prospectos de medicamentos


BENEFIX 1000UI 1 VIAL








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: GAMMAGLOBULINA ANTIHEMOFILICA B
Codigo Nacional: 661546
Codigo Registro: 97047003
Nombre de presentacion: BENEFIX 1000UI 1 VIAL
Laboratorio: WYETH EUROPE LTD.
Fecha de autorizacion: 1999-03-01
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 1999-03-01

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BeneFIX 250 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene nominalmente 250 UI de nonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante). Después de la reconstitución con los 5 ml de agua para preparaciones inyectables que se acompañan, cada ml de solución contiene aproximadamente 50 UI de nonacog alfa.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa de la Farmacopea Europea. La actividad específica de BeneFIX, es al menos de 200 UI/mg de proteína.

BeneFIX contiene factor IX de coagulación recombinante, (DCI = nonacog alfa). El factor IX de coagulación recombinante es una proteína purificada que posee 415 aminoácidos en una cadena única. Tiene una secuencia primaria de aminoácidos comparable a la forma alélica Ala148 del factor IX derivado del plasma, y algunas de las modificaciones post-translacionales de la molécula recombinante son diferentes a las de la molécula derivada del plasma. El factor IX de coagulación recombinante es una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a ingeniería genética, derivadas de una línea celular de ovario de hámster chino (CHO).

Excipientes:

Cada vial contiene 25 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo blanco o blanquecino y disolvente claro e incoloro para solución inyectable.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita de factor IX).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Posología La dosis y duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia del factor IX, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. La administración de BeneFIX podrá ser diferente a la de los productos de factor IX derivados de plasma.

Para asegurarse que se ha alcanzado el nivel de actividad de factor IX deseado, se recomienda un control preciso mediante el ensayo de actividad de factor IX, y la dosis debe calcularse considerando la actividad de factor IX, parámetros farmacocinéticos, como la vida media y la recuperación, así como la situación clínica para ajustar la dosis según se precise.

2 La cantidad a administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a la efectividad clínica en cada caso individual. Los productos de Factor IX raramente precisan administrarse más de una vez al día.

El número de unidades de factor IX administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI) que se relacionan con el estándar actual de la OMS para productos de factor IX. La actividad de factor IX en plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (relativo a un Estándar Internacional de factor IX en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor IX es equivalente a la cantidad de factor IX existente en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de Benefix puede basarse en el hallazgo de que cabe esperar que una unidad de actividad de factor IX por kg de peso corporal aumente el nivel circulante de factor IX una media de 0,8 UI/dl (rango de 0,4 a 1,4 UI/dl) en pacientes adultos ( 15 años). Debe evaluarse regularmente la farmacocinética de cada paciente y ajustar la posología en consecuencia.

La dosis requerida se determina usando la siguiente fórmula:

U.I. de factor = peso corporal (en x aumento deseado de x reciproca de la IX requeridas Kg) factor IX (%) o (UI/dl) recuperación observada

Para una recuperación 0,7 UI/dl (incremento medio de factor IX), entonces:

U.I. de factor = peso corporal (en x aumento deseado de x 1,4 U.I./Kg. IX requeridas Kg) factor IX (%) o (UI/dl)

En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor IX no debe dejarse caer por debajo de los niveles de actividad de plasma dados (en % de normal o en UI/dl) en el periodo correspondiente.

Puede emplearse la siguiente tabla como guía para la dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía:

Grado de hemorragia / tipo de Nivel de Factor IX Frecuencia de dosis (horas) / proceso quirúrgico requerido (%) o (IU/dl) Duración de terapia (días) Hemorragia

20-40 Repetir cada 24 horas. Al menos 1 día, Hemartrosis, hemorragia muscular u oral incipientes Hemartrosis, hemorragia 30-60 Repetir la infusión cada 24 horas muscular o hematoma más durante 3-4 días o más, hasta que cese extensos el dolor y la incapacidad. Hemorragias con peligro de vida 60-100 Repetir la infusión cada 8 a 24 horas Cirugía

30-60 Cada 24 horas, al menos un día, hasta Menor: Incluyendo extracción dental

80-100 Repetir la infusión cada 8-24 horas Mayor

Durante el curso del tratamiento, se aconseja determinar de forma adecuada los niveles de factor IX como guía de la dosis a administrar y la frecuencia de las infusiones repetidas. Particularmente, en el caso de intervenciones de cirugía mayor es indispensable una exacta monitorización de la terapia por medio de análisis de la coagulación (actividad del factor IX plasmático). De forma individual los pacientes pueden diferir en su respuesta al factor IX, alcanzando diferentes niveles de recuperación in vivo y mostrando diferentes vidas medias.

Se puede administrar BeneFIX para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia B grave. En un estudio clínico para profilaxis rutinaria secundaria, la dosis media para pacientes previamente tratados fue 40 UI/kg (rango entre 13 y 78 UI/kg) en intervalos de 3 a 4 días. En pacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores.

Pacientes pediátricos No hay datos suficientes para recomendar la utilización de BeneFIX en niños menores de 6 años. En estudios clínicos, el 57 % de los pacientes pediátricos incrementaron sus dosis debido a una recuperación menor de la esperada o para obtener una respuesta terapéutica suficiente o ambas, algunos hasta una dosis media > 50 UI/Kg. Por consiguiente se debe realizar un control estricto de la actividad de factor IX en plasma, así como calcular los parámetros farmacocinéticos tales como la recuperación y la vida media, según esté indicado clínicamente, con objeto de ajustar la dosis adecuadamente. Si se han necesitado repetidamente dosis >100 UI/kg durante la profilaxis rutinaria o el tratamiento, se debe considerar un cambio a otro tipo de producto de f. IX.

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la formación de inhibidores del factor IX. Si no se alcanzan los niveles esperados de actividad de factor IX en plasma o si la hemorragia no se controla con la dosis apropiada, deben realizarse ensayos biológicos para determinar la presencia de inhibidor del factor IX.

En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia con F.IX puede no ser efectiva y deben considerarse otras opciones terapéuticas. La supervisión de estos pacientes debe ser realizado por un médico con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Ver también punto 4.4.

Método de administración BeneFIX se administra en infusión intravenosa tras la reconstitución del polvo liofilizado para solución inyectable con agua esterilizada para preparaciones inyectables (ver punto 6.6).

BeneFIX debe administrarse a una velocidad de infusión lenta. En la mayoría de los casos, se utilizó una velocidad de infusión de hasta 4 ml por minuto. La velocidad de administración deberá determinarla el grado de comodidad del paciente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Antecedentes conocidos de reacción alérgica a las proteínas de hámster.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es un suceso poco frecuente en pacientes previamente tratados que reciben productos que contienen factor IX. Dado que durante los estudios clínicos un paciente previamente tratado con BeneFIX desarrolló un inhibidor clínicamente relevante de baja respuesta y que la experiencia acerca de la antigenicidad con factor IX recombinante es aún limitada, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes tratados con BeneFIX por el desarrollo de inhibidores del factor IX, que deben ser valorados en Unidades Bethesda mediante ensayos biológicos adecuados.

No se han obtenido suficientes datos de los estudios clínicos en marcha con BeneFIX, en el tratamiento de pacientes no tratados previamente. Se están realizando estudios adicionales sobre seguridad y eficacia en pacientes pediátricos previamente tratados, mínimamente tratados y no tratados previamente. Los estudios clínicos de BeneFIX no incluyeron datos de un número suficiente de personas de 65 años o más para determinar si respondían de forma diferente a personas más jóvenes. Como en el caso de cualquier otro paciente que esté recibiendo BeneFIX, la dosis para pacientes de más edad se debe elegir de forma individual.

Al igual que con cualquier producto proteínico por vía intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de proteínas de hámster. Con productos de Factor IX, incluyendo BeneFIX se han producido reacciones anafilácticas/anafilactoides que potencialmente pueden poner en riesgo la vida. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen dificultad de respirar, respiración entrecortada, tumefacción, urticaria, prurito, opresión en el pecho, jadeo, hipotensión y anafilaxia.

Si se produce una reacción de tipo alérgico o anafiláctico, debe interrumpirse inmediatamente la administración de BeneFIX e iniciarse un tratamiento apropiado. En algunos casos, estas reacciones han progresado hasta una severa anafilaxis. En el caso de shock, se deben observar los estándares médicos actuales para tratamientos de shock. En el caso de reacciones alérgicas severas, deben considerarse medidas hemostáticas alternativas.

Hay informes en la literatura que muestran una correlación entre la ocurrencia de un inhibidor de factor IX y reacciones alérgicas. Por consiguiente, los pacientes que experimentan reacciones alérgicas deben ser evaluados por si existe presencia de inhibidor. Debe advertirse que los pacientes que desarrollan inhibidores de factor IX pueden tener un riesgo aumentado de anafilaxis con la estimulación subsiguiente con factor IX. La información preliminar indica que podría haber una relación entre la presencia de mutaciones de deleción importantes en el gen del factor IX de un paciente y un aumento del riesgo de formación de inhibidores y de reacciones de hipersensibilidad agudas. Los pacientes que se sabe que tienen mutaciones de deleción importantes en el gen del factor IX deberán ser observados de cerca por si hubiera signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad agudas, especialmente durante las fases tempranas de exposición inicial al producto.

5 Dado el riesgo de reacciones alérgicas con concentrados de factor IX, las administraciones iniciales de factor IX deben, según el juicio del médico que hace el tratamiento, realizarse bajo observación médica donde pueda proporcionarse un cuidado médico adecuado para las reacciones alérgicas.

La posología ha de ajustarse de acuerdo a la farmacocinética de cada paciente.

Aunque BeneFIX contiene únicamente factor IX, el riesgo de trombosis y coagulación intravascular diseminada (CID) debe tenerse en cuenta. Como el uso de concentrados de complejo de factor IX ha estado históricamente asociado con el desarrollo de complicaciones tromboembólicas, el uso de productos que contienen factor IX puede ser potencialmente peligroso en pacientes con signos de fibrinolisis y en pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID). Debido al riesgo potencial de complicaciones trombóticas, cuando el producto se administre a pacientes con enfermedad hepática, a pacientes en post-operatorio, a neonatos o a pacientes con riesgo de fenómenos trombóticos o CID, debe iniciarse un seguimiento clínico con los ensayos biológicos apropiados para detectar signos precoces de trombosis y coagulopatía de consumo. En cada una de estas situaciones, debe evaluarse el beneficio del tratamiento con BeneFIX, frente al riesgo de esas complicaciones.

Se ha informado de casos de aglutinación de hematíes en el tubo/jeringa durante la administración de BeneFIX. Hasta el momento no se ha informado de secuelas clínicas asociadas a esta observación. Para minimizar la posibilidad de aglutinación, es importante limitar la cantidad de sangre que entra en el tubo. La sangre no debe entrar en la jeringa. Si se observa aglutinación de hematíes en el tubo/jeringa, desechar todo este material (tubo, jeringa y solución de Benefix) y reanudar la administración con un nuevo envase.

Se han notificado casos de síndrome nefrótico después de intentar la inducción de inmunotolerancia en pacientes con hemofilia B con inhibidores de factor IX y antecedentes de reacciones alérgicas. La seguridad y eficacia del uso de Benefix para la inducción de inmunotolerancia no han sido establecidas.

En interés de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre BeneFIX se escriba el nombre y número de lote del producto.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción en animales con factor IX. Dados los raros casos de hemofilia B en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso del factor IX en mujeres embarazadas y lactantes. Por lo tanto, la administración de factor IX durante el embarazo y la lactancia, debe estar claramente indicada.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Hasta la fecha, las reacciones adversas asociadas a BeneFIX de las que se ha notificado, no han tenido lugar con una frecuencia de 1/100, < 1/10 (frecuente). La frecuencia de reacciones adversas de las que se ha notificado relacionadas con BeneFIX, se clasificaría como poco frecuentes ( 1/1000, 1/100) o raras ( 1/10.000, 1/1000). De éstas, las más significativas son: anafilaxis, celulitis, flebitis, y anticuerpos neutralizantes.

Las reacciones adversas basadas en la experiencia extraída de los ensayos clínicos y la experiencia postcomercialización se presentan más abajo clasificadas por órganos y frecuencia de aparición. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. Estas frecuencias se han estimado por perfusión y se describen usando las siguientes categorías: pocos frecuentes ( 1/1000, 1/100); raras ( 1/10.000, 1/1000).

Trastornos del sistema nervioso

No comunes: Mareos, dolor de cabeza, alteración del gusto, aturdimiento

Trastornos gastrointestinales

No comunes: Nauseas Raras: Vómitos

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco frecuentes: Celulitis, flebitis, reacciones en el sitio de inyección (incluyendo quemazón en el lugar de la perfusión y escozor en el sitio de inyección), molestias en el sitio de inyección Raras: Pirexia

Alteraciones inmunológicas

Poco frecuentes: Anticuerpos neutralizantes (inhibición del factor IX)* Raras: Hipersensibilidad/reacciones alérgicas; tales reacciones pueden incluir anafilaxis*, broncoespasmo/dificultades respiratorias, hipotensión, taquicardia, angioedema, rigidez en el pecho, urticaria generalizada, urticaria, sarpullido, sensación de ardor en la mandíbula y cráneo, resfriado, hormigueo, rubor, letargia, desasosiego, tos seca/estornudo

*Ver información adicional más abajo.

Hipersensibilidad / reacciones alérgicas

Rara vez se han observado reacciones de hipersensibilidad o alérgicas en pacientes tratados con productos con factor IX, incluyendo BeneFIX. En algunos casos, estas reacciones han progresado hasta convertirse en anafilaxias graves. Se han producido reacciones alérgicas en estrecha asociación en el tiempo con el desarrollo de inhibidores del factor IX (ver también sección 4.4).

Todavía no se ha determinado la etiología de las reacciones alérgicas con BeneFIX. Estas reacciones potencialmente ponen en riesgo la vida. Si se producen reacciones anafilácticas/alérgicas, debe interrumpirse inmediatamente la administración de BeneFIX. En caso de reacciones alérgicas graves, debe considerarse la aplicación de medidas hemostáticas alternativas. El tratamiento requerido dependerá de la naturaleza y gravedad de los efectos secundarios (ver también sección 4.4).

Debido al proceso de producción, Benefix contiene traza de proteínas celulares de hámster. Pueden producirse respuestas de hipersensibilidad.

Desarrollo de inhibidor

Los pacientes con hemofilia B pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor IX. Si se producen estos inhibidores, se manifestarán con una respuesta clínica insuficiente. En dichos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia. Se detectó la aparición de un inhibidor, clínicamente relevante, de baja respuesta en 1 de 65 pacientes tratados con BeneFIX que habían recibido previamente productos derivados de plasma (incluyendo 9 pacientes que participaban únicamente en el estudio quirúrgico). Este paciente pudo continuar el tratamiento con BeneFIX sin aumento anamnéstico del inhibidor ni anafilaxia.

No hay datos suficientes para dar información sobre la incidencia inhibidora en pacientes no tratados previamente (PUPs).

Se ha notificado síndrome nefrótico después de altas dosis de Factor IX derivado del plasma para inducir inmunotolerancia en pacientes con hemofilia B con inhibidores de Factor IX y un historial de reacciones alérgicas.

Renal

En un estudio clínico, doce días después de una dosis de BeneFIX para un episodio hemorrágico, un paciente positivo a anticuerpos de la hepatitis C desarrolló un infarto renal. Es incierta la relación entre el infarto y la administración previa de BeneFix. El paciente continuó con el tratamiento con BeneFix.

Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: grupo Factor IX de Coagulación de la Sangre antihemorrágico; Código ATC: B02BD09

BeneFIX contiene de factor IX de coagulación recombinante, (nonacog alfa). El factor IX de coagulación recombinante es una glucoproteína de cadena única con un peso molecular de 55.000 Daltons aproximadamente, que forma parte de la familia de serina proteasas de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K. El factor IX de coagulación recombinante es una proteína recombinante basada en el ADN, de carácter terapéutico que posee características estructurales y funcionales comparables a las del factor IX endógeno. El factor IX es activado por el complejo de factor VII/factor tisular en la vía extrínseca, así como por el factor XIa en la vía intrínseca de la coagulación. El factor IX activado, en combinación con el factor VIII activado, activa al factor X. El resultado final es la conversión de la protrombina en trombina. La trombina convierte luego el fibrinógeno en fibrina, con lo que puede formarse un coágulo. La actividad del factor IX es nula o está muy reducida en los pacientes con hemofilia B, y puede ser necesario el tratamiento de reposición.

La hemofilia B es una alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y que es debida a la disminución de los niveles de factor IX que da como resultado una hemorragia profusa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de factor IX aumentan, consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor y una corrección de las tendencias hemorrágicas.

No hay suficientes datos para recomendar el uso de BeneFIX en niños menores de 6 años.

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales".

Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completa de este medicamento.

La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que pueda estar disponible cada año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La infusión de BeneFIX a 56 pacientes tratados previamente (datos basales) con hemofilia B ha mostrado una recuperación in vivo en un rango desde el 15 al 62 % (media 33,7 +/- 10,3 %). Una Unidad Internacional de BeneFIX, mostró un aumento medio de 0,75 UI/dl (rango de 0,3 a 1,4 UI/dl) en el nivel circulante de factor IX. La vida media biológica fue de 11 a 36 horas (media de 19,3 ± 5,0 horas).

Hay datos disponibles para un subconjunto de los 56 pacientes desde la línea base hasta 24 meses. Los datos farmacocinéticos para estos pacientes a varios tiempos se muestran en la siguiente tabla:

Tabla 1. Resumen de los parámetros farmacocinéticos del Factor IX recombinante para datos de actividad por mes en pacientes tratados previamente Parámetro Mes Nº Media Mediana DE Rango 95% IC Recuperación (%) 0 56 33.7 31.5 10.31 15.3­62.2 30.9, 36.4 Incremento FIX 0 56 0.75 0.70 0.23 0.34­1.38 0.69, 0.81 (UI/d por UI/kg) 6 53 0.71 0.69 0.20 0.34­1.26 0.65, 0.76 Eliminación 0 56 19.3 19.1 4.97 11.1­36.4 18.0, 20.7 vida media (hrs) 6 53 19.8 18.2 6.26 9.6­38.2 18.1, 21.6 AUC0- (UI × 0 56 619.8 605.2 155.7 366.5­1072.6 578.1, 661.5 hr/dl) Vida media 0 54 2.0 1.5 1.60 0.07-5.73 1.6,2.5 Fase inicial (hrs) 6 52 2.3 1.0 2.62 0.12-9.98 1.5,3.0 Aclaramiento 0 56 8.4 8.2 2.01 4.66-13.64 7.86,8.94 (m/hr/kg) 6 53 9.2 8.9 2.48 5.55-15.11 8.53,9.89 MRT (hr) 0 56 26.0 25.8 6.07 15.81-46.09 24.35,27.60 Se excluyen los datos recogidos de un paciente después de observar evidencia del desarrollo de un inhibidor a los 9 meses. AUC0- = Área bajo la curva MRT = Tiempo medio de permanencia DE = Desviación estándar IC = Intervalo de confianza.

9 Se observó una recuperación del Factor IX recombinante un 28 % más baja en comparación con la del Factor IX derivado del plasma. También se han determinado los parámetros farmacocinéticos del Factor IX recombinante después de dosis intravenosas única y múltiple, en diferentes especies. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos en estudios comparando Factor IX recombinante y Factor IX derivado del plasma fueron similares a los obtenidos en los estudios en humanos. Las diferencias estructurales de la molécula del Factor IX recombinante comparada con el Factor IX derivado del plasma parecen contribuir a la diferente recuperación comparada con el Factor IX derivado del plasma.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de genotoxicidad.

No se han realizado investigaciones sobre carcinogenicidad, alteraciones de la fertilidad ni desarrollo fetal.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo Sacarosa Glicina L-Histidina Polisorbato 80

Disolvente Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. Sólo deben utilizarse los equipos de infusión que se suministran. El tratamiento puede fallar como consecuencia de la adsorción del factor IX humano de la coagulación a las superficies internas de algunos equipos de infusión.

6.3 Período de validez

3 años.

El producto reconstituido debe ser utilizado inmediatamente, pero no más tarde de tres horas después de la reconstitución. Se ha demostrado su estabilidad química y física durante tres horas a temperaturas de hasta 25ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar y transportar refrigerado (entre 2ºC y 8ºC). No congelar.

Si el producto se va a utilizar de forma ambulatoria, se puede mantener a temperatura ambiente (hasta 25ºC) durante un único período de 1 mes como máximo. Al final de este período el producto no puede volver a ser almacenado en nevera, sino que debería ser usado o eliminado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Un vial (de vidrio tipo I) con 250 UI de polvo, con un tapón (de clorobutilo) y una cápsula "flip-off" (de aluminio). Un tapón del filtro (de bromobutilo), un punzón filtro estéril, un aparato de perfusión estéril, dos torundas con alcohol, dos apósitos adhesivos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

En el prospecto para el usuario que se adjunta con BeneFIX, se dan instrucciones detalladas sobre el modo de preparación y administración.Reconstituir el polvo liofilizado para solución inyectable BeneFIX con el disolvente suministrado (agua para preparaciones inyectables) utilizando la aguja de transferencia de doble punta. La reconstitución deberá realizarse sobre una superficie plana y nivelada, como por ejemplo una mesa, a fin de garantizar que la aguja esté colocada de forma adecuada en lo alto del vial, e introducida en posición vertical, es decir, de forma perpendicular a la superficie del tapón. Girar suavemente el vial hasta que se disuelva el polvo.

Una vez reconstituida, la solución se aspira con una jeringa estéril desechable a través del punzón filtro estéril (suministrado). La solución debe ser transparente e incolora. La solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algún tipo de coloración. BeneFIX se administra mediante inyección intravenosa (IV) después de reconstituir el polvo liofilizado para inyección con el agua para inyección proporcionada.

Una vez reconstituido, BeneFIX contiene polisorbato 80, que aumenta el índice de extracción de di-(2- etilhexil)ftalato (DEHP) del cloruro de polivinilo (PVC). Esto se debe tener en cuenta durante la preparación y administración de BeneFIX. Es importante que se sigan estrictamente las recomendaciones indicadas en la sección 4.2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

La solución reconstituida debe usarse inmediatamente o en el plazo de 3 horas.

Dado que no se ha evaluado el uso de BeneFIX mediante infusión continua, no debe mezclarse BeneFIX con soluciones para infusión ni administrarse en un goteo.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/047/001

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de primera autorización: 27 de Agosto de 1997 Fecha de la última revalidación: 27 de Agosto de 2007

11 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MM/AAAA

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BeneFIX 500 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene nominalmente 500 UI de nonacog alfa, (factor IX de coagulación recombinante). Después de la reconstitución con los 5 ml de agua para preparaciones inyectables que se acompañan, cada ml de solución contiene aproximadamente 100 UI de nonacog alfa.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa de la Farmacopea Europea. La actividad específica de BeneFIX, es al menos de 200 UI/mg de proteína.

BeneFIX contiene factor IX de coagulación recombinante, (DCI = nonacog alfa). El factor IX de coagulación recombinante es una proteína purificada que posee 415 aminoácidos en una cadena única. Tiene una secuencia primaria de aminoácidos comparable a la forma alélica Ala148 del factor IX derivado del plasma, y algunas de las modificaciones post-translacionales de la molécula recombinante son diferentes a las de la molécula derivada del plasma. El factor IX de coagulación recombinante es una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a ingeniería genética, derivadas de una línea celular de ovario de hámster chino (CHO).

Excipientes:

Cada vial contiene 50 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo blanco o blanquecino y disolvente claro e incoloro para solución inyectable.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita de factor IX).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Posología La dosis y duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia del factor IX, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. La administración de BeneFIX podrá ser diferente a la de los productos de factor IX derivados de plasma.

Para asegurarse que se ha alcanzado el nivel de actividad de factor IX deseado, se recomienda un control preciso mediante el ensayo de actividad de factor IX, y la dosis debe calcularse considerando la actividad de factor IX, parámetros farmacocinéticos, como la vida media y la recuperación, así como la situación clínica para ajustar la dosis según se precise.

13 La cantidad a administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a la efectividad clínica en cada caso individual. Los productos de Factor IX raramente precisan administrarse más de una vez al día.

El número de unidades de factor IX administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI) que se relacionan con el estándar actual de la OMS para productos de factor IX. La actividad de factor IX en plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (relativo a un Estándar Internacional de factor IX en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor IX es equivalente a la cantidad de factor IX existente en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de Benefix puede basarse en el hallazgo de que cabe esperar que una unidad de actividad de factor IX por kg de peso corporal aumente el nivel circulante de factor IX una media de 0,8 UI/dl (rango de 0,4 a 1,4 UI/dl) en pacientes adultos ( 15 años). Debe evaluarse regularmente la farmacocinética de cada paciente y ajustar la posología en consecuencia.

La dosis requerida se determina usando la siguiente fórmula:

U.I. de factor = peso corporal (en x aumento deseado de x reciproca de la IX requeridas Kg) factor IX (%) o (UI/dl) recuperación observada

Para una recuperación 0,7 UI/dl (incremento medio de factor IX), entonces:

U.I. de factor = peso corporal (en x aumento deseado de x 1,4 U.I./Kg. IX requeridas Kg) factor IX (%) o (UI/dl)

En caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor IX no debe dejarse caer por debajo de los niveles de actividad de plasma dados (en % de normal o en UI/dl) en el periodo correspondiente.

Puede emplearse la siguiente tabla como guía para la dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía:

Grado de hemorragia / tipo de Nivel de Factor IX Frecuencia de dosis (horas) / Duración proceso quirúrgico requerido (%) o de terapia (días) Hemorragia

20-40 Repetir cada 24 horas. Al menos 1 día, Hemartrosis, hemorragia muscular u oral incipientes Hemartrosis, hemorragia 30-60 Repetir la infusión cada 24 horas durante muscular o hematoma más 3-4 días o más, hasta que cese el dolor y extensos la incapacidad. Hemorragias con peligro de vida 60-100 Repetir la infusión cada 8 a 24 horas hasta Cirugía

30-60 Cada 24 horas, al menos un día, hasta que Menor: Incluyendo extracción dental

80-100 Repetir la infusión cada 8-24 horas hasta Mayor

Durante el curso del tratamiento, se aconseja determinar de forma adecuada los niveles de factor IX como guía de la dosis a administrar y la frecuencia de las infusiones repetidas. Particularmente, en el caso de intervenciones de cirugía mayor es indispensable una exacta monitorización de la terapia por medio de análisis de la coagulación (actividad del factor IX plasmático). De forma individual los pacientes pueden diferir en su respuesta al factor IX, alcanzando diferentes niveles de recuperación in vivo y mostrando diferentes vidas medias.

Se puede administrar BeneFIX para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia B grave. En un estudio clínico para profilaxis rutinaria secundaria, la dosis media para pacientes previamente tratados fue 40 UI/kg (rango entre 13 y 78 UI/kg) en intervalos de 3 a 4 días. En pacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores.

Pacientes pediátricos No hay datos suficientes para recomendar la utilización de BeneFIX en niños menores de 6 años. En estudios clínicos, el 57% de los pacientes pediátricos incrementaron sus dosis debido a una recuperación menor de la esperada o para obtener una respuesta terapéutica suficiente o ambas, algunos hasta una dosis media de > 50 UI/Kg. Por consiguiente se debe realizar un control estricto de la actividad de factor IX en plasma, así como calcular los parámetros farmacocinéticos tales como la recuperación y la vida media, según esté indicado clínicamente, con objeto de ajustar la dosis adecuadamente. Si se han necesitado repetidamente dosis >100 UI/kg durante la profilaxis rutinaria o el tratamiento, se debe considerar un cambio a otro tipo de producto de f. IX.

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la formación de inhibidores del factor IX. Si no se alcanzan los niveles esperados de actividad de factor IX en plasma o si la hemorragia no se controla con la dosis apropiada, deben realizarse ensayos biológicos para determinar la presencia de inhibidor del factor IX.

En pacientes con altos niveles de inhibidor, la terapia con F.IX puede no ser efectiva y deben considerarse otras opciones terapéuticas. La supervisión de estos pacientes debe ser realizado por un médico con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia. Ver también punto 4.4.

Método de administración BeneFIX se administra en perfusión intravenosa tras la reconstitución del polvo liofilizado para solución inyectable con agua esterilizada para preparaciones inyectables (ver punto 6.6).

BeneFIX debe administrarse a una velocidad de infusión lenta. En la mayoría de los casos, se utilizó una velocidad de infusión de hasta 4 ml por minuto. La velocidad de administración deberá determinarla el grado de comodidad del paciente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Antecedentes conocidos de reacción alérgica a las proteínas de hámster.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

La aparición de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) es un suceso poco frecuente en pacientes previamente tratados que reciben productos que contienen factor IX. Dado que durante los estudios clínicos un paciente previamente tratado con BeneFIX desarrolló un inhibidor clínicamente relevante de baja respuesta y que la experiencia acerca de la antigenicidad con factor IX recombinante es aún limitada, debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes tratados con BeneFIX por el desarrollo de inhibidores del factor IX, que deben ser valorados en Unidades Bethesda mediante ensayos biológicos adecuados.

No se han obtenido suficientes datos de los estudios clínicos en marcha con BeneFIX, en el tratamiento de pacientes no tratados previamente. Se están realizando estudios adicionales sobre seguridad y eficacia en pacientes pediátricos previamente tratados, mínimamente tratados y no tratados previamente. Los estudios clínicos de BeneFIX no incluyeron datos de un número suficiente de personas de 65 años o más para determinar si respondían de forma diferente a personas más jóvenes. Como en el caso de cualquier otro paciente que esté recibiendo BeneFIX, la dosis para pacientes de más edad se debe elegir de forma individual.

Al igual que con cualquier producto proteínico por vía intravenosa, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico. El producto contiene trazas de proteínas de hámster. Con productos de Factor IX, incluyendo BeneFIX se han producido reacciones anafilácticas/anafilactoides que potencialmente pueden poner en riesgo la vida. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen dificultad de respirar, respiración entrecortada, tumefacción, urticaria, prurito, opresión en el pecho, jadeo, hipotensión y anafilaxia.

Si se produce una reacción de tipo alérgico o anafiláctico, debe interrumpirse inmediatamente la administración de BeneFIX e iniciarse un tratamiento apropiado. En algunos casos, estas reacciones han progresado hasta una severa anafilaxis. En el caso de shock, se deben observar los estándares médicos actuales para tratamientos de shock. En el caso de reacciones alérgicas severas, deben considerarse medidas hemostáticas alternativas.

Hay informes en la literatura que muestran una correlación entre la ocurrencia de un inhibidor de factor IX y reacciones alérgicas. Por consiguiente, los pacientes que experimentan reacciones alérgicas deben ser evaluados por si existe presencia de inhibidor. Debe advertirse que los pacientes que desarrollan inhibidores de factor IX pueden tener un riesgo aumentado de anafilaxis con la estimulación subsiguiente con factor IX. La información preliminar indica que podría haber una relación entre la presencia de mutaciones de deleción importantes en el gen del factor IX de un paciente y un aumento del riesgo de formación de inhibidores y de reacciones de hipersensibilidad agudas. Los pacientes que se sabe que tienen mutaciones de deleción importantes en el gen del factor IX deberán ser observados de cerca por si hubiera signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad agudas, especialmente durante las fases tempranas de exposición inicial al producto.

16 Dado el riesgo de reacciones alérgicas con concentrados de factor IX, las administraciones iniciales de factor IX deben, según el juicio del médico que hace el tratamiento, realizarse bajo observación médica donde pueda proporcionarse un cuidado médico adecuado para las reacciones alérgicas.

La posología ha de ajustarse de acuerdo a la farmacocinética de cada paciente.

Aunque BeneFIX contiene únicamente factor IX, el riesgo de trombosis y coagulación intravascular diseminada (CID) debe tenerse en cuenta. Como el uso de concentrados de complejo de factor IX ha estado históricamente asociado con el desarrollo de complicaciones tromboembólicas, el uso de productos que contienen factor IX puede ser potencialmente peligroso en pacientes con signos de fibrinolisis y en pacientes con coagulación intravascular diseminada (CID). Debido al riesgo potencial de complicaciones trombóticas, cuando el producto se administre a pacientes con enfermedad hepática, a pacientes en post-operatorio, a neonatos o a pacientes con riesgo de fenómenos trombóticos o CID, debe iniciarse un seguimiento clínico con los ensayos biológicos apropiados para detectar signos precoces de trombosis y coagulopatía de consumo. En cada una de estas situaciones, debe evaluarse el beneficio del tratamiento con BeneFIX, frente al riesgo de esas complicaciones.

Se ha informado de casos de aglutinación de hematíes en el tubo/jeringa durante la administración de BeneFIX. Hasta el momento no se ha informado de secuelas clínicas asociadas a esta observación. Para minimizar la posibilidad de aglutinación, es importante limitar la cantidad de sangre que entra en el tubo. La sangre no debe entrar en la jeringa. Si se observa aglutinación de hematíes en el tubo/jeringa, desechar todo este material (tubo, jeringa y solución de Benefix) y reanudar la administración con un nuevo envase.

Se han notificado casos de síndrome nefrótico después de intentar la inducción de inmunotolerancia en pacientes con hemofilia B con inhibidores de factor IX y antecedentes de reacciones alérgicas. La seguridad y eficacia del uso de BeneFIX para la inducción de inmunotolerancia no han sido establecidas.

En interés de los pacientes se recomienda que, siempre que sea posible, cada vez que se les administre BeneFIX se escriba el nombre y número de lote del producto.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción.

4.6 Embarazo y lactancia

No se han realizado estudios de reproducción en animales con factor IX. Dados los raros casos de hemofilia B en mujeres, no se dispone de experiencia sobre el uso del factor IX en mujeres embarazadas y lactantes. Por lo tanto, la administración de factor IX durante el embarazo y la lactancia, debe estar claramente indicada.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Hasta la fecha, las reacciones adversas asociadas a BeneFIX de las que se ha notificado, no han tenido lugar con una frecuencia de 1/100, < 1/10 (frecuente). La frecuencia de reacciones adversas de las que se ha notificado relacionadas con BeneFIX, se clasificaría como poco frecuentes ( 1/1000, 1/100) o raras ( 1/10.000, 1/1000). De éstas, las más significativas son: anafilaxis, celulitis, flebitis, y anticuerpos neutralizantes.

Las reacciones adversas basadas en la experiencia extraída de los ensayos clínicos y la experiencia postcomercialización se presentan más abajo clasificadas por órganos y frecuencia de aparición. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad. Estas frecuencias se han estimado por perfusión y se describen usando las siguientes categorías: pocos frecuentes ( 1/1000, 1/100); raras ( 1/10.000, 1/1000).

Trastornos del sistema nervioso

Poco frecuentes: Mareos, dolor de cabeza, alteración del gusto, aturdimiento

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuentes: Nauseas Raras: Vómitos

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Poco frecuentes: Celulitis, flebitis, reacciones en el sitio de inyección (incluyendo en el lugar de la perfusión y escozor en el sitio de inyección), molestias en el sitio de inyección. Raras: Pirexia

Trastornos inmunológicos

Poco frecuentes: Anticuerpos neutralizantes (inhibición del factor IX)* Raras: Hipersensibilidad/reacciones alérgicas; tales reacciones pueden incluir anafilaxis*, broncoespasmo/dificultades respiratorias, hipotensión, taquicardia, angioedema, rigidez en el pecho, urticaria generalizada, urticaria, sarpullido, sensación de ardor en la mandíbula y cráneo, resfriado, hormigueo, rubor, letargia, desasosiego, tos seca/estornudo

*Ver información adicional más abajo.

Hipersensibilidad / reacciones alérgicas

Rara vez se han observado reacciones de hipersensibilidad o alérgicas en pacientes tratados con productos con factor IX, incluyendo BeneFIX. En algunos casos, estas reacciones han progresado hasta convertirse en anafilaxias graves. Se han producido reacciones alérgicas en estrecha asociación en el tiempo con el desarrollo de inhibidores del factor IX (ver apartado 4.4).

Todavía no se ha determinado la etiología de las reacciones alérgicas con BeneFIX. Estas reacciones potencialmente ponen en riesgo la vida. Si se producen reacciones anafilácticas/alérgicas, debe interrumpirse inmediatamente la administración de BeneFIX. En caso de reacciones alérgicas graves, debe considerarse la aplicación de medidas hemostáticas alternativas. El tratamiento requerido dependerá de la naturaleza y gravedad de los efectos secundarios (ver también sección 4.4).

Debido al proceso de producción, BeneFIX contiene traza de proteínas celulares de hámster. Pueden producirse respuestas de hipersensibilidad.

Desarrollo de inhibidor

Los pacientes con hemofilia B pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor IX. Si se producen estos inhibidores, se manifestarán con una respuesta clínica insuficiente. En dichos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.

Se detectó la aparición de un inhibidor, clínicamente relevante, de baja respuesta en 1 de 65 pacientes tratados con BeneFIX que habían recibido previamente productos derivados de plasma (incluyendo 9 pacientes que participaban únicamente en el estudio quirúrgico). Este paciente pudo continuar el tratamiento con BeneFIX sin aumento anamnéstico del inhibidor ni anafilaxia.

No hay datos suficientes para dar información sobre la incidencia inhibidora en pacientes no tratados previamente (PUPs).

Se ha notificado síndrome nefrótico después de altas dosis de Factor IX derivado del plasma para inducir inmunotolerancia en pacientes con hemofilia B con inhibidores de Factor IX y un historial de reacciones alérgicas.

Renal

En un estudio clínico, doce días después de una dosis de BeneFIX para un episodio hemorrágico, un paciente positivo a anticuerpos de la hepatitis C desarrolló un infarto renal. Es incierta la relación entre el infarto y la administración previa de BeneFIX. El paciente continuó con el tratamiento con BeneFIX.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: grupo Factor IX de Coagulación de la Sangre, Antihemorrágico; Código ATC: B02BD09

BeneFIX contiene de factor IX de coagulación recombinante, (nonacog alfa). El factor IX de coagulación recombinante es una glucoproteína de cadena única con un peso molecular de 55.000 Daltons aproximadamente, que forma parte de la familia de serina proteasas de los factores de la coagulación dependientes de la vitamina K. El factor IX de coagulación recombinante es una proteína recombinante basada en el ADN, de carácter terapéutico que posee características estructurales y funcionales comparables a las del factor IX endógeno. El factor IX es activado por el complejo de factor VII/factor tisular en la vía extrínseca, así como por el factor XIa en la vía intrínseca de la coagulación. El factor IX activado, en combinación con el factor VIII activado, activa al factor X. El resultado final es la conversión de la protrombina en trombina. La trombina convierte luego el fibrinógeno en fibrina, con lo que puede formarse un coágulo. La actividad del factor IX es nula o está muy reducida en los pacientes con hemofilia B, y puede ser necesario el tratamiento de reposición.

La hemofilia B es una alteración hereditaria de la coagulación sanguínea ligada al sexo y que es debida a la disminución de los niveles de factor IX que da como resultado una hemorragia profusa en las articulaciones, músculos u órganos internos, bien de forma espontánea o bien como resultado de un trauma accidental o quirúrgico. Mediante terapia de sustitución, los niveles plasmáticos de factor IX aumentan, consiguiendo una corrección temporal de la deficiencia de factor y una corrección de las tendencias hemorrágicas.

No hay suficientes datos para recomendar el uso de BeneFIX en niños menores de 6 años.

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener una información completa de este medicamento.

La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará toda la información nueva que pueda estar disponible cada año y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La infusión de BeneFIX a 56 pacientes tratados previamente (datos basales) con hemofilia B ha mostrado una recuperación in vivo en un rango desde el 15 al 62 % (media 33,7 +/- 10,3 %). Una Unidad Internacional de BeneFIX, mostró un aumento medio de 0,75 UI/dl (rango de 0,3 a 1,4 UI/dl) en el nivel circulante de factor IX. La vida media biológica fue de 11 a 36 horas (media de 19,3 ± 5,0 horas).

Hay datos disponibles para un subconjunto de los 56 pacientes desde la línea base hasta 24 meses. Los datos farmacocinéticos para estos pacientes a varios tiempos se muestran en la siguiente tabla:

Tabla 1. Resumen de los parámetros farmacocinéticos del Factor IX recombinante para datos de actividad por mes en pacientes tratados previamente Parámetro Mes Nº Media Mediana DE Rango 95% IC Recuperación (%) 0 56 33.7 31.5 10.31 15.3­62.2 30.9, 36.4 Incremento FIX 0 56 0.75 0.70 0.23 0.34­1.38 0.69, 0.81 (UI/dl por UI/kg) 6 53 0.71 0.69 0.20 0.34­1.26 0.65, 0.76 Eliminación 0 56 19.3 19.1 4.97 11.1­36.4 18.0, 20.7 vida media (hrs) 6 53 19.8 18.2 6.26 9.6­38.2 18.1, 21.6 AUC0- (UI × 0 56 619.8 605.2 155.7 366.5­1072.6 578.1, 661.5 hr/dl) Vida media 0 54 2.0 1.5 1.60 0.07-5.73 1.6,2.5 Fase inicial (hrs) 6 52 2.3 1.0 2.62 0.12-9.98 1.5,3.0 Aclaramiento 0 56 8.4 8.2 2.01 4.66-13.64 7.86,8.94 (ml/hr/kg) 6 53 9.2 8.9 2.48 5.55-15.11 8.53,9.89 MRT (hr) 0 56 26.0 25.8 6.07 15.81-46.09 24.35,27.60 Se excluyen los datos recogidos de un paciente después de observar evidencia del desarrollo de un inhibidor a los 9 meses. AUC0- = Área bajo la curva MRT = Tiempo medio de permanencia DE = Desviación estándar IC = Intervalo de confianza.

20 Se observó una recuperación del Factor IX recombinante un 28 % más baja en comparación con la del Factor IX derivado del plasma. También se han determinado los parámetros farmacocinéticos del Factor IX recombinante después de dosis intravenosas única y múltiple, en diferentes especies. Los parámetros farmacocinéticos obtenidos en estudios comparando Factor IX recombinante y Factor IX derivado del plasma fueron similares a los obtenidos en los estudios en humanos. Las diferencias estructurales de la molécula del Factor IX recombinante comparada con el Factor IX derivado del plasma parecen contribuir a la diferente recuperación comparada con el Factor IX derivado del plasma.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de genotoxicidad.

No se han realizado investigaciones sobre carcinogenicidad, alteraciones de la fertilidad ni desarrollo fetal.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Polvo Sacarosa Glicina L-Histidina Polisorbato 80

Disolvente Agua para preparaciones inyectables

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros. Sólo deben utilizarse los equipos de infusión que se suministran. El tratamiento puede fallar como consecuencia de la adsorción del factor IX humano de la coagulación a las superficies internas de algunos equipos de infusión.

6.3 Período de validez

3 años.

El producto reconstituido debe ser utilizado inmediatamente, pero no más tarde de tres horas después de la reconstitución. Se ha demostrado su estabilidad química y física durante tres horas a temperaturas de hasta 25ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar y transportar refrigerado (entre 2ºC y 8ºC). No congelar. Si el producto se va a utilizar de forma ambulatoria, se puede mantener a temperatura ambiente (hasta 25ºC) durante un único período de 1 mes como máximo. Al final de este período el producto no puede volver a ser almacenado en nevera, sino que debería ser usado o eliminado.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Un vial (de vidrio tipo I) con 500 UI de polvo, con un tapón (de clorobutilo) y una cápsula "flip-off" (de aluminio). Un tapón del filtro (de bromobutilo), un punzón filtro estéril, un aparato de perfusión estéril, dos torundas con alcohol, dos apósitos adhesivos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

En el prospecto para el usuario que se adjunta con BeneFIX, se dan instrucciones detalladas sobre el modo de preparación y administración.

Reconstituir el polvo liofilizado para solución inyectable BeneFIX con el disolvente suministrado (agua para preparaciones inyectables) utilizando la aguja de transferencia de doble punta. La reconstitución deberá realizarse sobre una superficie plana y nivelada, como por ejemplo una mesa, a fin de garantizar que la aguja esté colocada de forma adecuada en lo alto del vial, e introducida en posición vertical, es decir, de forma perpendicular a la superficie del tapón. Girar suavemente el vial hasta que se disuelva el polvo.

Una vez reconstituida, la solución se aspira con una jeringa estéril desechable a través del punzón filtro estéril (suministrado). La solución debe ser transparente e incolora. La solución debe desecharse si se observan partículas en su interior o algún tipo de coloración.

BeneFIX se administra mediante inyección intravenosa (IV) después de reconstituir el polvo liofilizado para inyección con el agua para inyección proporcionada.

Una vez reconstituido, BeneFIX contiene polisorbato 80, que aumenta el índice de extracción de di-(2- etilhexil)ftalato (DEHP) del cloruro de polivinilo (PVC). Esto se debe tener en cuenta durante la preparación y administración de BeneFIX. Es importante que se sigan estrictamente las recomendaciones indicadas en la sección 4.2 POSOLOGÍA Y FORMA DE ADMINISTRACIÓN.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

La solución reconstituida debe usarse inmediatamente o en el plazo de 3 horas.

Dado que no se ha evaluado el uso de BeneFIX mediante infusión continua, no debe mezclarse BeneFIX con soluciones para infusión ni administrarse en un goteo.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Wyeth Europa Ltd. Huntercombe Lane South Taplow, Maidenhead Berkshire, SL6 0PH Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/047/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN O DE LA RENOVACIÓN DE LA

AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 27 de Agosto de 1997 Fecha de la última revalidación: 27 de Agosto de 2007

22 10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

MM/AAAA

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

BeneFIX 1000 UI, polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial contiene nominalmente 1000 UI de nonacog alfa (factor IX de coagulación recombinante). Después de la reconstitución con los 10 ml de agua para preparaciones inyectables que se acompañan, cada ml de solución contiene aproximadamente 100 UI de nonacog alfa.

La potencia (UI) se determina utilizando el ensayo de coagulación en una etapa de la Farmacopea Europea. La actividad específica de BeneFIX, es al menos de 200 UI/mg de proteína.

BeneFIX contiene factor IX de coagulación recombinante, (DCI = nonacog alfa). El factor IX de coagulación recombinante es una proteína purificada que posee 415 aminoácidos en una cadena única. Tiene una secuencia primaria de aminoácidos comparable a la forma alélica Ala148 del factor IX derivado del plasma, y algunas de las modificaciones post-translacionales de la molécula recombinante son diferentes a las de la molécula derivada del plasma. El factor IX de coagulación recombinante es una glucoproteína secretada por células de mamífero sometidas a ingeniería genética, derivadas de una línea celular de ovario de hámster chino (CHO).

Excipientes:

Cada vial contiene 100 mg de sacarosa.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo blanco o blanquecino y disolvente claro e incoloro para solución inyectable.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Tratamiento y profilaxis de las hemorragias en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita de factor IX).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Posología La dosis y duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia del factor IX, de la localización y el grado de la hemorragia y del estado clínico del paciente. La administración de BeneFIX podrá ser diferente a la de los productos de factor IX derivados de plasma.

Para asegurarse que se ha alcanzado el nivel de actividad de factor IX deseado, se recomienda un control preciso mediante el ensayo de actividad de factor IX, y la dosis debe calcularse considerando la actividad de factor IX, parámetros farmacocinéticos, como la vida media y la recuperación, así como la situación clínica para ajustar la dosis según se precise.

24 La cantidad a administrar y la frecuencia de administración siempre deben orientarse a la efectividad clínica en cada caso individual. Los productos de Factor IX raramente precisan administrarse más de una vez al día.

El número de unidades de factor IX administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI) que se relacionan con el estándar actual de la OMS para productos de factor IX. La actividad de factor IX en plasma se expresa bien como porcentaje (referido a plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (relativo a un Estándar Internacional de factor IX en plasma).

Una Unidad Internacional (UI) de actividad de factor IX es equivalente a la cantidad de factor IX existente en un ml de plasma humano normal. La estimación de la dosis necesaria de Benefix puede basarse en el hallazgo de que cabe esperar que una unidad de actividad de factor IX por kg de peso corporal aumente el nivel circulante de factor IX una media de 0,8 UI/dl (rango de 0,4 a 1,4 UI/dl) en pacientes adultos ( 15 años). Debe evaluarse regularmente la farmacocinética de cada paciente y ajustar la posología en consecuencia.

La dosis requerida se determina usando la siguiente fórmula:

U.I. de factor = peso corporal (en x aumento deseado de x reciproca de la IX requeridas Kg) factor IX (%) o (UI/dl) recuperación observada

Para una recuperación 0,7 UI/dl,(incremento medio de factor IX), entonces:

U.I. de factor = peso corporal (en x aumento deseado de x 1,4 U.I./Kg. IX requeridas Kg) factor IX (%) o (UI/dl)

En el caso de los episodios hemorrágicos siguientes, la actividad de factor IX no debe dejarse caer por debajo de los niveles de actividad de plasma dados (en % de normal o en UI/dl) en el periodo correspondiente.

Puede emplearse la siguiente tabla como guía para la dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía:

Grado de hemorragia / tipo de Nivel de Factor IX Frecuencia de dosis (horas) / proceso quirúrgico requerido (%) o (IU/dl) Duración de terapia (días) Hemorragia

20-40 Repetir cada 24 horas. Al menos 1 día, Hemartrosis, hemorragia muscular u oral incipientes

Hemartrosis, hemorragia 30-60 Repetir la infusión cada 24 horas muscular o hematoma más durante 3-4 días o más, hasta que cese extensos el dolor y la incapacidad. Hemorragias con peligro de vida 60-100 Repetir la infusión cada 8 a 24 horas Cirugía

30-60 Cada 24 horas, al menos un día, hasta Menor: Incluyendo extracción dental

80-100 Repetir la infusión cada 8-24 horas Mayor

Durante el curso del tratamiento, se aconseja determinar de forma adecuada los niveles de factor IX como guía de la dosis a administrar y la frecuencia de las infusiones repetidas. Particularmente, en el caso de intervenciones de cirugía mayor es indispensable una exacta monitorización de la terapia por medio de análisis de la coagulación (actividad del factor IX plasmático). De forma individual los pacientes pueden diferir en su respuesta al factor IX, alcanzando diferentes niveles de recuperación in vivo y mostrando diferentes vidas medias.

Se puede administrar BeneFIX para la profilaxis de larga duración frente a hemorragias en pacientes con hemofilia B grave. En un estudio clínico para profilaxis rutinaria secundaria, la dosis media para pacientes previamente tratados fue 40 UI/kg (rango entre 13 y 78 UI/kg) en intervalos de 3 a 4 días. En pacientes más jóvenes, pueden requerirse intervalos de dosificación más cortos o dosis mayores.

Pacientes pediátricos No hay datos suficientes para recomendar la utilización de BeneFIX en niños menores de 6 años. En estudios clínicos, el 57 % de los pacientes pediátricos incrementaron sus dosis debido a una recuperación menor de la esperada o para obtener una respuesta terapéutica suficiente o ambas, algunos hasta una dosis media > 50 UI/Kg. Por consiguiente se debe realizar un control estricto de la actividad de factor IX en plasma, así como calcular los parámetros farmacocinéticos tales como la recuperación y la vida media, según esté indicado clínicamente, con objeto de ajustar la dosis adecuadamente. Si se han necesitado repetidamente dosis >100 UI/kg durante la profilaxis rutinaria o el tratamiento, se debe considerar un cambio a otro tipo de producto de f. IX.

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar la formación de inhibidores del factor IX. Si no se alcanzan los niveles esperados de activ



Prospectos de medicamentos.