridinolina y deoxipiridinolina) estadísticamente significativa en comparación conplacebo. En un ensayo con 130 pacientes con cáncer de mama metastásico se comparó la seguridad de la perfusión de Bondronat durante 1 hora o durante 15 minutos. No se observaron diferencias en los indicadores de la función renal. El perfil general de efectos adversos del ácido ibandrónico tras una perfusión de 15 minutos fue consistente con el perfil de seguridad conocido para perfusiones de mayor duración y no se identificaron nuevos problemas de seguridad relacionados con el uso de un tiempo de perfusión de 15 minutos.

En pacientes con cáncer con un aclaramiento de creatinina < 50 ml/min no se ha estudiado un tiempo de perfusión de 15 minutos

5.2 Propiedades farmacocinéticas

10 Después de una perfusión de dos horas de 2, 4 y 6 mg de ácido ibandrónico, los parámetros farmacocinéticos son proporcionales a la dosis.

Distribución Tras la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une rápidamente al hueso o es excretado por la orina. En humanos, el volumen de distribución aparente terminal es de al menos 90 litros y la cantidad de la dosis que llega al hueso es un 40-50% de la dosis circulante. A concentraciones terapéuticas, la unión a proteínas en el plasma humano es aproximadamente un 87% por lo que es improbable una interacción medicamento-medicamento producida por desplazamiento de dicha unión.

Metabolismo No existe evidencia de que el ácido ibandrónico se metabolice ni en animales ni en humanos.

Eliminación El rango observado de las semi-vidas aparentes es amplio y dependiente de la dosis y de la sensibilidad del método pero la semi-vida terminal aparente se encuentra generalmente en el rango de 10-60 horas. Sin embargo, los niveles plasmáticos iniciales descienden rápidamente, alcanzando el 10% de los valores máximos entre 3 y 8 horas tras la administración intravenosa u oral, respectivamente. No se ha observado acumulación sistémica cuando el ácido ibandrónico se administró por vía intravenosa una vez cada 4 semanas durante 48 semanas a pacientes con metástasis óseas.

El aclaramiento total del ácido ibandrónico es bajo con valores medios en el rango de 84-160 ml/min. El aclaramiento renal (alrededor de 60 ml/min en mujeres postmenopáusicas sanas) es de un 50-60% del aclaramiento total y está relacionado con el aclaramiento de creatinina. La diferencia entre el aclaramiento total y renal se considera que es el resultado de la captación por el hueso.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Género La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico es similar en hombres y mujeres.

Raza No existen evidencias de diferencias interétnicas clínicamente relevantes entre Asiáticos y Caucásicos en cuanto a la disponibilidad del ácido ibandrónico. Solamente se dispone de muy pocos datos en pacientes de origen africano.

Pacientes con alteración renal La exposición al ácido ibandrónico en pacientes con distintos grados de alteración renal está relacionada con el aclaramiento de creatinina (CLcr). En el ensayo clínico farmacológico WP18551, después de la administración de una dosis única intravenosa de 6 mg (durante 15 minutos de perfusión), la media de AUC0-24, en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina medio estimado= 68,1 ml/min) y con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina medio estimado= 41,2 ml/min) aumentó un 14% y 86% respectivamente comparado con voluntarios sanos (aclaramiento de creatinina medio estimado = 120 ml/min). La media de la Cmax no aumentó en pacientes con alteración renal leve y en pacientes con alteración renal moderada aumentó un 12 %. No existe evidencia de que un aumento en la exposición al acido ibandronico se relacione con una disminución en la tolerabilidad Sin embargo, se recomienda un ajuste de dosis o del tiempo de perfusión en pacientes tratados para la prevención de acontecimientos óseos con cáncer de mama y metástasis óseas (ver apartado 4.2).

Pacientes con alteración hepática No se dispone de datos farmacocinéticos con el ácido ibandrónico en pacientes con alteración hepática. El hígado no tiene un papel significativo en el aclaramiento del ácido ibandrónico dado que éste no se metaboliza pero es aclarado por excreción renal y captado por el hueso. Por lo tanto, no es necesario un ajuste de dosis en el caso de pacientes con alteración hepática. Además, como la unión a

11 proteínas del ácido ibandrónico es aproximadamente un 87% a concentraciones terapéuticas, es improbable que una hipoproteinemia en enfermedad hepática grave conduzca a incrementos clínicamente significativos de la concentración plasmática libre.

Pacientes de edad avanzada En un análisis multivariable, no se encontró que la edad fuera un factor independiente en ninguno de los parámetros farmacocinéticos estudiados. Dado que la función renal disminuye con la edad, este es el único factor que debería ser considerado (ver apartado alteración renal).

Niños y adolescentes No se dispone de datos relativos al uso de Bondronat en pacientes menores de 18 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima, por lo que su relevancia clínica es insignificante.. Como ocurre con otros bifosfonatos, se ha identificado el riñón como órgano diana primario en cuanto a toxicidad sistémica se refiere.

Mutagenicidad/Carcinogenicidad: No se ha observado ninguna indicación de potencial carcinogénico. Los ensayos de genotoxicidad no han mostrado ninguna evidencia de efectos sobre la actividad genética del ácido ibandrónico.

Toxicidad reproductora: No se ha observado ninguna evidencia de toxicidad fetal directa o efectos teratogénicos en ratas y conejos tratados con ácido ibandrónico por vía intravenosa. Las reacciones adversas del ácido ibandrónico determinadas en estudios de toxicidad reproductora en ratas son los que cabían esperar para esta clase de medicamentos (bifosfonatos). Estas incluyeron disminución de los lugares de implantación, dificultades para el parto natural (distocia), incremento en modificaciones viscerales (síndrome pelvis renal uréter) así como anomalías en la dentición en la generación F1 en ratas.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro sódico Ácido acético (99%) Acetato sódico Agua para inyección

6.2 Incompatibilidades

Para evitar incompatibilidades potenciales, Bondronat concentrado para solución para perfusión debe diluirse sólo con solución isotónica de cloruro sódico o con solución de glucosa al 5%.

Bondronat no se debe mezclar con soluciones que contengan calcio.

6.3 Periodo de validez

5 años Tras la reconstitución: 24 horas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere condiciones especiales de conservación antes de la reconstitución. Tras reconstitución: Conservar entre 2ºC y 8ºC (en nevera).

12 Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser empleado de inmediato. Si no se usa de inmediato, el tiempo y las condiciones de almacenamiento hasta su empleo serán responsabilidad del usuario y no deberían ser normalmente mayores de 24 horas entre 2 y 8ºC, a menos que la reconstitución se lleve a cabo en condiciones asépticas validadas y controladas.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Bondronat se presenta en envases con 1 vial (vial de 2 ml de vidrio tipo I).

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/012/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25 de Junio de 1996

Fecha de la última revalidación: 25 de Junio de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bondronat 50 mg Comprimidos recubiertos con película

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 50 mg de ácido ibandrónico, (como monohidrato de ibandrónico sódico).

Excipientes: Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

Los comprimidos de Bondronat contienen lactosa y no deben ser administrados a pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimidos recubiertos con película, de color blanco o blanquecino, forma oblonga con la inscripción "L2" en una cara y "IT" en la cara opuesta.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Bondronat está indicado para la prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas.

4.2 Posología y forma de administración

La terapia con Bondronat sólo debe iniciarla un médico con experiencia en el tratamiento del cáncer.

Para uso oral.

La dosis recomendada es de un comprimido recubierto con película de 50 mg al día.

Los comprimidos de Bondronat deben ingerirse después del ayuno nocturno (ayuno de al menos 6 horas) y antes de la primera comida o bebida del día. Se evitará, por las mismas razones, la ingestión de productos medicinales o suplementos (incluidos los de calcio) antes de la administración de Bondronat. El ayuno se continuará durante al menos 30 minutos después de tomar el comprimido. Durante el tratamiento con Bondronat se podrá ingerir agua en cualquier momento.

- Los comprimidos se ingerirán enteros con un vaso lleno de agua (de 180 a 240 ml) y el paciente debe permanecer en posición erecta, bien de pie o sentado.

- El paciente no se podrá tumbar hasta que hayan transcurrido 60 minutos desde la toma de Bondronat.

- Los comprimidos no se deben masticar ni chupar porque podrían causar úlceras bucofaríngeas.

- El agua es la única bebida que se puede administrar con Bondronat. Hay que recordar que ciertas aguas minerales contienen una mayor cantidad de calcio y que, por tanto, no deben utilizarse.

14 Pacientes con alteración hepática No se requiere ajuste de dosis (ver apartado 5.2).

Pacientes con insuficiencia renal No es preciso ajustar la dosis de los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada si el aclaramiento de creatinina es mayor o igual a 30 ml/min.

Cuando el aclaramiento de creatinina sea inferior a 30 ml/min, la dosis recomendada es de 50 mg una vez por semana. Veáse instrucciones posológicas, antes indicadas.

Pacientes de edad avanzada. No es preciso ajustar la posología.

Niños y adolescentes Bondronat no está recomendado en niños menores de 18 años debido a que no hay datos suficientes sobre seguridad y eficacia.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Bondronatno debe ser usado en niños.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se recomienda precaución en pacientes con hipersensibilidad conocida a otros bifosfonatos.

Antes de iniciar el tratamiento con Bondronat se debe tratar de forma efectiva la hipocalcemia y otras alteraciones del metabolismo óseo y mineral. Es importante que todos los pacientes reciban un aporte suficiente de calcio y de vitamina D. Si el aporte por la dieta es insuficiente, se suministrarán suplementos de calcio y/o de vitamina D.

La administración oral de bifosfonatos se ha asociado con disfagia, esofagitis y úlceras esofágicas y gástricas. Por eso, los pacientes deben prestar especial atención a las instrucciones posológicas (ver apartado 4.2).

Los médicos han de estar atentos a los signos o síntomas que indiquen una posible reacción esofágica durante el tratamiento y los pacientes deben recibir instrucciones precisas para suspender el tratamiento con Bondronat y acudir al médico si aparecen síntomas de irritación esofágica del tipo de disfagia reciente o progresiva, dolor con la deglución, dolor retroesternal o pirosis.

Como los AINE se asocian con irritación gastrointestinal, se recomienda prudencia cuando se administren por vía oral junto con Bondronat.

No se ha demostrado, en los ensayos clínicos, que la función renal se deteriore durante el tratamiento prolongado con Bondronat. No obstante, de acuerdo con la evaluación clínica del paciente a nivel individual, se recomienda supervisar la función renal, el calcio, el fosfato y el magnesio sérico de los pacientes tratados con Bondronat.

Los comprimidos de Bondronat contienen lactosa y no deben administrarse a pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, de deficiencia de Lapp lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.

Se han notificado casos de osteonecrosis mandibular generalmente asociados con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis) en pacientes oncológicos que recibieron un tratamiento que incluía principalmente bifosfonatos de administración intravenosa. La mayoría de

15 estos pacientes también recibieron quimioterapia y corticosteroides. También se ha notificado osteonecrosis mandibular en pacientes con osteoporosis tratados con bifosfonatos de administración oral.

En aquellos pacientes con factores de riesgo concomitantes (p.ej. cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, higiene bucal pobre) antes de iniciar el tratamiento con bifosfonatos deberá considerarse la realización de un examen dental con una odontología preventiva apropiada.

En la medida de lo posible, los pacientes deben evitar procesos dentales invasivos durante el tratamiento. La cirugía dental puede agravar la situación de los pacientes que desarrollen osteonecrosis mandibular durante la terapia con bifosfonatos. No hay datos disponibles que sugieran que la interrupción del tratamiento con bisfosfonatos reduce el riesgo de osteonecrosis mandibular en pacientes que precisen procesos dentales. La valoración clínica, debe orientar sobre cómo proceder con cada paciente según la valoración individual de la relación beneficio-riesgo.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Interacción entre los medicamentos y los alimentos Los productos que contienen calcio y otros cationes polivalentes (como el aluminio, el magnesio y el hierro), incluidas la leche y ciertos alimentos, pueden interferir en la absorción de los comprimidos de Bondronat. Por eso, la ingestión de estos productos, incluso de los alimentos, se retrasará hasta pasados 30 minutos como mínimo tras la administración oral de Bondronat.

Como la biodisponibilidad de Bondronat se reduce en un 75% si los comprimidos se administran 2 horas después de una comida habitual, se recomienda ingerirlos tras el ayuno nocturno (ayuno de al menos 6 horas) y prolongar luego dicho ayuno durante al menos 30 minutos (ver apartado 4.2).

Interacciones medicamentosas No se ha observado ninguna interacción tras la administración concomitante de Bondronat con melfalán/prednisolona a pacientes con mieloma múltiple.

En otros estudios de interacción con mujeres posmenopáusicas se ha demostrado la ausencia de interacciones con el tamoxifeno o con tratamientos de sustitución hormonal (estrógenos).

La ranitidina por vía intravenosa aumenta en un 20% la biodisponibilidad del ácido ibandrónico de varones voluntarios sanos y de mujeres posmenopáusicas, probablemente como consecuencia de la disminución de la acidez gástrica (este aumento está comprendido dentro de la variabilidad normal de la biodisponibilidad del ácido ibandrónico). No obstante, no es necesario ningún ajuste de la dosis de Bondronat si se administra junto con antagonistas de H2 u con otros medicamentos que aumenten el pH gástrico.

En cuanto a la disponibilidad, no parece que se puedan dar interacciones medicamentosas con relevancia clínica. El ácido ibandrónico sólo se elimina mediante secreción renal y no sufre ninguna biotransformación. La vía secretora no incluye, en principio, ningún sistema conocido de transporte ácido o alcalino que intervenga en la eliminación de otros principios activos. Además, el ácido ibandrónico no inhibe las principales isoenzimas del citocromo P450 del hígado humano ni induce el sistema del citocromo P450 del hígado de las ratas. La unión a las proteínas del plasma es reducida en las concentraciones terapéuticas, por lo que parece improbable que el ácido ibandrónico desplace a otros principios activos.

Se recomienda especial precaución en caso de que los bifosfonatos se administren con aminoglucósidos, ya que ambos medicamentos pueden disminuir los niveles de calcio sérico durante periodos de tiempo prolongados. Se deber prestar atención a la posible existencia de hipomagnesemia simultánea.

En ensayos clínicos se ha administrado Bondronat junto con otros preparados anticancerosos, diuréticos, antibióticos y analgésicos empleados comúnmente sin que se apreciaran interacciones clínicas.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización del ácido ibandrónico en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en ratashan mostrado la existencia de toxicidad reproductiva(ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Por lo tanto, Bondronat no debe utilizarse durante el embarazo.

Se desconoce si el ácido ibandrónico se excreta por la leche humana. Los estudios realizados en ratas lactantes mostraron la presencia de niveles bajos de ácido ibandrónico en la leche tras su administración intravenosa. Bondronat no debe utilizarse durante la lactancia.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

El perfil de seguridad de Bondronat se ha examinado en ensayos clínicos controlados en la indicación aprobada y tras la administración oral de Bondronat en la dosis recomendada.

Según la base de datos agrupada proveniente de los dos ensayos pivotales en fase III (286 pacientes tratados con Bondronat 50 mg), el porcentaje de pacientes que experimentó una reacción adversa con una relación posible o probable con Bondronat fue de un 27%.

Las reacciones adversas se listan por frecuencias, empezando por las más frecuentes y siguiendo la siguiente convención: muy frecuentes ( 10%), frecuentes ( 1% y < 10%), poco frecuentes ( 0,1% y < 1%), raras ( 0,01% y < 0,1%), muy raras ( 0,01%).

La tabla 1 enumera las reacciones adversas frecuentes observadas en los ensayos en fase III agrupados. Se excluyen las reacciones adversas cuya frecuencia resultó igual entre los grupos de tratamiento activo y placebo o cuya frecuencia fue mayor entre los pacientes tratados con placebo.

Tabla 1 Reacciones Adversas notificadas frecuentemente y superior a la del placebo

Sistema de clasificación de Placebo Bondronat 50 mg órganos/Reaccion Adversa diario por vía oral diario por vía oral Trastornos metabólicos y nutricionales Hipocalcemia 14 (5,1) 27 (9,4) Trastornos gastrointestinales Dispepsia 13 (4,7) 20 (7,0) Náuseas 4 (1,4) 10 (3,5) Dolor abdominal 2 (0,7) 6 (2,1) Esofagitis 2 (0,7) 6 (2,1) Trastornos generales Astenia 2 (0,7) 4 (1,4)

Reacciones adversas ocurridas con una frecuencia <1%

La siguiente lista proporciona información sobre las reacciones adversas comunicadas en el estudio MF 4414 y MF 4434 que acontecieron más frecuentemente con Bondronat 50 mg que con placebo:

Poco frecuentes: Trastornos hemolinfáticos: anemia Trastornos del sistema nervioso: parestesias, disguesia (alteración del gusto) Trastornos digestivos: hemorragia, úlcera duodenal, gastritis, disfagia,

Lesiones de la piel y del tejido subcutáneo: prurito Alteraciones renales y urinarias: azoemia (uremia) Trastornos generales: dolor torácico, enfermedad pseudogripal, malestar, Exploraciones complementarias: aumento de la hormona paratiroidea en sangre

Se ha notificado osteonecrosis mandibular en pacientes tratados con bifosfonatos. La mayoría de los informes hacen referencia a pacientes oncológicos, pero también se han notificado casos en pacientes tratados de osteoporosis. La osteonecrosis mandibular generalmente se asocia con extracciones dentales y/o infecciones locales (incluyendo osteomielitis). También se consideran factores de riesgo el diagnóstico de cáncer, quimioterapia, radioterapia, corticosteroides, y una higiene bucal pobre (ver apartado 4.4)

4.9 Sobredosis

No se han descrito casos de sobredosis. No se dispone de información específica sobre el tratamiento de la sobredosis de Bondronat. No obstante, la sobredosificación oral podría ocasionar alteraciones digestivas altas, es decir, molestias de estómago, pirosis, esofagitis, gastritis o úlcera. Se administrará leche o antiácidos para fijar Bondronat. Dado el riesgo de irritación esofágica, no se inducirá el vómito y el paciente permanecerá en una posición completamente erecta.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: bifosfonatos, código ATC: M05B A 06

El ácido ibandrónico pertenece al grupo de los bifosfonatos, que actúa específicamente sobre el hueso. Su efecto selectivo sobre el tejido óseo depende de la elevada afinidad de los bifosfonatos por el mineral óseo. Los bifosfonatos inhiben la actividad osteoclástica, aunque el mecanismo exacto de acción todavía se ignora.

In vivo, el ácido ibandrónico evita la destrucción ósea inducida experimentalmente causada por el cese de la función gonadal, los retinoides, los tumores o los extractos tumorales. La inhibición de la resorción ósea endógena también se ha documentado mediante estudios cinéticos con 45Ca y mediante la liberación de la tetraciclina radiactiva previamente incorporada al hueso.

El ácido ibandrónico, a dosis muy superiores a las farmacológicas, no modificó la mineralización ósea.

La resorción ósea debida a la enfermedad maligna se caracteriza por una resorción excesiva que no se compensa con la formación adecuada de hueso. El ácido ibandrónico inhibe selectivamente la actividad osteoclástica, reduce la resorción ósea y, en consecuencia, disminuye las complicaciones óseas de las enfermedades malignas.

Los estudios clínicos de los pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas han demostrado que el efecto inhibitorio de la osteolisis, a juzgar por los marcadores de resorción ósea, depende de la dosis, al igual que todos los efectos óseos.

18 La prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas con Bondronat 50 mg comprimidos se ha examinado en dos ensayos de fase III, aleatorizados y controlados con placebo, de 96 semanas de duración. Se distribuyó al azar el tratamiento con placebo (277 pacientes) o 50 mg de Bondronat (287 pacientes) en mujeres con cáncer de mama y metástasis óseas confirmadas radiológicamente. Los resultados de estos ensayos se resumen a continuación.

Objetivos primarios de eficacia El objetivo primario de estos ensayos fue la tasa periódica de morbilidad esquelética (SMPR), una variable compuesta que agrupaba los siguientes acontecimientos óseos relacionados (SRE):

- radioterapia del hueso para tratar fracturas confirmadas o inminentes - cirugía ósea para el tratamiento de fracturas - fracturas vertebrales - fracturas no vertebrales

El análisis de la SMPR se ajustó según el tiempo y se basó en que uno o más acontecimientos sucedidos en un período único de 12 semanas podrían estar potencialmente relacionados. Por eso, a los efectos del análisis, la presencia de varios acontecimientos se contó sólo una vez en un período determinado de 12 semanas. Los datos agrupados de estos estudios revelaron una ventaja significativa de Bondronat (50 mg por vía oral) sobre el placebo a la hora de reducir los SRE medidos por la SMPR (p=0,041). Asimismo, el riesgo de que las pacientes tratadas con Bondronat experimentaran SRE disminuyó en un 38% con respecto al grupo del placebo (riesgo relativo de 0,62, p=0,003). La tabla 2 resume los resultados de eficacia.

Tabla 2 Resultados de eficacia (pacientes con cáncer de mama y con metástasis óseas)

Todos los acontecimientos óseos relacionados (SRE) SMPR (por paciente-año) 1,15 0,99 p=0,041

Riesgo relativo de SRE - 0,62 p=0,003

Objetivos secundarias de eficacia La puntuación de dolor óseo experimentó una mejoría significativa con Bondronat 50 mg con respecto al placebo. El valor disminuyó siempre por debajo de la cifra basal durante todo el estudio y se acompañó de un descenso significativo en el consumo de analgésicos, siempre en comparación al placebo. El deterioro de la calidad de vida y de la clase funcional OMS fue significativamente menor entre las pacientes tratadas con Bondronat que entre las que recibieron el placebo. Las concentraciones urinarias del marcador de resorción ósea CTx (telopéptido C-terminal liberado por el colágeno de tipo I) disminuyeron de manera significativa en el grupo de Bondronat con relación al del placebo. Este descenso de los valores urinarios de CTx se correlacionó de manera significativa con la variable principal de eficacia SMPR (tau b de Kendall (p<0,001)). La tabla 3 ofrece un resumen tabulado de los datos secundarios de eficacia.

Tabla 3 Resultados secundarios de eficacia (pacientes con cáncer de mama y con metástasis óseas)

Placebo Bondronat 50 mg valor de p Dolor óseo * 0,20 -0,10 p=0,001

Consumo de analgésicos * 0,85 0,60 p=0,019

Calidad de vida * -26,8 -8,3 p=0,032

Puntuación según el 0,54 0,33 p=0,008 "performance status" de la OMS * CTx urinario ** 10,95 -77,32 p=0,001

* Media de la variación entre el valor basal y el último. ** Mediana de la variación entre el valor basal y el último

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción El ácido ibandrónico se absorbe rápidamente en la zona superior del tubo digestivo tras su administración oral. Las concentraciones plasmáticas máximas se observaron entre 0,5 a 2 horas (mediana de 1 hora) en ayunas y la biodisponibilidad absoluta llegó al 0,6%. El grado de absorción se altera cuando se toma junto con alimentos o bebidas (que no sean agua corriente). La biodisponibilidad disminuye casi en un 90% si el ácido ibandrónico se administra con un desayuno habitual si se compara con la administración en ayunas. Si se administra 30 minutos antes de una comida, la biodisponibilidad disminuye en un 30%. La biodisponibilidad no desciende de manera relevante si el ácido ibandrónico se ingiere 60 minutos antes de una comida.

La biodisponibilidad de Bondronat se redujo en un 75% cuando los comprimidos se administraron 2 horas después de una comida habitual. Así pues, se recomienda tomar los comprimidos después del ayuno nocturno (ayuno de al menos 6 horas) y guardar el ayuno durante al menos 30 minutos después de la administración (ver apartado 4.2).

Distribución Después de la exposición sistémica inicial, el ácido ibandrónico se une en seguida al hueso o se excreta en la orina. El volumen terminal aparente de distribución en la especie humana es de 90 L, como mínimo, y la cantidad de la dosis que llega al hueso se estima que es entre el 40-50% de la dosis circulante. La unión a las proteínas del plasma humano se acerca al 87% a concentraciones terapéuticas y, por tanto, la probabilidad de interacciones medicamentosas por desplazamiento es improbable.

Metabolismo No existen evidencias de que el ácido ibandrónico se metabolice en los animales o en la especie humana.

Eliminación La fracción absorbida del ácido ibandrónico desaparece de la circulación a través de la absorción ósea (40-50%, según los cálculos) y el resto se elimina por los riñones sin modificación alguna. La fracción no absorbida del ácido ibandrónico se excreta de forma inalterada por las heces.

El intervalo de las semividas aparentes observadas es amplio y depende de la dosis y de la sensibilidad analítica pero, por regla general, la semivida terminal aparente se sitúa en el intervalo de 10 a 60 horas. Sin embargo, los valores plasmáticos iniciales descienden rápidamente, alcanzando el 10% de los valores máximos a las 3 y a las 8 horas de su administración intravenosa u oral, respectivamente.

El aclaramiento total del ácido ibandrónico es reducido, situándose los valores medios dentro del margen de 84-160 ml/min. El aclaramiento renal (aprox. 60 ml/min en mujeres posmenopáusicas sanas) comprende el 50 al 60% del aclaramiento total y se relaciona con el aclaramiento de creatinina. La diferencia entre el aclaramiento total y renal se considera que es consecuencia de la captación por el hueso.

Farmacocinética en poblaciones especiales

Género

20 La biodisponibilidad y la farmacocinética del ácido ibandrónico es similar en ambos sexos.

Raza No hay evidencia de que existan diferencias étnicas de relevancia clínica en la disponibilidad del ácido ibandrónico por los asiáticos y los caucásicos. Hay muy pocos datos disponibles sobre pacientes de origen africano.

Pacientes con alteración renal El aclaramiento renal del ácido ibandrónico en pacientes con distintos grados de alteración renal se relaciona linealmente con el aclaramiento de creatinina. (CLcr). No es necesario ajustar la dosis de los pacientes con alteración renal leve o moderada (CLcr 30 ml/min). Los sujetos con alteración renal grave (CLCr < 30 ml/min) que recibieron 10 mg de ácido ibandrónico al día por vía oral durante 21 días presentaron concentraciones plasmáticas 2 a 3 veces mayores que aquellos con una función renal normal. El aclaramiento total del ácido ibandrónico se redujo hasta 44 ml/min en los sujetos con alteración renal grave. Tras la administración intravenosa de 0,5 mg, el aclaramiento total, renal y extrarrenal se redujo en 67%, 77% y 50%, respectivamente, en los sujetos con alteración renal grave. Sin embargo, la tolerabilidad no disminuyó con el aumento de la exposición. Se recomienda reducir la dosis de los pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr<30 ml/min) a un comprimido de 50 mg por vía oral, una vez por semana (ver apartado 4.2).

Pacientes con alteraciones hepáticas No hay datos farmacocinéticos sobre el ácido ibandrónico en pacientes con alteración hepática. El hígado no desempeña ningún papel importante para el aclaramiento del ácido ibandrónico ya que éste no se metaboliza, sino que se elimina mediante excreción renal y captación ósea. Por consiguiente, no es necesario ajustar la posología de las pacientes con alteraciones hepáticas. Además, como el ácido ibandrónico, en concentraciones terapéuticas, se une aproximadamente en un 87% a las proteínas, no parece probable que la hipoproteinemia de las hepatopatías graves aumente de forma clínicamente relevante las concentraciones plasmáticas del fármaco libre.

Pacientes de edad avanzada En un análisis multivariable, la edad no resultó un factor independiente para ninguno de los parámetros farmacocinéticos examinados. Como la función renal disminuye con la edad, éste es el único factor que merece consideración (ver apartado sobre alteración renal).

Niños y adolescentes No hay datos acerca del uso de Bondronat en pacientes menores de 18 años.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Únicamente se observaron reacciones en los estudios no clínicos con exposiciones consideradas suficientemente superiores a la exposición humana máxima, por lo que su relevancia clínica es insignificante.. Como ocurre con otros bifosfonatos, se ha identificado el riñón como órgano diana primario en cuanto a toxicidad sistémica se refiere.

Mutagenicidad/Carcinogenicidad: No se hallaron indicios de poder cancerígeno. Los ensayos de genotoxicidad tampoco revelaron pruebas de la actividad genética del ácido ibandrónico.

Toxicidad sobre la función reproductora: Las ratas y los conejos tratados con ácido ibandrónico por vía intravenosa y oral no presentaron toxicidad fetal directa ni efectos teratógenos. Los efectos adversos del ácido ibandrónico en los estudios de toxicidad sobre la función reproductora de la rata fueron los esperados para este grupo terapéutico (bifosfonatos) y comprendieron un descenso del número de lugares de implantación, dificultades para el parto natural (distocia) y aumento de las variaciones viscerales (síndrome de la pelvis renal y de los uréteres) así como anomalías en la dentición de la generación F1 de las ratas.

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6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido Lactosa monohidrato Povidona Celulosa microcristalina Crospovidona Ácido esteárico Sílice coloidal anhidra

Recubrimiento Hipromelosa Dióxido de titanio E171 Talco Macrogol 6000

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Periodo de validez

3 años

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el embalaje original para protegerlo de la humedad.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Bondronat 50 mg comprimidos recubiertos con película, se suministra en blísteres (aluminio) de 7 comprimidos y se presenta en envases de 28 u 84 unidades. Posible comercialización solamente de algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Roche Registration Limited 6 Falcon Way Shire Park Welwyn Garden City AL7 1TW Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/96/012/009 EU/1/96/012/010

22 9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 25 de Junio de 1996

Fecha de la última revalidación: 25 de Junio de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la pagina web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Bondronat 6 mg Concentrado para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial con 6 ml de concentrado para solución para perfusión contiene 6mg de ácido ibandrónico, (como 6,75 mg de ácido ibandrónico, sal monosódica monohidratada).

Excipientes: Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión. Solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Bondronat está indicado para:

- La prevención de acontecimientos óseos (fracturas patológicas, complicaciones óseas que requieren radioterapia o cirugía) en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas. .

- El tratamiento de la hipercalcemia inducida por un tumor, con o sin metástasis.

4.2 Posología y forma de administración

Bondronat debe ser únicamente utilizado por médicos con experiencia en el tratamiento de la hipercalcemia.

Para administración intravenosa.

Para un solo uso. Únicamente se debe emplear si la solución es transparente y sin partículas.

Prevención de Acontecimientos Óseos en Pacientes con Cáncer de Mama y Metástasis Óseas

La dosis recomendada para la prevención de acontecimientos óseos en pacientes con cáncer de mama y metástasis óseas es de 6 mg inyección intravenosa administrada cada 3-4 semanas. La dosis debe ser perfundida durante al menos 15 minutos. Para la perfusión, se debe añadir los contenidos de los viales/ a sólo 100 ml de una solución isotónica de cloruro sódico o a 100 ml de solución de glucosa al 5%. Sólo debe emplearse un tiempo de perfusión más corto (



Prospectos de medicamentos.