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BINOCRIT 6000UI/0,6ML 6 JERIN PRECA SOL INYECTABL








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: ERITROPOYETINA
Codigo Nacional: 660525
Codigo Registro: 7410012
Nombre de presentacion: BINOCRIT 6000UI/0,6ML 6 JERIN PRECA SOL INYECTABL
Laboratorio: SANDOZ GMBH
Fecha de autorizacion: 2008-02-18
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2008-02-18

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Binocrit, 1000 UI/0,5 ml, solución inyectable en una jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución contiene 2000 UI de epoyetina alfa,* y corresponde a 16,8 microgramos por ml. 1 jeringa precargada de 0,5 ml contiene 1000 unidades internacionales (UI), y corresponde a 8,4 microgramos de epoyetina alfa.

* Producido en la línea celular CHO, mediante tecnología de ADN recombinante.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en una jeringa precargada

Solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la anemia sintomática asociada a la insuficiencia renal crónica (IRC) en los pacientes adultos y pediátricos:

- Tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica en pacientes pediátricos y adultos en hemodiálisis, y pacientes adultos en diálisis peritoneal (ver apartado 4.4).

- Tratamiento de la anemia grave de origen renal acompañada de síntomas clínicos en pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis (ver apartado 4.4).

Tratamiento de la anemia y reducción de las necesidades de transfusión en pacientes adultos que reciben quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple, y con riesgo de transfusión, según la evaluación del estado general del paciente (p. ej.: estado cardiovascular, anemia previa al principio de la quimioterapia).

Binocrit puede emplearse para reducir la necesidad de llevar a cabo alotransfusiones de sangre previas a una cirugía ortopédica electiva mayor en pacientes adultos sin deficiencia de hierro, que tienen mayor riesgo de complicaciones por la transfusión. El uso deberá restringirse a los pacientes con anemia moderada (p. ej.: hemoglobina (Hb) de 10 a 13 g/dl) que no tienen un programa de predonación autóloga disponible y con una pérdida esperada de sangre de 900 a 1800 ml.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Binocrit tiene que iniciarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento de las indicaciones anteriores.

Posología

Tratamiento de la anemia sintomática en los pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renal crónica:

En los pacientes con insuficiencia renal crónica, el medicamento debe administrarse por vía intravenosa (ver apartado 4.4).

2 La concentración de hemoglobina que se necesita es de 10 a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l), excepto en los pacientes pediátricos, en los que la concentración de hemoglobina deberá ser de 9,5 y 11 g/dl (de 5,9 a 6,8 mmol/l).

Los síntomas y las secuelas de la anemia pueden variar con la edad, el sexo y la carga total de la enfermedad; es necesario que el médico evalúe la evolución y el estado clínicos del paciente. Binocrit debe administrarse por vía intravenosa a fin de aumentar la hemoglobina a un valor no superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Debe evitarse un aumento de la hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) durante más de cuatro semanas. Si esto ocurre, deben hacerse los ajustes de la dosis que sean convenientes. Debido a la variabilidad intrapaciente, pueden observarse valores individuales y ocasionales de la hemoglobina superiores e inferiores al valor deseado para un paciente. La variabilidad de la hemoglobina debe abordarse por medio de la gestión de las dosis, teniendo en cuenta un objetivo de valores de la hemoglobina comprendido en un intervalo de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

En los pacientes pediátricos, los límites recomendados del objetivo de la hemoglobina son 9,5 y 11 g/dl (5,9 y 6,8 mmol/l).

Deberá evitarse un valor sostenido superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si la hemoglobina aumenta más de 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes, o si la hemoglobina sostenida es superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), reduzca la dosis de epoyetina alfa en un 25%. Si la hemoglobina es superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), interrumpa el tratamiento hasta que descienda a menos de 12 g/dl (7,5 mmol/l) y, luego, reinicie el tratamiento con epoyetina alfa a una dosis un 25% inferior a la cantidad anterior.

Se debe vigilar estrechamente a los pacientes a fin de asegurarse de que se emplee la dosis mínima aprobada de epoyetina alfa para proporcionar un control adecuado de los síntomas de la anemia.

Deberá evaluarse el nivel de hierro, antes y durante el tratamiento; si es necesario, debe administrase tratamiento y suplementos de hierro. Además, antes de iniciar el tratamiento con epoyetina alfa, deberán excluirse otras causas de anemia, como deficiencia de vitamina B12 o folato. La ausencia de respuesta al tratamiento con epoyetina alfa puede tener las siguientes causas: deficiencia de hierro, folato o vitamina B12; intoxicación por aluminio; infecciones intercurrentes; episodios inflamatorios o traumáticos; pérdida de hemoglobina; hemólisis y fibrosis de la médula ósea con cualquier origen.

Pacientes adultos en hemodiálisis:

El tratamiento se divide en dos fases:

Fase de corrección: 50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la dosis debe hacerse en pasos de al menos cuatro semanas. En cada paso, el aumento o la reducción de la dosis deberá ser de 25 UI/kg, tres veces por semana.

Fase de mantenimiento: Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl (de 6,2 a 7,5 mmol/l). La dosis semanal total recomendada es de entre 75 y 300 UI/kg, administrado por vía intravenosa. Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja (< 6 g/dl ó < 3,75 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya anemia inicial es menos grave (Hb > 8 g/dl ó > 5 mmol/l).

Pacientes pediátricos en hemodiálisis: El tratamiento se divide en dos fases:

Fase de corrección: 50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la dosis debe hacerse en pasos de 25 UI/kg tres veces por semana, a intervalos de al menos cuatro semanas, hasta alcanzar el objetivo deseado.

Fase de mantenimiento: Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 9,5 y 11 g/dl (de 5,9 a 6,8 mmol/l). Por lo general, los niños con un peso inferior a 30 kg requieren dosis de mantenimiento más altas que los niños con un peso superior a 30 kg y que los adultos.

Se observaron las siguientes dosis de mantenimiento en ensayos clínicos después de seis meses de tratamiento:

Dosis (UI/kg administrada 3x /semana) Peso (kg) Mediana < 10 100 75 - 150 10 - 30 75 60 - 150 > 30 33 30 - 100

Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja (< 6,8 g/dl ó < 4,25 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya anemia inicial es menos grave (Hb > 6,8 g/dl ó > 4,25 mmol/l).

Pacientes adultos en diálisis peritoneal: El tratamiento se divide en dos fases:

Fase de corrección: Dosis inicial, de 50 UI/kg, dos veces por semana, por vía intravenosa.

Fase de mantenimiento: Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl (de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 25 y 50 UI/kg, dos veces por semana, en dos inyecciones iguales.

Pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis: El tratamiento se divide en dos fases:

Fase de corrección: Dosis inicial de 50 UI/kg tres veces por semana, por vía intravenosa, seguida, si es necesario, de un aumento de la dosis con incrementos de 25 UI/kg (tres veces por semana), hasta alcanzar el objetivo deseado (esto deberá hacerse en pasos de al menos cuatro semanas).

Fase de mantenimiento: Ajustar la dosis, a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl (de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 17 y 33 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. La dosis máxima no deberá ser superior a 200 UI/kg tres veces por semana.

Tratamiento de los pacientes con anemia inducida por la quimioterapia:

La epoyetina alfa debe administrarse a los pacientes con anemia por vía subcutánea (por ejemplo, concentración de hemoglobina 10 g/dl (6,2 mmol/l). Los síntomas y las secuelas de la anemia pueden variar con la edad, el sexo y la carga total de la enfermedad; es necesario que el médico evalúe la evolución y el estado clínico del paciente.

Debido a la variabilidad intrapaciente, pueden observarse valores individuales y ocasionales de la hemoglobina superiores e inferiores al valor deseado para un paciente,. La variabilidad de la hemoglobina debe abordarse por medio de la gestión de las dosis, teniendo en cuenta un objetivo de valores de la hemoglobina comprendido en un intervalo de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Deberá evitarse un valor sostenido de la hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l); a continuación,

4 se describe una guía para realizar un ajuste correcto de las dosis cuando se observan valores de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Se debe vigilar estrechamente a los pacientes a fin de asegurarse de que se emplee la dosis mínima aprobada de epoyetina alfa para proporcionar un control adecuado de los síntomas de la anemia.

El tratamiento con epoyetina alfa deberá continuar hasta un mes después del fin de la quimioterapia.

La dosis inicial es 150 UI/kg, administrada por vía subcutánea tres veces por semana. Como alternativa, la epoyetina alfa puede administrase a una dosis inicial de 450 UI/kg, por vía subcutánea, una vez a la semana. Si la hemoglobina ha aumentado por lo menos en 1 g/dl (0,62 mmol/l) o si el recuento de reticulocitos ha aumentado 40.000 células/microlitro (µl) por encima del valor inicial después de cuatro semanas de tratamiento, la dosis deberá mantenerse a 150 UI/kg, tres veces por semana, ó 450 UI/kg una vez a la semana. Si el aumento de la hemoglobina es < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor inicial, la dosis debe aumentarse a 300 UI/kg tres veces por semana. Si, después de otras cuatro semanas de tratamiento, a 300 UI/kg tres veces por semana, la hemoglobina ha aumentado 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) o si el recuento de reticulocitos ha aumentado 40.000 células/µl, la dosis deberá mantenerse a 300 UI/kg tres veces por semana. Sin embargo, si la hemoglobina ha aumentado < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor inicial, la respuesta al tratamiento con epoyetina alfa es improbable y el tratamiento deberá suspenderse.

La pauta de dosificación recomendada se describe en el siguiente diagrama:

durante 4 semanas

Aumento del recuento de reticulocitos 40.000/µl Aumento del recuento de reticulocitos ó aumento de Hb 1 g/d y aumento de Hb < 1 g/dl

Aumento del recuento de reticulocitos 40.000/µl ó aumento de Hb 1 g/dl

Aumento del recuento de reticulocitos

Suspender el tratamiento

Ajuste de la posología para mantener una concentración de hemoglobina entre 10 g/dl y 12 g/dl: Si la hemoglobina aumenta más de 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes, o si la hemoglobina es superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), la dosis debe reducirse aproximadamente un 25 a 50%. Si la hemoglobina es superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l) , interrumpa el tratamiento hasta que descienda a 12 g/dl (7,5 mmol/l) y, después, reinicie el tratamiento con epoyetina alfa a una dosis un 25% inferior a la dosis anterior.

Tratamiento de los pacientes adultos programados para cirugía ortopédica electiva:

Deberá usarse la vía de administración subcutánea.

La dosis recomendada es de 600 UI/kg de epoyetina alfa, administrada semanalmente durante tres semanas (días 21, 14 y 7) antes de la intervención y en el día de la intervención (día 0). En los casos en los que hay una necesidad médica de acortar el tiempo previo a la intervención quirúrgica a menos de tres semanas, deberán administrarse 300 UI/kg de epoyetina alfa durante diez días consecutivos antes de la intervención quirúrgica, en el día de la intervención quirúrgica y durante cuatro días inmediatamente después. Si se realizan evaluaciones hematológicas durante el período preoperatorio, y la concentración de hemoglobina es igual o superior a 15 g/dl, la administración de epoyetina alfa deberá suspenderse y no deberán administrarse más dosis adicionales.

Debe asegurarse que, al inicio del tratamiento, los pacientes no tengan deficiencia de hierro.

Todos los pacientes que reciben tratamiento con epoyetina alfa deberán recibir suplementos suficientes de hierro (p. ej.: suplementos de hierro oral de 200 mg Fe2+ diarios) durante todo el periodo de

tratamiento con epoyetina alfa. La administración de suplementos de hierro deberá iniciarse antes del tratamiento con epoyetina alfa, a fin de conseguir unos depósitos de hierro suficientes.

Forma de administración

Binocrit es un producto estéril pero no conservado, para un solo uso. Debe administrarse la cantidad necesaria. Este medicamento no debe administrarse por perfusión intravenosa, ni debe mezclarse con con otros medicamentos.

1. Inyección intravenosa: durante al menos de uno a cinco minutos, dependiendo de la dosis total. En los pacientes en hemodiálisis, puede administrarse una inyección en bolo durante la sesión de diálisis, a través de un punto de entrada venoso adecuado en la vía de diálisis. O bien, la inyección puede administrarse al final de la sesión de diálisis, por medio del tubo de la aguja de la fístula, seguido de 10 ml de solución salina isotónica para purgar el tubo y asegurar una inyección satisfactoria del producto en la circulación. Es preferible una inyección más lenta en los pacientes que reaccionan al tratamiento con síntomas "de tipo gripal". 2. Inyección subcutánea: en general, no deberá sobrepasarse un volumen máximo de 1 ml en un lugar de inyección. En caso de volúmenes más grandes, debe elegirse más de un lugar para la inyección. Las inyecciones se administran en los muslos o en la pared abdominal anterior. En los pacientes con insuficiencia renal crónica, Binocrit no debe administrarse por vía subcutánea. Debe emplearse la vía intravenosa (ver apartado 4.4 ­ pacientes con insuficiencia renal crónica).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Los pacientes que presentan aplasia eritrocítica pura (AEP) después del tratamiento con cualquier eritropoyetina no deberán recibir Binocrit ni ninguna otra eritropoyetina (ver apartado 4.4 - Aplasia Eritrocítica Pura).

Hipertensión no controlada.

Pacientes que, por cualquier razón, no pueden recibir profilaxis antitrombótica adecuada.

El empleo de epoyetina alfa en los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor y que no participan en un programa de predonación de sangre autóloga está contraindicado en los pacientes con enfermedad coronaria, arterial periférica, carotídea o vascular cerebral grave, incluidos los pacientes con infarto de miocardio o accidente vascular cerebral reciente.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Generales

En todos los pacientes que reciben epoyetina alfa, debe monitorizarse y controlarse estrechamente la presión arterial según sea necesario. La epoyetina alfa deberá emplearse con precaución en presencia de hipertensión no tratada, tratada insuficientemente o deficientemente controlable. Puede ser necesario añadir o aumentar el tratamiento antihipertensivo. Si la presión arterial no puede controlarse, el tratamiento con epoyetina alfa deberá suspenderse.

La epoyetina alfa debe emplearse con precaución en presencia de epilepsia e insuficiencia hepática crónica.

Durante el tratamiento con epoyetina alfa, puede haber un aumento moderado dosis-dependiente del recuento de plaquetas, dentro de los límites normales. El recuento vuelve a su nivel anterior durante el transcurso del tratamiento. Se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas con regularidad durante las ocho primeras semanas de tratamiento.

7 Todas las demás causas de anemia (deficiencia de hierro, hemólisis, pérdida de sangre, deficiencia de vitamina B12 o folato) deben tenerse en cuenta y tratarse antes de iniciar el tratamiento con epoyetina alfa. En la mayoría de los casos, los valores de ferritina en el suero descienden simultáneamente con el volumen de células empaquetadas. A fin de asegurar una respuesta óptima a la epoyetina alfa, deben asegurarse unos depósitos suficientes de hierro: suplementos de hierro, p. ej.: Se recomiendan de 200 a 300 mg Fe2+/día por vía oral (de 100 a - 200 mg Fe2+/día en los pacientes pediátricos) para los pacientes con insuficiencia renal crónica cuyos valores de ferritina en suero sean inferiores a 100 ng/ml. Se recomiendan suplementos de hierro por vía oral de 200 a 300 mg Fe2+/día para todos los - pacientes con cáncer cuya saturación de transferrina sea inferior al 20%.

Todos estos factores relativos a la anemia también deberán tenerse en cuenta cuidadosamente al decidir si se va a aumentar la dosis de epoyetina alfa en los pacientes con cáncer.

En el entorno periquirúrgico deben aplicarse siempre las buenas prácticas de tratamiento.

Aplasia eritrocítica pura (AEP) La AEP mediada por anticuerpos se ha descrito en casos muy raros, después de meses o años de tratamiento con eritropoyetina por vía subcutánea. En los pacientes que presentan una falta súbita de eficacia, caracterizada por un descenso de la hemoglobina (1 a 2 g/dl al mes) con un aumento de la necesidad de transfusiones, deberá realizarse un recuento de reticulocitos, y deberán investigarse las causas típicas de ausencia de respuesta (deficiencia de p. ej.: hierro, folato o vitamina B12, intoxicación por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre y hemólisis).

Si el recuento de reticulocitos corregido según la anemia (es decir el "índice" de reticulocitos) es bajo (< 20.000/mm3 ó < 20.000/microlitro ó < 0,5%), los recuentos de plaquetas y leucocitos son normales, y si no se han encontrado otras causas de pérdida del efecto, deberán determinarse los anticuerpos anti-eritropoyetina y debe plantearse el examen de la médula ósea para el diagnóstico de la AEP.

Si se sospecha una AEP mediada por anticuerpos anti-eritropoyetina, el tratamiento con Binocrit deberá suspenderse inmediatamente. No debe comenzarse ningún otro tratamiento eritropoyético a causa del riesgo de reacción cruzada. Cuando esté indicado puede administrarse a los pacientes el tratamiento adecuado, por ejemplo, transfusiones de sangre.

Pacientes con insuficiencia renal crónica

Los datos de inmunogenia correspondientes a la administración por la vía subcutánea de Binocrit en pacientes con riesgo de AEP inducida por anticuerpos, es decir, los pacientes con anemia renal, no son suficientes. Por lo tanto, en los pacientes con anemia renal, el producto debe administrarse por vía intravenosa.

En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no debe sobrepasar el límite superior del objetivo de la concentración de hemoglobina recomendada en la sección 4.2. En los ensayos clínicos, se observó un aumento del riesgo de muerte y de acontecimientos cardiovasculares graves cuando se administraron estimuladores de la eritropoyesis para lograr un objetivo de hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Los ensayos clínicos controlados no han demostrado ventajas clínicas significativas atribuibles a la administración de epoyetinas cuando la concentración de hemoglobina se aumenta más allá del valor necesario para controlar los síntomas de la anemia y para evitar la transfusión de sangre.

Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse con regularidad hasta que se alcance un nivel estable y posteriormente de manera periódica. La tasa de aumento de la hemoglobina deberá ser de aproximadamente 1 g/dl (0,62 mmol/l) por mes y no deberá ser superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) por mes a fin de reducir al mínimo los riesgos de un aumento de la hipertensión.

En casos aislados se ha observado hiperpotasemia. La corrección de la anemia puede causar aumento del apetito, y de la ingesta de potasio y proteínas. Puede que tengan que ajustarse periódicamente las prescripciones de diálisis a fin de mantener la urea, la creatinina y el potasio dentro de los límites deseados. En los pacientes con insuficiencia renal crónica deben monitorizarse los electrolitos en el suero. Si se detecta un aumento de la concentración sérica de potasio, deberá interrumpirse la administración de epoyetina alfa hasta que la hiperpotasemia se haya corregido.

Durante el transcurso del tratamiento con epoyetina alfa se requiere con frecuencia un aumento de la dosis de heparina, a consecuencia del aumento del volumen de células empaquetadas. Es posible la oclusión del sistema de diálisis si la heparinización no es óptima.

En los pacientes con insuficiencia renal crónica y cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca congestiva clínicamente evidente, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no deberá ser superior al límite superior de la concentración de hemoglobina que se desea alcanzar, según lo recomendado en la sección 4.2.

Teniendo en cuenta la información disponible hasta la fecha, la corrección de la anemia con epoyetina alfa en pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis no acelera la velocidad de progresión de la insuficiencia renal.

Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia

En los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia, las dos o tres semanas que transcurren entre la administración de epoyetina alfa y la aparición de los hematíes inducidos por eritropoyetina deben tenerse en cuenta al evaluar si el tratamiento con epoyetina alfa es adecuado (paciente con riesgo de recibir transfusión).

Las concentraciones de hemoglobina deben determinarse con regularidad hasta que se alcance un nivel estable y, una vez alcanzado, deben determinarse de manera periódica. Si la tasa de aumento de la hemoglobina es superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes, o si la concentración de hemoglobina es superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), deberá realizarse a conciencia la adaptación de la dosis detallada en la sección 4.2, a fin de reducir al mínimo el riesgo de episodios trombóticos (ver apartado 4.2, Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática y que reciben quimioterapia: Ajuste de la dosis).

Como se ha observado un aumento de la incidencia de episodios vasculares trombóticos (EVT) en pacientes con cáncer que reciben estimulantes de la eritropoyesis (ver apartado 4.8), debe valorarse este riesgo frente al beneficio que se derivará del tratamiento (con epoyetina alfa), especialmente en los pacientes con cáncer y con un riesgo aumentado de episodios vasculares trombóticos, como la obesidad y en los pacientes con antecedentes de EVT (p. ej.: trombosis venosa profunda o la embolia pulmonar). Se diseñó un estudio de investigación (estudio BEST) en mujeres con cáncer de mama metastásico para determinar si el tratamiento con epoyetina alfa durante un periodo más amplio que el necesario para la corrección de la anemia pudiera mejorar los resultados del tratamiento. En ese estudio, la incidencia de acontecimientos tromboembólicos mortales fue más alta en las pacientes que recibieron epoyetina alfa que en las que recibieron placebo (ver apartado 5.1).

Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor

En los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor, deberá establecerse la causa de la anemia y debe tratarse, si es posible, antes del inicio del tratamiento con epoyetina alfa. Los episodios trombóticos pueden ser un riesgo en esta población y deberá valorarse frente al beneficio que se obtendrá del tratamiento.

Los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor deben recibir profilaxis antitrombótica suficiente, ya que los episodios trombóticos y vasculares pueden producirse en pacientes quirúrgicos, especialmente los que padecen una enfermedad cardiovascular de fondo. Además, debe tenerse especial precaución en los pacientes con predisposición para la aparición de trombosis venosa profunda (TVP). Además, en los pacientes con niveles de hemoglobina inicial de > 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad de que el tratamiento con epoyetina alfa pueda asociarse a un aumento del riesgo de episodios trombóticos o vasculares postoperatorios. Por lo tanto, no debe emplearse en los pacientes con una hemoglobina inicial > 13 g/dl.

9 Potencial de crecimiento tumoral

Las eritropoyetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de los glóbulos rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad de células tumorales. Al igual que con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación de que las epoyetinas puedan estimular el crecimiento de cualquier tipo de tumores. En varios ensayos controlados, no se ha comprobado que las epoyetinas mejoren la supervivencia total ni que disminuyan el riesgo de progresión del tumor en los pacientes con anemia asociada al cáncer.

En ensayos clínicos controlados, el uso de Epoyetina alfa y de otros estimuladores de la eritropoyesis ha demostrado:

- Disminución del control locorregional en los pacientes con cáncer avanzado de la cabeza y el cuello, que reciben radioterapia, cuando se administra para lograr un objetivo de hemoglobina superior a 14 g/dl (8,7 mmol/l).

- Un acortamiento de la supervivencia total y un aumento de las muertes atribuidas a la progresión de la enfermedad a los cuatro meses en los pacientes con cáncer de mama que reciben quimioterapia cuando se administra para lograr un objetivo de hemoglobina de 12 a 14 g/dl (7,5 a 8,7 mmol/l).

- Un aumento del riesgo de fallecimiento cuando se administra para lograr un objetivo de hemoglobina de 12 g/dl (7,5 mmol/l) en los pacientes con enfermedad maligna activa que no reciben ni quimioterapia ni radioterapia. Los estimuladores de la eritropoyesis no están indicados en esta población de pacientes.

Excipientes

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis, esto es, esencialmente "exento de sodio".

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No existen evidencias que indiquen que el tratamiento con epoyetina alfa altera el metabolismo de con otros medicamentos. Sin embargo, puesto que la ciclosporina se fija a los eritrocitos, existe la posibilidad de interacción. Si la epoyetina alfa se administra concomitantemente con ciclosporina, debe vigilarse las concentraciones sanguíneas de ciclosporina y la dosis de ciclosporina debe ajustarse a medida que el hematocrito aumente.

No existen evidencias que indiquen una interacción entre la epoyetina alfa y el G-CSF o el GM-CSF en lo que respecta a la diferenciación hematológica o la proliferación de muestras de biopsia de tumor in vitro.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes y bien controlados en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3).

En consecuencia: En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la epoyetina alfa debe utilizarse en el embarazo sólo si los beneficios potenciales superan a los riesgos potenciales para el feto.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Binocrit sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es nula.

4.8 Reacciones adversas

La reacción adversa más frecuente es un aumento de la presión arterial o un empeoramiento de la hipertensión existente. Pueden producirse crisis hipertensivas con síntomas de tipo encefalopatía. Debe prestarse atención a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor punzante, ya que pueden considerarse como una señal de advertencia.

Generales

Se han descrito erupciones cutáneas inespecíficas asociadas a la epoyetina alfa.

Pueden producirse síntomas "de tipo gripal", como cefaleas, dolores articulares, sensación de debilidad, mareos y cansancio, especialmente al inicio del tratamiento.

Se ha observado trombocitosis, pero su frecuencia es muy rara (ver apartado 4.4).

En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos, incluidos los pacientes que reciben epoyetina alfa, se han comunicado episodios trombóticos y vasculares, como isquemia del miocardio, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares (hemorragia cerebral e infarto cerebral), ataques isquémicos transitorios, trombosis venosa profunda, trombosis arterial, embolia pulmonar, aneurismas, trombosis de la retina y obstrucción de un riñón artificial.

Se han comunicado de manera rara reacciones de hipersensibilidad con epoyetina alfa, incluidos casos aislados de angiedema y reacción anafiláctica.

Se ha descrito eritroblastopenia mediada por anticuerpos (AEP) después de meses o años de tratamiento con epoyetina alfa. En la mayoría de estos pacientes, se han observado anticuerpos frente a eritropoyetinas (ver secciones 4.3 y 4.4 ­Aplasia eritrocítica pura).

Pacientes adultos y pediátricos en hemodiálisis, los pacientes adultos en diálisis peritoneal y los pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis

La reacción adversa más frecuente observada durante el tratamiento con epoyetina alfa es un aumento dosis dependiente de la presión arterial o un empeoramiento de la hipertensión existente. Estos aumentos de la presión arterial pueden tratarse con medicamentos. Además, se recomienda la monitorización de la presión arterial, sobre todo al inicio del tratamiento. Se han producido también las siguientes reacciones en pacientes aislados con presión arterial normal o baja: crisis hipertensivas con síntomas de tipo encefalopatía (p. ej.: cefaleas y estado de confusión) y convulsiones tonicoclónicas generalizadas, que requieren la atención inmediata de un médico y cuidados médicos intensivos. Debe prestarse atención especial a las cefaleas súbitas, de tipo migrañoso, con dolor punzante, ya que pueden considerarse como una señal de advertencia.

Puede producirse trombosis del puente vascular (shunt), especialmente en los pacientes que tienen una tendencia a la hipotensión o cuyas fístulas arteriovenosas presentan complicaciones (p. ej.: estenosis, aneurismas, etc.). En estos pacientes se recomiendan la revisión temprana del puente y la profilaxis de la trombosis, por ejemplo, mediante la administración de ácido acetilsalicílico.

Pacientes adultos con cáncer y con anemia sintomática que reciben quimioterapia

En los pacientes tratados con epoyetina alfa puede producirse hipertensión. En consecuencia, deberán monitorizarse estrechamente los niveles de hemoglobina y la presión arterial.

En los pacientes que reciben fármacos eritropoyéticos se ha observado un aumento de la incidencia de episodios vasculares trombóticos (ver apartado 4.4 y sección 4.8 ­ Generalidades).

Pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor

En los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor, con una hemoglobina inicial de entre 10 y 13 g/dl, la incidencia de episodios trombóticos y vasculares (la

11 mayoría de los cuales fueron TVP), en la población total de pacientes de los ensayos clínicos, pareció ser similar en los diferentes grupos de dosificación de epoyetina alfa y en el grupo que recibió placebo, aunque la experiencia clínica es limitada.

Además, en los pacientes con una hemoglobina inicial de > 13 g/dl, no puede excluirse la posibilidad de que el tratamiento con epoyetina alfa pueda asociarse a un aumento del riesgo de episodios trombóticos o vasculares postoperatorios.

4.9 Sobredosis

El margen terapéutico de la epoyetina alfa es muy amplio. La sobredosis de epoyetina alfa puede producir efectos que son derivados de los efectos farmacológicos de la hormona. Puede realizarse una flebotomía si se produce una concentración excesivamente alta de hemoglobina. Pueden proporcionarse las medidas adicionales de apoyo que sean necesarias.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: antianémico, código ATC: B03XA01

La eritropoyetina es una glucoproteína que estimula la formación de eritrocitos a partir de precursores del compartimento de células madre, actuando como factor estimulante de la mitosis y hormona de diferenciación.

El peso molecular aparente de la eritropoyetina es de 32.000 a 40.000 daltons. La fracción proteica de la molécula contribuye a aproximadamente el 58% y consiste en 165 aminoácidos. Las cuatro cadenas de carbohidratos están unidas mediante enlaces N-glucosídicos y un enlace O-glucosídico a la proteína. La epoyetina alfa obtenida por tecnología génica, se glucosila y es idéntica en su composición de aminoácidos y carbohidratos a la eritropoyetina humana endógena que se ha aislado de la orina de pacientes anémicos.

Binocrit tiene la pureza más alta posible, conforme al estado actual de la ciencia. En particular, no se detectan residuos de la línea celular usada para la producción a las concentraciones del principio activo que se utilizan en los seres humanos.

Se ha demostrado la eficacia biológica de la epoyetina alfa en diversos modelos animales in vivo (ratas normales y anémicas, ratones policitémicos). El número de eritrocitos, los valores de Hb y los recuentos de reticulocitos aumentan después de la administración de epoyetina alfa, al igual que la tasa de incorporación de 59Fe.

Se ha observado un aumento de la incorporación de 3H-timidina en células eritroides nucleadas de bazo in vitro (cultivo de células de bazo de ratón), después de la incubación con epoyetina alfa.

Podría demostrarse, con ayuda de cultivos de células de la médula ósea humana, que la epoyetina alfa estimula la eritropoyesis específicamente y no afecta a la leucopoyesis. No se pudieron detectar efectos citotóxicos de la epoyetina alfa sobre las células de la médula ósea.

En tres ensayos controlados con placebo, se incluyeron 721 pacientes con cáncer, que recibían quimioterapia sin platino; 389 pacientes con neoplasias malignas hematológicas (221 con mieloma múltiple, 144 con linfoma no Hodgkin y 24 otras neoplasias malignas hematológicas) y 332 con tumores sólidos (172 de mama, 64 ginecológicos, 23 de pulmón, 22 de próstata, 21 digestivos y 30 de otros tipos de tumores). En dos ensayos a gran escala, abiertos, se incluyeron 2.697 pacientes con cáncer, que recibían quimioterapia sin platino; 1.895 con tumores sólidos (683 de mama, 260 de pulmón, 174 ginecológicos, 300 digestivos y 478 de otros tipos de tumores) y 802 con neoplasias malignas hematológicas.

12 En un ensayo clínico prospectivo, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en 375 pacientes anémicos con diversas neoplasias malignas no mieloides, que recibieron quimioterapia sin platino, hubo una reducción significativa de las secuelas relacionadas con la anemia (p. ej.: fatiga, disminución de la energía y reducción de la actividad), que se midieron mediante los siguientes instrumentos y escalas: Escala general de Evaluación funcional del tratamiento del cáncer-anemia (FACT-An), Escala de fatiga FACT-An y Escala lineal analógica del cáncer (CLAS). Otros dos ensayos clínicos más pequeños, aleatorizados y controlados con placebo no mostraron una mejoría significativa de los parámetros de calidad de vida en la escala EORTC-QLQ-C30 o en la CLAS, respectivamente.

La eritropoyetina es un factor de crecimiento que estimula principalmente la producción de glóbulos rojos. Los receptores de la eritropoyetina pueden expresarse en la superficie de una variedad de células tumorales.

Se han examinado la supervivencia y la progresión de los tumores en cinco ensayos controlados, a gran escala, con un total de 2833 pacientes, de los cuales cuatro fueron ensayos doble ciego y controlados con placebo, y uno fue un ensayo abierto. En los ensayos se incluyó a pacientes que recibían quimioterapia (dos ensayos) o se usaron poblaciones de pacientes en las que no están indicados los estimuladores de la eritropoyesis: anemia en los pacientes que no reciben quimioterapia, y pacientes con cáncer de cabeza y cuello que reciben radioterapia. El objetivo de la concentración de hemoglobina en dos ensayos fue > 13 g/dl; en los tres ensayos restantes, 12 a 14 g/dl. En el ensayo abierto no hubo ninguna diferencia en la supervivencia total entre los pacientes tratados con eritropoyetina humana recombinante y los controles. En los cuatro ensayos controlados con placebo, las razones de riesgo de supervivencia total variaron entre 1,25 y 2,47, a favor de los controles. Estos ensayos han demostrado un exceso de mortalidad concluyente, inexplicado y estadísticamente significativo en los pacientes que sufren anemia asociada a diversos tipos frecuentes de cáncer que recibieron eritropoyetina humana recombinante, en comparación con los controles. El resultado de supervivencia total en los ensayos clínicos no se pudo explicar satisfactoriamente por las diferencias en la incidencia de trombosis y las complicaciones relacionadas entre los pacientes que recibieron eritropoyetina humana recombinante y los del grupo placebo.

Se ha realizado también una revisión sistemática con más de 9.000 pacientes con cáncer que participaron en 57 ensayos clínicos. El metaanálisis de los datos de supervivencia total produjo una estimación de punto de la razón de riesgos de 1,08 a favor de los controles (IC 95%: 0,99, 1,18; 42 ensayos clínicos y 8167 pacientes). Se observó un aumento del riesgo relativo de acontecimientos tromboembólicos (RR 1,67, IC 95%: 1,35, 2,06, 35 ensayos clínicos y 6769 pacientes) en los pacientes tratados con eritropoyetina humana recombinante. Hay un mayor riesgo de acontecimientos tromboembólicos en los pacientes con cáncer tratados con eritropoyetina humana recombinante y no puede excluirse una repercusión negativa en la supervivencia total. No está claro el grado en que estos resultados pudieran aplicarse a la administración de eritropoyetina humana recombinante a los pacientes con cáncer, tratados con quimioterapia para alcanzar concentraciones de hemoglobina inferiores a 13 g/dl, ya que en los datos examinados se incluyeron pocos pacientes con estas características.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Vía intravenosa

La determinación de epoyetina alfa después de la administración de varias dosis por vía intravenosa reveló una semivida de aproximadamente cuatro horas en voluntarios normales y una semivida algo más prolongada en pacientes con insuficiencia renal, de aproximadamente cinco horas. En niños se ha descrito una semivida de aproximadamente seis horas.

Vía subcutánea

Después de la inyección subcutánea, las concentraciones de epoyetina alfa en suero son mucho más bajas que las concentraciones alcanzadas después de la inyección intravenosa; las concentraciones aumentan lentamente y alcanzan un valor máximo entre 12 y 18 horas después de la administración de

13 la dosis. El valor máximo es siempre inferior al valor máximo alcanzado por la vía intravenosa (aproximadamente 1/20 del valor). No hay acumulación: las concentraciones permanecen iguales, sean determinadas 24 horas después de la primera inyección o 24 horas después de la última inyección. La semivida es difícil de evaluar con la vía subcutánea y se calcula que es de aproximadamente 24 horas. La biodisponibilidad de la epoyetina alfa inyectada por vía subcutánea es mucho más baja que cuando se administra por vía intravenosa: aproximadamente el 20%.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

En algunos estudios toxicológicos preclínicos en perros y ratas, pero no en monos, el tratamiento con epoyetina alfa se asoció a fibrosis subclínica de la médula ósea (la fibrosis de la médula ósea es una complicación conocida de la insuficiencia renal crónica en los seres humanos y puede estar relacionada con hiperparatiroidismo secundario o factores desconocidos. La incidencia de fibrosis de la médula ósea no aumentó en un ensayo en pacientes en hemodiálisis que recibieron tratamiento con epoyetina alfa durante tres años, en comparación con un grupo control de pacientes sometidos a diálisis, que no habían recibido tratamiento con epoyetina alfa.).

En estudios en animales, se ha demostrado que la epoyetina alfa reduce el peso corporal fetal, retrasa la osificación y aumenta la mortalidad fetal cuando se administra a dosis semanales de aproximadamente 20 veces la dosis semanal recomendada para el ser humano. Estos cambios se interpretaron como secundarios a una disminución del aumento de peso corporal materno.

La epoyetina alfa no mostró ningún cambio en las pruebas de mutagenicidad en cultivos de células bacterianas y de mamíferos, y en la prueba de micronúcleos in vivo en ratones.

No se han realizado estudios de carcinogenia a largo plazo. Hay resultados contradictorios en la bibliografía acerca de si las eritropoyetinas pueden desempeñar una función importante como proliferadores tumorales. Estos resultados publicados se basan en observaciones in vitro de muestras de tumores humanos, pero su significación es indeterminada en la situación clínica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Fosfato dihidrógeno de sodio dihidratado Fosfato disódico dihidratado Cloruro de sodio Glicina Polisorbato 80 Agua para preparaciones inyectables Ácido clorhídrico (para el ajuste del pH) Hidróxido de sodio (para el ajuste del pH)

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

6.3 Período de validez

2 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar y transportar refrigerado (entre 2 °C y 8 °C). No congelar. Mantener la jeringa precargada en el embalaje exterior para protegerla de la luz.

14 Para su uso ambulatorio, el paciente puede sacar Binocrit de la nevera y conservarla a una temperatura no superior a 25 °C durante un período único de hasta tres días.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Jeringas precargadas (vidrio de tipo I), con émbolo (goma con lado de Teflon), selladas en un blister. Las jeringas contienen 0,5 ml (1000 UI) de solución.

Las jeringas están grabadas con anillos de graduación y el volumen de llenado está indicado por una etiqueta adhesiva, a fin de permitir el uso parcial si es necesario.

Envase de 1 ó 6 jeringas. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Binocrit no debe utilizarse - si la solución está turbia o si hay partículas en ella. - si el precinto está roto. - si la solución se ha congelado accidentalmente.

Las jeringas precargadas están listas para usar (ver apartado 4.2 ­ Forma de administración). Después de la inyección de la cantidad necesaria de la solución de la jeringa precargada, desechar el contenido restante. La jeringa precargada no debe agitarse.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl Austria

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/07/410/001 EU/1/07/410/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

28 de agosto de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Binocrit, 2000 UI/1 ml, solución inyectable en una jeringa precargada

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml de solución contiene 2000 UI de epoyetina alfa,* y corresponde a 16,8 microgramos por ml. 1 jeringa precargada de 1 ml contiene 2000 unidades internacionales (UI), y corresponde a 16,8 microgramos de epoyetina alfa.

* Producido en la línea celular CHO, mediante tecnología de ADN recombinante.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable en una jeringa precargada

Solución transparente e incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento de la anemia sintomática asociada a la insuficiencia renal crónica (IRC) en los pacientes adultos y pediátricos:

- Tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica en pacientes pediátricos y adultos en hemodiálisis, y pacientes adultos en diálisis peritoneal (ver apartado 4.4).

- Tratamiento de la anemia grave de origen renal acompañada de síntomas clínicos en pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis (ver apartado 4.4).

Tratamiento de la anemia y reducción de las necesidades de transfusión en pacientes adultos que reciben quimioterapia para tumores sólidos, linfoma maligno o mieloma múltiple, y con riesgo de transfusión, según la evaluación del estado general del paciente (p. ej.: estado cardiovascular, anemia previa al principio de la quimioterapia).

Binocrit puede emplearse para reducir la necesidad de llevar a cabo alotransfusiones de sangre previas a una cirugía ortopédica electiva mayor en pacientes adultos sin deficiencia de hierro, que tienen mayor riesgo de complicaciones por la transfusión. El uso deberá restringirse a los pacientes con anemia moderada (p. ej.: hemoglobina (Hb) de 10 a 13 g/dl) que no tienen un programa de predonación autóloga disponible y con una pérdida esperada de sangre de 900 a 1800 ml.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Binocrit tiene que iniciarse bajo la supervisión de médicos con experiencia en el tratamiento de las indicaciones anteriores.

Posología

Tratamiento de la anemia sintomática en los pacientes adultos y pediátricos con insuficiencia renal crónica:

En los pacientes con insuficiencia renal crónica, el medicamento debe administrarse por vía intravenosa (ver apartado 4.4).

La concentración de hemoglobina que se necesita es de 10 a 12 g/dl (6,2 a 7,5 mmol/l), excepto en los pacientes pediátricos, en los que la concentración de hemoglobina deberá ser de 9,5 y 11 g/dl (de 5,9 a 6,8 mmol/l).

Los síntomas y las secuelas de la anemia pueden variar con la edad, el sexo y la carga total de la enfermedad; es necesario que el médico evalúe la evolución y el estado clínicos del paciente. Binocrit debe administrarse por vía intravenosa a fin de aumentar la hemoglobina a un valor no superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Debe evitarse un aumento de la hemoglobina superior a 2 g/dl (1,25 mmol/l) durante más de cuatro semanas. Si esto ocurre, deben hacerse los ajustes de la dosis que sean convenientes. Debido a la variabilidad intrapaciente, pueden observarse valores individuales y ocasionales de la hemoglobina superiores e inferiores al valor deseado para un paciente. La variabilidad de la hemoglobina debe abordarse por medio de la gestión de las dosis, teniendo en cuenta un objetivo de valores de la hemoglobina comprendido en un intervalo de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

En los pacientes pediátricos, los límites recomendados del objetivo de la hemoglobina son 9,5 y 11 g/dl (5,9 y 6,8 mmol/l).

Deberá evitarse un valor sostenido superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Si la hemoglobina aumenta más de 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes, o si la hemoglobina sostenida es superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), reduzca la dosis de epoyetina alfa en un 25%. Si la hemoglobina es superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l), interrumpa el tratamiento hasta que descienda a menos de 12 g/dl (7,5 mmol/l) y, luego, reinicie el tratamiento con epoyetina alfa a una dosis un 25% inferior a la cantidad anterior.

Se debe vigilar estrechamente a los pacientes a fin de asegurarse de que se emplee la dosis mínima aprobada de epoyetina alfa para proporcionar un control adecuado de los síntomas de la anemia.

Deberá evaluarse el nivel de hierro, antes y durante el tratamiento; si es necesario, debe administrase tratamiento y suplementos de hierro. Además, antes de iniciar el tratamiento con epoyetina alfa, deberán excluirse otras causas de anemia, como deficiencia de vitamina B12 o folato. La ausencia de respuesta al tratamiento con epoyetina alfa puede tener las siguientes causas: deficiencia de hierro, folato o vitamina B12; intoxicación por aluminio; infecciones intercurrentes; episodios inflamatorios o traumáticos; pérdida de hemoglobina; hemólisis y fibrosis de la médula ósea con cualquier origen.

Pacientes adultos en hemodiálisis:

El tratamiento se divide en dos fases:

Fase de corrección: 50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la dosis debe hacerse en pasos de al menos cuatro semanas. En cada paso, el aumento o la reducción de la dosis deberá ser de 25 UI/kg, tres veces por semana.

Fase de mantenimiento: Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl (de 6,2 a 7,5 mmol/l). La dosis semanal total recomendada es de entre 75 y 300 UI/kg, administrado por vía intravenosa. Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja (< 6 g/dl ó < 3,75 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya anemia inicial es menos grave (Hb > 8 g/dl ó > 5 mmol/l).

Pacientes pediátricos en hemodiálisis: El tratamiento se divide en dos fases:

Fase de corrección: 50 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. En caso de que sea necesario un ajuste de la dosis debe hacerse en pasos de 25 UI/kg tres veces por semana, a intervalos de al menos cuatro semanas, hasta alcanzar el objetivo deseado.

Fase de mantenimiento: Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 9,5 y 11 g/dl (de 5,9 a 6,8 mmol/l). Por lo general, los niños con un peso inferior a 30 kg requieren dosis de mantenimiento más altas que los niños con un peso superior a 30 kg y que los adultos.

Se observaron las siguientes dosis de mantenimiento en ensayos clínicos después de seis meses de tratamiento:

Dosis (UI/kg administrada 3x /semana) Peso (kg) Mediana < 10 100 75 - 150 10 - 30 75 60 - 150 > 30 33 30 - 100

Los datos clínicos disponibles sugieren que aquellos pacientes cuya hemoglobina inicial es muy baja (< 6,8 g/dl ó < 4,25 mmol/l) pueden precisar dosis de mantenimiento más altas que aquellos cuya anemia inicial es menos grave (Hb > 6,8 g/dl ó > 4,25 mmol/l).

Pacientes adultos en diálisis peritoneal: El tratamiento se divide en dos fases:

Fase de corrección: Dosis inicial, de 50 UI/kg, dos veces por semana, por vía intravenosa.

Fase de mantenimiento: Ajustar la dosis a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl (de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 25 y 50 UI/kg, dos veces por semana, en dos inyecciones iguales.

Pacientes adultos con insuficiencia renal que aún no se someten a diálisis: El tratamiento se divide en dos fases:

Fase de corrección: Dosis inicial de 50 UI/kg tres veces por semana, por vía intravenosa, seguida, si es necesario, de un aumento de la dosis con incrementos de 25 UI/kg (tres veces por semana), hasta alcanzar el objetivo deseado (esto deberá hacerse en pasos de al menos cuatro semanas).

Fase de mantenimiento: Ajustar la dosis, a fin de mantener los valores de hemoglobina al nivel deseado: Hb entre 10 y 12 g/dl (de 6,2 a 7,5 mmol/l). Dosis de mantenimiento entre 17 y 33 UI/kg, tres veces por semana, por vía intravenosa. La dosis máxima no deberá ser superior a 200 UI/kg tres veces por semana.

Tratamiento de los pacientes con anemia inducida por la quimioterapia:

La epoyetina alfa debe administrarse a los pacientes con anemia por vía subcutánea (por ejemplo, concentración de hemoglobina 10 g/dl (6,2 mmol/l). Los síntomas y las secuelas de la anemia pueden variar con la edad, el sexo y la carga total de la enfermedad; es necesario que el médico evalúe la evolución y el estado clínico del paciente. Debido a la variabilidad intrapaciente, pueden observarse valores individuales y ocasionales de la hemoglobina superiores e inferiores al valor deseado para un paciente. La variabilidad de la hemoglobina debe abordarse por medio de la gestión de las dosis, teniendo en cuenta un objetivo de valores de la hemoglobina comprendido en un intervalo de 10 g/dl (6,2 mmol/l) a 12 g/dl (7,5 mmol/l). Deberá evitarse un valor sostenido de la hemoglobina superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l); a continuación, se describe una guía para realizar un ajuste correcto de las dosis cuando se observan valores de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7,5 mmol/l).

Se debe vigilar estrechamente a los pacientes a fin de asegurarse de que se emplee la dosis mínima aprobada de epoyetina alfa para proporcionar un control adecuado de los síntomas de la anemia.

El tratamiento con epoyetina alfa deberá continuar hasta un mes después del fin de la quimioterapia.

La dosis inicial es 150 UI/kg, administrada por vía subcutánea tres veces por semana. Como alternativa, la epoyetina alfa puede administrase a una dosis inicial de 450 UI/kg, por vía subcutánea, una vez a la semana. Si la hemoglobina ha aumentado por lo menos en 1 g/dl (0,62 mmol/l) o si el recuento de reticulocitos ha aumentado 40.000 células/microlitro (µl) por encima del valor inicial después de cuatro semanas de tratamiento, la dosis deberá mantenerse a 150 UI/kg, tres veces por semana, ó 450 UI/kg una vez a la semana. Si el aumento de la hemoglobina es < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor inicial, la dosis debe aumentarse a 300 UI/kg tres veces por semana. Si, después de otras cuatro semanas de tratamiento, a 300 UI/kg tres veces por semana, la hemoglobina ha aumentado 1 g/dl ( 0,62 mmol/l) o si el recuento de reticulocitos ha aumentado 40.000 células/µl, la dosis deberá mantenerse a 300 UI/kg tres veces por semana. Sin embargo, si la hemoglobina ha aumentado < 1 g/dl (< 0,62 mmol/l) y el recuento de reticulocitos ha aumentado < 40.000 células/µl por encima del valor inicial, la respuesta al tratamiento con epoyetina alfa es improbable y el tratamiento deberá suspenderse.

La pauta de dosificación recomendada se describe en el siguiente diagrama:

durante 4 semanas

Aumento del recuento de reticulocitos 40.000/µl Aumento del recuento de reticulocitos ó aumento de Hb 1 g/d y aumento de Hb < 1 g/dl

Aumento del recuento de reticulocitos 40.000/µl ó aumento de Hb 1 g/dl

Aumento del recuento de reticulocitos

Suspender el tratamiento

Ajuste de la posología para mantener una concentración de hemoglobina entre 10 g/dl y 12 g/dl: Si la hemoglobina aumenta más de 2 g/dl (1,25 mmol/l) al mes, o si la hemoglobina es superior a 12 g/dl (7,5 mmol/l), la dosis debe reducirse aproximadamente un 25 a 50%. Si la hemoglobina es superior a 13 g/dl (8,1 mmol/l) , interrumpa el tratamiento hasta que descienda a 12 g/dl (7,5 mmol/l) y, después, reinicie el tratamiento con epoyetina alfa a una dosis un 25% inferior a la dosis anterior.

Tratamiento de los pacientes adultos programados para cirugía ortopédica electiva:

Deberá usarse la vía de administración subcutánea.

La dosis recomendada es de 600 UI/kg de epoyetina alfa, administrada semanalmente durante tres semanas (días 21, 14 y 7) antes de la intervención y en el día de la intervención (día 0). En los casos en los que hay una necesidad médica de acortar el tiempo previo a la intervención quirúrgica a menos de tres semanas, deberán administrarse 300 UI/kg de epoyetina alfa durante diez días consecutivos antes de la intervención quirúrgica, en el día de la intervención quirúrgica y durante cuatro días inmediatamente después. Si se realizan evaluaciones hematológicas durante el período preoperatorio, y la concentración de hemoglobina es igual o superior a 15 g/dl, la administración de epoyetina alfa deberá suspenderse y no deberán administrarse más dosis adicionales.

Debe asegurarse que, al inicio del tratamiento, los pacientes no tengan deficiencia de hierro.

Todos los pacientes que reciben tratamiento con epoyetina alfa deberán recibir suplementos suficientes de hierro (p. ej.: suplementos de hierro oral de 200 mg Fe2+ diarios) durante todo el periodo de

tratamiento con epoyetina alfa. La administración de suplementos de hierro deberá iniciarse antes del tratamiento con epoyetina alfa, a fin de conseguir unos depósitos de hierro suficientes.

Forma de administración

Binocrit es un producto estéril pero no conservado, para un solo uso. Debe administrarse la cantidad necesaria. Este medicamento no debe administrarse por perfusión intravenosa, ni debe mezclarse con con otros medicamentos.

1. Inyección intravenosa: durante al menos de uno a cinco minutos, dependiendo de la dosis total. En los pacientes en hemodiálisis, puede administrarse una inyección en bolo durante la sesión de diálisis, a través de un punto de entrada venoso adecuado en la vía de diálisis. O bien, la inyección puede administrarse al final de la sesión de diálisis, por medio del tubo de la aguja de la fístula, seguido de 10 ml de solución salina isotónica para purgar el tubo y asegurar una inyección satisfactoria del producto en la circulación. Es preferible una inyección más lenta en los pacientes que reaccionan al tratamiento con síntomas "de tipo gripal". 2. Inyección subcutánea: en general, no deberá sobrepasarse un volumen máximo de 1 ml en un lugar de inyección. En caso de volúmenes más grandes, debe elegirse más de un lugar para la inyección. Las inyecciones se administran en los muslos o en la pared abdominal anterior. En los pacientes con insuficiencia renal crónica, Binocrit no debe administrarse por vía subcutánea. Debe emplearse la vía intravenosa (ver apartado 4.4 ­ pacientes con insuficiencia renal crónica).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Los pacientes que presentan aplasia eritrocítica pura (AEP) después del tratamiento con cualquier eritropoyetina no deberán recibir Binocrit ni ninguna otra eritropoyetina (ver apartado 4.4 - Aplasia Eritrocítica Pura).

Hipertensión no controlada.

Pacientes que, por cualquier razón, no pueden recibir profilaxis antitrombótica adecuada.

El empleo de epoyetina alfa en los pacientes programados para una intervención quirúrgica ortopédica electiva mayor y que no participan en un programa de predonación de sangre autóloga está contraindicado en los pacientes con enfermedad coronaria, arterial periférica, carotídea o vascular cerebral grave, incluidos los pacientes con infarto de miocardio o accidente vascular cerebral reciente.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Generales

En todos los pacientes que reciben epoyetina alfa, debe monitorizarse y controlarse estrechamente la presión arterial según sea necesario. La epoyetina alfa deberá emplearse con precaución en presencia de hipertensión no tratada, tratada insuficientemente o deficientemente controlable. Puede ser necesario añadir o aumentar el tratamiento antihipertensivo. Si la presión arterial no puede controlarse, el tratamiento con epoyetina alfa deberá suspenderse.

La epoyetina alfa debe emplearse con precaución en presencia de epilepsia e insuficiencia hepática crónica.

Durante el tratamiento con epoyetina alfa, puede haber un aumento moderado dosis-dependiente del recuento de plaquetas, dentro de los límites normales. El recuento vuelve a su nivel anterior durante el transcurso del tratamiento. Se recomienda monitorizar el recuento de plaquetas con regularidad durante las ocho primeras semanas de tratamiento.

21 Todas las demás causas de anemia (deficiencia de hierro, hemólisis, pérdida de sangre, deficiencia de vitamina B12 o folato) deben tenerse en cuenta y tratarse antes de iniciar el tratamiento con epoyetina alfa. En la mayoría de los casos, los valores de ferritina en el suero descienden simultáneamente con el volumen de células empaquetadas. A fin de asegurar una respuesta óptima a la epoyetina alfa, deben asegurarse unos depósitos suficientes de hierro: suplementos de hierro, p. ej.: Se recomiendan de 200 a 300 mg Fe2+/día por vía oral (de 100 a - 200 mg Fe2+/día en los pacientes pediátricos) para los pacientes con insuficiencia renal crónica cuyos valores de ferritina en suero sean inferiores a 100 ng/ml. Se recomiendan suplementos de hierro por vía oral de 200 a 300 mg Fe2+/día para todos los - pacientes con cáncer cuya saturación de transferrina sea inferior al 20%.

Todos estos factores relativos a la anemia también deberán tenerse en cuenta cuidadosamente al decidir si se va a aumentar la dosis de epoyetina alfa en los pacientes con cáncer.

En el entorno periquirúrgico deben aplicarse siempre las buenas prácticas de tratamiento.

Aplasia eritrocítica pura (AEP) La AEP mediada por anticuerpos se ha descrito en casos muy raros, después de meses o años de tratamiento con eritropoyetina por vía subcutánea. En los pacientes que presentan una falta súbita de eficacia, caracterizada por un descenso de la hemoglobina (1 a 2 g/dl al mes) con un aumento de la necesidad de transfusiones, deberá realizarse un recuento de reticulocitos, y deberán investigarse las causas típicas de ausencia de respuesta (deficiencia de p. ej.: hierro, folato o vitamina B12, intoxicación por aluminio, infección o inflamación, pérdida de sangre y hemólisis).

Si el recuento de reticulocitos corregido según la anemia (es decir el "índice" de reticulocitos) es bajo (< 20.000/mm3 ó < 20.000/microlitro ó < 0,5%), los recuentos de plaquetas y leucocitos son normales, y si no se han encontrado otras causas de pérdida del efecto, deberán determinarse los anticuerpos anti-eritropoyetina y debe plantearse el examen de la médula ósea para el diagnóstico de la AEP.

Si se sospecha una AEP mediada por anticuerpos anti-eritropoyetina, el tratamiento con Binocrit deberá suspenderse inmediatamente. No debe comenzarse ningún otro tratamiento eritropoyético a causa del riesgo de reacción cruzada. Cuando esté indicado puede administrarse a los pacientes el tratamiento adecuado, por ejemplo, transfusiones de sangre.

Pacientes con insuficiencia renal crónica

Los datos de inmunogenia correspondientes a la administración por la vía subcutánea de Binocrit en pacientes con riesgo de AEP inducida por anticuerpos, es decir, los pacientes con anemia renal, no son suficientes. Por lo tanto, en los pacientes con anemia renal, el producto debe administrarse por vía intravenosa.

En los pacientes con insuficiencia renal crónica, la concentración de mantenimiento de hemoglobina no debe sobrepasar el límite superior del objetivo de la concentración de hemoglobina recomendada en la sección 4



Prospectos de medicamentos.