prospectos de medicamentos


BEROMUN 1MG 4 INYECTABLES 5ML








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: TASONERMINA
Codigo Nacional: 766048
Codigo Registro: 99097001
Nombre de presentacion: BEROMUN 1MG 4 INYECTABLES 5ML
Laboratorio: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH
Fecha de autorizacion: 1999-09-01
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 1999-09-01

Prospecto

Toda la información del medicamento

ANEXO I

RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

Beromun 1 mg/5 ml polvo y disolvente para solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Un vial contiene 1 mg de tasonermina (Factor de Necrosis Tumoral alfa-1a; TNF-1a), con una actividad de 3,0-6,0 x 107 U.I. Una ampolla de disolvente contiene 5 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9%.

Después de su reconstitución, la concentración es de 0,2 mg/ml.

Tasonermina se produce por tecnología del ADN recombinante en E. coli.

Lista de excipientes, ver epígrafe 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución para perfusión (para perfusión regional arterial: ILP).

El polvo es de blanco a blancuzco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Como coadyuvante en la cirugía para la extirpación posterior del tumor, con el fin de evitar o retrasar la amputación o como medida paliativa, en caso de sarcoma de tejidos blandos de las extremidades inextirpable, utilizado en asociación con melfalán por perfusión regional arterial (ILP) con hipertermia moderada.

4.2 Posología y forma de administración

Beromun:

Extremidad superior: dosis total 3 mg mediante perfusión regional arterial Extremidad inferior: dosis total 4 mg mediante perfusión regional arterial

Melfalán:

La dosis de melfalán debe calcularse según el método litro-volumen de Wieberdink (Wieberdink J, Benckhuysen C, Braat RP, van Slooten EA, Olthius GAA. Dosimetry in isolation perfusion of the limbs by assessments of perfused tissue volume and grading of toxic tissue reactions. Eur J Cancer Clin Oncol 1982; 18: 905-910.), hasta una dosis máxima de 150 mg. 13 mg/litro volumen perfundido en extremidad superior 10 mg/litro volumen perfundido en extremidad inferior

Este tratamiento debe ser aplicado por equipos de cirujanos expertos en el tratamiento de sarcomas de las extremidades y en la técnica ILP, en centros especializados, con una unidad de cuidados intensivos fácilmente accesible y con instalaciones para la monitorización continua de la fuga del medicamento a la circulación sistémica.

Beromun debe administrarse por perfusión regional arterial con hipertermia moderada. El circuito de perfusión (bomba rotatoria, oxigenador con depósito integrado, intercambiador de calor, tubo de conexión) debe prepararse antes de la intervención quirúrgica y cebarse con 700 a 800 ml de perfundido, con hematocrito de 0,25 a 0,30.

El nivel de perfusión debe elegirse para poder abarcar suficientemente el tejido afectado (son aceptables las vías ilíaca externa, femoral primitiva, femoro-poplítea, poplítea, axilar y braquial) e introducir los catéteres. Debe evitarse la pérdida de calor externa de la extremidad, mediante la aplicación de mantas térmicas y monitorizarse de forma continua la temperatura de la extremidad, mediante sondas "thermistor" insertadas en el tejido subcutáneo y en el músculo. La mano y el pie, si no están afectados, deben protegerse con vendajes (de expulsión) Esmarch. En la extremidad proximal debe aplicarse un torniquete.

Una vez conectada la extremidad al circuito aislado, debe ajustarse la velocidad de flujo a 35-40 ml/litro de volumen de la extremidad/minuto y controlarse la fuga de la extremidad a la circulación sistémica, empleando una técnica con marcador radioactivo (ver epígrafe 4.4). Puede precisarse un ajuste del flujo y del torniquete para asegurar que la fuga del circuito de perfusión a la circulación sistémica es estable (el nivel de radioactividad sistémica ha alcanzado una meseta) y no rebasa el 10%. Beromun debe administrarse solamente si la fuga es inferior al 10%.

Una vez que la temperatura en el tejido subcutáneo distal de la extremidad ha alcanzado > 38ºC (pero sin rebasar los 39ºC) y el pH del perfundido está entre 7,2 y 7,35, debe inyectarse Beromun en forma de bolo en la vía arterial del circuito. Al cabo de 30 minutos de perfusión con Beromun solo, debe añadirse melfalán en forma de bolo en el depósito del circuito o, lentamente, en la vía arterial del circuito. La temperatura debe aumentarse a > 39ºC (pero sin rebasar los 40ºC) en dos puntos diferentes de medición en el área del tumor. La duración de la perfusión con melfalán debe ser de 60 minutos. Por consiguiente, la duración total de la perfusión debe ser de 90 minutos.

Al final de la perfusión, el perfundido debe recogerse en el depósito, mientras se añade simultáneamente líquido de lavado al circuito, que debe circular a la misma velocidad de flujo de 35 a 40 ml/litro de volumen de la extremidad/minuto. El lavado debe continuarse hasta que el color del perfundido sea claro (rosa, transparente; ver epígrafe 4.4).

No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños menores de 16 años.

Debe llevarse a cabo una resección quirúrgica del tumor residual siempre que sea posible. En caso necesario, puede considerarse una segunda ILP, 6-8 semanas después de la primera.

4.3 Contraindicaciones

Las contraindicaciones de la perfusión regional arterial (ILP) con Beromun, subdivididas en función del componente del procedimiento son:

Contraindicaciones de Beromun:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Enfermedad cardiovascular significativa, por ejemplo insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association Clase II, III o IV), angina de pecho grave, arritmias cardíacas, infarto de miocardio durante los tres meses anteriores al tratamiento, trombosis venosa, enfermedad arterial periférica oclusiva, embolia pulmonar reciente.

Disfunción pulmonar grave.

Úlcera péptica activa o historia reciente de úlcera.

Ascitis grave.

3 Disfunción hematológica significativa, por ejemplo leucocitos < 2,5 x 109/l, hemoglobina < 9 g/dl, plaquetas < 60 x 109/l, diátesis hemorrágica o trastorno hemorrágico activo.

Disfunción renal significativa, por ejemplo síndrome nefrótico, creatinina sérica > 150 µmol/l o aclaramiento de creatinina < 50 ml/minuto.

Disfunción hepática significativa, por ejemplo > 2 x límites superiores de los niveles normales de aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa o fosfatasa alcalina o niveles de bilirrubina > 1,25 x límites superiores de la cifra normal.

Hipercalcemia > 12 mg/dl (2,99 mmol/l).

Pacientes en los cuales está contraindicado el uso de sustancias vasopresoras.

Pacientes en los cuales está contraindicado el uso de anticoagulantes.

Tratamiento simultáneo con sustancias cardiotóxicas (por ejemplo, antraciclinas).

Uso en el embarazo y la lactancia (ver epígrafe 4.6).

Contraindicaciones de melfalán:

Ver la Ficha Técnica de melfalán.

Contraindicaciones del procedimiento ILP:

Ascitis grave.

Linfoedema grave de la extremidad.

Pacientes en los cuales está contraindicado el uso de vasopresores.

Pacientes en los cuales está contraindicado el uso de anticoagulantes.

Pacientes en los cuales está contraindicada la monitorización con marcador radioactivo.

Pacientes en los cuales está contraindicada la hipertermia en las extremidades.

Pacientes en los cuales se sospecha que el aporte de sangre a la extremidad distal al tumor, depende en gran manera de los vasos sanguíneos asociados al mismo. Ello puede aclararse con un arteriograma.

Uso en el embarazo y la lactancia.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La perfusión regional arterial debe realizarse en centros especializados por equipos quirúrgicos expertos en el tratamiento de sarcomas de las extremidades y en la técnica ILP, con una unidad de cuidados intensivos fácilmente accesible y con instalaciones para la monitorización continua de la fuga del medicamento a la circulación sistémica. Beromun no debe ser administrado sistémicamente.

Antes de iniciar un procedimiento ILP, consultar la Ficha Técnica de melfalán.

La inducción de anestesia general y la consiguiente ventilación mecánica deben aplicarse según los métodos estándar. Es importante mantener un nivel constante de anestesia, con el fin de prevenir grandes fluctuaciones de la presión arterial sistémica, que pueden influir en la fuga entre la circulación sistémica y el circuito de perfusión.

4 Durante la ILP, se recomienda encarecidamente la monitorización de la presión arterial y venosa central. Además, debe monitorizarse de forma rutinaria la presión arterial, diuresis y electrocardiograma durante las primeras 24 - 48 horas post-ILP o durante más tiempo si está indicado. Puede considerarse la implantación de un catéter Swan-Ganz para la monitorización de la presión arterial pulmonar y de la presión de enclavamiento, durante la ILP y durante el período post- operatorio.

La profilaxis y tratamiento de la fiebre, escalofríos y otros síntomas de tipo gripal, asociados con la administración de Beromun, pueden conseguirse con la administración pre-ILP de paracetamol (por vía oral o en supositorios) o un analgésico/antipirético alternativo.

Para la profilaxis del shock, los pacientes deben recibir una hidratación máxima antes, durante y después del proceso de perfusión. De este modo se aseguran unas condiciones hemodinámicas óptimas y una diuresis elevada, especialmente después de la perfusión, que permiten un rápido aclaramiento de cualquier residuo de Beromun. Debe disponerse de líquidos de resucitación adicionales (soluciones de cristaloides y coloides) para expandir el volumen en caso de un descenso significativo de la presión arterial. Los líquidos de elección son los coloides y el hidroxietil almidón, ya que son menos probables las fugas del sistema vascular. Además, según lo aconseje la situación clínica, puede considerarse la administración de un vasopresor, por ejemplo dopamina, durante el procedimiento ILP así como durante el período post-operatorio. En caso de shock grave antes de finalizar la ILP, deberá interrumpirse la perfusión de la extremidad y administrar el tratamiento adecuado.

A fin de minimizar el riesgo de fuga del perfundido a la circulación sistémica, el flujo de perfusión no debe rebasar los 40 ml/litro de volumen de la extremidad/minuto. Debe medirse una fuga potencial mediante inyección de albúmina o eritrocitos marcados radioactivamente en el circuito de perfusión, con mediciones adecuadas para la monitorización continua de fuga de radioactividad a la circulación sistémica (Hoekstra HJ, Naujocks T, Schraffordt Koops H, Beekhuis H, van Groningen a Stuling R, ter Veen H, et. al.. Continuous leakage monitoring during hyperthermic isolated regional perfusion of the lower limb: techniques and results. Reg Cancer Treat 1992; 4: 301-304. Klaase JM, Kroon BBR, Van Geel AN, Eggermont AMM, Franklin HR. Systemic leakage during isolated limb perfusion for melanoma. Br J Surg 1993; 80: 1124-1126. Sprenger HJ, Markwardt J, Schlag PM. Quantitative Leckkontrolle mit Radionukliden bei der isolierten Extremitätenperfusion. Nuklearmedizin 1994; 33: 248-253.). Puede ser necesario un ajuste del flujo de perfusión y del torniquete para asegurar que la fuga es estable (el nivel sistémico de radioactividad ha alcanzado una meseta) y no rebasa el 10%. La perfusión debe terminarse si la fuga acumulativa a la circulación sistémica es > 10%. En estos casos, debe procederse a un lavado estándar, utilizando como mínimo 2 litros de perfusión intravenosa de dextrano 70 ó un líquido similar.

Después de la ILP, debe aplicarse siempre un procedimiento de lavado estándar, utilizando perfusión intravenosa de dextrano 70 ó un líquido similar. Después de la perfusión de la extremidad inferior, deben utilizarse de 3 a 6 litros y después de la perfusión de la extremidad superior, de 1 a 2 litros. Las perfusiones poplítea y humeral pueden no requerir más de 1 litro. El lavado debe continuarse hasta obtener un flujo de salida venoso claro (rosa, transparente).

Deben tomarse medidas para asegurar que los períodos de interrupción de aporte de oxígeno a la extremidad sean lo más breves posible (20 minutos como máximo).

Cuando esté indicada una segunda ILP, los facultativos deberán tener en cuenta el índice de fuga de la ILP anterior.

La dosis máxima tolerada (DMT) de Beromun para ILP es de 4 mg, que corresponde a 10 veces la DMT sistémica. Por consiguiente, son de esperar reacciones adversas graves siempre que se produzca una fuga sistémica significativa de Beromun. Se han administrado por ILP dosis de hasta 6 mg de otros preparados de TNF, pero se ha comprobado que esta dosis es inaceptable, por lo que respecta a la toxicidad loco-regional.

5 En caso de presentarse signos de toxicidad sistémica, por ejemplo, fiebre, arritmias cardíacas, shock/hipotensión, síndrome del distrés respiratorio del adulto (SDRA), debe recurrirse a medidas de soporte generales y remitir inmediatamente al paciente a la unidad de cuidados intensivos para su monitorización. Se recomiendan expansores del plasma y vasopresores. En caso de que se presente SDRA, puede requerirse soporte respiratorio artificial. Deben monitorizarse rigurosamente las funciones renal y hepática. Pueden esperarse trastornos hematológicos, especialmente leucopenia, trombocitopenia y disfunción de la coagulación.

Se han observado en pacientes aislados tratados con Beromun, casos de síndrome compartimental caracterizados por dolor, hinchazón y síntomas neurológicos, así como deterioro muscular que afecta a la extremidad perfundida. Por lo tanto los pacientes deben ser monitorizados durante los primeros tres días después de la ILP. En caso de que se establezca el diagnóstico clínico de síndrome compartimental debe considerarse el siguiente tratamiento: 1. Fasciotomía de todos los compartimentos musculares de la extremidad afectada, 2. Diuresis forzada y alcalinización de la orina si el deterioro muscular se presenta con niveles de mioglobina aumentados en plasma y orina.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacciones con Beromun. No se recomienda otro tratamiento simultáneo, aparte del régimen estándar con melfalán.

Beromun se ha administrado simultáneamente con interferón-gamma en el tratamiento por ILP, pero no se ha demostrado el valor añadido de esta asociación. La adición de interferón-gamma al perfundido de tasonermina no parece estar asociada a incrementos significativos en la producción endógena de tasonermina u otras citoquinas inflamatorias, como se ha comprobado en pacientes con traumas graves. Los datos clínicos indican, sin embargo, que la incidencia global de acontecimientos adversos se incrementa en pacientes expuestos simultáneamente a tasonermina y a interferón-gamma.

Deben evitarse las asociaciones con sustancias cardiotóxicas (por ejemplo, antraciclinas), ya que tasonermina podría aumentar la cardiotoxicidad, como se ha podido observar en estudios toxicológicos preclínicos de 13 semanas de duración.

Durante la ILP y en el período post-operatorio inmediato se aplican de forma rutinaria diversas medidas terapéuticas. Estas incluyen anestésicos estándares, analgésicos, antipiréticos, líquidos intravenosos, anticoagulantes y vasopresores. No se ha demostrado que ninguno de estos fármacos contrarreste los efectos farmacodinámicos de tasonermina. Por el momento, no se han observado interacciones significativas, pero debe procederse con precaución. No se recomienda la administración simultánea de fármacos con probabilidad de producir una hipotensión significativa.

Por lo que respecta a las interacciones de con otros medicamentos con melfalán, debe consultarse la Ficha Técnica de melfalán.

4.6 Embarazo y lactancia

No se dispone de información sobre el uso de Beromun en el embarazo en animales o humanos. Beromun no debe administrarse a mujeres embarazadas o a mujeres en edad fértil que no adopten medidas anticonceptivas adecuadas.

Se desconoce si Beromun se excreta en la leche humana. Como se desconoce el riesgo para el lactante, la lactancia materna está contraindicada durante los 7 días que siguen a la ILP.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No procede.

4.8 Reacciones adversas Las reacciones adversas pueden estar relacionadas con Beromun, con melfalán, con el procedimiento de perfusión regional arterial y medidas asociadas o con una combinación de estos factores.

Las reacciones adversas, independientemente de su gravedad, se han distribuido según frecuencias utilizando la siguiente clasificación: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (< 1/100).

Reacciones adversas sistémicas: La mayoría de los pacientes presentan fiebre, normalmente de grado leve a moderado.

Infecciones e infestaciones Muy frecuentes: Infección Frecuentes: Sepsis*

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: Trombocitopenia, leucopenia

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: Neurotoxicidad, disminución de la consciencia, cefalea

Trastornos cardíacos Muy frecuentes: Arritmia cardíaca Frecuentes: Fallo de la función cardíaca

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuentes: Síndrome del distrés respiratorio del adulto

Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Náuseas, vómitos Frecuentes: Estreñimiento, diarrea

Trastornos hepatobiliares Muy frecuentes: Lesión hepática

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: Mialgia

Trastornos renales y urinarios Frecuentes: Proteinuria Poco frecuentes: Fallo renal agudo

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: Fiebre, fatiga, escalofríos Frecuentes: Shock, hipotensión, sudoración nocturna, reacción de hipersensibilidad*

Reacciones adversas regionales:

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Dolor en la extremidad, lesión del nervio

Trastornos vasculares Frecuentes: Trombosis arterial, trombosis venosa

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy frecuentes: Reacciones cutáneas, edema Frecuentes: Pérdida de las uñas, necrosis cutánea Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Frecuentes: Síndrome compartimental*, necrosis muscular

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: Infección de la herida Frecuentes: Reacción de hipersensibilidad*

* Se ha supuesto que estos acontecimientos tienen una frecuencia menor de 1/10 y, por tanto, se han clasificado sistemáticamente como "frecuentes".

Se han observado reacciones adversas graves entre las reacciones adversas enumeradas arriba:

Las reacciones adversas sistémicas graves descritas frecuentemente (OMS grado III y IV, todos con incidencia inferior al 10%) son lesión hepática, trombocitopenia, fiebre, fallo de la función cardíaca, leucopenia, shock, infección (incluyendo sepsis), síndrome del distrés respiratorio del adulto y arritmia cardíaca. Se ha descrito fallo renal agudo poco frecuentemente, con una frecuencia de 0,4%.

Las reacciones adversas regionales son necrosis muscular o cutánea y síndrome compartimental suficientemente grave para justificar una amputación.

Raramente se han observado reacciones de hipersensibilidad grave aguda en pacientes tratados con Beromun.

4.9 Sobredosis

Como Beromun es siempre administrado por equipos de cirujanos expertos en el ámbito hospitalario, es extremadamente improbable una sobredosis accidental. Sin embargo, si esto ocurriera, debe interrumpirse inmediatamente la ILP y procederse al lavado de la extremidad utilizando como mínimo 2 litros de perfusión intravenosa de dextrano 70 o de un líquido similar (ver también epígrafe 4.4).

En caso de presentarse signos de toxicidad sistémica por ejemplo, fiebre, arritmias cardíacas, shock/hipotensión, síndrome del distrés respiratorio del adulto (SDRA), debe recurrirse a medidas de soporte generales y remitir inmediatamente al paciente a una unidad de cuidados intensivos para su monitorización. Es recomendable el uso de expansores del plasma y vasopresores. En caso de que se presente SDRA, puede requerirse soporte respiratorio artificial. Deben monitorizarse rigurosamente las funciones renal y hepática. Pueden esperarse trastornos hematológicos, especialmente leucopenia, trombocitopenia y disfunción de la coagulación.

No se dispone en la actualidad de un antídoto específico para Beromun. No es recomendable el tratamiento con anticuerpos anti-TNF.

Por lo que respecta a los detalles de la sobredosis con melfalán, consultar la Ficha Técnica de melfalán.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otras citoquinas e Inmunomoduladores, código ATC: LO3A X11

Mecanismo de acción:

La actividad antitumoral in vivo se basa, probablemente, en efectos directos e indirectos. - Inhibición directa de la proliferación de las células tumorales

8 In vitro, tasonermina es citotóxico o citostático para diversas líneas celulares tumorales de distinta histogénesis.

- Efectos directos sobre los vasos del tumor

Tasonermina afecta a la morfología y reduce la proliferación de células endoteliales y modifica la expresión de proteínas secretoras y específicas de la superficie celular (incluyendo moléculas de adhesión y proteínas moduladoras de la coagulación, interleuquinas y factores de crecimiento hematopoyético). Estos cambios dan lugar a su vez a una situación procoagulante que conduce a una trombosis microvascular. Además, aumenta la adherencia y extravasación de leucocitos, lo que ocasiona una infiltración del tumor por linfocitos, monocitos y granulocitos. Se desconoce por el momento, el motivo de la sensibilidad diferencial de los vasos del tumor (elevada) frente a los vasos normales (baja).

- Inmunomodulación directa e indirecta

Tasonermina tiene efectos muy acusados sobre los componentes celulares del sistema inmunitario. Se incrementa la proliferación de linfocitos B y T activados, el desarrollo de células T citotóxicas y de células secretoras de inmunoglobulina, se produce una activación de los monocitos/macrófagos para la destrucción de las células tumorales, los granulocitos se activan a fin de manifestar una mayor actividad fagocítica, activación respiratoria y degranulación y adherencia al endotelio. Por otra parte, además de sus efectos directos, tasonermina modula las respuestas inmunitarias induciendo la producción de citoquinas así como de mediadores de bajo peso molecular (prostaglandinas, factor de activación plaquetar). Diversas manifestaciones sugieren que estas actividades inmunomoduladoras revisten importancia para los efectos antitumorales; por ejemplo, las actividades antitumorales de tasonermina, son mucho menos acusadas en animales inmunodeficientes. Además, los animales que rechazan tumores experimentales después de tratamiento con tasonermina, pueden desarrollar una inmunidad específica para este tipo celular tumoral.

Efectos farmacodinámicos:

Tasonermina ha demostrado su actividad en el ensayo clásico para el factor de necrosis tumoral, produciendo necrosis hemorrágicas de los nódulos tumorales en sistemas tumorales singeneicos murinos y xenogeneicos humanos, después de la inyección local o sistémica.

La aplicación sistémica de tasonermina se ve limitada por sus efectos tóxicos, siendo la dosis efectiva prevista, según los resultados de los estudios preclínicos, sustancialmente superior a la dosis máxima tolerada humana observada.

La aplicación loco-regional de Beromun, junto con melfalán, ha demostrado ser sumamente eficaz para el control local de sarcomas de tejidos blandos de las extremidades inextirpables. Sin embargo, el tratamiento es específicamente loco-regional y no se espera que influya en la supervivencia. Un análisis de supervivencia comparativo por parejas, entre los pacientes tratados con Beromun y melfalán por ILP y un control histórico, no demostró ninguna diferencia en la supervivencia (p=0,5).

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Farmacocinética sistémica:

La información sobre la farmacocinética sistémica de tasonermina es escasa. Se ha observado una dependencia de la dosis, según indica la disminución del aclaramiento y el aumento de la vida media a dosis crecientes. La vida media terminal a la dosis intravenosa máxima tolerada (150 µg/m2) fue de 15-30 minutos.

Farmacocinética en la perfusión regional arterial:

9 La perfusión regional arterial permite la administración de concentraciones elevadas y relativamente estables de tasonermina a la extremidad. Los datos obtenidos de 51 pacientes sometidos a ILP muestran que las concentraciones máximas de tasonermina en el circuito de perfusión se alcanzan a los 30 minutos del inicio de la ILP y oscilan entre 3.000 y 4.000 ng/ml. Cuando la fuga sistémica fue inferior al 2% (observada en 38 de 51 pacientes), se alcanzaron concentraciones máximas de tasonermina en la circulación sistémica a los 5 minutos del comienzo de la ILP, siendo alrededor de 200 veces menores que en el circuito de perfusión. Cuando la fuga sistémica fue superior al 2% (observada en 13 de 51 pacientes), las concentraciones sistémicas máximas de tasonermina fueron aún, por lo menos, diez veces inferiores que en el circuito de perfusión.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

El perfil toxicológico de tasonermina ha sido investigado en estudios preclínicos utilizando ratones, ratas, conejos, perros y monos. Alteraciones hematológicas y circulatorias, disminución del bienestar y del aumento de peso, así como alteraciones funcionales hepáticas y renales, constituyeron los principales efectos adversos observados con la administración repetida de tasonermina. Las alteraciones hematológicas consistieron en anemia, aumento del hematocrito y aumento o disminución de leucocitos y plaquetas, en función de las especies y la duración del tratamiento. Las alteraciones circulatorias consistieron en disminución de la presión arterial y, en algunos estudios, aumento de la frecuencia cardíaca y disminución de la contractilidad. La capacidad de síntesis del hígado disminuyó, según lo indica el incremento de enzimas hepáticos. La alteración de la función renal consistió en un aumento de la excreción de agua y de sodio, así como en un incremento de urea y creatinina. No se pudo establecer un valor NOTEL (Nivel Sin Efecto Tóxico Observado) en los estudios preclínicos, con excepción de un período de administración de 7 días de 0,1 µg/kg en monos. Las alteraciones observadas a la dosis baja, en los estudios de 13 semanas, pueden considerarse mínimas y totalmente reversibles.

Tasonermina no atraviesa de manera significativa la barrera hemato-encefálica intacta en ratones. En el mono Rhesus la radiografía holocorporal, después de la administración de tasonermina marcada radiactivamente, indicó un modelo de distribución inespecífico. Tasonermina no atraviesa la placenta ni penetra en el tumor necrótico. En el mono Rhesus, los estudios farmacocinéticos realizados después de la inyección intravenosa de tasonermina, indicaron una excreción inespecífica, no saturable, por filtración glomerular en el riñón. Parece probable un segundo mecanismo de eliminación específico y saturable, en el que estarían implicados los receptores tasonermina.

No se ha demostrado ningún efecto mutagénico, ni in vivo ni in vitro. No se han realizado estudios de toxicidad sobre la reproducción ni de cancerogénesis, por estimarse no procedentes, ya que Beromun está previsto para el uso clínico en ILP para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos.

Con el fin de cubrir el uso clínico previsto de Beromun, se realizaron ensayos con ILP en patas traseras de ratas sanas, utilizando distintas dosis con la misma concentración de tasonermina que en la situación clínica en el ser humano. A excepción de un ligero agravamiento de los efectos isquémicos con las dosis más elevadas, los exámenes histológicos estándares de la piel, músculo, hueso, nervios y vasos no revelaron diferencias en los resultados, entre los animales control y los animales tratados con tasonermina. No se observaron efectos perjudiciales tardíos de tasonermina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo: dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato hidrógeno fosfato de sodio dodecahidrato cloruro de sodio albúmina sérica humana.

10 Disolvente: cloruro de sodio agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

Por lo que respecta a la perfusión regional arterial, no se conocen incompatibilidades con otros componentes de la perfusión, con hipertermia o con el oxigenador de membrana y los tubos de silicona. Muestras del líquido de perfusión de varias ILPs demostraron niveles estables de tasonermina (medidos por ELISA), hasta 100 minutos después del inicio de la perfusión, sin descensos atribuibles a degradación.

Por lo que respecta a los detalles de las incompatibilidades con melfalán, consultar la Ficha Técnica de melfalán.

6.3 Período de validez

Período de validez del producto envasado para la venta:

3 años

Solución reconstituida:

Se ha demostrado una estabilidad química y física durante el uso de hasta 48 horas a 25ºC.

Desde el punto de vista microbiológico, el producto debe ser utilizado inmediatamente. De no ser así, los tiempos de almacenamiento durante el uso y las condiciones previas a la utilización son responsabilidad del usuario y no deben ser normalmente superiores a 24 horas a 2 - 8ºC, a menos que la reconstitución se haya realizado en condiciones de asepsia controlada y validada.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC ­ 8ºC)

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente

Viales de vidrio esterilizados de 9 ml, con tapones de goma estériles para liofilización y precintados con cápsulas de aluminio o cápsulas flip-off.

Ampollas de vidrio de 5 ml.

4 viales y 4 ampollas por envase.

6.6 Instrucciones de uso, manipulación y eliminación

Se recomienda el uso de guantes para la preparación y manipulación de soluciones de Beromun. En caso de que Beromun polvo o la solución reconstituida entren en contacto con la piel o membranas mucosas, lavar a fondo con agua.

Beromun debe reconstituirse añadiendo 5 ml de disolvente para perfusión. La cantidad de solución reconstituida debe administrarse según el epígrafe 4.2. Se obtendrá una solución homogénea agitando suavemente.

Debe inspeccionarse visualmente la presencia de partículas en la solución del producto reconstituido, antes de la administración. La solución presenta un color claro a amarillo ligero.

11 La formulación no contiene conservante y es sólo para administración única. Una vez abierto, el contenido de un vial debe utilizarse normalmente de forma inmediata (ver epígrafe 6.3). La eliminación del producto no utilizado o del material desechable se establecerá de acuerdo con los requisitos locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemania

8. NUMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/097/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

13/04/99

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

A. FABRICANTE DE LA SUBSTANCIA(S) ACTIVA(S) BIOLÓGICA(S) Y TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. FABRICANTE DE LA SUBSTANCIA(S) ACTIVA(S) BIOLÓGICA(S) Y TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre o razón social del fabricante del principio biológico activo

Boehringer Ingelheim Austria GmbH, Dr. Boehringer Gasse 5-11, 1121 Viena, Austria.

Nombre o razón social del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Boehringer Ingelheim Austria GmbH, Dr. Boehringer Gasse 5-11, 1121 Viena, Austria.

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Véase anexo I: resumen de las características del producto, 4.2).

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

15 A. ETIQUETADO

16 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR, O, EN SU DEFECTO, EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

{NATURALEZA/TIPO}

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

BEROMUN 1 mg/5 ml polvo y disolvente para solución para perfusión tasonermina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Un vial contiene 1 mg de tasonermina (Factor de Necrosis Tumoral alfa-1a; TNF-1a), con una actividad de 3,0-6,0 x 107 U.I. Una ampolla de disolvente contiene 5 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9%.

Después de su reconstitución, la concentración es de 0,2 mg/ml.

Tasonermina se produce por tecnología del ADN recombinante en E. coli.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Polvo: Dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, hidrógeno fosfato de sodio dodecahidrato, cloruro de sodio, albúmina sérica humana Disolvente: solución de cloruro de sodio al 0,9%

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo y disolvente para solución para perfusión (perfusión regional arterial: ILP)

4 viales de polvo para solución para perfusión 4 ampollas de disolvente para uso parenteral

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para administración por ILP (vía intraarterial) después de reconstitución con 5 ml de disolvente

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRAS ADVERTENCIAS ESPECIALES, SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

Para un solo uso. Debe utilizarse inmediatamente después de su reconstitución.

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL PRODUCTO NO UTILIZADO O DE LOS MATERIALES QUE ESTÉN EN CONTACTO DIRECTO CON EL PRODUCTO (CUANDO CORRESPONDA)

Desechar adecuadamente los viales y contenido no utilizados

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemania

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/99/097/001

13. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote: Lote de disolvente:

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DEL VIAL PARA BEROMUN

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

BEROMUN 1 mg/5 ml polvo para perfusión

tasonermina

Vía intraarterial

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

(ILP)

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4. NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote

5. CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

1 mg

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

ETIQUETA DE LA AMPOLLA DE DISOLVENTE

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Disolvente para BEROMUN 1 mg/5 ml

Vía intraarterial

FORMA DE ADMINISTRACIÓN

FECHA DE CADUCIDAD

CAD

NÚMERO DE LOTE DEL FABRICANTE

Lote

CONTENIDO EN PESO, VOLUMEN O EN UNIDADES

5 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9% estéril

B. PROSPECTO

21

Lea todo el prospecto detenidamente antes de que le sea administrado este medicamento. - Conserve este prospecto. Puede tener que volver a leerlo. - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico.

En este prospecto: 1. Qué es BEROMUN y para qué se utiliza 2. Antes de que le sea administrado BEROMUN 3. ¿Cómo se administra BEROMUN? 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de BEROMUN 6. Información adicional

BEROMUN 1 mg/5 ml polvo y disolvente para solución para perfusión Tasonermina

- El principio activo es tasonermina (factor de necrosis tumoral alfa-1a; TNF-1a) producido por tecnología del ADN recombinante en E.coli. - Los demás componentes son dihidrógeno fosfato de sodio dihidrato, hidrógeno fosfato de sodio dodecahidrato, cloruro de sodio, albúmina sérica humana y solución de cloruro de sodio al 0,9%.

El titular de BEROMUN es:

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 55216 Ingelheim am Rhein Alemania

El responsable de la fabricación de BEROMUN es:

Boehringer Ingelheim Austria GmbH Dr. Boehringer-Gasse 5-11 1121 Viena Austria

1. QUÉ ES BEROMUN Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Tasonermina pertenece a un grupo de compuestos conocidos como modificadores de la respuesta biológica y ha demostrado poseer actividad antitumoral. Tasonermina es un factor de necrosis tumoral alfa-1a; TNF-1a, producido por tecnología del ADN recombinante en E.coli. BEROMUN se suministra como un polvo y disolvente para solución para perfusión, en envases de cuatro viales de vidrio, conteniendo cada uno 1 mg (3,0-6,0 x 107 U.I.) del principio activo tasonermina, junto con cuatro ampollas de vidrio, conteniendo solución de cloruro de sodio estéril (solución salina fisiológica) para la disolución del contenido de los viales de vidrio. BEROMUN debe utilizarse en una sola vez.

BEROMUN ha sido prescrito y será administrado por su médico, junto con el agente antitumoral melfalán, para el tratamiento de sarcomas de tejidos blandos de los brazos y piernas. El tratamiento con BEROMUN y melfalán pretende reducir el tamaño de su tumor, que su médico ha considerado inoperable o sólo operable con el resultado de incapacidad grave. La reducción del tamaño del tumor permitirá una extirpación quirúrgica más fácil del mismo, evitando la lesión grave del tejido sano

circundante, nervios y vasos sanguíneos y retardará o posiblemente evitará la necesidad de amputar el brazo o la pierna.

2. ANTES DE QUE LE SEA ADMINISTRADO BEROMUN

¿Cuándo no debe utilizarse BEROMUN? Su médico no le prescribirá ni administrará BEROMUN:

- si es hipersensible (alérgico) a tasonermina o a cualquiera de los demás componentes de BEROMUN - si sufre insuficiencia cardíaca, angina grave, trastornos del latido cardíaco o ha padecido un ataque cardíaco durante los tres meses previos al tratamiento con BEROMUN. Si Vd. padece otros procesos circulatorios, es posible que su médico tampoco le prescriba BEROMUN. - si sufre un trastorno pulmonar grave - si presenta o ha presentado recientemente una úlcera gástrica - si sus cantidades de diversos tipos de células sanguíneas y componentes sanguíneos son excesivamente bajas - si sufre una enfermedad hepática o renal grave - si no puede tomar vasopresores (medicamentos que se utilizan para elevar la presión arterial baja) - si no puede tomar anticoagulantes (medicamentos que se utilizan para evitar la coagulación sanguínea) - si no puede tomar marcadores radioactivos (medicamentos marcados radioactivamente que se utilizan para analizar la fuga; ver Información importante sobre BEROMUN, más adelante) - si está siendo tratado simultáneamente con medicamentos que son tóxicos para el corazón (por ejemplo, antraciclinas) - si presenta niveles elevados de calcio en su sangre - si sufre determinadas infecciones que no responden a los antibióticos - si sufre una hinchazón grave del brazo o pierna afectado, debido a la formación de líquido local o presenta una importante acumulación de líquido en el abdomen - si presenta heridas graves o extendidas, úlceras o llagas en su brazo o pierna afectados - si está embarazada o prevé quedarse embarazada. No es posible la lactancia materna durante siete días, como mínimo, después de la administración de BEROMUN

Información importante sobre BEROMUN: BEROMUN le será administrado mediante la técnica de perfusión regional arterial (ILP), lo que asegura que BEROMUN queda limitado al brazo o pierna afectado y no llega a la parte principal de su organismo. El hecho de que BEROMUN llegue a la parte principal de su organismo se conoce como fuga sistémica. Es importante tener presente que una fuga sistémica puede ser peligrosa, ya que BEROMUN puede tener efectos adversos indeseables en los órganos principales del cuerpo.

Por consiguiente, BEROMUN le será administrado por un médico experto y que domina la técnica ILP. El médico dispondrá de las instalaciones y equipamiento correctos para asegurar que el BEROMUN administrado permanece en su brazo o pierna afectado y no llega a la parte principal de su organismo. El médico deberá disponer también de las instalaciones y equipamiento correctos, para tratarle si BEROMUN llega inadvertidamente a la parte principal de su organismo.

Durante la técnica ILP y durante un breve período posterior, se procederá a un control minucioso de su presión arterial y circulación. Como la administración de BEROMUN requiere un procedimiento quirúrgico (ILP) con anestesia general y se acompaña de efectos adversos (ver más adelante, POSIBLES EFECTOS ADVERSOS), es posible que Vd. precise un breve período de estancia en una unidad de cuidados intensivos (UCI), inmediatamente después de la ILP.

Además, debido a la naturaleza de la técnica ILP, Vd. deberá permanecer de todas formas en el hospital durante unos siete a diez días después de la administración de BEROMUN, período durante el cual será controlado rigurosamente por lo que respecta a cualquier efecto adverso indeseable de BEROMUN. Deberá prestarse atención especial al inicio del deterioro muscular que incluya dolor, hinchazón, así como síntomas neurológicos en la extremidad perfundida, también conocido como "síndrome compartimental". Esta situación, que ha sido observada en casos aislados después de la administración de Beromun, puede desarrollarse durante los primeros tres días después de la ILP. En caso de que le haya sido diagnosticado un síndrome compartimental, su médico le dará el tratamiento adecuado.

Embarazo Si Vd. está embarazada debe informar a su médico, quien entonces no le prescribirá BEROMUN.

Lactancia Si Vd. está amamantando, no deberá amamantar a su hijo durante siete días, como mínimo, después de recibir el tratamiento con BEROMUN.

Información importante sobre algunos de los componentes de BEROMUN: Si ha tenido alguna vez una reacción alérgica a la albúmina sérica humana, debe informar a su médico, quien entonces no le prescribirá BEROMUN.

Uso de con otros medicamentos: Informe a su médico si está usando o ha usado recientemente con otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

BEROMUN le será administrado mediante la técnica de perfusión regional arterial (ILP), lo que requiere la administración, por su médico, de otros varios medicamentos. Entre estos medicamentos se incluyen el agente antitumoral melfalán, medicamentos para mantenerle inconsciente durante la ILP, para evitar el dolor, para bajar la fiebre, para controlar su presión arterial y circulación, así como medicamentos tales como anticoagulantes de la sangre para permitir un correcto funcionamiento de la técnica ILP. Su médico conoce bien estos medicamentos requeridos y será directamente responsable de su administración.

3. ¿CÓMO SE ADMINISTRA BEROMUN?

Antes de utilizarlo, su médico disolverá BEROMUN en la solución suministrada de cloruro de sodio (solución salina) y la solución resultante se administrará en una arteria de su brazo o pierna afectado, según la técnica de la perfusión regional arterial (ILP), junto con el agente antitumoral melfalán. Durante la administración Vd. estará inconsciente, bajo la influencia de un anestésico general.

BEROMUN le será administrado por su médico con la técnica de perfusión regional arterial (ILP). Durante un período inicial de 30 minutos, con la técnica ILP se administrará una dosis de 3 mg de BEROMUN (si la extremidad afectada es su brazo) o de 4 mg (si la extremidad afectada es su pierna). Seguidamente, se añadirá una dosis no superior a 150 mg de melfalán al circuito ILP y ésta proseguirá durante otros 60 minutos. De esta forma, su extremidad afectada quedará expuesta a BEROMUN durante un total de 90 minutos.

BEROMUN, junto con melfalán, se administra en su extremidad afectada a través de un catéter introducido en la arteria principal, mientras se drena la sangre a través de otro catéter a la vena principal. Se suministra oxígeno a la sangre, mediante una máquina cardio-pulmonar y seguidamente se bombea a la arteria de su extremidad afectada. De esta forma, todas las células tumorales de su extremidad pueden quedar expuestas a una dosis muy elevada de los medicamentos durante una hora y media, proporcionando el mejor efecto antitumoral posible. Para evitar que la sangre, conteniendo una elevada dosis de BEROMUN y melfalán, pase al resto de su organismo, el caudal de sangre que entra y sale de su extremidad afectada se interrumpirá utilizando un torniquete durante la operación.

Al término de la ILP, su extremidad será lavada con un líquido adecuado a fin de eliminar todo el BEROMUN y melfalán de la misma. De esta forma se garantiza, además, que muy poca o ninguna cantidad llegue a su circulación corporal.

Por lo general, Vd. no recibirá una segunda ILP con BEROMUN y, en caso de que ello fuera necesario, no tendría lugar hasta un mínimo de seis semanas después de la primera.

¿Qué ocurrirá si Vd. recibe una sobredosis o sufre una fuga sistémica? Como la administración de BEROMUN corre siempre a cargo de médicos de hospital expertos y cualificados, es extremadamente improbable una sobredosis accidental. No obstante, en caso de que ello ocurriera, su médico lavaría inmediatamente su extremidad afectada para eliminar BEROMUN, utilizando para ello una solución adecuada y se interrumpiría la ILP.

Durante la ILP, su médico vigilará y controlará rigurosamente la cantidad de BEROMUN que llega a la parte principal de su organismo. Si más del 10% de BEROMUN llega a la parte principal de su cuerpo (lo que se conoce como fuga sistémica), su médico adoptará medidas similares a las que se han descrito para el tratamiento de una sobredosis.

En el caso improbable de que su médico crea que Vd. ha sufrido, o puede sufrir, efectos adversos peligrosos debidos a sobredosis o a fuga sistémica, Vd. será trasladado inmediatamente a una unidad de cuidados intensivos (UCI) dentro del propio hospital, donde su médico puede controlarle mucho más de cerca y prescribir un tratamiento adecuado para controlar cualquier efecto adverso peligroso que se presente.

4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Vd. debe saber que la administración de BEROMUN, junto con melfalán, mediante la perfusión regional arterial (ILP) dará lugar a efectos adversos. Algunos de estos efectos adversos serán ocasionados por BEROMUN, otros por melfalán y algunos por la propia técnica ILP. Algunos de los efectos adversos pueden obedecer a una combinación de estos tres factores. En raros casos, algunos de estos efectos adversos pueden ser graves, sobre todo si BEROMUN llega a la parte principal de su organismo (fuga sistémica; ver más adelante). Su médico comentará con Vd. todas estas posibilidades y le explicará los riesgos y beneficios del tratamiento con BEROMUN.

Los efectos adversos se han clasificado por grupos de frecuencia, independientemente de la gravedad. Se utiliza la siguiente clasificación: - muy frecuente(mente) 10%+, (más de 1 por 10); - frecuente(mente) >1% y <10%, (menos de 1 por 10 pero más de 1 por 100); - poco frecuente(mente) 0,1% a 1%, (menos de 1 por 100 pero más de 1 por 1000).

Inmediatamente después de la administración de BEROMUN y melfalán, después de que Vd. haya recuperado el conocimiento tras la perfusión regional arterial (ILP), es posible que perciba en su brazo o pierna afectado los efectos siguientes:

Los siguientes efectos adversos se han descrito muy frecuentemente: - dolor e hinchazón o infecciones, en el brazo o pierna afectado - lesión en los nervios del brazo o pierna afectado - formación de vesículas en la piel, a veces con el resultado de infecciones de heridas locales - formación de líquido en el brazo o pierna afectado

Los siguientes efectos adversos se han descrito frecuentemente: - formación de un coágulo sanguíneo en la arteria o vena del brazo o pierna afectado - pérdida pasajera de las uñas de los dedos de la mano o de los pies del brazo o pierna afectado - síndrome compartimental*, caracterizado por dolor, hinchazón y síntomas neurológicos, así como deterioro muscular en el brazo o pierna afectado - reacción de hipersensibilidad* En aproximadamente un 2% de los casos, BEROMUN puede ocasionar una lesión tisular en su brazo o pierna afectado, suficientemente grave para exigir una amputación.

Inmediatamente después de la administración de BEROMUN, después de que Vd. haya recuperado el conocimiento tras la perfusión regional arterial (ILP), es posible que perciba los siguientes efectos generales que habrán sido ocasionados por una pequeña fuga de BEROMUN a la parte general de su organismo (fuga sistémica):

Los siguientes efectos adversos se han descrito muy frecuentemente: - fiebre - trastornos del latido cardíaco - náuseas, pérdida de apetito y, posiblemente, vómitos - escalofríos - fatiga - toxicidad hepática con alteraciones funcionales pasajeras - mayor probabilidad de infecciones bacterianas (incluyendo infección generalizada de la sangre)

Los siguientes efectos adversos se han descrito frecuentemente: - trastornos de la función cardíaca y presión arterial baja (shock) - cefaleas y otros síntomas de tipo gripal (por ejemplo dolor muscular, sudoración nocturna) - proteína en su orina - cansancio - envenenamiento de la sangre* - problemas respiratorios - estreñimiento o posiblemente diarrea - descensos de los niveles de determinados componentes de la sangre - lesión nerviosa - reacción de hipersensibilidad*

Los siguientes efectos adversos se han descrito poco frecuentemente: - toxicidad renal con alteraciones funcionales pasajeras

* Debido a la poca cantidad de pacientes que han utilizado BEROMUN, es difícil calcular la frecuencia de estos efectos adversos. Sin embargo, se supone que ocurren frecuentemente.

Además, es importante tener presente que el tratamiento con BEROMUN y melfalán puede tener como consecuencia una mayor gravedad y empeoramiento de los efectos adversos generales antes mencionados. Ello es más probable que ocurra en aquellos casos en que exista un nivel superior (más del 10% de la dosis administrada) de fuga sistémica de BEROMUN y melfalán.

Si su médico advierte que Vd. presenta, o es probable que presente, algunos de estos efectos adversos graves antes descritos, Vd. será inmediatamente trasladado a una unidad de cuidados intensivos (UCI) en el propio hospital, donde su médico le podrá controlar más de cerca y prescribirle un tratamiento adecuado, para combatir cualquier efecto adverso peligroso que haya presentado.

Si Vd. tiene la sensación de que algunos de los efectos adversos antes mencionados son graves, pero no han sido observados por su médico, infórmele inmediatamente.

Si aprecia efectos adversos no mencionados en este prospecto, comuníqueselo a su médico o farmacéutico.

5. CONSERVACIÓN DE BEROMUN

BEROMUN debe conservarse sin abrir y sin disolver en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

26 A su médico se le ha recomendado utilizar BEROMUN lo antes posible después de su reconstitución en la solución suministrada de cloruro de sodio (solución salina).

Su médico prestará atención a la fecha de caducidad del envase. BEROMUN no se utilizará pasada esta fecha. BEROMUN debe utilizarse en una sola vez y la solución no utilizada será cuidadosamente desechada por su médico.

6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización.

België /Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg n.v. Boehringer Ingelheim s.a. n.v. Boehringer Ingelheim s.a. Avenue Ariane, Arianelaan 16 Avenue Ariane, Arianelaan 16 B-1200 Bruxelles/Brussel/Brüssel B-1200 Bruxelles/Brüssel Tél/Tel: +32 2 773 33 11 Belgique/Belgien

Ceská republika Magyarország Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Boehringer Ingelheim Pharma Olivova 4 H-1124 Budapest CZ-110 00 Praha 1 Dobsinai u. 19. Tel.: + 420 234 655 111 Tel.: +36 1 224 7120

Danmark Malta Boehringer Ingelheim Danmark A/S Boehringer Ingelheim Ltd. Strødamvej 52 Ellesfield Avenue DK-2100 København Ø Bracknell, Berkshire Tlf: +45 39 15 88 49 RG12 8YS-UK

Deutschland Nederland Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Boehringer Ingelheim b.v. Binger Straße 173 Berenkoog 28 D-55216 Ingelheim NL-1822 BJ Alkmaar Tel: +49 1805 / 77 90 90 Tel: +31 72 5 66 24 24

Eesti Norge Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Boehringer Ingelheim Norway KS Eesti filiaal Drengsrudbekken 25 Weizenbergi 20 N-1373 Asker EE-10150 Tallinn Tlf: +47 66 76 13 00 Tel: + 372 60 80 940

E Österreich Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim Austria GmbH E 2 Dr. Boehringer-Gasse 5-11 GR­167 77 E - A A-1121 Wien T: +30 2 10 89 06 300 Tel: +43 1 80 105-0

España Polska Boehringer Ingelheim España S.A. Boehringer Ingelheim Sp.z o.o. Prat de la Riba, s/n ul. Domaniewska 41 Sector Turó de Can Matas PL-02-672 Warszawa E-08190 San Cugat del Vallés (Barcelona) Tel.: +48 22 699 0 699 Tel: +34 93 404 58 00

France Portugal Boehringer Ingelheim France S.A.S. Boehringer Ingelheim, Lda. 37-39, rue Boissière Av. António Augusto de Aguiar 104 - 1.° F-75116 Paris P-1069-029 Lisboa Tél: +33 3 26 50 45 33 Tel: +351 21 313 53 00

Ireland Slovenija Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Boehringer Ingelheim Pharma Corrig Court / Corrig Road Podruznica Ljubljana Sandyford Industrial Estate Goce Delceva 1 IRL-Dublin 18 1000 Ljubljana, Slovenija Tel: +353 1 295 9620 Tel.: +386 1 586 40 00

Ísland Slovenská republika PharmaNor hf. Boehringer Ingelheim Pharma Hörgatún 2 organizacna zlozka IS-210 Garðabær Plynárenská 1 (BBC) Tel: + 354 535 7000 821 09 Bratislava

Italia Suomi/Finland Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Boehringer Ingelheim Finland Ky. Via Lorenzini, 8 Tammasaarenkatu 5 I-20139 Milano FIN-00180 Helsinki / Helsingfors Tel: +39 02 53551 Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige

Boehringer Ingelheim Ellas A.E. Boehringer Ingelheim AB E 2 Box 47 608 GR­167 77 E - A S-11794 Stockholm T: +30 2 10 89 06 300 Tel: +46 8 721 21 00

Latvija United Kingdom Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Boehringer Ingelheim Ltd. Prstvniecba Latvij Ellesfield Avenue Brvbas iela 40-37 Bracknell, Berkshire Rga, LV-1050 RG12 8YS-UK Tel: +371 7240 068 Tel: +44 1344 424 600

Lietuva Boehringer Ingelheim Pharma Ges mbH Atstovyb Lietuvoje Taikos pr. 141 LT - 51132, Kaunas Tel.: +370 37 473922

Este prospecto fue aprobado el




Prospectos de medicamentos.