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AVONEX 30MCG 4 INYECTABLES








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: INTERFERON BETA
Codigo Nacional: 670935
Codigo Registro: 97033001
Nombre de presentacion: AVONEX 30MCG 4 INYECTABLES
Laboratorio: BIOGEN IDEC LIMITED
Fecha de autorizacion: 1997-06-01
Estado: Anulado
Fecha de estado: 2007-04-25

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVONEX 30 microgramos polvo y disolvente para solución inyectable

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada vial BIO-SET contiene 30 microgramos (6 millones de UI) de interferón beta-1a.

Después de la reconstitución con el disolvente (agua para preparaciones inyectables), el vial contiene 1,0 ml de solución. La concentración de interferón beta-1a es de 30 microgramos por mililitro.

Utilizando el Estándar Internacional para Interferón de la Organización Mundial de la Salud (OMS), 30 microgramos de AVONEX contienen 6 millones de UI de actividad antivírica. Se desconoce la actividad frente a otros estándares.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Polvo y disolvente para solución inyectable.

El vial contiene polvo compactado de color blanco o casi blanco.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

AVONEX está indicado para el tratamiento de

· Pacientes diagnosticados con esclerosis múltiple (EM) recidivante. En ensayos clínicos, se caracterizó por dos o más exacerbaciones agudas (recaídas) en los últimos tres años sin evidencia de progresión continua entre recaídas; AVONEX retrasa la progresión de la incapacidad y disminuye la frecuencia de las recaídas.

· Pacientes con un único acontecimiento desmielinizante con un proceso inflamatorio activo, si es lo bastante grave como para justificar el tratamiento con corticosteroides intravenosos, si se han excluido diagnósticos alternativos y si resultan tener un riesgo elevado para el desarrollo de esclerosis múltiple definida clínicamente (ver apartado 5.1).

AVONEX se debe interrumpir en los pacientes que desarrollen EM progresiva.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico experto en el tratamiento de la enfermedad.

2 Adultos: la dosis recomendada para el tratamiento de la EM recidivante es de 30 microgramos (1 ml de solución) administrados en inyección intramuscular (IM) una vez por semana (ver apartado 6.6). No se ha observado ningún beneficio adicional mediante la administración de una dosis más alta (60 microgramos) una vez a la semana.

Niños y adolescentes: no se han realizado ensayos clínicos convencionales ni estudios farmacocinéticos en niños ni adolescentes. Sin embargo, los pocos datos publicados indican que el perfil de seguridad en los adolescentes de entre 12 y 16 años que reciben AVONEX 30 microgramos IM una vez a la semana es similar al observado en los adultos. No se dispone de información sobre el uso de AVONEX en niños menores de 12 años, por lo que AVONEX no debe utilizarse en esta población.

Ancianos: los estudios clínicos no han incluido un número de pacientes de 65 años o más suficiente para determinar si responden de forma distinta que los más jóvenes. Sin embargo, teniendo en cuenta el modo de eliminación del principio activo, no hay motivos teóricos para ajustar la dosis en ancianos.

Se debe cambiar cada semana el punto de inyección intramuscular (ver apartado 5.3).

El médico puede prescribir una aguja de 25 mm, de calibre 25 si la considera adecuada para administrar una inyección intramuscular al paciente. Antes de la inyección y durante las 24 horas siguientes a cada inyección se aconseja un analgésico antipirético para disminuir los síntomas seudogripales asociados con la administración de AVONEX. Estos síntomas generalmente se presentan durante los primeros meses de tratamiento.

En el momento actual, se desconoce durante cuánto tiempo se deben tratar los pacientes. Los pacientes deben ser evaluados clínicamente después de dos años de tratamiento y la continuación del tratamiento debe ser decidida por el médico prescriptor de una forma individualizada. El tratamiento debe ser interrumpido si el paciente desarrolla EM progresiva crónica.

4.3 Contraindicaciones

- Inicio del tratamiento en el embarazo (ver apartado 4.6) - Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al interferón recombinante o natural, a la albúmina humana o a cualquier excipiente. - Pacientes con depresión severa activa y/o ideación suicida (ver secciones 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe administrar AVONEX con precaución a pacientes con trastornos depresivos anteriores o activos, en particular a aquéllos con antecedentes de ideación suicida (ver apartado 4.3). Es sabido que la depresión y la ideación suicida se presentan con mayor frecuencia en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes que informen de inmediato a su médico ante cualquier síntoma de depresión y/o ideas de suicidio.

Se debe controlar estrechamente a aquellos pacientes que muestren signos de depresión durante el tratamiento y tratarlos de manera adecuada. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con AVONEX (ver secciones 4.3 y 4.8).

3 Se debe administrar AVONEX con precaución a pacientes con antecedentes de crisis epilépticas y a los que estén recibiendo tratamiento con antiepilépticos, en particular si la epilepsia no está adecuadamente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8).

Se debe tener precaución y se debe vigilar estrechamente cuando se administre AVONEX a pacientes con insuficiencia renal o hepática grave y a aquellos pacientes con mielosupresión grave.

Se ha informado de lesión hepática con niveles elevados de enzimas hepáticas en suero, hepatitis, hepatitis autoinmune e insuficiencia hepática con interferón beta en estudios poscomercialización (ver apartado 4.8). A veces, estas reacciones se han producido en presencia de con otros medicamentos asociados a lesión hepática. No se ha determinado la posibilidad de efectos aditivos debidos a varios medicamentos o a otros agentes hepatotóxicos (p. ej., alcohol). Se debe vigilar en los pacientes la aparición de signos de lesión hepática y se tomarán precauciones cuando se utilicen interferones conjuntamente con con otros medicamentos asociados a lesión hepática.

Se debe controlar estrechamente a aquellos pacientes con enfermedades cardíacas tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmia por el empeoramiento de su situación clínica durante el tratamiento con AVONEX. Los síntomas seudogripales asociados al tratamiento con AVONEX pueden resultar estresantes para aquellos pacientes con una alteración cardíaca subyacente.

El uso de interferón se asocia con alteraciones analíticas. Por lo tanto, además de las pruebas analíticas que se realizan normalmente para controlar a aquellos pacientes con EM, se recomienda llevar a cabo recuento leucocitario completo y diferencial, recuento de plaquetas y química sanguínea, incluyendo pruebas de función hepática durante el tratamiento con AVONEX. Aquellos pacientes con mielosupresión pueden necesitar una monitorización más estrecha del recuento hematológico completo, con diferencial y de la cifra de plaquetas. Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos frente a AVONEX. Los anticuerpos de algunos de esos pacientes reducen la actividad del interferón beta-1a in vitro (anticuerpos neutralizantes). Los anticuerpos neutralizantes se asocian con una reducción de los efectos biológicos in vivo de AVONEX y pueden estar potencialmente asociados con una reducción de la eficacia clínica. Se estima que la meseta de incidencia de formación de anticuerpos neutralizantes se alcanza después de 12 meses de tratamiento. Los datos obtenidos de pacientes tratados con AVONEX hasta dos años sugieren que aproximadamente el 8 % desarrolla anticuerpos neutralizantes.

La utilización de diversos análisis para detectar los anticuerpos séricos a los interferones limita la capacidad para comparar la antigenicidad entre diferentes productos.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios convencionales de interacción en humanos.

La interacción de AVONEX con corticosteroides o con la corticotropina (ACTH) no ha sido estudiada sistemáticamente. Los estudios clínicos indican que los pacientes con EM pueden recibir AVONEX y corticosteroides o ACTH durante las recidivas.

Se ha comunicado que los interferones reducen la actividad de los enzimas dependientes del citocromo P450 hepático en humanos y animales. Se evaluó el efecto de la administración de AVONEX a alta dosis sobre el metabolismo dependiente de P450 en el mono, y no se observaron cambios en la capacidad de metabolización hepática. Se debe tener precaución cuando se administre AVONEX en combinación con otras especialidades farmacéuticas de

4 índice terapéutico estrecho y que dependan en su mayor parte del sistema citocromo P450 hepático para su aclaramiento, tales como antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

La información sobre el uso de AVONEX en el embarazo es limitada. Los datos disponibles indican que puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo. El inicio del tratamiento durante el embarazo está contraindicado (ver apartado 4.3).

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben adoptar medidas anticonceptivas apropiadas. Si la paciente queda embarazada o tienen intención de quedarse embarazada durante el tratamiento con AVONEX, se le debe informar de los riesgos potenciales y considerar la conveniencia de interrumpir el tratamiento (ver apartado 5.3). En pacientes con una tasa elevada de recaídas antes del inicio del tratamiento, hay que sopesar el riesgo de una recaída grave después de interrumpir la administración de AVONEX en caso de embarazo frente al posible aumento del riesgo de aborto espontáneo.

Lactancia

Se desconoce si AVONEX se elimina por la leche materna humana. Dada la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, debe decidirse entre la suspensión de la lactancia materna o la interrupción del tratamiento con AVONEX.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de AVONEX sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central puede influir ligeramente sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas en pacientes susceptibles (ver apartado 4.8).

4.8 Reacciones adversas

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a AVONEX está relacionada con los síntomas seudogripales. Los síntomas seudogripales notificados con más frecuencia son dolores musculares, fiebre, escalofríos, sudoración, astenia, dolores de cabeza y náuseas. Los síntomas seudogripales tienden a ser más acusados al principio del tratamiento y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado.

Después de las inyecciones pueden aparecer síntomas neurológicos transitorios que recuerden a las exacerbaciones de la EM. En cualquier momento durante el tratamiento pueden aparecer episodios transitorios de hipertonía y/o debilidad muscular intensa que impidan los movimientos voluntarios. Estos episodios tienen una duración limitada, guardan relación temporal con las inyecciones y pueden reaparecer con las siguientes inyecciones. En algunos casos estos síntomas se asocian a síntomas seudogripales.

Las frecuencias de las reacciones adversas se expresan en pacientes-año, de acuerdo con las siguientes categorías:

Muy frecuentes (1/10 pacientes-año); Frecuentes (1/100, <1/10 pacientes-año); Poco frecuentes (1/1.000, <1/100 pacientes-año); Raras (1/10.000, <1/1.000 pacientes-año); Muy raras (<1/10.000 pacientes-año); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

La unidad paciente-tiempo es la suma de las unidades individuales de tiempo que el paciente del estudio ha estado expuesto a AVONEX antes de experimentar la reacción adversa. Por ejemplo, 100 personas-año podría corresponder a una reacción observada en 100 pacientes en tratamiento durante un año o en 200 pacientes tratados durante medio año.

En la siguiente tabla se citan las reacciones adversas identificadas en estudios (ensayos clínicos y estudios de observación, con un periodo de seguimiento comprendido entre dos y seis años) y otras reacciones adversas identificadas mediante notificación espontánea tras la comercialización con una frecuencia desconocida.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Exploraciones complementarias

disminución del recuento de linfocitos, frecuentes

disminución del recuento de plaquetas Poco frecuentes

reducción de peso, aumento de peso, frecuencia no conocida

Trastornos cardíacos

miocardiopatía, insuficiencia cardíaca frecuencia no conocida

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

pancitopenia, trombocitopenia frecuencia no conocida

Trastornos del sistema nervioso

dolor de cabeza2 muy frecuente

espasticidad muscular, hipoestesia frecuentes

síntomas neurológicos, síncope3, frecuencia no conocida

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

rinorrea frecuente

disnea raro

Trastornos gastrointestinales

vómitos, diarrea, náuseas2 frecuentes

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

erupción, aumento de la sudoración, frecuentes

alopecia poco frecuentes

edema angioneurótico, prurito, frecuencia no conocida

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

calambres musculares, dolor de cuello, frecuentes

lupus eritematoso sistémico, debilidad frecuencia no conocida

Trastornos endocrinos

hipotiroidismo, hipertiroidismo frecuencia no conocida

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

anorexia frecuente

Infecciones e infestaciones

absceso en el punto de inyección1 frecuencia no conocida

Trastornos vasculares

rubor facial frecuente

vasodilatación frecuencia no conocida

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

síntomas seudogripales, fiebre2, muy frecuentes

dolor en el lugar de inyección, eritema frecuentes

sensación de quemazón en el lugar de poco frecuentes

reacción en el lugar de inyección , frecuencia no conocida

Trastornos del sistema inmunológico

reacción anafiláctica, shock frecuencia no conocida

Trastornos hepatobiliares

insuficiencia hepática (ver apartado 4.4), frecuencia no conocida

Trastornos de aparato reproductor y de la mama

metrorragia, menorragia poco frecuentes

Trastornos psiquiátricos

insomnio, depresión (ver apartado 4.4) frecuentes

suicidio, psicosis, ansiedad, confusión, frecuencia no conocida

1 Se han notificado reacciones en el lugar de inyección, como dolor, inflamación y casos muy raros de absceso o celulitis que hayan requerido intervención quirúrgica. 2 La frecuencia de aparición es mayor al comienzo del tratamiento. 3 Puede aparecer un episodio de síncope después de la inyección de AVONEX; habitualmente es un episodio aislado que normalmente aparece al comienzo del tratamiento y que no se repite con las siguientes inyecciones.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis. Sin embargo, si se produjera, se debe hospitalizar a los pacientes para su observación y tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Interferones, Código ATC: L03 AB07.

Los interferones son una familia de proteínas naturales producidas por células eucarióticas en respuesta a infecciones víricas y a diferentes inductores de origen biológico. Los interferones son citocinas que median actividades antivíricas, antiproliferativas e inmunomoduladoras. Se han identificado tres clases principales de interferones: alfa, beta y gamma. Los interferones alfa y beta son interferones de tipo I, y el interferón gamma es un interferón de tipo II. Dichos interferones poseen actividades biológicas superpuestas pero claramente distinguibles. También pueden diferir con respecto a su lugar celular de síntesis.

El interferón beta se produce en varios tipos de células, incluidos los fibroblastos y macrófagos. El interferón beta natural y AVONEX (interferón beta-1a) están glucosilados y tienen una única unión N-grupo carbohidrato complejo. Se sabe que la glucosilación de otras proteínas afecta a su estabilidad, actividad, biodistribución y semivida en la sangre. Sin embargo, no se han definido por completo los efectos del interferón beta que dependen de la glucosilación.

AVONEX ejerce sus efectos biológicos mediante su unión a receptores específicos en la superficie de las células humanas. Dicha unión inicia una compleja secuencia de fenómenos intracelulares que conduce a la expresión de numerosos productos y marcadores inducidos genéticamente por el interferón. Entre ellos están la clase I del complejo principal de histocompatibilidad (CPH), la proteína Mx, la 2' / 5'-oligoadenilato sintetasa, la 2-microglobulina y la neopterina. Algunos de estos productos se han medido en el suero y en la fracción celular de la sangre de pacientes tratados con AVONEX. Después de una sola dosis intramuscular de AVONEX, los niveles séricos de dichos productos permanecen altos durante al menos cuatro días e incluso hasta una semana.

Se desconoce si el mecanismo de acción de AVONEX en la EM sigue la misma ruta que los efectos biológicos descritos anteriormente, porque no está bien establecida la fisiopatología de la EM.

Los efectos del tratamiento de la EM con AVONEX liofilizado se demostraron en un ensayo controlado con placebo de 301 pacientes (AVONEX, n = 158; placebo, n = 143) con EM recidivante caracterizada por al menos 2 exacerbaciones en los últimos tres años o al menos una exacerbación en el año anterior a la entrada del paciente en el ensayo, cuando la duración de la enfermedad era inferior a 3 años. En el ensayo clínico se incluyeron pacientes con un EDSS entre 1,0 y 3,5. Debido al diseño del estudio, el seguimiento de los pacientes se realizó en periodos variables. 150 pacientes tratados con AVONEX completaron un año en estudio y 85 completaron dos años en estudio. En el estudio, el porcentaje acumulado de pacientes que desarrollaron progresión de la incapacidad (según el análisis de la tabla de vida de Kaplan-Meier) al final del periodo de dos años fue del 35 % en los pacientes tratados con placebo y del 22 % en los pacientes tratados con AVONEX. La progresión de la incapacidad se midió como un incremento en la escala ampliada del estado de discapacidad (EDSS, Expanded Disability Status Scale) de 1,0 punto, sostenido durante al menos seis meses. También se demostró una reducción de un tercio del índice anual de recaída. Este último efecto clínico fue observado después de más de un año de tratamiento.

Tras un estudio doble ciego aleatorizado y de comparación de dosis con 802 pacientes con EM recidivante (AVONEX 30 microgramos n = 402, AVONEX 60 microgramos n = 400) no se observaron diferencias estadísticamente significativas o tendencias entre las dosis de AVONEX de 30 microgramos y de 60 microgramos en cuanto a los parámetros clínicos y mediante imagen por resonancia magnética.

Los efectos de AVONEX en el tratamiento de la EM también se demostraron en un ensayo doble ciego aleatorizado con 383 pacientes (AVONEX n = 193, placebo n = 190) con un único acontecimiento desmielinizante asociado con al menos dos lesiones cerebrales compatibles en la resonancia magnética. En el grupo de tratamiento con AVONEX se observó una reducción del riesgo de experimentar un segundo acontecimiento. También se observó un efecto sobre los parámetros medidos por resonancia magnética. El riesgo estimado de un segundo acontecimiento fue del 50 % en tres años y del 39 % en dos años en el grupo de placebo y de35 % (tres años) y 21 % (dos años) en el grupo de AVONEX. En un análisis post-hoc, aquellos pacientes con una resonancia magnética basal con al menos una lesión realzada con gadolinio y nueve lesiones en T2 tuvieron un riesgo de sufrir un segundo acontecimiento del 56 % en el grupo de placebo y del 21 % en el grupo tratado con AVONEX a los dos años. Sin embargo, el impacto del tratamiento precoz con AVONEX se desconoce incluso en este subgrupo de alto riesgo, ya que el estudio fue principalmente diseñado para evaluar el tiempo hasta el segundo acontecimiento, en lugar de la evolución a largo plazo de la enfermedad. Además, por ahora no hay una definición bien establecida de pacientes de alto riesgo, aunque un planteamiento más conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en el estudio inicial y al menos una nueva en T2 o una nueva lesión realzada con gadolinio sobre una resonancia de seguimiento recogida al menos tres meses después de la inicial. En cualquier caso el tratamiento debe considerarse solamente para pacientes clasificados como de alto riesgo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El perfil farmacocinético de AVONEX se ha investigado indirectamente mediante un análisis que mide la actividad antivírica del interferón. Este análisis es limitado, pues es sensible para el interferón pero carece de especificidad para el interferón beta. Las técnicas de análisis alternativas no son lo suficientemente sensibles.

Tras la administración intramuscular de AVONEX, el pico de los niveles de actividad antivírica sérica ocurre entre 5 y 15 horas después de la administración y disminuye con una vida media de aproximadamente 10 horas. Con un ajuste adecuado de la tasa de absorción desde el punto de inyección, la biodisponibilidad calculada es de aproximadamente el 40 %. La biodisponibilidad calculada es mayor sin dichos ajustes. La biodisponibilidad intramuscular es tres veces superior a la biodisponibilidad subcutánea. La administración subcutánea no puede suplir la administración intramuscular.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogénesis: no se dispone de datos de carcinogenicidad del interferón beta-1a en animales o humanos.

Toxicidad crónica: no se observó respuesta inmune al interferón beta-1a ni signos de toxicidad en un estudio de toxicidad con dosis repetidas de 26 semanas de duración, administrado en monos rhesus por vía intramuscular una vez a la semana, en combinación con otro agente inmunomodulador, un anticuerpo monoclonal ligando CD40.

Tolerancia local: no se ha evaluado la irritación intramuscular en animales tras la administración repetida en el mismo punto de inyección.

Mutagénesis: se han llevado a cabo pruebas de mutagénesis limitadas pero relevantes. Los resultados han sido negativos.

Alteración de la fertilidad: se han llevado a cabo estudios de fertilidad y desarrollo en el mono rhesus con una forma relacionada del interferón beta-1a. A dosis muy altas, se observaron efectos anovulatorios y abortivos en animales de ensayo. También se han observado efectos reproductivos similares relacionados con la dosis con otras formas de interferones alfa y beta. No se han observado efectos teratogénicos ni efectos en el desarrollo fetal, pero la información disponible sobre los efectos del interferón beta-1a en los periodos perinatal y posnatal es limitada.

No hay información disponible sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Seroalbúmina humana, Fosfato de sodio dibásico, Fosfato de sodio monobásico, Cloruro de sodio.

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Periodo de validez

2 años.

AVONEX debe administrarse tan pronto como sea posible después de la reconstitución. Sin embargo, la solución reconstituida puede conservarse a 2 ºC-8 ºC hasta un máximo de seis horas antes de la inyección.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar a menos de 25 °C.

NO CONGELAR el polvo ni el producto reconstituido.

Para las condiciones de conservación del medicamento reconstituido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

AVONEX está disponible en un envase con cuatro dosis individuales. Cada dosis se presenta en un vial de vidrio transparente de 3 ml con dispositivo BIO-SET y un tapón de goma de bromobutilo de 13 mm. Se suministra con una jeringa de vidrio precargada con 1 ml de disolvente

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Para reconstituir AVONEX para inyección, se emplea la jeringa precargada de disolvente que se suministra. No debe utilizarse otro disolvente. El contenido de la jeringa se inyecta en el vial de AVONEX mediante la conexión de la jeringa precargada al dispositivo BIO-SET. Se debe mover el contenido del vial con suavidad hasta que se disuelvan todos los materiales; NO AGITAR. El producto reconstituido se inspeccionará y, en caso de que contenga partículas o su color no vaya de incoloro a amarillento pálido, el vial no debe utilizarse. Tras la reconstitución, se extrae con la jeringa todo el líquido (1 ml) del vial para administrar 30 microgramos de AVONEX. Se suministra la aguja de inyección para inyección intramuscular. La formulación no contiene conservantes. Cada vial de AVONEX contiene solamente una dosis única. Se debe desechar la porción no utilizada de cualquier vial.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BIOGEN IDEC LIMITED Innovation House 70 Norden Road Maidenhead Berkshire SL6 4AY Reino Unido

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/033/002

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13 de marzo de 1997 Fecha de la última renovación: 13 de marzo de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{MM/AAAA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVONEX 30 microgramos/0,5 ml solución inyectable.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada jeringa precargada de 0,5 ml contiene 30 microgramos (6 millones de UI) de interferón beta-1a.

La concentración de interferón beta-1a es de 30 microgramos por 0,5 ml.

Utilizando el Estándar Internacional para Interferón de la Organización Mundial de la Salud (OMS), 30 microgramos de AVONEX contienen 6 millones de UI de actividad antivírica. Se desconoce la actividad frente a otros estándares.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución inyectable.

El color de la solución inyectable debe ser límpido e incoloro.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

AVONEX está indicado para el tratamiento de

· Pacientes diagnosticados con esclerosis múltiple (EM) recidivante. En ensayos clínicos, se caracterizó por dos o más exacerbaciones agudas (recaídas) en los últimos tres años sin evidencia de progresión continua entre recaídas; AVONEX retrasa la progresión de la incapacidad y disminuye la frecuencia de las recaídas.

· Pacientes con un único acontecimiento desmielinizante con un proceso inflamatorio activo, si es lo bastante grave como para justificar el tratamiento con corticosteroides intravenosos, si se han excluido diagnósticos alternativos y si resultan tener un riesgo elevado para el desarrollo de esclerosis múltiple definida clínicamente (ver apartado 5.1).

AVONEX se debe interrumpir en los pacientes que desarrollen EM progresiva.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico experto en el tratamiento de la enfermedad.

Adultos: la dosis recomendada para el tratamiento de la EM recidivante es de 30 microgramos (0,5 ml de solución) administrados en inyección intramuscular (IM) una vez por semana (ver

14 sección 6.6). No se ha observado ningún beneficio adicional mediante la administración de una dosis más alta (60 microgramos) una vez a la semana.

Niños y adolescentes: no se han realizado ensayos clínicos formales ni estudios farmacocinéticos en niños ni adolescentes. Sin embargo, los pocos datos publicados indican que el perfil de seguridad en los adolescentes de entre 12 y 16 años que reciben AVONEX 30 g IM una vez a la semana es similar al observado en los adultos. No se dispone de información sobre el uso de AVONEX en niños menores de 12 años, por lo que AVONEX no debe utilizarse en esta población.

Ancianos: los estudios clínicos no han incluido un número de pacientes de 65 años o más suficiente para determinar si responden de forma distinta que los más jóvenes. Sin embargo, teniendo en cuenta el modo de eliminación del principio activo, no hay motivos teóricos para ajustar la dosis en ancianos.

Se debe cambiar cada semana el punto de inyección intramuscular (ver apartado 5.3).

El médico puede prescribir una aguja de 25 mm, de calibre 25 si la considera adecuada para administrar una inyección intramuscular al paciente.

Antes de la inyección y durante las 24 horas siguientes a cada inyección se aconseja un analgésico antipirético para disminuir los síntomas seudogripales asociados con la administración de AVONEX. Estos síntomas generalmente se presentan durante los primeros meses de tratamiento.

En el momento actual, se desconoce durante cuánto tiempo se deben tratar los pacientes. Los pacientes deben ser evaluados clínicamente después de dos años de tratamiento y la continuación del tratamiento debe ser decidida por el médico prescriptor de una forma individualizada. El tratamiento debe ser interrumpido si el paciente desarrolla EM progresiva crónica.

4.3 Contraindicaciones

- Inicio del tratamiento en el embarazo (ver apartado 4.6) - Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al interferón recombinante o natural o a cualquier excipiente. - Pacientes con depresión severa activa y/o ideación suicida (ver secciones 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe administrar AVONEX con precaución a pacientes con trastornos depresivos anteriores o activos, en particular a aquéllos con antecedentes de ideación suicida (ver apartado 4.3). Es sabido que la depresión y la ideación suicida se presentan con mayor frecuencia en la población con esclerosis múltiple y en asociación con el uso de interferón. Se debe aconsejar a los pacientes que informen de inmediato a su médico ante cualquier síntoma de depresión y/o ideas de suicidio.

Se debe controlar estrechamente a aquellos pacientes que muestren signos de depresión durante el tratamiento y tratarlos de manera adecuada. Se debe considerar la interrupción del tratamiento con AVONEX (ver secciones 4.3 y 4.8).

Se debe administrar AVONEX con precaución a pacientes con antecedentes de crisis epilépticas y a los que estén recibiendo tratamiento con antiepilépticos, en particular si la epilepsia no está adecuadamente controlada con antiepilépticos (ver secciones 4.5 y 4.8).

Se debe tener precaución y se debe vigilar estrechamente cuando se administre AVONEX a pacientes con insuficiencia renal o hepática grave y a aquellos pacientes con mielosupresión grave.

Se ha informado de lesión hepática con niveles elevados de enzimas hepáticas en suero, hepatitis, hepatitis autoinmune e insuficiencia hepática con interferón beta en estudios poscomercialización (ver apartado 4.8). A veces, estas reacciones se han producido en presencia de con otros medicamentos asociados a lesión hepática. No se ha determinado la posibilidad de efectos aditivos debidos a varios medicamentos o a otros agentes hepatotóxicos (p. ej., alcohol). Se debe vigilar en los pacientes la aparición de signos de lesión hepática y se tomarán precauciones cuando se utilicen interferones conjuntamente con con otros medicamentos asociados a lesión hepática.

Se debe controlar estrechamente a aquellos pacientes con enfermedades cardíacas tales como angina, insuficiencia cardíaca congestiva o arritmia por el empeoramiento de su situación clínica durante el tratamiento con AVONEX. Los síntomas seudogripales asociados al tratamiento con AVONEX pueden resultar estresantes para aquellos pacientes con una alteración cardíaca subyacente.

El uso de interferón se asocia con alteraciones analíticas. Por lo tanto, además de las pruebas analíticas que se realizan normalmente para controlar a aquellos pacientes con EM, se recomienda llevar a cabo recuento leucocitario completo y diferencial, recuento de plaquetas y química sanguínea, incluyendo pruebas de función hepática durante el tratamiento con AVONEX. Aquellos pacientes con mielosupresión pueden necesitar una monitorización más estrecha del recuento hematológico completo, con diferencial y de la cifra de plaquetas. Los pacientes pueden desarrollar anticuerpos frente a AVONEX. Los anticuerpos de algunos de esos pacientes reducen la actividad del interferón beta-1a in vitro (anticuerpos neutralizantes). Los anticuerpos neutralizantes se asocian con una reducción de los efectos biológicos in vivo de AVONEX y pueden estar potencialmente asociados con una reducción de la eficacia clínica. Se estima que la meseta de incidencia de formación de anticuerpos neutralizantes se alcanza después de 12 meses de tratamiento. Estudios clínicos recientes con pacientes tratados con AVONEX hasta tres años sugieren que aproximadamente del 5 % al 8 % desarrolla anticuerpos neutralizantes.

La utilización de diversos análisis para detectar los anticuerpos séricos a los interferones limita la capacidad para comparar la antigenicidad entre diferentes productos.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios convencionales de interacción en humanos.

La interacción de AVONEX con corticosteroides o con la corticotropina (ACTH) no ha sido estudiada sistemáticamente. Los estudios clínicos indican que los pacientes con EM pueden recibir AVONEX y corticosteroides o ACTH durante las recidivas.

Se ha comunicado que los interferones reducen la actividad de los enzimas dependientes del citocromo P450 hepático en humanos y animales. Se evaluó el efecto de la administración de AVONEX a alta dosis sobre el metabolismo dependiente de P450 en el mono, y no se observaron cambios en la capacidad de metabolización hepática. Se debe tener precaución

16 cuando se administre AVONEX en combinación con otras especialidades farmacéuticas de índice terapéutico estrecho y que dependan en su mayor parte del sistema citocromo P450 hepático para su aclaramiento, tales como antiepilépticos y algunas clases de antidepresivos.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo

La información sobre el uso de AVONEX en el embarazo es limitada. Los datos disponibles indican que puede aumentar el riesgo de aborto espontáneo. El inicio del tratamiento durante el embarazo está contraindicado (ver apartado 4.3).

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil deben adoptar medidas anticonceptivas apropiadas. Si la paciente queda embarazada o tienen intención de quedarse embarazada durante el tratamiento con AVONEX, se le debe informar de los riesgos potenciales y considerar la conveniencia de interrumpir el tratamiento (ver apartado 5.3). En pacientes con una tasa elevada de recaídas antes del inicio del tratamiento, hay que sopesar el riesgo de una recaída grave después de interrumpir la administración de AVONEX en caso de embarazo frente al posible aumento del riesgo de aborto espontáneo.

Lactancia

Se desconoce si AVONEX se elimina por la leche materna humana. Dada la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, debe decidirse entre la suspensión de la lactancia materna o la interrupción del tratamiento con AVONEX.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos de AVONEX sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Las reacciones adversas que afectan al sistema nervioso central puede influir ligeramente sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas en pacientes susceptibles (ver apartado 4.8).

4.8 Reacciones adversas

La incidencia más alta de reacciones adversas asociadas a AVONEX está relacionada con los síntomas seudogripales. Los síntomas seudogripales notificados con más frecuencia son dolores musculares, fiebre, escalofríos, sudoración, astenia, dolores de cabeza y náuseas. Los síntomas seudogripales tienden a ser más acusados al principio del tratamiento y disminuyen en frecuencia con el tratamiento continuado.

Después de las inyecciones pueden aparecer síntomas neurológicos transitorios que recuerden a las exacerbaciones de la EM. En cualquier momento durante el tratamiento pueden aparecer episodios transitorios de hipertonía y/o debilidad muscular intensa que impidan los movimientos voluntarios. Estos episodios tienen una duración limitada, guardan relación temporal con las inyecciones y pueden reaparecer con las siguientes inyecciones. En algunos casos estos síntomas se asocian a síntomas seudogripales.

Las frecuencias de las reacciones adversas se expresan en pacientes-año, de acuerdo con las siguientes categorías:

17 Muy frecuentes (1/10 pacientes-año); Frecuentes (1/100, <1/10 pacientes-año); Poco frecuentes (1/1.000, <1/100 pacientes-año); Raras (1/10.000, <1/1.000 pacientes-año); Muy raras (<1/10.000 pacientes-año); Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

La unidad paciente-tiempo es la suma de las unidades individuales de tiempo que el paciente del estudio ha estado expuesto a AVONEX antes de experimentar la reacción adversa. Por ejemplo, 100 personas-año podría corresponder a una reacción observada en 100 pacientes en tratamiento durante un año o en 200 pacientes tratados durante medio año.

En la siguiente tabla se citan las reacciones adversas identificadas en estudios (ensayos clínicos y estudios de observación, con un periodo de seguimiento comprendido entre dos y seis años) y otras reacciones adversas identificadas mediante notificación espontánea tras la comercialización con una frecuencia desconocida.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Exploraciones complementarias

disminución del recuento de linfocitos, frecuentes

disminución del recuento de plaquetas Poco frecuentes

reducción de peso, aumento de peso, frecuencia no conocida

Trastornos cardíacos

miocardiopatía, insuficiencia cardíaca frecuencia no conocida

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

pancitopenia, trombocitopenia frecuencia no conocida

Trastornos del sistema nervioso

dolor de cabeza2 muy frecuente

espasticidad muscular, hipoestesia frecuentes

síntomas neurológicos, síncope3, frecuencia no conocida

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

rinorrea frecuente

disnea raro

Trastornos gastrointestinales

vómitos, diarrea, náuseas2 frecuentes

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

erupción, aumento de la sudoración, frecuentes

alopecia poco frecuentes

edema angioneurótico, prurito, frecuencia no conocida

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

calambres musculares, dolor de cuello, frecuentes

lupus eritematoso sistémico, debilidad frecuencia no conocida

Trastornos endocrinos

hipotiroidismo, hipertiroidismo frecuencia no conocida

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

anorexia frecuente

Infecciones e infestaciones

absceso en el punto de inyección1 frecuencia no conocida

Trastornos vasculares

rubor facial frecuente

vasodilatación frecuencia no conocida

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

síntomas seudogripales, fiebre2, muy frecuentes

dolor en el lugar de inyección, eritema frecuentes

sensación de quemazón en el lugar de poco frecuentes

reacción en el lugar de inyección , frecuencia no conocida

Trastornos del sistema inmunológico

reacción anafiláctica, shock frecuencia no conocida

Trastornos hepatobiliares

insuficiencia hepática (ver apartado 4.4), frecuencia no conocida

Trastornos de aparato reproductor y de la mama

metrorragia, menorragia poco frecuentes

Trastornos psiquiátricos

insomnio, depresión (ver apartado 4.4) frecuentes

suicidio, psicosis, ansiedad, confusión, frecuenciano conocida

1 Se han notificado reacciones en el lugar de inyección, como dolor, inflamación y casos muy raros de absceso o celulitis que hayan requerido intervención quirúrgica. 2 La frecuencia de aparición es mayor al comienzo del tratamiento. 3 Puede aparecer un episodio de síncope después de la inyección de AVONEX; habitualmente es un episodio aislado que normalmente aparece al comienzo del tratamiento y que no se repite con las siguientes inyecciones.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis. Sin embargo, si se produjera, se debe hospitalizar a los pacientes para su observación y tratamiento de soporte adecuado.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Interferones, Código ATC: L03 AB07.

Los interferones son una familia de proteínas naturales producidas por células eucarióticas en respuesta a infecciones víricas y a diferentes inductores de origen biológico. Los interferones son citocinas que median actividades antivíricas, antiproliferativas e inmunomoduladoras. Se han identificado tres clases principales de interferones: alfa, beta y gamma. Los interferones alfa y beta son interferones de tipo I, y el interferón gamma es un interferón de tipo II. Dichos interferones poseen actividades biológicas superpuestas pero claramente distinguibles. También pueden diferir con respecto a su lugar celular de síntesis.

El interferón beta se produce en varios tipos de células, incluidos los fibroblastos y macrófagos. El interferón beta natural y AVONEX (interferón beta-1a) están glucosilados y tienen una única unión N-grupo carbohidrato complejo. Se sabe que la glucosilación de otras proteínas afecta a su estabilidad, actividad, biodistribución y semivida en la sangre. Sin embargo, no se han definido por completo los efectos del interferón beta que dependen de la glucosilación.

AVONEX ejerce sus efectos biológicos mediante su unión a receptores específicos en la superficie de las células humanas. Dicha unión inicia una compleja secuencia de fenómenos intracelulares que conduce a la expresión de numerosos productos y marcadores inducidos genéticamente por el interferón. Entre ellos están la clase I del complejo principal de histocompatibilidad (CPH), la proteína Mx, la 2' / 5'-oligoadenilato sintetasa, la 2-microglobulina y la neopterina. Algunos de estos productos se han medido en el suero y en la fracción celular de la sangre de pacientes tratados con AVONEX. Después de una sola dosis intramuscular de AVONEX, los niveles séricos de dichos productos permanecen altos durante al menos cuatro días e incluso hasta una semana.

Se desconoce si el mecanismo de acción de AVONEX en la EM sigue la misma ruta que los efectos biológicos descritos anteriormente, porque no está bien establecida la fisiopatología de la EM.

Los efectos del tratamiento con AVONEX liofilizado se demostraron en un único ensayo controlado con placebo en 301 pacientes (AVONEX, n = 158; placebo, n = 143) con EM recidivante caracterizada por al menos 2 exacerbaciones en los últimos tres años o al menos una exacerbación en el año anterior a la entrada del paciente en el ensayo, cuando la duración de la enfermedad era inferior a 3 años. En el ensayo clínico se incluyeron pacientes con un EDSS entre 1,0 y 3,5. Debido al diseño del estudio, el seguimiento de los pacientes se realizó en periodos de tiempo variables. 150 pacientes tratados con AVONEX completaron un año en estudio y 85 completaron dos años en estudio. En el estudio, el porcentaje acumulado de pacientes que desarrollaron progresión de la incapacidad (según el análisis de la tabla de vida de Kaplan-Meier) al final del periodo de dos años fue del 35 % en los pacientes tratados con placebo y del 22 % en los pacientes tratados con AVONEX. La progresión de la incapacidad se midió como un incremento en la escala ampliada del estados de discapacidad (EDSS, Expanded Disability Status Scale) de 1,0 punto, sostenido durante al menos seis meses. También se demostró una reducción de un tercio del índice anual de recaída. Este último efecto clínico fue observado después de más de un año de tratamiento.

Tras un estudio doble ciego aleatorizado y de comparación de dosis con 802 pacientes con EM recidivante (AVONEX 30 g n = 402, AVONEX 60 g n = 400) no se observaron diferencias estadísticamente significativas o tendencias entre las dosis de AVONEX de 30 g y de 60 g en cuanto a los parámetros clínicos y mediante imagen por resonancia magnética.

Los efectos de AVONEX en el tratamiento de la EM también se demostraron en un ensayo doble ciego aleatorizado con 383 pacientes (AVONEX n = 193, placebo n = 190) con un único acontecimiento desmielinizante asociado con al menos dos lesiones cerebrales compatibles en la resonancia magnética. En el grupo de tratamiento con AVONEX se observó una reducción del riesgo de experimentar un segundo acontecimiento. También se observó un efecto sobre los parámetros medidos por resonancia magnética. El riesgo estimado de un segundo acontecimiento fue del 50 % en tres años y del 39 % en dos años en el grupo de placebo y del 35 % (tres años) y 21 % (dos años) en el grupo de AVONEX. En un análisis post-hoc, aquellos pacientes con una resonancia magnética basal con al menos una lesión realzada con gadolinio y nueve lesiones en T2 tuvieron un riesgo de sufrir un segundo acontecimiento del 56 % en el grupo de placebo y del 21 % en el grupo tratado con AVONEX a los dos años. Sin embargo, el impacto del tratamiento precoz con AVONEX se desconoce incluso en este subgrupo de alto riesgo, ya que el estudio fue principalmente diseñado para evaluar el tiempo hasta el segundo acontecimiento, en lugar de la evolución a largo plazo de la enfermedad. Además, por ahora no hay una definición bien establecida de pacientes de alto riesgo, aunque un planteamiento más conservador es aceptar al menos nueve lesiones hiperintensas en T2 en el estudio inicial y al menos una nueva en T2 o una nueva lesión realzada con gadolinio sobre una resonancia de seguimiento recogida al menos tres meses después de la inicial. En cualquier caso el tratamiento debe considerarse solamente para pacientes clasificados como de alto riesgo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

El perfil farmacocinético de AVONEX se ha investigado indirectamente mediante un análisis que mide la actividad antivírica del interferón. Este análisis es limitado, pues es sensible para el interferón pero carece de especificidad para el interferón beta. Las técnicas de análisis alternativas no son lo suficientemente sensibles.

22 Tras la administración intramuscular de AVONEX, el pico de los niveles de actividad antivírica sérica ocurre entre 5 y 15 horas después de la administración y disminuye con una vida media de aproximadamente 10 horas. Con un ajuste adecuado de la tasa de absorción desde el punto de inyección, la biodisponibilidad calculada es de aproximadamente el 40 %. La biodisponibilidad calculada es mayor sin dichos ajustes. La biodisponibilidad intramuscular es tres veces superior a la biodisponibilidad subcutánea. La administración subcutánea no puede suplir la administración intramuscular.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Carcinogénesis: no se dispone de datos de carcinogenicidad del interferón beta-1a en animales o humanos.

Toxicidad crónica: no se observó respuesta inmune al interferón beta-1a ni signos de toxicidad en un estudio de toxicidad con dosis repetidas de 26 semanas de duración, administrado en monos rhesus por vía intramuscular una vez a la semana, en combinación con otro agente inmunomodulador, un anticuerpo monoclonal ligando CD40.

Tolerancia local: no se ha evaluado la irritación intramuscular en animales tras la administración repetida en el mismo punto de inyección.

Mutagénesis: se han llevado a cabo pruebas de mutagénesis limitadas pero relevantes. Los resultados han sido negativos.

Alteración de la fertilidad: Se han llevado a cabo estudios de fertilidad y desarrollo en el mono rhesus con una forma relacionada del interferón beta-1a. A dosis muy altas, se observaron efectos anovulatorios y abortivos en animales de ensayo. También se han observado efectos reproductivos similares relacionados con la dosis con otras formas de interferones alfa y beta. No se han observado efectos teratogénicos ni efectos en el desarrollo fetal, pero la información disponible sobre los efectos del interferón beta-1a en los periodos perinatal y posnatal es limitada.

No hay información disponible sobre los efectos del interferón beta-1a sobre la fertilidad masculina.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Acetato de sodio trihidrato, Ácido acético glacial, Hidrocloruro de arginina, Polisorbato, 20 Agua para preparaciones inyectables.

6.2 Incompatibilidades

No procede

6.3 Periodo de validez

2 años.

23 6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en refrigerador entre 2 ºC ­ 8 ºC.

NO CONGELAR

AVONEX puede conservarse a temperatura ambiente (entre 15 ºC y 30 ºC) durante una semana como máximo.

Conservarlo en el envase original (bandeja de plástico sellada) para preservarlo de la luz (ver apartado 6.5).

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Jeringa precargada de 1 ml de vidrio (Tipo I) con capuchón a prueba de manipulaciones y tope de émbolo (bromobutilo) que contiene 0,5 ml de solución.

Tamaño del envase: caja de cuatro o doce jeringas precargadas de 0,5 ml. Cada jeringa está acondicionada en una bandeja de plástico sellada que también contiene una aguja de inyección para vía intramuscular.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

AVONEX se presenta listo para usar en una jeringa precargada para solución inyectable.

Una vez retirado del refrigerador, se debe dejar que AVONEX en jeringa precargada se ponga a temperatura ambiente (15 ºC -30 ºC) durante 30 minutos aproximadamente.

No utilizar fuentes externas de calor tales como agua caliente para calentar AVONEX 30 µg solución inyectable.

Si la solución inyectable contiene partículas o si tiene cualquier color que no sea claro e incoloro, la jeringa precargada no debe usarse. Se suministra la aguja de inyección para inyección intramuscular. La formulación no contiene conservante. Cada jeringa precargada de AVONEX contiene una sola dosis única. La porción no utilizada de cualquier jeringa precargada debe desecharse.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BIOGEN IDEC LIMITED Innovation House 70 Norden Road Maidenhead Berkshire SL6 4AY Reino Unido

24 8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/033/003 EU/1/97/033/004

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 13 de marzo de 1997 Fecha de la última renovación: 13 de marzo de 2007

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

{MM/AAAA}

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

A. FABRICANTE(S) DEL(DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) Y TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. FABRICANTE(S) DEL (DE LOS) PRINCIPIO(S) ACTIVO(S) BIOLÓGICO(S) Y TITULAR(ES) DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE(S) DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del(de los) fabricante(s) del(de los) principio(s) activo(s) biológico(s).

Biogen Idec Inc., 14 Cambridge Center, Cambridge, Massachusetts 02142, USA.

Biogen Idec Inc., 5000 Davis Drive, POB 14627, Research Triangle Park, North Carolina, 27709, EE.UU.

Nombre y dirección del(de los) fabricante(s) responsable(s) de la liberación de los lotes

BIOGEN IDEC B.V., Robijnlaan 8, 2132 WX Hoofddorp, Países Bajos

Biogen Idec Denmark Manufacturing ApS, Biogen Idec, Allé 1, DK-3400 Hillerød, Dinamarca

El prospecto impreso del medicamento debe especificar el nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación del lote en cuestión.

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

· OTRAS CONDICIONES

El titular de la autorización de comercialización informará a la Comisión Europea sobre los planes de comercialización para el medicamento autorizado mediante la presente decisión.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

28 A. ETIQUETADO

29 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

PRESENTACIÓN DEL BIO-SET

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVONEX 30 microgramos, polvo y disolvente para solución inyectable.

Interferón beta-1a.

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada vial contiene 30 microgramos (6 millones de UI) de interferón beta-1a.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Seroalbúmina humana, cloruro de sodio, fosfato de sodio dibásico y fosfato de sodio monobásico.

Véase el prospecto si desea más información.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Polvo y disolvente para solución inyectable.

Envases con cuatro dosis que se presentan como: vial con el dispositivo BIO-SET que contiene el medicamento, jeringa precargada con agua para preparaciones inyectables, una aguja para administración intramuscular.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Para administración intramuscular después de la reconstitución con el disolvente.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD:

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar a menos de 25 °C.

NO CONGELAR.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BIOGEN IDEC LTD. Innovation House 70 Norden Road Maidenhead Berkshire SL6 4AY Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/033/002

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

AVONEX

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVONEX 30 microgramos, polvo y disolvente para solución inyectable.

Interferón beta-1a.

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BIOGEN IDECLTD.

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD:

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. OTROS

Para administración intramuscular después de la reconstitución con el disolvente.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Conservar a menos de 25 °C.

NO CONGELAR.

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

Medicamento (vial de 3 ml):

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

AVONEX 30 microgramos, polvo para inyección.

Interferón beta-1a.

IM.

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Véase el prospecto.

3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lot

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

30 microgramos de interferón beta-1a.

6. OTROS

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

Disolvente para la reconstitución: (jeringa precargada con 1 ml)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Agua para preparaciones inyectables.

IM.

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

3. FECHA DE CADUCIDAD

EXP

4. NÚMERO DE LOTE

Lot

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

1 ml.

6. OTROS

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVONEX 30 microgramos/0,5 ml solución inyectable.

Interferón beta-1a.

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada jeringa precargada de 0,5 ml contiene 30 microgramos (6 millones de UI) de interferón beta-1a.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Acetato de sodio trihidrato, ácido acético glacial, arginina hidrocloruro, polisorbato 20, agua para preparaciones inyectables.

Véase el prospecto si desea más información.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Solución inyectable.

Envase de cuatro jeringas precargadas de 0,5 ml de solución. Envase de doce jeringas precargadas de 0,5 ml de solución.

Cada jeringa está acondicionada en una bandeja de plástico sellada que también contiene una aguja de inyección para vía intramuscular.

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Uso intramuscular.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD:

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera.

AVONEX puede conservarse a temperatura ambiente (entre 15 ºC y 30 ºC) durante una semana como máximo.

NO CONGELAR.

Conservarlo en el envase original (bandeja plástica sellada) para preservarlo de la luz.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BIOGEN IDEC LTD. Innovation House 70 Norden Road Maidenhead Berkshire SL6 4AY Reino Unido

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/97/033/003 envase de 4 EU/1/97/033/004 envase de 12

13. NÚMERO DE LOTE

Lote 14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

AVONEX

INFORMACIÓN MÍNIMA A INCLUIR EN BLÍSTERS O TIRAS

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

AVONEX 30 microgramos/0,5 ml solución inyectable.

Interferón beta-1a.

2. NOMBRE DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BIOGEN IDECLTD.

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD:

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. OTROS

Uso intramuscular.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

Conservar en nevera.

AVONEX puede conservarse a temperatura ambiente (entre 15 ºC y 30 ºC) durante una semana como máximo.

NO CONGELAR.

Conservarlo en el envase original (bandeja plástica sellada) para preservarlo de la luz.

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S



Prospectos de medicamentos.