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BETAFERON 0,3MG (9,6MUI) 15 INYECTABLES








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: INTERFERON BETA
Codigo Nacional: 679464
Codigo Registro: 95003001
Nombre de presentacion: BETAFERON 0,3MG (9,6MUI) 15 INYECTABLES
Laboratorio: SCHERING AG
Fecha de autorizacion: 1996-03-01
Estado: Anulado
Fecha de estado: 2004-04-27

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBREDEL MEDICAMENTO

Betaferon 250 microgramos/ml, polvo y disolvente para solución inyectable.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Interferón beta-1b * recombinante 250 microgramos (8,0 millones de UI) por ml de solución reconstituida.

Betaferon contiene 300 microgramos (9,6 millones de UI) de interferón beta-1b recombinante por vial.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo estéril, blanco o casi blanco

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Betaferon está indicado para el tratamiento de: - pacientes que presentan un único episodio desmielinizante, con un proceso inflamatorio activo, si es lo suficientemente grave como para justificar un tratamiento con corticosteroides intravenosos, si se han excluido otros diagnósticos, y si se determina que hay un riesgo elevado de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (ver apartado 5.1). - pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante y dos o más recaídas en los dos últimos años. - pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva que presentan enfermedad activa, demostrada por la aparición de recaídas.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Betaferon deberá iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de esta enfermedad.

Adultos: La dosis recomendada de Betaferon es de 250 microgramos (8,0 millones de UI), correspondiente a 1 ml de solución reconstituida (ver apartado 6.6), inyectada por vía subcutánea cada dos días.

Niños y adolescentes: No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Sin embargo, los limitados datos publicados sugieren que el perfil de seguridad en los adolescentes de 12 a 16 años tratados con 8,0 millones de UI de Betaferon por vía subcutánea en días alternos es similar al observado en los adultos. No hay información sobre el uso de Betaferon en niños menores de 12 años y, por lo tanto, Betaferon no debe emplearse en esta población.

En general, se recomienda ajustar la dosis al iniciar el tratamiento. Se debe comenzar con 62,5 microgramos (0,25 ml) por vía subcutánea en días alternos e ir aumentando paulatinamente hasta una dosis de 250 microgramos (1,0 ml) en días alternos (ver Tabla A). El periodo de ajuste de la dosis

* producido por ingeniería genética a partir de una cepa de Escherichia coli. puede modificarse si se presentan reacciones adversas significativas. Para obtener la eficacia adecuada deben alcanzarse dosis de 250 microgramos (1,0 ml) en días alternos. Tabla A: Pauta de ajuste de dosis*

día de tratamiento dosis volumen 1, 3, 5 62,5 microgramos 0,25 ml 7, 9, 11 125 microgramos 0,5 ml 13, 15, 17 187,5 microgramos 0,75 ml 19 250 microgramos 1,0 ml * El periodo de ajuste de dosis puede modificarse si se presentan reacciones adversas significativas.

No está completamente establecida la dosis óptima.

A día de hoy, no se conoce durante cuánto tiempo debe ser tratado el paciente. Se dispone de datos de seguimiento de ensayos clínicos controlados de pacientes con EM (esclerosis múltiple) remitente- recidivante durante un máximo de 5 años y de pacientes con EM secundaria progresiva durante un máximo de 3 años. Para la EM remitente-recidivante se ha demostrado eficacia del tratamiento durante los primeros dos años. Los datos disponibles para los otros tres años son consistentes con una eficacia del tratamiento con Betaferon mantenida durante todo el periodo. Se ha demostrado eficacia durante un periodo de tres años en pacientes con un único acontecimiento clínico sugestivo de esclerosis múltiple.

No se recomienda el tratamiento en pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante que hayan sufrido menos de dos recaídas en los dos años anteriores, ni en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva que no hayan tenido enfermedad activa en los 2 años anteriores.

El tratamiento con Betaferon se debe suspender si el paciente no responde a éste y, por ejemplo, tiene lugar una progresión continua según la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EAED) durante 6 meses o requiere tratamiento adicional con ACTH (hormona adrenocorticotropa o corticotropina) o corticoides en tres ocasiones, como mínimo, durante un período de un año a pesar del tratamiento con Betaferon.

4.3 Contraindicaciones

- Inicio del tratamiento en el embarazo (ver apartado 4.6 Embarazo y lactancia). - Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante, albúmina humana o a cualquier excipiente. - Pacientes con depresión grave y/o ideación suicida (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.8 Reacciones adversas). - Pacientes con hepatopatía descompensada (ver secciones 4.4, 4.5, 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trastornos del sistema inmunológico

La administración de citocinas a pacientes que presentan gammapatía monoclonal preexistente se ha asociado al desarrollo del síndrome de extravasación capilar sistémica con síntomas parecidos al shock y desenlace fatal.

Trastornos gastrointestinales

En casos raros se ha observado pancreatitis con el uso de Betaferon, asociada a menudo a hipertrigliceridemia.

3 Trastornos del sistema nervioso

Betaferon debe administrarse con precaución a los pacientes con trastornos depresivos previos o actuales, particularmente a aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver apartado 4.3). Se sabe que la depresión y la ideación suicida ocurren con mayor frecuencia en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el tratamiento con interferón. Se debe aconsejar a los pacientes tratados con Betaferon que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben ser estrechamente vigilados durante el tratamiento con Betaferon y tratados apropiadamente. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con Betaferon (ver también sección 4.3 y 4.8).

Betaferon se debe administrar con precaución a los pacientes que presentanantecedentes de trastornos convulsivos y a aquellos que reciben tratamiento con anticonvulsivantes, particularmente si su epilepsia no está adecuadamente controlada con el tratamiento anticonvulsivante (ver apartado 4.5 y sección 4.8).

Este producto contiene albúmina humana y, por ello, conlleva un riesgo potencial de transmisión de enfermedades víricas. No puede excluirse un riesgo de transmisión de la enfermedad de Creutzfeld- Jacob (ECJ).

Pruebas de laboratorio

Se recomienda realizar pruebas de la función tiroidea regularmente en pacientes que presentan antecedentes de disfunción tiroidea o cuando esté clínicamente indicado.

Además de aquellas pruebas de laboratorio normalmente requeridas para el seguimiento de pacientes con esclerosis múltiple, antes del inicio, a intervalos regulares tras comenzar el tratamiento con Betaferon, y después periódicamente en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar recuentos hemáticos completos con fórmula leucocitaria, recuentos plaquetarios, y parámetros bioquímicos en sangre, incluyendo pruebas de función hepática (entre ellas, AST (SGOT), ALT (SGPT) y -GT).

Los pacientes con anemia, trombocitopenia o leucopenia (aislada o en cualquier combinación) pueden requerir una vigilancia más frecuente de los recuentos hemáticos completos, con fórmula leucocitaria y recuento plaquetario. Los pacientes que desarrollen neutropenia deberán someterse a un cuidadoso seguimiento por la aparición de fiebre o infección. Se han notificadocasos de trombocitopenia con reducciones importantes del número de plaquetas.

Trastornos hepatobiliares

Con mucha frecuencia, durante los ensayos clínicosse detectaron aumentos asintomáticos de las transaminasas séricas, en la mayoría de los casos moderados y pasajeros, en pacientes tratados con Betaferon. Al igual que con otros interferones beta, raramente se notificódaño hepático grave, incluyendo casos de fallo hepático, en pacientes tratados con Betaferon. Los acontecimientos más graves ocurrieron a menudo en pacientes expuestos a con otros medicamentos o sustancias conocidas por estar asociadas a hepatotoxicidad, o en presencia de patologías concomitantes (p. ej. enfermedad maligna con metástasis, infección grave y sepsis, alcoholismo).

Se debe hacer un seguimiento de los pacientes para detectar signos de daño hepático. Si se detecta un aumento de las transaminasas en suero, debe llevarse a cabo un seguimiento cuidadoso y una investigación. Se debe considerar la retirada del tratamiento con Betaferon si los niveles se incrementan de una manera significativa, o si van acompañados de síntomas como ictericia. En ausencia de evidencia clínica de que exista daño hepático, y después de la normalización de las enzimas hepáticas, puede considerarse una reanudación del tratamiento con un seguimiento apropiado de las funciones hepáticas.

Trastornos renales y urinarios

Se debe extremar la precaución y considerar una estrecha vigilancia de los pacientes a los que se administre interferón beta y presentan fallo renal grave.

Trastornos cardiacos

Betaferon también debe ser usado con precaución en pacientes que preentanantecedentes de trastornos cardiacos. Se debe vigilar un posible empeoramiento de la patología cardiaca de los pacientes con enfermedades cardiacas preexistentes significativas tales como insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad coronaria o arritmia, especialmente durante el inicio del tratamiento con Betaferon.

Aunque no hay constancia de que Betaferon tenga una toxicidad cardiaca directa, los síntomas del síndrome de tipo gripal asociado a los interferones beta puede suponer una sobrecarga para los pacientes que presenten enfermedades cardiacas preexistentes significativas. Durante el periodo postcomercialización, en raras ocasiones se han recibido casos de empeoramiento del estado cardiológico de los pacientes que presentan enfermedad cardiaca preexistente significativa, asociados temporalmente con el inicio del tratamiento con Betaferon.

Se ha notificado la aparición de miocardiopatía en raras ocasiones. Si esto ocurriera, y se sospechara de alguna relación causal con Betaferon, debe interrumpirse el tratamiento.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Pueden presentarse reacciones graves de hipersensibilidad (reacciones agudas, raras pero graves, tales como broncoespasmo, anafilaxia y urticaria). Ante la aparición de reacciones graves, se debe suspender la administración de Betaferon e instaurar el tratamiento médico adecuado.

Se ha notificado necrosis en el lugar de inyección en pacientes que utilizan Betaferon (ver apartado 4.8). Puede ser extensa y podría incluir la fascia muscular así como el tejido adiposo, pudiendo por lo tanto dar como resultado la formación de cicatrices. Ocasionalmente se ha requerido un desbridamiento y, con menor frecuencia, un injerto de piel, pudiendo tardar la curación hasta 6 meses.

Si el paciente experimenta alguna rotura en la piel, que puede estar asociada a hinchazón o salida de fluido por el lugar de la inyección, se debe aconsejar al paciente que consulte con su médico antes de continuar con las inyecciones de Betaferon.

Si el paciente presenta múltiples lesiones debe interrumpirse el tratamiento con Betaferon hasta su curación. Los pacientes que presentan lesiones únicas pueden continuar con Betaferon siempre que la necrosis no sea demasiado extensa, ya que en algunos pacientes se ha producido la curación de la necrosis en el lugar de inyección mientras continuaban con el tratamiento de Betaferon.

Con objeto de minimizar el riesgo de necrosis en el lugar de inyección, debe aconsejarse a los pacientes: ­ utilizar una técnica de inyección aséptica. ­ alternar los lugares de inyección con cada dosis.

La incidencia de reacciones en el lugar de la inyección puede disminuir si se utiliza un autoinyector. En el estudio fundamental en pacientes que presentaban un único episodio clínico sugestivo de esclerosis múltiple se utilizó autoinyector en la mayoría de los pacientes. Las reacciones y la necrosis en el lugar de la inyección fueron observadas con menos frecuencia en este estudio que en los demás estudios fundamentales.

El procedimiento de auto-inyección por el paciente debe ser revisado de manera periódica, especialmente si han aparecido reacciones en el lugar de inyección.

Inmunogenicidad

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe una inmunogenicidad potencial. En los ensayos clínicos controlados se recogieron muestras de sangre cada 3 meses para vigilar la aparición de anticuerpos frente a Betaferon.

En los diferentes ensayos clínicos controlados, entre el 23% y el 41% de los pacientes desarrollaron actividad neutralizante en suero contra el interferón beta-1b, confirmada por títulos positivos en, al menos, dos ocasiones consecutivas; de estos pacientes, entre el 43% y el 55 % evolucionaron hacia una estabilización, negativizando en suero los títulos de los anticuerpos (aparición de dos títulos negativos consecutivos) durante el período de observación posterior del estudio correspondiente.

La aparición de actividad neutralizante se asocia con una disminución de la eficacia clínica solamente en relación con la actividad de las recaídas. Algunos análisis sugieren que este efecto puede ser mayor en los pacientes que presentan los títulos más elevados de actividad neutralizante.

En el estudio en pacientes que presentanun único acontecimiento clínico sugestivo de esclerosis múltiple se observó actividad neutralizante medida cada 6 meses al menos una vez en el 32% (88 casos) de los pacientes tratados inmediatamente con Betaferon, de los cuales el 47% (41 casos) volvieron a una situación negativa en cuanto a actividad neutralizante a lo largo de un periodo de 3 años. El desarrollo de actividad neutralizante no se asoció a una disminución de la eficacia clínica durante este periodo (con respecto al tiempo hasta la aparición de esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD) y al tiempo transcurrido hasta la progresión confirmada según la EAED).

No se han asociado nuevas reacciones adversas con la aparición de actividad neutralizante.

Se ha demostrado in vitro que Betaferon presenta reacción cruzada con el interferón beta natural. Sin embargo, esto no se ha investigado in vivo y su significación clínica es incierta.

Son escasos y no concluyentes los datos de pacientes que, habiendo desarrollado actividad neutralizante, hayan completado el tratamiento con Betaferon.

La decisión de continuar o suspender el tratamiento se debe basar en la evolución clínica de la enfermedad y no en el estado de la actividad neutralizante.

4.5 Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción.

No se conoce el efecto de la administración de 250 microgramos (8,0 millones de UI) de Betaferon, en días alternos, sobre el metabolismo de fármacos en pacientes de esclerosis múltiple. El tratamiento de las recidivas con corticosteroides o ACTH durante hasta 28 días ha sido bien tolerado en pacientes que están recibiendo Betaferon.

No se recomienda el empleo concomitante de Betaferon con otros inmunomoduladores, con excepción de corticosteroides o ACTH, por la falta de experiencia clínica en pacientes de esclerosis múltiple.

Se ha notificado que los interferones originan una reducción de la actividad de enzimas dependientes del citocromo hepático P450, tanto en animales como en seres humanos. Por ello se debe tener precaución al administrar Betaferon en combinación con fármacos que tengan un estrecho índice terapéutico y dependan notablemente para su aclaramiento del sistema citocromo hepático P450, como por ejemplo los antiepilépticos. Deberá tenerse precaución adicional con cualquier medicación concomitante que afecte al sistema hematopoyético.

No se han realizado estudios de interacción con antiepilépticos.

4.6 Embarazo y lactancia

· Embarazo

La información sobre el empleo de Betaferon durante el embarazo es limitada. Los datos disponibles indican que puede existir un aumento del riesgo de aborto espontáneo. El inicio del tratamiento está contraindicado durante el embarazo (ver apartado 4.3).

· Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben tomar las medidas anticonceptivas adecuadas. Si la paciente se queda embarazada o planea hacerlo durante el tratamiento con Betaferon, debe ser informada de los peligros potenciales y se debe considerar la suspensión del tratamiento (ver apartado 5.3). En pacientes que presentan una tasa de recaídas elevada antes del inicio del tratamiento, se debe sopesar el riesgo de una recaída grave tras la suspensión del tratamiento con Betaferon en caso de embarazo frente al posible aumento del riesgo de aborto espontáneo.

· Lactancia

Se desconoce si el interferón beta-1b se excreta en la leche materna. A causa de la posible inducción de reacciones adversas graves en los lactantes, se debe decidir si interrumpir la lactancia o el tratamiento con Betaferon.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Los efectos adversos sobre el sistema nervioso central asociados al empleo de Betaferon podrían afectar la capacidad de conducir vehículos y utilizar maquinaria en pacientes susceptibles.

4.8 Reacciones adversas

a) Al iniciarse el tratamiento son frecuentes las reacciones adversas, pero en general remiten al seguir con él. Las reacciones adversas que se presentan con más frecuencia son un complejo sintomático de tipo gripal (fiebre, escalofríos, artralgia, malestar, sudores, dolor de cabeza o mialgia), que se debe principalmente a los efectos farmacológicos del medicamento, y reacciones en el lugar de inyección. Las reacciones en el lugar de inyección se presentaron con frecuencia después de la administración de Betaferon. Enrojecimiento, hinchazón, decoloración, inflamación, dolor, hipersensibilidad, necrosis y reacciones inespecíficas están asociadas significativamente al tratamiento con 250 microgramos (8 millones de UI) de Betaferon. En general, se recomienda ajustar la dosis al inicio del tratamiento para aumentar la tolerabilidad a Betaferon (ver apartado 4.2). La administración de fármacos antiinflamatorios no esteroídicos también puede reducir la incidencia de los síntomas de tipo gripal. La incidencia de reacciones en el lugar de inyección puede reducirse mediante el uso de autoinyector.

b) La siguiente lista de reacciones adversas está basada en los informes de los ensayos clínicos (Tabla 1, acontecimientos adversos y alteraciones en las pruebas de laboratorio) y en la farmacovigilancia posterior a la comercialización (Tabla 2, tasas de comunicación basadas en la comunicación espontánea de reacciones adversas a medicamentos clasificadas en: muy frecuentes 1/10, frecuentes 1/100 , <1/10, poco frecuentes 1/1.000 , <1/100, raras 1/10.000 , <1/1.000, muy raras <1/10.000) de Betaferon. La experiencia con Betaferon en pacientes con EM es limitada, por consiguiente, puede que algunas reacciones adversas que se presenten en muy raras ocasionesno hayan sido observadas todavía.

Tabla 1 (acontecimientos adversos y alteraciones en las pruebas de laboratorio con índices de incidencia 10 % y sus porcentajes correspondientes con placebo; reacciones adversas asociadas significativamente < 10 %)

Esclerosis Clasificación por Acontecimiento Esclerosis órganos y sistemas único sugestivo múltiple Acontecimientos Múltiple progresiva adversos (Estudio y europeo) alteraciones en las pruebas de Betaferon Betaferon Betaferon Betaferon laboratorio 250 250 250 250 Infecciones e infestaciones Infección 6% (3%) 13% (11%) 11% (10%) 14% (13%) Absceso 0% (1%) 4% (2 %) 4% (5%) 1 % (6 %) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Descenso del recuento 79% (45%) 53% (28%) 88% (68%) 82 % (67 %) de linfocitos (<1500/mm³) × ° Descenso del recuento 11% (2%) 18% (5%) 4% (10%) 18 % (5 %) absoluto de neutrófilos (<1500/mm³) × * ° Descenso del recuento 11% (2%) 13% (4%) 13% (4%) 16 % (4) % de leucocitos (<3000/mm³) × * ° Linfoadenopatía 1% (1%) 3% (1 %) 11% (5%) 14 % (11 %) Trastornos del metabolismo y de la nutrición Descenso de la 3% (5%) 27% (27%) 5% (3%) 15 % (13 %) glucemia (<55 mg/dl) ×

Trastornos psiquiátricos Depresión 10% (11%) 24% (31%) 44% (41%) 25% (24%) Ansiedad 3% (5%) 6% (5 %) 10% (11%) 15 % (13 %) Trastornos del sistema nervioso Cefalea 27% (17%) 47% (41 %) 55% (46%) 84 % (77 %) Mareo 3% (4%) 14% (14 %) 28% (26%) 35 % (28 %) Insomnio 8% (4%) 12% (8 %) 26% (25%) 31 % (33 %) Migraña 2% (2%) 4% (3 %) 5% (4%) 12 % (7 %) Parestesias 16% (17%) 35% (39%) 40% (43%) 19% (21%) Trastornos oculares Conjuntivitis 1% (1%) 2% (3 %) 6% (6%) 12 % (10 %)

3% (1%) 11% (15%) 11% (11%) 7% (4%) Visión anormal Trastornos del oído y del laberinto Dolor de oído 0% (1%) <1% (1 %) 6% (8%) 16 % (15 %) Trastornos cardíacos Palpitación * 1% (1%) 2% (3 %) 5% (2%) 8 % (2 %) Trastornos vasculares Vasodilatación 0% (0%) 6% (4%) 13% (8%) 18% (17%) Hipertensión ° 2% (0%) 4% (2 %) 9% (8%) 7 % (2 %)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Clasificación por Acontecimiento Esclerosis órganos y sistemas único sugestivo múltiple Acontecimientos Múltiple progresiva adversos (Estudio y norteamerican alteraciones en las o) pruebas de Betaferon laboratorio 250 Infección del tracto 18% (19%) 3% (2%) respiratorio superior Sinusitis 4% (6%) 6 % (6%) 16% (18%) 36 % (26 %) Aumento de la tos 2% (2%) 5% (10%) 11% (15%) 31% (23%) Disnea * 0% (0%) 3% (2 %) 8% (6%) 8 % (2 %) Trastornos gastrointestinales Diarrea 4% (2%) 7% (10 %) 21% (19%) 35 % (29 %) Estreñimiento 1% (1%) 12% (12 %) 22% (24%) 24 % (18 %) Náuseas 3% (4%) 13% (13%) 32% (30%) 48% (49%) Vómitos 5% (1%) 4% (6 %) 10% (12%) 21 % (19 %) Dolor abdominal ° 5% (3%) 11% (6 %) 18% (16%) 32 % (24 %) Trastornos hepatobiliares Aumento de alanina 18% (5%) 14% (5%) 4% (2%) 19 % (6 %) aminotransferasa (SGPT > 5 veces el valor basal) × * ° Aumento de aspartato 6% (1%) 4% (1%) 2% (1%) 4 % (0 %) aminotransferasa (SGOT > 5 veces el valor basal) × * ° Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastorno de la piel 1% (0%) 4% (4%) 19% (17%) 6% (8%)

11% (3%) 20% (12%) 26% (20%) 27% (32 %) Erupción cutánea ° Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Hipertonía° 2% (1%) 41% (31 %) 57% (57%) 26% (24%) Mialgia * ° 8% (8%) 23% (9 %) 19% (29%) 44% (28%) Miastenia 2% (2%) 39% (40 %) 57% (60%) 13% (10%) Dolor de espalda 10% (7%) 26% (24%) 31% (32%) 36% (37%) Dolor en las 6% (3%) 14% (12 %) 0% (0%) extremidades Trastornos renales y urinarios Retención urinaria 1% (1%) 4% (6%) 15% (13%) Proteinuria positiva (> 25% (26%) 14% (11%) 5% (5%) 5% (3%) 1+)× Frecuencia urinaria 1% (1%) 6% (5%) 12% (11%) 3% (5%) Incontinencia urinaria 1% (1%) 8% (15%) 20% (19%) 2% (1%) Urgencia urinaria 1% (1%) 8% (7%) 21% (17%) 4% (2%) Trastornos del aparato reproductor y de la mama Dismenorrea 2% (0%) <1% (<1%) 6% (5%) 18% (11%) Trastornos 1% (2%) 9% (13%) 10% (8%) 17% (8%) menstruales* Metrorragia 2% (0%) 12% (6%) 10% (10%) 15% (8%) Impotencia 1% (0%) 7% (4%) 10% (11%) 2% (1%) Clasificación por Acontecimiento Esclerosis órganos y sistemas único sugestivo múltiple Acontecimientos Múltiple progresiva adversos (Estudio y norteamerican alteraciones en las o) pruebas de Betaferon laboratorio 250 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Reacción en el lugar 52% (11%) 78% (20 %) 89% (37%) 85% (37%) de inyección (varios tipos) * ° § Necrosis en el lugar de 1% (0%) 5% (0 %) 6% (0%) 5% (0%) inyección * ° Complejo sintomático 44% (18%) 61% (40 %) 43% (33%) 52 % (48%) de tipo gripal & *° Fiebre * ° 13% (5%) 40% (13 %) 29% (24%) 59 % (41%) Dolor 4% (4%) 31% (25 %) 59% (59%) 52 % (48%) Dolor torácico ° 1% (0%) 5% (4%) 15% (8%) 15% (15%) Edema periférico 0% (0%) 7% (7%) 21% (18%) 7% (8%) Astenia * 22% (17%) 63% (58 %) 64% (58%) 49 % (35%)

5% (1%) 23% (7 %) 22% (12%) 46 % (19%) Escalofríos * ° Sudoración * 2% (1%) 6% (6%) 10% (10%) 23% (11%) Malestar * 0% (1%) 8% (5 %) 6% (2%) 15 % (3%) × Alteración en una prueba de laboratorio

Asociado significativamente al tratamiento con Betaferon en pacientes con un primer episodio sugestivo de EM, p < 0,05 * Asociado significativamente al tratamiento con Betaferon en la EMRR, p < 0,05 ° Asociado significativamente al tratamiento con Betaferon en la EMSP, p < 0,05 § Reacción en el lugar de inyección (varios tipos): Comprende todas los acontecimientos adversos que se producen en el lugar de inyección, es decir, los siguientes términos: hemorragia en el lugar de inyección, hipersensibilidad en el lugar de inyección, inflamación en el lugar de inyección, nódulo en el lugar de inyección, necrosis en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, reacción en el lugar de inyección, edema en el lugar de inyección y atrofia en el lugar de inyección. & "Complejo sintomático de tipo gripal": Se refiere a un síndrome y/o combinación donde se producen, al menos, dos acontecimientos adversos de entre los siguientes: fiebre, escalofríos, mialgia, malestar y sudoración. # Durante el tercer año del estudio BENEFIT, no se observó ningún cambio en el perfil de riesgo conocido de Betaferon.

El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.

Tabla 2 (tasas de frecuencia [muy frecuentes 1/10, frecuentes 1/100 , <1/10, poco frecuentes 1/1.000 , < 1/100, raras 1/10.000 , <1/1.000, muy raras <1/10.000] basadas en la notificación espontánea de reacciones adversas a medicamentos)

Raras Clasificación por Muy frecuentes Frecuentes órganos y sistemas

Linfadenopatía Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trastornos del sistema inmunológico Trastornos endocrinos Trastornos del metabolismo y de la nutrición Trastornos psiquiátricos Trastornos del sistema nervioso Trastornos cardiacos Trastornos vasculares Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales Trastornos hepatobiliares Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

11 Clasificación por órganos y sistemas

Mialgia, Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos del aparato reproductor y de la mama Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Exploraciones complementarias * frecuencias basadas en los ensayos clínicos

El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

4.9 Sobredosis

Interferón beta-1b ha sido administrado sin efectos adversos graves que comprometieran funciones vitales a pacientes adultos con cáncer, en dosis de hasta 5.500 microgramos (176 millones de UI) por vía intravenosa, tres veces/semana.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Citocinas, Interferones, Código ATC: L03 AB 08

Los Interferones pertenecen a la familia de las citoquinas, que son proteínas naturales. Los Interferones tienen pesos moleculares comprendidos entre 15.000 y 21.000 Dalton. Se han identificado tres clases principales de Interferones denominados alfa, beta y gamma. Interferón alfa, beta y gamma tienen actividades biológicas diferentes, aunque se solapan parcialmente. Las actividades del Interferón beta-1b están restringidas a la especie y, por tanto, la información farmacológica de mayor interés es la que se deriva de los estudios realizados sobre cultivos de células humanas o los estudios in vivo en humanos.

Interferón beta-1b ha demostrado poseer actividad antivírica e inmunorreguladora. Los mecanismos mediante los cuales ejerce sus acciones en la esclerosis múltiple aún no están totalmente aclarados. Sin embargo, se sabe que las propiedades modificadoras de respuesta biológica de Interferón beta-1b están mediadas por sus interacciones con receptores celulares específicos que se localizan en la superficie de las células humanas. La unión del Interferón beta-1b a estos receptores induce la expresión de un número de productos genéticos que se supone que son los mediadores de las acciones biológicas del Interferón beta- 1b. Algunos de estos productos han sido determinados en el suero y en fracciones celulares de sangre recogida de pacientes tratados con Interferón beta-1b. Interferón beta-1b reduce la afinidad de unión y aumenta la internalización y degradación del receptor de Interferón gamma. Interferón beta-1b también aumenta la actividad supresora de las células mononucleares de sangre periférica.

No se han realizado ensayos específicos acerca de la influencia de Betaferon sobre el sistema cardiovascular, aparato respiratorio ni sobre la función de órganos endocrinos.

Ensayos clínicos:

EM RR (esclerosis múltiple remitente recidivante):

Se realizó un ensayo clínico controlado de Betaferon en pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante incapaces de caminar sin ayuda (EDSS basal de 0 a 5,5). Los pacientes tratados con Betaferon mostraron una reducción de la frecuencia (30 %) y la gravedad de las recidivas clínicas, así como del número de hospitalizaciones causadas por la enfermedad. Se observó además una prolongación del intervalo sin enfermedad. No hubo indicios de un efecto de Betaferon sobre la duración de las recaídas ni sobre los síntomas entre las recaídas, ni se observó un efecto importante sobre la progresión de la enfermedad en la esclerosis múltiple remitente recidivante.

EM SP (esclerosis múltiple secundaria progresiva)

Se efectuaron dos ensayos clínicos controlados con Betaferon en los que participaron un total de 1.657 pacientes con esclerosis múltiples secundaria progresiva (EDSS basal de 3 a 6,5, es decir, los pacientes eran capaces de andar). No se estudió a pacientes con enfermedad leve ni a los que no podían andar. Los dos estudios mostraron resultados variables del criterio de valoración primario, el tiempo hasta la progresión confirmada, indicativo del retraso de la progresión de la incapacidad:

Uno de los dos estudios puso de manifiesto un retraso estadísticamente significativo del tiempo hasta la progresión de la incapacidad (cociente de riesgo = 0,69, intervalo de confianza del 95 % (0,55, 0,86), p = 0,0010, equivalente a una reducción del riesgo del 31 % por Betaferon) y del tiempo hasta la dependencia de una silla de ruedas (cociente de riesgo = 0,61, intervalo de confianza del 95 % (0,44, 0,85), p = 0,0036, equivalente a una reducción del riesgo del 39 % por Betaferon) en los pacientes que recibieron Betaferon. Este efecto continuó durante el período de observación, hasta 33 meses. El efecto del tratamiento se producía en pacientes con todos los niveles de incapacidad investigados y con independencia de la actividad de recaída.

En el segundo ensayo de Betaferon en la esclerosis múltiple secundaria progresiva, no se observó un retraso del tiempo hasta la progresión de la incapacidad. Existen indicios de que los pacientes incluidos en este estudiopresentaban una enfermedad global menos activa que en el otro estudio sobre la esclerosis múltiple secundaria progresiva.

En los metaanálisis retrospectivos en los que se incluyeron los datos de los dos estudios, se halló un efecto global del tratamiento estadísticamente significativo (p = 0,0076; 8 millones de UI de Betaferon frente a todos los pacientes con placebo).

Los análisis retrospectivos de subgrupos mostraron que la probabilidad máxima de un efecto del tratamiento en la progresión de la incapacidad se da en los pacientes con enfermedad activa antes del inicio del tratamiento [cociente de riesgo 0,72, intervalo de confianza del 95 % (0,59, 0,88), p = 0.0011, equivalente a una reducción del riesgo del 28 % debida a Betaferon en los pacientes con recaídas o progresión acusada de la EDSS, 8 millones de UI de Betaferon frente a todos los pacientes con placebo]. Estos análisis retrospectivos de subgrupos aportaron datos indicativos de que tanto las recaídas como la progresión acusada de la EDSS (EDSS > 1 punto o > 0,5 puntos para una EDSS 6 en los dos años anteriores) pueden ayudar a identificar a los pacientes con enfermedad activa.

En ambos ensayos, los pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva tratados con Betaferon mostraron una reducción de la frecuencia (30 %) de las recaídas clínicas. No existen pruebas de que Betaferon tenga un efecto sobre la duración de las recaídas.

Episodio desmielinizante único sugestivo de EM (esclerosis múltiple):

Se realizó un ensayo clínico controlado con Betaferon en pacientes con un único acontecimiento clínico y hallazgos en la RM sugestivos de esclerosis múltiple (al menos dos lesiones clínicamente silentes en la RM ponderada en T2). Se incluyeron pacientes con inicio monofocal o multifocal de la enfermedad (es decir, pacientes que presentaban signos clínicos de una única lesión o de, al menos, dos lesiones respectivamente, del sistema nervioso central). Se tenía que excluir cualquier otra enfermedad que no fuera la esclerosis múltiple y que pudiera explicar mejor los signos y síntomas del paciente. Este estudio constaba de dos fases: una fase controlada con placebo seguida de una fase de seguimiento planificada con antelación. La fase controlada con placebo duró 2 años o hasta que el paciente desarrollara una esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD), según cuál de estas dos circunstancias ocurriese primero. Tras la fase controlada con placebo, el paciente entraba en una fase de seguimiento planificada con antelación con Betaferon cuyo fin era evaluar los efectos del inicio inmediato frente al inicio diferido del tratamiento con Betaferon, comparando a los pacientes inicialmente aleatorizados a Betaferon ("grupo de tratamiento inmediato") o a placebo ("grupo de tratamiento diferido"). Los pacientes y los investigadores siguieron sin conocer las asignaciones iniciales del tratamiento.

En la fase controlada con placebo, Betaferon retrasó la progresión desde el primer acontecimiento clínico hasta la EMCD de forma significativa, tanto estadística como clínicamente, correspondiente a una reducción del riesgo del 47% (Cociente de Riesgos = 0,53; intervalo de confianza 95% (0,39; 0,73), p<0,0001). En el periodo del estudio de dos años, se desarrolló la EMCD en el 45% del grupo tratado con placebo comparado con el 28% en el grupo tratado con Betaferon (estimaciones de Kaplan-Meier). Betaferon prolongó el tiempo hasta la EMCD en 363 días, desde 255 días en el grupo tratado con placebo hasta 618 días en el grupo tratado con Betaferon (según los percentiles 25). Este efecto terapéutico seguía siendo evidente tras el año adicional de seguimiento, momento en el que la reducción del riesgo era del 41% (Cociente de Riesgos = 0,59, intervalo de confianza del 95% (0,42, 0,83), p = 0,0011).Dentro del periodo de estudio de tres años, se produjo una EMCD en el 51% de los pacientes del grupo de tratamiento diferido, frente a un 37% de los del grupo de tratamiento inmediato (estimaciones de Kaplan-Meier). Se observó persistencia del efecto terapéutico aunque la mayoría de los pacientes del grupo placebo recibieron tratamiento con Betaferon en el tercer año del estudio.

La solidez del efecto del tratamiento también se demostró por el retraso de la progresión a esclerosis múltiple según los criterios de McDonald. En dos años, el riesgo en el grupo de placebo fue 85% y en el grupo de Betaferon 69% (Cociente de Riesgos = 0,57; intervalo de confianza 95% (0,46; 0,71), p<0,00001).

Después de tres años y en un análisis intermedio previamente planificado se halló que la progresión de la discapacidad, medida según escala EDSS, se dio en un 24% de los pacientes que habían iniciado el tratamiento de forma diferida en comparación con el grupo de pacientes que recibió el tratamiento de forma inmediata que mostró un 16% (Hazard ratio=0.6, intervalo de confianza 95% (0.39, 0.92, p=0.022). Se consideró que había progresión de la discapacidad si se confirmaba un incremento en la escala EDSS de un punto (1.0) o superior en comparación con los valores basales. No hay evidencia de mejora en lo que se refiere a la evolución de la discapacidad confirmada en la mayor parte de los pacientes que recibieron el tratamiento de forma "inmediata". El seguimiento de pacientes continúa para recoger más datos. No se vió mejora en la calidad de vida (medida mediante la escala FAMS- Functional Assesment of MS: Treatment Outcomes Index).que pueda ser atribuible a Betaferon.

Los análisis de los subgrupos según los parámetros basales demostraron evidencia de eficacia en todos los subgrupos evaluados. También se obtuvieron efectos significativos en pacientes con una enfermedad menos diseminada y menos activa en el momento del primer acontecimiento. El riesgo de progresión a EMCD en dos años en pacientes con inicio monofocal fue 47% para placebo y 24% para Betaferon, sin contraste con gadolinio (Gd) 41% y 20%, con menos de 9 lesiones en T2 39% y 18%. Los análisis adicionales de los subgrupos indicaron un alto riesgo de progresión a EMCD en 2 años en pacientes monofocales con, al menos, 9 lesiones en T2 (55% de riesgo para placebo, 26% para Betaferon) o captación de Gd (63% frente a 33%). En pacientes multifocales, el riesgo de EMCD fue independiente de los hallazgos de la RM basales, indicando un alto riesgo de EMCD debido a la diseminación de la enfermedad basada en los hallazgos clínicos. Sin embargo, se desconoce el impacto a largo plazo del tratamiento precoz con Betaferon, incluso en estos subgrupos de alto riesgo, ya que el estudio fue diseñado principalmente para evaluar el tiempo hasta la EMCD y no la evolución a largo plazo de la enfermedad. Además, en estos momentos no existe una definición bien establecida de paciente de alto riesgo, aunque una aproximación conservadora es aceptar , al menos, nueve lesiones hiperintensas en T2 en la resonancia inicial y, al menos, una nueva lesión en T2 o una nueva lesión captante de Gd en una resonancia de seguimiento realizada, al menos, 1 mes después de la resonancia inicial. En cualquier caso, el tratamiento sólo se debería plantear en pacientes clasificados como de alto riesgo.

El tratamiento con Betaferon fue bien aceptado en el estudio en pacientes con un único acontecimiento clínico, como se constató por la elevada tasa de finalización del estudio (92,8% en el grupo de Betaferon). Para aumentar la tolerabilidad de Betaferon en el estudio en pacientes con un primer acontecimiento clínico, se procedió a un ajuste de la dosis y se administraron fármacos antiinflamatorios no esteroídicos al inicio del tratamiento. Además, se utilizó un autoinyector en la mayoría de los pacientes a lo largo del estudio.

EM RR, EM SP y acontecimiento único desmielinizante sugestivo de EM:

Betaferon fue eficaz en todos los estudios realizados en la esclerosis múltiple para reducir la actividad de la enfermedad (inflamación aguda en el sistema nervioso central y alteraciones permanentes de los tejidos), según las determinaciones realizadas mediante imágenes de resonancia magnética (RM). Actualmente no se conoce de modo completo la relación entre la actividad patológica de la esclerosis múltiple determinada por RM y el resultado clínico.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Los niveles séricos de Betaferon se determinaron en pacientes y voluntarios sanos mediante un bioensayo no completamente específico, detectándose valores máximos en suero de aproximadamente 40 UI/ml en el período de 1-8 horas tras la inyección subcutánea de 500 microgramos (16,0 millones de UI) de Interferón beta-1b. Las tasas medias de aclaramiento sérico y los valores de las semividas de las fases de eliminación en suero se han estimado, a partir de varios estudios, en no más de 30 ml·min-1·kg-1 y de 5 horas, respectivamente.

Las inyecciones de Betaferon administradas en días alternos no dan lugar a elevación de la concentración sérica del fármaco y la farmacocinética tampoco parece modificarse durante el tratamiento.

La biodisponibilidad absoluta de Interferón beta-1b en administración subcutánea fue aproximadamente del 50 %.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

No se han realizado estudios de toxicidad aguda. Puesto que el Interferón beta humano no es activo en los roedores, los estudios de administración repetida se efectuaron en monos rhesus. Se observó hipertermia transitoria, así como un aumento significativo de los linfocitos y un descenso significativo de plaquetas y neutrófilos segmentados.

No se han realizado estudios a largo plazo. Los estudios sobre reproducción en monos rhesus revelaron toxicidad materna y fetal, originando mortalidad prenatal. No se observaron malformaciones en los animales supervivientes. No se han realizado investigaciones sobre la fertilidad. No se ha observado influencia alguna sobre el ciclo estral en monos. La experiencia con otros interferones sugiere un deterioro potencial de la fertilidad de machos y hembras.

En un único estudio de genotoxicidad (test de Ames) no se observó efecto mutagénico. No se han realizado estudios de carcinogénesis. Un ensayo de transformación celular in vitro no mostró indicios de potencial tumorigénico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Vial (con polvo para solución inyectable): Albúmina humana Manitol

Solvente (solución de cloruro sódico con 5,4 mg/ml (0,54 % p/v)): Cloruro sódico, Agua para inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse con otros excepto con los mencionados en la sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

2 años.

Se recomienda el uso inmediato del producto tras su reconstitución. No obstante, se ha demostrado su estabilidad durante 3 horas, a 2-8 ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No conservar a temperatura superior a 25º C. No congelar.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Vial (con polvo para solución inyectable): Vial transparente (vidrio tipo I) de 3ml con un tapón de caucho butílico (tipo I) y cierre de cápsula de aluminio.

Solvente (con solución de cloruro sódico con 5,4 mg/ml (0,54% p/v)): Jeringa precargada de 1,2 ml (vidrio tipo I) con 1,2 ml de solvente.

Tamaños de envase: - 5 viales con polvo y 5 jeringas precargadas con solvente, o - 15 viales con polvo y 15 jeringas precargadas con solvente.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

· Reconstitución:

Para reconstituir la solución a partir de interferón beta-1b liofilizado, utilizar la jeringa precargada con solvente que se suministra y una aguja para inyectar los 1,2 ml de solvente (solución de cloruro sódico con 5,4 mg/ml (0,54 % p/v)) en el vial con Betaferon. Disolver completamente el producto sin agitar. Después de la reconstitución, extraiga 1,0 ml del vial con la jeringa para administrar 250 microgramos de Betaferon.

· Inspección antes de su empleo

Inspeccionar la solución reconstituida, antes de su empleo. El producto reconstituido oscila entre incoloro y amarillo claro y entre ligeramente opalescente y opalescente.

Desechar el producto si contiene partículas o está coloreado.

· Eliminación

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Bayer Schering Pharma AG D-13342 Berlín Alemania

8. NÚMEROS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/95/003/003 EU/1/95/003/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 30 de noviembre de 1995 Fecha de la última renovación: 31 de enero de 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Betaferon 250 microgramos/ml, polvo y disolvente para solución inyectable.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Interferón beta-1b * recombinante 250 microgramos (8,0 millones de UI) por ml de solución reconstituida.

Betaferon contiene 300 microgramos (9,6 millones de UI) de interferón beta-1b recombinante por vial.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Polvo estéril, blanco o casi blanco

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Betaferon está indicado para el tratamiento de: - pacientes que presentan un único episodio desmielinizante, con un proceso inflamatorio activo, si es lo suficientemente grave como para justificar un tratamiento con corticosteroides intravenosos, si se han excluido otros diagnósticos, y si se determina que hay un riesgo elevado de desarrollar esclerosis múltiple clínicamente definida (ver apartado 5.1). - pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante y dos o más recaídas en los dos últimos años. - pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva que presentan enfermedad activa, demostrada por la aparición de recaídas.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Betaferon deberá iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de esta enfermedad.

Adultos: La dosis recomendada de Betaferon es de 250 microgramos (8,0 millones de UI), correspondiente a 1 ml de solución reconstituida (ver apartado 6.6 ), inyectada por vía subcutánea cada dos días.

Niños y adolescentes: No se han realizado ensayos clínicos ni estudios farmacocinéticos formales en niños o adolescentes. Sin embargo, los limitados datos publicados sugieren que el perfil de seguridad en los adolescentes de 12 a 16 años tratados con 8,0 millones de UI de Betaferon por vía subcutánea en días alternos es similar al observado en los adultos. No hay información sobre el uso de Betaferon en niños menores de 12 años y, por lo tanto, Betaferon no debe emplearse en esta población.

En general, se recomienda ajustar la dosis al iniciar el tratamiento.

* producido por ingeniería genética a partir de una cepa de Escherichia coli. Se debe comenzar con 62,5 microgramos (0,25 ml) por vía subcutánea en días alternos e ir aumentando paulatinamente hasta una dosis de 250 microgramos (1,0 ml) en días alternos (ver Tabla A). El periodo de ajuste de la dosis puede modificarse si se presentan reacciones adversas significativas. Para obtener la eficacia adecuada deben alcanzarse dosis de 250 microgramos (1,0 ml) en días alternos.

Tabla A: Pauta de ajuste de dosis*

día de tratamiento dosis volumen 1, 3, 5 62,5 microgramos 0,25 ml 7, 9, 11 125 microgramos 0,5 ml 13, 15, 17 187,5 microgramos 0,75 ml 19 250 microgramos 1,0 ml * El periodo de ajuste de dosis puede modificarse si se presentan reacciones adversas significativas.

No está completamente establecida la dosis óptima.

A día de hoy, no se conoce durante cuánto tiempo debe ser tratado el paciente. Se dispone de datos de seguimiento de ensayos clínicos controlados de pacientes con EM (esclerosis múltiple) remitente- recidivante durante un máximo de 5 años y de pacientes con EM secundaria progresiva durante un máximo de 3 años. Para la EM remitente-recidivante se ha demostrado eficacia del tratamiento durante los primeros dos años. Los datos disponibles para los otros tres años son consistentes con una eficacia del tratamiento con Betaferon mantenida durante todo el periodo. Se ha demostrado eficacia durante un periodo de tres años en pacientes con un único acontecimiento clínico sugestivo de esclerosis múltiple.

No se recomienda el tratamiento en pacientes con esclerosis múltiple remitente recidivante que hayan sufrido menos de dos recaídas en los dos años anteriores, ni en pacientes con esclerosis múltiple secundaria progresiva que no hayan tenido enfermedad activa en los 2 años anteriores.

El tratamiento con Betaferon se debe suspender si el paciente no responde a éste y, por ejemplo, tiene lugar una progresión continua según la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad (EAED) durante 6 meses o requiere tratamiento adicional con ACTH (hormona adenocorticotropa o corticotropina) o corticoides en tres ocasiones, como mínimo, durante un período de un año a pesar del tratamiento con Betaferon.

4.3 Contraindicaciones

- Inicio del tratamiento en el embarazo (ver apartado 4.6 Embarazo y lactancia). - Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante, albúmina humana o a cualquier excipiente. - Pacientes con depresión grave y/o ideación suicida (ver apartado 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo y 4.8 Reacciones adversas). - Pacientes con hepatopatía descompensada (ver secciones 4.4, 4.5, 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Trastornos del sistema inmunológico

La administración de citocinas a pacientes que presentan gammapatía monoclonal preexistente se ha asociado al desarrollo del síndrome de extravasación capilar sistémica con síntomas parecidos al shock y desenlace fatal.

Trastornos gastrointestinales

En casos raros se ha observado pancreatitis con el uso de Betaferon, asociada a menudo a hipertrigliceridemia.

Trastornos del sistema nervioso

Betaferon debe administrarse con precaución a los pacientes con trastornos depresivos previos o actuales, particularmente a aquellos con antecedentes de ideación suicida (ver apartado 4.3). Se sabe que la depresión y la ideación suicida ocurren con mayor frecuencia en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el tratamiento con interferón. Se debería aconsejar a los pacientes tratados con Betaferon que notifiquen inmediatamente a su médico cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Los pacientes que presenten depresión deben ser estrechamente vigilados durante el tratamiento con Betaferon y tratados apropiadamente. Debe considerarse la interrupción del tratamiento con Betaferon (ver también sección 4.3 y 4.8).

Betaferon se debe administrar con precaución a los pacientes que presentan antecedentes de trastornos convulsivos y a aquellos que reciben tratamiento con anticonvulsivantes, particularmente si su epilepsia no está adecuadamente controlada con el tratamiento anticonvulsivante (ver apartado 4.5 y sección 4.8).

Este producto contiene albúmina humana y, por ello, conlleva un riesgo potencial de transmisión de enfermedades víricas. No puede excluirse un riesgo de transmisión de la enfermedad de Creutzfeld- Jacob (ECJ).

Pruebas de laboratorio

Se recomienda realizar pruebas de la función tiroidea regularmente en pacientes que presentan antecedentes de disfunción tiroidea o cuando esté clínicamente indicado.

Además de aquellas pruebas de laboratorio normalmente requeridas para el seguimiento de pacientes con esclerosis múltiple, antes del inicio, a intervalos regulares tras comenzar el tratamiento con Betaferon, y después periódicamente en ausencia de síntomas clínicos, se recomienda realizar recuentos hemáticos completos con fórmula leucocitaria, recuentos plaquetarios, y parámetros bioquímicos en sangre, incluyendo pruebas de función hepática (entre ellas, AST (SGOT), ALT (SGPT) y -GT).

Los pacientes con anemia, trombocitopenia o leucopenia (aislada o en cualquier combinación) pueden requerir una vigilancia más frecuente de los recuentos hemáticos completos, con fórmula leucocitaria y recuento plaquetario. Los pacientes que desarrollen neutropenia deberán someterse a un cuidadoso seguimiento por la aparición de fiebre o infección. Se han notificado casos de trombocitopenia con reducciones importantes del número de plaquetas.

Trastornos hepatobiliares

Con mucha frecuencia, durante los ensayos clínicos se detectaron aumentos asintomáticos de las transaminasas séricas, en la mayoría de los casos moderados y pasajeros, en pacientes tratados con Betaferon. Al igual que con otros interferones beta, raramente se notificó daño hepático grave, incluyendo casos de fallo hepático, en pacientes tratados con Betaferon. Los acontecimientos más graves ocurrieron a menudo en pacientes expuestos a con otros medicamentos o sustancias conocidas por estar asociadas a hepatotoxicidad, o en presencia de patologías concomitantes (p. ej. enfermedad maligna con metástasis, infección grave y sepsis, alcoholismo).

Se debe hacer un seguimiento de los pacientes para detectar signos de daño hepático. Si se detecta un aumento de las transaminasas en suero, debe llevarse a cabo un seguimiento cuidadoso y una investigación. Se debe considerar la retirada del tratamiento con Betaferon si los niveles se incrementan de una manera significativa, o si van acompañados de síntomas como ictericia. En ausencia de evidencia clínica de que exista daño hepático, y después de la normalización de las enzimas hepáticas, puede considerarse una reanudación del tratamiento con un seguimiento apropiado de las funciones hepáticas.

Trastornos renales y urinarios

Se debe extremar la precaución y considerar una estrecha vigilancia de los pacientes a los que se administre interferón beta y presentan fallo renal grave.

Trastornos cardiacos

Betaferon también debe ser usado con precaución en pacientes que presentan antecedentes de trastornos cardiacos. Se debe vigilar un posible empeoramiento de la patología cardiaca de los pacientes con enfermedades cardiacas preexistentes significativas tales como insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad coronaria o arritmia, especialmente durante el inicio del tratamiento con Betaferon.

Aunque no hay constancia de que Betaferon tenga una toxicidad cardiaca directa, los síntomas del síndrome de tipo gripal asociado a los interferones beta puede suponer una sobrecarga para los pacientes que presenten enfermedades cardiacas preexistentes significativas. Durante el periodo postcomercialización, en raras ocasiones se han recibido casos de empeoramiento del estado cardiológico de los pacientes que presentan enfermedad cardiaca preexistente significativa, asociados temporalmente con el inicio del tratamiento con Betaferon.

Se ha notificado la aparición de miocardiopatía en raras ocasiones: si esto ocurriera, y se sospechara de alguna relación causal con Betaferon, debe interrumpirse el tratamiento.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Pueden presentarse reacciones graves de hipersensibilidad (reacciones agudas, raras pero graves, tales como broncoespasmo, anafilaxia y urticaria). Ante la aparición de reacciones graves, se debe suspender la administración de Betaferon e instaurar el tratamiento médico adecuado.

Se ha notificado necrosis en el lugar de inyección en pacientes que utilizan Betaferon (ver apartado 4.8). Puede ser extensa y podría incluir la fascia muscular así como el tejido adiposo, pudiendo por lo tanto dar como resultado la formación de cicatrices. Ocasionalmente se ha requerido un desbridamiento y, con menor frecuencia, un injerto de piel, pudiendo tardar la curación hasta 6 meses.

Si el paciente experimenta alguna rotura en la piel, que puede estar asociada a hinchazón o salida de fluido por el lugar de la inyección, se debe aconsejar al paciente que consulte con su médico antes de continuar con las inyecciones de Betaferon.

Si el paciente presenta múltiples lesiones debe interrumpirse el tratamiento con Betaferon hasta su curación. Los pacientes que presentan lesiones únicas pueden continuar con Betaferon siempre que la necrosis no sea demasiado extensa, ya que en algunos pacientes se ha producido la curación de la necrosis en el lugar de inyección mientras continuaban con el tratamiento de Betaferon.

Con objeto de minimizar el riesgo de necrosis en el lugar de inyección, debe aconsejarse a los pacientes: ­ utilizar una técnica de inyección aséptica. ­ alternar los lugares de inyección con cada dosis.

La incidencia de reacciones en el lugar de la inyección puede disminuir si se utiliza un autoinyector. En el estudio fundamental en pacientes que presentaban un único episodio clínico sugestivo de esclerosis múltiple se utilizó autoinyector en la mayoría de los pacientes. Las reacciones y la necrosis en el lugar de la inyección fueron observadas con menos frecuencia en este estudio que en los demás estudios fundamentales. El procedimiento de auto-inyección por el paciente debe ser revisado de manera periódica, especialmente si han aparecido reacciones en el lugar de inyección.

Inmunogenicidad

Como con todas las proteínas terapéuticas, existe una inmunogenicidad potencial. En los ensayos clínicos controlados se recogieron muestras de sangre cada 3 meses para vigilar la aparición de anticuerpos frente a Betaferon.

En los diferentes ensayos clínicos controlados, entre el 23% y el 41% de los pacientes desarrollaron actividad neutralizante en suero contra el interferón beta-1b, confirmada por títulos positivos en, al menos, dos ocasiones consecutivas; de estos pacientes, entre el 43% y el 55 % evolucionaron hacia una estabilización, negativizando en suero los títulos de los anticuerpos (aparición de dos títulos negativos consecutivos) durante el período de observación posterior del estudio correspondiente.

La aparición de actividad neutralizante se asocia con una disminución de la eficacia clínica solamente en relación con la actividad de las recaídas. Algunos análisis sugieren que este efecto puede ser mayor en los pacientes que presentan los títulos más elevados de actividad neutralizante.

En el estudio en pacientes que presentan un único acontecimiento clínico sugestivo de esclerosis múltiple se observó actividad neutralizante medida cada 6 meses al menos una vez en el 32% (88 casos) de los pacientes tratados inmediatamente con Betaferon, de los cuales el 47% (41 casos) volvieron a una situación negativa en cuanto a actividad neutralizante a lo largo de un periodo de 3 años. El desarrollo de actividad neutralizante no se asoció a una disminución de la eficacia clínica durante este periodo (con respecto al tiempo hasta la aparición de esclerosis múltiple clínicamente definida (EMCD) y al tiempo transcurrido hasta la progresión confirmada según la EAED).

No se han asociado nuevas reacciones adversas con la aparición de actividad neutralizante.

Se ha demostrado in vitro que Betaferon presenta reacción cruzada con el interferón beta natural. Sin embargo, esto no se ha investigado in vivo y su significación clínica es incierta.

Son escasos y no concluyentes los datos de pacientes que, habiendo desarrollado actividad neutralizante, hayan completado el tratamiento con Betaferon.

La decisión de continuar o suspender el tratamiento se debe basar en la evolución clínica de la enfermedad y no en el estado de la actividad neutralizante.

4.5 Interacciones con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción.

No se conoce el efecto de la administración de 250 microgramos (8,0 millones de UI) de Betaferon, en días alternos, sobre el metabolismo de fármacos en pacientes de esclerosis múltiple. El tratamiento de las recidivas con corticosteroides o ACTH durante hasta 28 días ha sido bien tolerado en pacientes que están recibiendo Betaferon.

No se recomienda el empleo concomitante de Betaferon con otros inmunomoduladores, con excepción de corticosteroides o ACTH, por la falta de experiencia clínica en pacientes de esclerosis múltiple.

Se ha notificado que los interferones originan una reducción de la actividad de enzimas dependientes del citocromo hepático P450, tanto en animales como en seres humanos. Por ello se debe tener precaución al administrar Betaferon en combinación con fármacos que tengan un estrecho índice terapéutico y dependan notablemente para su aclaramiento del sistema citocromo hepático P450, como por ejemplo los antiep



Prospectos de medicamentos.