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ATRIPLA 600MG/200MG/245MG 30 COMP RECUB CO








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: TENOFOVIR
Codigo Nacional: 660279
Codigo Registro: 7430001
Nombre de presentacion: ATRIPLA 600MG/200MG/245MG 30 COMP RECUB CO
Laboratorio: BRISTOL-MYERS SQUIBB GOLEAD SCIENCES AND MERCK SHARP & DOHME LIMITED
Fecha de autorizacion: 2007-12-21
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2007-12-21

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Atripla 600 mg/200 mg/245 mg comprimidos recubiertos con película.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con película contiene 600 mg de efavirenz, 200 mg de emtricitabina y 245 mg de tenofovir disoproxil (como fumarato).

Excipiente(s):

Cada comprimido recubierto con película contiene 1 mmol (23,6 mg) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido recubierto con película, de color rosa, en forma de cápsula, marcado en una de las caras con "123", liso en la otra.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Atripla es una combinación a dosis fija de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Está indicado para el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana-1 (VIH-1) en adultos con supresión virológica a niveles de ARN del VIH-1 de < 50 copias/ml en su terapia antirretroviral combinada actual durante más de tres meses. Los pacientes no deben haber sufrido un fallo virológico en ninguna terapia antirretroviral previa y debe haberse comprobado que no han albergado cepas del virus con mutaciones que confieran una resistencia significativa a ninguno de los tres componentes que contiene Atripla antes del inicio de su primer régimen de tratamiento antirretroviral (ver secciones 4.4 y 5.1).

La demostración del beneficio de Atripla se basa principalmente en los datos de 24 semanas de un ensayo clínico en los que los pacientes con supresión virológica estable en terapia antirretroviral combinada cambiaron a Atripla (ver apartado 5.1). Actualmente no se dispone de datos de ensayos clínicos con Atripla en pacientes naïve al tratamiento ni en pacientes altamente pretratados.

No se dispone de datos para apoyar la combinación de Atripla y otros fármacos antirretrovirales.

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

Posología Adultos: la dosis recomendada de Atripla es de un comprimido, tomado por vía oral, una vez al día.

Forma de administración Se recomienda tragar Atripla entero, con agua.

2 Se recomienda la administración de Atripla con el estómago vacío, puesto que los alimentos pueden aumentar la exposición a efavirenz, lo que puede producir un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver secciones 4.4 y 4.8). Con el objeto de mejorar la tolerancia a efavirenz con respecto a las reacciones adversas en el sistema nervioso, se recomienda tomar la dosis al acostarse (ver apartado 4.8).

Se prevé que la exposición a tenofovir será aproximadamente un 35% inferior después de la administración de Atripla con el estómago vacío, en comparación con el componente individual tenofovir disoproxil fumarato si se toma con alimentos (ver apartado 5.2). En pacientes virológicamente suprimidos, puede esperarse que la relevancia clínica de esta reducción sea limitada (ver apartado 5.1). Se esperan datos adicionales sobre la traducción clínica de la disminución de la exposición farmacocinética.

Niños y adolescentes: Atripla no está recomendado para uso en niños menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Pacientes de edad avanzada: no se ha evaluado un número suficiente de pacientes de edad avanzada en ensayos clínicos de los componentes de Atripla para determinar si responden de manera diferente a los pacientes más jóvenes. Se recomienda precaución en la prescripción de Atripla a pacientes de edad avanzada, teniendo en cuenta que padecen insuficiencia hepática o renal con mayor frecuencia.

Ajuste de la dosis: si se administra Atripla concomitantemente con rifampicina, se recomienda 200 mg/día (800 mg total) adicionales de efavirenz (ver apartado 4.5)

Insuficiencia renal: Atripla no está recomendado para pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina (CrCl) < 50 ml/min). Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste del intervalo de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato que no puede conseguirse con el comprimido de combinación (ver secciones 4.4 y 5.2).

Insuficiencia hepática: no se ha estudiado la farmacocinética de Atripla en pacientes con insuficiencia hepática. Los pacientes con enfermedad hepática de leve a moderada (Child-Pugh-Turcotte (CPT), Grado A o B) pueden tratarse con la dosis de Atripla normalmente recomendada (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2). Los pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si ocurriesen reacciones adversas, especialmente síntomas del sistema nervioso relacionados con efavirenz (ver secciones 4.3 y 4.4).

Si se interrumpe el tratamiento de Atripla en pacientes coinfectados por el VIH y el VHB, estos pacientes se deben monitorizar estrechamente por si aparecen evidencias de agudización de la hepatitis (ver apartado 4.4).

Para evitar que se olvide alguna dosis es importante seguir una pauta regular y adecuada en la toma de Atripla. Se debe advertir a los pacientes que si olvidan tomar Atripla, deben tomar la dosis olvidada de inmediato, a menos que falten menos de 12 horas hasta la dosis del día siguiente. En este caso, debe decirse a los pacientes que no tomen la dosis olvidada y que tomen su siguiente dosis a la hora habitual.

En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de Atripla, o cuando sea necesario modificar la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de estos medicamentos.

Si se suspende el tratamiento con Atripla, debe prestarse atención a la semivida prolongada de efavirenz (ver apartado 5.2) y a las semividas intracelulares prolongadas de tenofovir y emtricitabina. A causa de la variabilidad entre los pacientes en estos parámetros y a las inquietudes relativas al desarrollo de resistencia, deben consultarse las guías del tratamiento del VIH, teniendo en cuenta también el motivo de la interrupción del tratamiento.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Atripla no se debe administrar a pacientes con insuficiencia hepática grave (CPT Grado C) (ver apartado 5.2).

Atripla no se debe administrar concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina) porque la competición de efavirenz por el citocromo P450 (CYP) 3A4 puede producir inhibición del metabolismo y crear posibles efectos adversos graves y/o potencialmente mortales (por ejemplo, arritmias cardiacas, sedación prolongada o depresión respiratoria) (ver apartado 4.5).

Las preparaciones vegetales que contengan Hipérico (Hypericum perforatum) no deben utilizarse mientras que se toma Atripla debido al riesgo de que disminuyan las concentraciones plasmáticas y los efectos clínicos de efavirenz (ver apartado 4.5).

Efavirenz disminuye significativamente las concentraciones plasmáticas de voriconazol mientras que, a su vez, voriconazol aumenta significativamente las concentraciones plasmáticas de efavirenz. Dado que Atripla es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse; por lo tanto, voriconazol y Atripla no deben coadministrarse (ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

General: como combinación fija, Atripla no se debe administrar concomitantemente con con otros medicamentos que contengan alguno de los mismos principios activos, efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil fumarato. Debido a similitudes con emtricitabina, Atripla no se debe administrar concomitantemente con otros análogos de citidina como lamivudina (ver apartado 4.5).

Acidosis láctica: se ha descrito acidosis láctica, asociada habitualmente a esteatosis hepática, con el uso de análogos de los nucleósidos. Los primeros síntomas (hiperlactacidemia sintomática) consisten en manifestaciones digestivas benignas (náuseas, vómitos y dolor abdominal), malestar inespecífico, pérdida del apetito, adelgazamiento, síntomas respiratorios (respiración rápida y/o profunda) o síntomas neurológicos (incluida debilidad motora). La acidosis láctica tiene una elevada mortalidad y puede asociarse con pancreatitis, fracaso hepático o fracaso renal. En general, la acidosis láctica tiene lugar al cabo de unos meses de tratamiento. El tratamiento con análogos de nucleósidos debe interrumpirse en caso de hiperlactacidemia sintomática y de acidosis metabólica/ láctica, hepatomegalia progresiva o incremento rápido de los valores de las aminotransferasas.

Se recomienda precaución en la administración de análogos de nucleósidos en pacientes (sobre todo mujeres obesas) con hepatomegalia, hepatitis u otros factores de riesgo conocidos para hepatopatía y esteatosis hepática (incluidos algunos medicamentos y alcohol). La coinfección con el virus de la hepatitis C y el tratamiento con interferón alfa y ribavirina pueden presentar un especial riesgo.

Los pacientes con mayor riesgo deben ser controlados estrechamente.

Infecciones oportunistas: los pacientes que reciban Atripla o cualquier otro antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Transmisión de VIH: se advertirá a los pacientes que no se ha demostrado que las terapias antirretrovirales, incluido Atripla, prevengan el riesgo de transmisión de VIH a otros por contacto sexual o contaminación sanguínea. Se deben seguir tomando las precauciones apropiadas.

Enfermedad hepática: la farmacocinética, seguridad y eficacia de Atripla no han sido establecidas en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes (ver apartado 5.2). Atripla está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver apartado 4.3). Puesto que el efavirenz se metaboliza principalmente mediante el sistema del citocromo P450 (CYP450), se deben tomar precauciones a la hora de administrar Atripla a pacientes con enfermedad hepática leve a moderada. Estos pacientes se deben monitorizar cuidadosamente por si se producen reacciones adversas de efavirenz, especialmente síntomas del sistema nervioso. Se realizarán pruebas de laboratorio para evaluar la enfermedad hepática a intervalos periódicos (ver apartado 4.2).

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, presentan una frecuencia mayor de anomalías de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y se deben monitorizar según la práctica médica habitual. Si hay pruebas de empeoramiento de la enfermedad hepática o elevaciones persistentes de las transaminasas séricas de más de 5 veces el límite superior del intervalo normal, es necesario sopesar el beneficio de la continuación del tratamiento con Atripla frente a los riesgos potenciales de toxicidad hepática significativa. En estos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento (ver apartado 4.8).

En los pacientes tratados con con otros medicamentos asociados con toxicidad hepática, también es recomendable realizar un control de las enzimas hepáticas.

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC): los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

Los médicos deben consultar las guías actuales de tratamiento del VIH para un tratamiento óptimo de la infección del VIH en pacientes coinfectados por el VHB.

En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, por favor consulte las Fichas Técnicas o Resumen de las Características del Producto de estos medicamentos.

La seguridad y eficacia de Atripla no han sido estudiadas para el tratamiento de la infección crónica por el VHB. Emtricitabina y tenofovir individualmente y en combinación han mostrado actividad frente a VHB en estudios farmacodinámicos (ver apartado 5.1). La experiencia clínica limitada sugiere que emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato tienen actividad anti-VHB cuando se utilizan en terapia de combinación antirretroviral para controlar la infección por el VIH. Pueden ocurrir agudizaciones de la hepatitis en pacientes infectados por el VIH, coinfectados por el VHB tras interrumpir el tratamiento con tenofovir disoproxil fumarato. Dichas agudizaciones se han visto tras la interrupción del tratamiento con emtricitabina en pacientes infectados por el VHB sin infección concomitante por el VIH y se han detectado inicialmente por elevaciones de la alanina aminotransferasa (ALT) además del rebrote del ADN del VHB. En algunos pacientes, la reactivación del VHB se asoció con agravamiento de la enfermedad hepática, incluyendo descompensación y fallo hepático. En pacientes con infección por el VIH coinfectados por el VHB hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos cuatro meses después de suspender el tratamiento con Atripla. No hay suficientes evidencias para determinar si el reinicio de tenofovir disoproxil fumarato o emtricitabina altera el curso de las agudizaciones de la hepatitis post- tratamiento.

Síntomas psiquiátricos: se han descrito reacciones adversas psiquiátricas en pacientes tratados con efavirenz. Los pacientes con un historial previo de trastornos psiquiátricos parecen tener mayor riesgo de padecer estas reacciones adversas psiquiátricas graves. En particular, la depresión grave fue más frecuente en aquellos con historial de depresión. Ha habido también notificaciones post-comercialización de depresión grave, muerte por suicidio, delirios y comportamiento de tipo psicótico. Se debe aconsejar a los pacientes, que si experimentan síntomas como depresión grave, psicosis o ideas de suicidio, deben contactar con su médico inmediatamente para evaluar la posibilidad de que los síntomas puedan estar relacionados con el uso de efavirenz, y si es así, para determinar si el riesgo de continuación de la terapia supera los beneficios (ver apartado 4.8).

Síntomas del sistema nervioso: se notifican frecuentemente reacciones adversas en pacientes que reciben 600 mg diarios de efavirenz durante los ensayos clínicos cuyos síntomas incluyen los siguientes, aunque no están limitados a estos: mareo, insomnio, somnolencia, deterioro de la concentración, pesadillas. Se observó también mareo en ensayos clínicos con emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Se ha notificado cefalea en ensayos clínicos con emtricitabina (ver apartado 4.8). Los síntomas del sistema nervioso asociados con efavirenz, normalmente se manifiestan durante el primer o segundo día de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Los pacientes deben ser informados de que si esto sucede, estos síntomas comunes tienden a mejorar con la continuación de la terapia y no son predictivos de la posterior aparición de cualquiera de los síntomas psiquiátricos menos frecuentes.

Convulsiones: se han observado convulsiones en pacientes que reciben efavirenz, generalmente en pacientes con historial médico conocido de convulsiones. Los pacientes que reciben concomitantemente medicamentos anticonvulsivantes que se metabolizan, principalmente, por el hígado, como fenitoína, carbamazepina y fenobarbital, pueden necesitar monitorización periódica de los niveles plasmáticos. En un estudio de interacción de medicamentos, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina disminuyeron cuando la carbamazepina se administraba concomitantemente con efavirenz (ver apartado 4.5). Se debe tener precaución en cualquier paciente con un historial de convulsiones.

Insuficiencia renal: Atripla no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave. Los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave requieren un ajuste de dosis de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato que no puede obtenerse con el comprimido de combinación (ver secciones 4.2 y 5.2). Debe evitarse el uso de Atripla con el uso concomitante o reciente de un medicamento nefrotóxico. Si el uso concomitante de Atripla y fármacos nefrotóxicos (p. ej., aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleucina-2) es inevitable, se debe monitorizar semanalmente la función renal (ver apartado 4.5).

Con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en la práctica clínica se han notificado fallo renal, insuficiencia renal, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) (ver apartado 4.8).

Se recomienda que se calcule el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar la terapia con Atripla y que también se monitorice la función renal (aclaramiento de creatinina y fosfato sérico) cada cuatro semanas durante el primer año y después cada tres meses. En pacientes con una historia clínica de disfunción renal, o en pacientes que están en riesgo de padecer disfunción renal, se debe considerar monitorizar la función renal con mayor frecuencia.

La evaluación de la función renal ha de repetirse tras una semana, incluyendo niveles de concentración de glucosa, potasio en sangre y glucosa en orina (ver apartado 4.8, tubulopatía proximal) si el valor del fosfato sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba Atripla. Puesto que Atripla es un medicamento de combinación y el intervalo de dosificación de los componentes individuales no puede alterarse, el tratamiento con Atripla se debe interrumpir en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min confirmado o disminución del fosfato sérico a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). En caso de que esté indicada la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de Atripla, o donde sea necesaria una modificación de la dosis, están disponibles preparaciones separadas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato.

Reacciones cutáneas: se ha descrito erupción de leve a moderada con los componentes individuales de Atripla. La erupción asociada con el componente efavirenz generalmente se resuelve al continuar el tratamiento. Los antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados pueden mejorar la tolerancia y acelerar la resolución de la erupción. Se ha descrito erupción grave asociada con ampollas, descamación húmeda o úlceras en menos del 1% de los pacientes tratados con efavirenz (ver apartado 4.8). La incidencia de eritema multiforme o de síndrome de Stevens-Johnson fue aproximadamente de 0,1%. Se debe suspender la administración de Atripla a pacientes que hayan desarrollado erupción grave asociada con ampollas, descamación, afectación de las mucosas o fiebre.

6 Aquellos pacientes que interrumpieron el tratamiento con otros inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos debido a la erupción cutánea pueden presentar un riesgo mayor de desarrollar dicha erupción durante el tratamiento con Atripla.

Lipodistrofia y alteraciones metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa (IP) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (NRTIs). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de signos físicos de redistribución de grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de glucosa en sangre y de lípidos en suero, en condiciones de ayuno. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado (ver apartado 4.8).

Efecto de los alimentos: la administración de Atripla con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz (ver apartado 5.2) y conllevar un incremento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver apartado 4.8). Por lo tanto se recomienda la administración de Atripla con el estómago vacío y preferiblemente antes de acostarse.

Disfunción mitocondrial: Se ha demostrado in vitro e in vivo que los análogos de nucleósido y nucleótido causan un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido informes de disfunción mitocondrial en bebés VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósido. Los principales acontecimientos adversos notificados son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia), trastornos metabólicos (hiperlactacidemia, hiperlipasemia). Estos acontecimientos son a menudo transitorios. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleósido o nucleótido, incluso los niños VIH negativo, deben someterse a un seguimiento clínico y de laboratorio, y en caso de signos o síntomas relevantes debe ser minuciosamente investigada una posible disfunción mitocondrial. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de Reconstitución Inmune: Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada en pacientes infectados por el VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía causada por Pneumocystis jiroveci (antes conocida como neumonía por Pneumocystis carinii). Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por el VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Hueso: en un ensayo clínico controlado a 144 semanas que comparaba tenofovir disoproxil fumarato con estavudina en combinación con lamivudina y efavirenz en pacientes naive, se observó una pequeña disminución en la densidad mineral ósea de la cadera y de la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento. En el grupo tratado con tenofovir disoproxil fumarato la disminución de la densidad mineral ósea de la columna vertebral y los cambios en biomarcadores óseos desde el valor

7 basal fue significativamente mayor a las 144 semanas. La disminución en la densidad mineral ósea de la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo mayor riesgo de fracturas o evidencia de anormalidades óseas clínicamente relevantes después de 144 semanas. Si hay sospechas de anormalidades óseas se debe realizar la consulta adecuada.

Otros antirretrovirales: no se dispone de datos sobre seguridad y eficacia de Atripla en combinación con otros antirretrovirales.

Didanosina: no se recomienda la administración concomitante de Atripla y didanosina, puesto que la exposición a didanosina aumenta significativamente tras la administración concomitante con tenofovir disoproxil fumarato (ver apartado 4.5).

Pacientes con VIH-1 portador de mutaciones: Atripla se debe evitar en pacientes infectados con cepas de VIH-1 portadoras de la mutación K65R, M184V/I o K103N (ver secciones 4.1 y 5.1).

Excipientes: este medicamento contiene 1 mmol (23,6 mg) de sodio por dosis, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción de fármacos utilizando Atripla. Como Atripla contiene efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, cualquier interacción que se haya identificado con estos fármacos individualmente puede ocurrir con Atripla. Los estudios de interacciones con estos fármacos se han realizado sólo en adultos.

Como combinación fija, Atripla no debe administrarse concomitantemente con con otros medicamentos que contengan alguno de los componentes, efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil en forma de fumarato. Debido a similitudes con emtricitabina, Atripla no debe administrarse concomitantemente con otros análogos de citidina como lamivudina.

Efavirenz es un inductor de CYP3A4 y un inhibidor de algunas isoenzimas CYP450, incluida la CYP3A4 (ver apartado 5.2). Otras sustancias que son sustratos de CYP3A4 pueden presentar concentraciones plasmáticas disminuidas cuando se administran concomitantemente con efavirenz. La exposición a efavirenz podría ser alterada al administrarse con medicamentos o alimentos (por ejemplo, zumo de pomelo) que afectan la actividad de CYP3A4. Los estudios in vitro y los ensayos clínicos de interacción farmacocinética han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por CYP450, entre emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato con con otros medicamentos, es escaso.

Contraindicaciones de uso concomitante Atripla no se debe administrar concomitantemente con terfenadina, astemizol, cisaprida, midazolam, triazolam, pimozida, bepridil o alcaloides del cornezuelo (ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina y metilergonovina, por ejemplo) ya que la inhibición de su metabolismo puede llevar a reacciones graves y potencialmente mortales (ver apartado 4.3).

Voriconazol: la administración concomitante de dosis estándar de efavirenz y voriconazol está contraindicada. Dado que Atripla es un medicamento de combinación a dosis fijas, la dosis de efavirenz no puede alterarse; por lo tanto, voriconazol y Atripla no deben coadministrarse (ver apartado 4.3 y Tabla 1).

Hipérico (Hypericum perforatum): la administración concomitante de Atripla e Hipérico o preparaciones vegetales a base de Hipérico está contraindicada (ver apartado 4.3).

Uso concomitante no recomendado Atazanavir/ritonavir: los datos disponibles son insuficientes para hacer una recomendación sobre la dosificación de atazanavir/ritonavir en combinación con Atripla. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de atazanavir/ritonavir y Atripla (ver la Tabla 1).

Didanosina: no se recomienda la administración concomitante de Atripla y didanosina (ver apartado 4.4 y Tabla 1).

Medicamentos eliminados por vía renal: puesto que emtricitabina y tenofovir son eliminados principalmente por los riñones, la administración concomitante de Atripla con medicamentos que reducen la función renal o que compiten con la secreción tubular activa (p. ej., cidofovir) puede aumentar las concentraciones en el suero de emtricitabina, tenofovir y/u con otros medicamentos administrados concomitantemente.

Debe evitarse el uso de Atripla con el uso concomitante o reciente de medicamentos nefrotóxicos. Algunos ejemplos incluyen, pero no se limitan a aminoglicósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2 (ver apartado 4.4).

Otras interacciones Las interacciones entre los componentes de Atripla e inhibidores de la proteasa, fármacos antirretrovirales distintos a los inhibidores de la proteasa y con otros medicamentos no antirretrovirales se enumeran a continuación en la Tabla 1 (el aumento está indicado como ""; la disminución, como ""; la ausencia de cambios, como ""; la administración cada 12 horas, como "c/12 h"; la administración una vez al día, como "c/24 h", y una vez cada 8 horas, como "c/8 h"). Si se dispone de los intervalos de confianza del 90%, se muestran entre paréntesis.

Tabla 1: Interacciones entre los componentes individuales de Atripla y con otros medicamentos

Medicamento por áreas Efectos sobre las concentraciones de Recomendación relativa terapéuticas medicamento a la administración (dosis en mg) Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, concomitante con Atripla ANTIINFECCIOSOS Antirretrovirales Inhibidores de la proteasa Amprenavir/Efavirenz Amprenavir: No se recomienda la (1.200 c/12 h/600 c/24 h) AUC: ~ 40% administración Amprenavir/Emtricitabina Interacción no estudiada. Amprenavir/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada. fumarato Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir Atazanavir: No se recomienda la disoproxil fumarato AUC: 25% ( 42 a 3) administración (300 c/24 h/100 c/24 h/300 c/24 h) Cmax: 28% ( 50 a 5) concomitante de

9 Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz La administración concomitante de efavirenz Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabina Interacción no estudiada. Indinavir/Efavirenz Efavirenz: Los datos disponibles son (800 c/8 h/200 c/24 h) AUC: insuficientes para hacer Indinavir/Efavirenz Indinavir: combinado con Atripla. (1.000 c/8 h/600 c/24 h) AUC matutina: 33%* ( 26 a 39) Mientras no se haya Indinavir/Emtricitabina Indinavir: (800 c/8 h/200 c/24 h) AUC: Indinavir/Tenofovir disoproxil Indinavir: fumarato AUC: (800 c/8 h/300 c/24 h) Cmax: Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir Lopinavir/Ritonavir: Los datos disponibles son disoproxil fumarato AUC: insuficientes para hacer (400 c/12 h/100 c/12 h/300 c/24 h) Cmax: una recomendación sobre

Lopinavir/Ritonavir/Efavirenz La administración concomitante de Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabina Interacción no estudiada. Ritonavir/Efavirenz Ritonavir: No se recomienda la (500 c/12 h/600 c/24 h) AUC matutina: 18% ( 6 a 33) administración Ritonavir/Emtricitabina Interacción no estudiada. (600 c/12 h/600 c/24 h) Ritonavir/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada. fumarato (600 c/12 h/600 c/24 h) Saquinavir/Efavirenz Saquinavir: No se recomienda el uso (1.200 formulación de cápsulas AUC: 62% ( 45 a 74) de Atripla en combinación blandas c/8 h/600 c/24 h) Cmax: 50% ( 28 a 66) con saquinavir como único

Saquinavir/Tenofovir disoproxil Saquinavir: fumarato AUC: (1.000 c/24 h/300 c/24 h) Cmax: Saquinavir/Emtricitabina Interacción no estudiada. Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz No existen datos sobre las interacciones Los datos disponibles son NRTI y NNRTI NRTI/Efavirenz No se han realizado estudios específicos de NNRTI/Efavirenz Interacción no estudiada. Se desconoce el Puesto que el uso de dos Didanosina/Tenofovir disoproxil La administración concomitante de tenofovir No se recomienda la fumarato disoproxil fumarato y didanosina genera un administración

12 Didanosina/Efavirenz Interacción no estudiada. Didanosina/Emtricitabina Interacción no estudiada. Antibióticos Claritromicina/Efavirenz Claritromicina: Se desconoce la (500 c/12 h/400 c/24 h) AUC: 39% ( 30 a 46) importancia clínica de Claritromicina/Emtricitabina Interacción no estudiada. Claritromicina/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada. fumarato Antimicobacterianos Rifabutina/Efavirenz Rifabutina: La dosis diaria de (300 c/24 h/600 c/24 h) AUC: 38% ( 28 a 47) rifabutina debe aumentarse Rifabutina/Emtricitabina Interacción no estudiada. Rifabutina/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada. fumarato Rifampicina/Efavirenz Efavirenz: Se recomienda 200 mg/día (600 c/24 h/600 c/24 h) AUC: 26% ( 15 a 36) (800 mg total) adicionales Rifampicina/Tenofovir disoproxil Rifampicina: fumarato AUC: (600 c/24 h/300 c/24 h) Cmax: Rifampicina/Emtricitabina Interacción no estudiada. Antimicóticos Itraconazol/Efavirenz Itraconazol: No pueden hacerse (200 c/12 h/600 c/24 h) AUC: 39% ( 21 a 53) recomendaciones sobre la Itraconazol/Emtricitabina Interacción no estudiada. Itraconazol/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada. fumarato

13 Voriconazol/Efavirenz Voriconazol: Dado que Atripla es un (200 c/12 h/400 c/24 h) AUC: 77% medicamento de Voriconazol/Emtricitabina Interacción no estudiada. Voriconazol/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada. fumarato ANTICONVULSIVANTES Carbamazepina/Efavirenz Carbamazepina: No se puede hacer una (400 c/24 h/600 c/24 h) AUC: 27% ( 20 a 33) recomendación sobre la Carbamazepina/Emtricitabina Interacción no estudiada. Carbamazepina/Tenofovir Interacción no estudiada. disoproxil fumarato Fenitoína, Fenobarbital, y otros Interacción no estudiada con efavirenz, Cuando Atripla se anticonvulsivantes que son sustratos emtricitabina ni tenofovir disoproxil administra de isoenzimas CYP450 fumarato. Existe la posibilidad de una concomitantemente con un Vigabatrina/Efavirenz Interacción no estudiada. No se esperan Atripla y vigabatrina o Gabapentina/Efavirenz interacciones clínicamente significativas, ya gabapentina pueden Vigabatrina/Emtricitabina Interacción no estudiada. Gabapentina/Emtricitabina Vigabatrina/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada. fumarato Gabapentina/Tenofovir disoproxil fumarato

ANTIDEPRESIVOS Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) Sertralina/Efavirenz Sertralina: Cuando se administra (50 c/24 h/600 c/24 h) AUC: 39% ( 27 a 50) concomitantemente con Sertralina/Emtricitabina Interacción no estudiada. Sertralina/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada. fumarato Paroxetina/Efavirenz Paroxetina: Atripla y paroxetina (20 c/24 h/600 c/24 h) AUC: pueden administrarse Paroxetina/Emtricitabina Interacción no estudiada. Paroxetina/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada. fumarato Fluoxetina/Efavirenz Interacción no estudiada. Considerando que Atripla y fluoxetina Fluoxetina/Emtricitabina Interacción no estudiada. Fluoxetina/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada. fumarato AGENTES CARDIOVASCULARES Calcioantagonistas Diltiazem/Efavirenz Diltiazem: Cuando se administra (240 c/24 h/600 c/24 h) AUC: 69% ( 55 a 79) concomitantemente con Diltiazem/Emtricitabina Interacción no estudiada. Diltiazem/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada. fumarato

Verapamilo, Felodipino, Nifedipino Interacción no estudiada con efavirenz, Cuando se administra y Nicardipino emtricitabina, ni con tenofovir disoproxil concomitantemente con MEDICAMENTOS REDUCTORES DE LOS LÍPIDOS Inhibidores de la HMG-CoA reductasa Atorvastatina/Efavirenz Atorvastatina: Cuando se administra (10 c/24 h/600 c/24 h) AUC: 43% ( 34 a 50) concomitantemente Atorvastatina/Emtricitabina Interacción no estudiada. Atorvastatina/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada. fumarato Pravastatina/Efavirenz Pravastatina: (40 c/24 h/600 c/24 h) AUC: 40% ( 26 a 57) Pravastatina/Emtricitabina Interacción no estudiada. Pravastatina/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada. fumarato Simvastatina/Efavirenz Simvastatina: (40 c/24 h/600 c/24 h) AUC: 69% ( 62 a 73) Simvastatina/Emtricitabina Interacción no estudiada. Simvastatina/Tenofovir disoproxil Interacción no estudiada. fumarato

ANTICONCEPTIVOS HORMONALES Etinilestradiol/Efavirenz Etinilestradiol: Debido a que no se han (dosis única de 50 µg/400 c/24 h) AUC: 37% ( 25 a 51) determinado Etinilestradiol/Tenofovir disoproxil Etinilestradiol: fumarato AUC: (-/300 c/24 h) Cmax: Norgestimato/Etinilestradiol/ Interacción no estudiada. Emtricitabina INMUNOSUPRESORES Tacrolimus/Efavirenz Interacción no estudiada. Pueden ser necesario Tacrolimus/Emtricitabina/Tenofovir Tacrolimus: disoproxil fumarato AUC: (0,1 mg/kg c/24 h/200 mg/300 mg Cmax: c/24 h) C24:

Tenofovir disoproxil fumarato: OPIÁCEOS Metadona/Efavirenz Metadona: Los pacientes que reciben (35-100 c/24 h/600 c/24 h) AUC: 52% ( 33 a 66) metadona y Atripla Metadona/Tenofovir disoproxil Metadona: fumarato AUC: (40-110 c/24 h/300 c/24 h) Cmax: Metadona/Emtricitabina Interacción no estudiada.

PRODUCTOS DE PLANTAS MEDICINALES Hipérico (Hypericum Los niveles plasmáticos de efavirenz pueden La administración perforatum)/Efavirenz Hipérico (Hypericum Interacción no estudiada. perforatum)/Emtricitabina Hipérico (Hypericum Interacción no estudiada. perforatum)/Tenofovir disoproxil fumarato

Estudios realizados con con otros medicamentos: no se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando efavirenz se administró con azitromicina, cetirizina, lorazepam, nelfinavir, zidovudina, antiácidos de hidróxido de aluminio/magnesio, famotidina o fluconazol. No se han estudiado las posibles interacciones entre efavirenz y otros antimicóticos imidazólicos, como y ketoconazol.

No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administró concomitantemente emtricitabina con estavudina, zidovudina o famciclovir. No hubo interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando se administró concomitantemente tenofovir disoproxil fumarato con adefovir dipivoxil, emtricitabina, nelfinavir o ribavirina.

4.6 Embarazo y lactancia

Atripla no se debe utilizar durante el embarazo excepto si fuese claramente necesario (que no existan otras opciones de tratamiento apropiadas).

Mujeres en edad de riesgo de embarazo: las mujeres que reciban Atripla deben evitar quedar embarazadas. Se utilizarán siempre anticonceptivos de barrera en combinación con otros métodos anticonceptivos (por ejemplo, anticonceptivos orales u hormonales de otro tipo), mientras se recibe terapia con Atripla. Debido a la semivida prolongada de efavirenz, se recomienda el uso de medidas anticonceptivas adecuadas durante 12 semanas después de suspender la toma de Atripla. Antes de iniciar el tratamiento con Atripla, las mujeres en edad de riesgo de embarazo deben someterse a un test de embarazo.

Embarazo: no existen datos suficientes o bien controlados con Atripla o sus componentes en mujeres embarazadas. En la experiencia de post-comercialización más de 200 pacientes embarazadas estuvieron expuestas durante el primer trimestre de embarazo a un tratamiento antirretroviral en régimen de combinación con efavirenz y se registraron sus datos a lo largo de todo el embarazo sin detectarse patrones de malformación específica. Retrospectivamente, en este registro, se notificaron un pequeño número de casos de defectos del tubo neural, incluyendo meningomielocele, pero la causalidad no ha sido establecida. Los estudios de efavirenz en animales han mostrado toxicidad reproductiva, incluidos efectos teratogénicos importantes (ver apartado 5.3).

Lactancia: los estudios en ratas han demostrado que efavirenz y tenofovir se excretan en la leche; las concentraciones de efavirenz fueron muy superiores a las del plasma materno. Se desconoce si efavirenz, emtricitabina o tenofovir se excretan en la leche humana. Debido al potencial tanto para la transmisión del VIH como para graves efectos no deseados en niños lactantes, se debe informar a las madres para que no den el pecho a sus hijos si están recibiendo Atripla. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. No obstante, se han descrito mareos durante el tratamiento con efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato. Efavirenz puede también producir trastornos de la concentración y/o somnolencia. Se debe informar a los pacientes que, si presentan estos síntomas, deben evitar tareas potencialmente peligrosas como conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Se dispone de datos limitados sobre las reacciones adversas en cuanto a Atripla en combinación fija. Ya que Atripla contiene efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato, cabe esperar que con el comprimido de combinación ocurran reacciones adversas asociadas a estos fármacos antirretrovirales individuales.

Los siguientes datos se derivan de un ensayo clínico en el que se administraron concomitantemente efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato como formulaciones individuales o como doble combinación fija de emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato con efavirenz. Después de 144 semanas de tratamiento, las reacciones adversas que se han descrito más frecuentemente consideradas posible o probablemente relacionadas con los fármacos del estudio (efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato) fueron mareos (25%), náuseas (18%), sueños anormales (17%), exantema (14%), insomnio (8%), fatiga (8%), diarrea (7%), cefalea (7%) y somnolencia (6%) (ver Tabla 2).

Las reacciones adversas más notables asociadas a efavirenz que se han descrito en los ensayos clínicos son erupción y síntomas del sistema nervioso. La administración de efavirenz con alimentos puede incrementar la exposición a efavirenz y llevar a un aumento de la frecuencia de las reacciones adversas (ver apartado 4.4). Ha habido notificaciones post-comercialización en asociación con el tenofovir disoproxil fumarato de trastornos renales y urinarios incluyendo: insuficiencia renal, tubolopatía proximal (incluido el síndrome de Fanconi), necrosis tubular aguda y diabetes insípida de origen renal.

Las reacciones adversas derivadas del tratamiento seleccionado, consideradas posible o probablemente relacionadas con los fármacos de un ensayo clínico (GS-01-934) de pacientes que recibieron efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato sin guardar relación con los alimentos, se encuentran listadas a continuación según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia absoluta en la Tabla 2. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100, < 1/10) o poco frecuentes ( 1/1.000, < 1/100) en las Tablas 2, 3 y 4.

Tabla 2: Reacciones adversas derivadas del tratamiento seleccionado, consideradas posible o probablemente relacionadas con los fármacos del ensayo (efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato) en el ensayo clínico GS-01-934 durante 144 semanas

Efavirenz+emtricitabina+tenofovir disoproxil Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Poco frecuentes neutropenia Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes mareos Frecuentes somnolencia, estupor, letargo, cefalea, trastornos de Poco frecuentes amnesia, ataxia, trastorno del equilibrio, disgeusia Trastornos oculares: Poco frecuentes visión borrosa

19 Trastornos del oído y del laberinto: Frecuentes vértigo Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes disnea Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes náuseas Frecuentes diarrea, vómitos, dolor abdominal, flatulencia, Poco frecuentes dispepsia Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy frecuentes exantema Frecuentes prurito, hiperpigmentación de la piel, dermatitis Poco frecuentes urticaria, sequedad de la piel, eczema Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes disminución del apetito, aumento del apetito Poco frecuentes hipertrigliceridemia, anorexia Trastornos vasculares: Frecuentes sofocos Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes fatiga, fiebre Poco frecuentes astenia, sensación de borrachera Trastornos psiquiátricos: Muy frecuentes sueños anormales Frecuentes pesadillas, depresión, insomnio, trastorno del sueño, Poco frecuentes paranoia, agitación psicomotora, delirios, estado de

Alteraciones en pruebas de laboratorio: enzimas hepáticas: en un ensayo clínico de 144 semanas se notificaron elevaciones de la aspartato aminotransferasa (AST > 5 veces LSN (límite superior del intervalo normal)) y de la alanina aminotransferasa (ALT > 5 veces LSN) en el 3% y en el 2% respectivamente, de los pacientes tratados con efavirenz, emtricitabina, y tenofovir disoproxil fumarato (n = 257), y en el 3% y en el 3% de los pacientes tratados con efavirenz y una dosis fija de zidovudina/lamivudina (n = 254).

A los pacientes que completaron 144 semanas de tratamiento con cualquiera de los grupos de tratamiento en el ensayo clínico GS-01-934 se les dio la opción de pasar a una fase ampliada del ensayo, durante dos años, en el que se recomendó Atripla para administrarlo con el estómago vacío y preferiblemente al acostarse (ver apartado 5.1). Las reacciones adversas derivadas del tratamiento seleccionado, consideradas posible o probablemente relacionadas con el fármaco del ensayo en los pacientes que recibieron Atripla durante 24 semanas se enumeran según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia en la Tabla 3.

Tabla 3: Reacciones adversas derivadas del tratamiento seleccionado, consideradas posible o probablemente relacionadas con Atripla en la fase ampliada del ensayo GS-01-934 durante 24 semanas

Atripla Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes mareos Poco frecuentes cefalea Trastornos del oído y del laberinto: Poco frecuentes vértigo Trastornos gastrointestinales: Frecuentes diarrea Poco frecuentes náuseas Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes hiperpigmentación de la piel Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Poco frecuentes hipofosfatemia Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes depresión, paranoia, agitación, insomnio, pesadillas

Las reacciones adversas a partir de los ensayos clínicos y de la experiencia post-comercialización con los componentes individuales de Atripla en terapia antirretroviral de combinación se encuentran listadas en la Tabla 4 más abajo, según la clasificación de sistemas de órganos y frecuencia absoluta.

Tabla 4: Reacciones adversas asociadas con los componentes individuales de Atripla basadas en los ensayos clínicos y la experiencia de seguridad post-comercialización

Efavirenz Emtricitabina Tenofovir disoproxil Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Frecuentes neutropenia Poco frecuentes anemia Trastornos del sistema nervioso: Muy frecuentes cefalea mareos Frecuentes somnolencia, cefalea, mareos Poco frecuentes convulsiones, amnesia, Trastornos oculares: Poco frecuentes visión borrosa Trastornos del oído y del laberinto: Poco frecuentes vértigo Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuencia no disnea conocida*

Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes diarrea, náuseas diarrea, vómitos, Frecuentes diarrea, vómitos, dolor aumento de amilasa flatulencia Poco frecuentes pancreatitis aguda Frecuencia no pancreatitis conocida* Trastornos renales y urinarios: Frecuencia no fracaso renal (agudo y conocida* crónico), necrosis Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy frecuentes exantema (todos los Frecuentes prurito reacción alérgica, Poco frecuentes síndrome de Stevens- Frecuencia no dermatitis fotoalérgica exantema conocida* Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Muy frecuentes aumento de la Frecuencia no miopatía, osteomalacia conocida* (ambas asociadas con

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy frecuentes hipofosfatemia Frecuentes hiperglucemia, Frecuencia no acidosis láctica conocida* Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes fatiga dolor, astenia Frecuencia no astenia conocida* Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes hipersensibilidad Trastornos hepatobiliares: Frecuentes aumento de la aspartato Poco frecuentes hepatitis aguda Frecuencia no fallo hepático hepatitis, aumento de conocida* las transaminasas Trastornos del aparato reproductor y de la mama: Poco frecuentes ginecomastia Trastornos psiquiátricos: Frecuentes depresión (grave en el pesadillas, insomnio Poco frecuentes intento de suicidio, Frecuencia no muerte por suicidio, conocida* psicosis, delirios, * Estas reacciones adversas han sido identificadas mediante la vigilancia de la seguridad tras la comercialización y la frecuencia no se conoce.

Erupción con efavirenz: Las erupciones consisten generalmente en erupciones cutáneas maculopapulares leves a moderadas que se producen durante las dos primeras semanas siguientes al inicio del tratamiento con efavirenz. En la mayoría de los pacientes la erupción se resuelve al continuar con el tratamiento de efavirenz en el transcurso de un mes. En ensayos clínicos, el 1,7% de los pacientes tratados con efavirenz suspendió el tratamiento a causa de la erupción. Efavirenz se puede reiniciar en los pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento debido a la erupción. Se recomienda el uso de antihistamínicos y/o corticosteroides apropiados al reiniciar el tratamiento con efavirenz.

La experiencia con efavirenz en pacientes en los que se ha suspendido el tratamiento con otros fármacos antirretrovirales de la clase de inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos

23 (NNRTI) es limitada. Diecinueve pacientes que suspendieron el tratamiento con nevirapina debido a erupción fueron tratados con efavirenz. En nueve de ellos se presentó erupción leve a moderada mientras recibían tratamiento con efavirenz, y dos suspendieron el tratamiento debido a la erupción.

Síntomas psiquiátricos con efavirenz: Los pacientes con historial de trastornos psiquiátricos parecen tener un riesgo mayor de reacciones adversas psiquiátricas graves enumeradas en la columna de efavirenz de la Tabla 4, con la frecuencia de los acontecimientos variando del 0,3% en reacciones maníacas al 2,0% tanto en depresión grave como en ideas de suicidio.

Síntomas del sistema nervioso con efavirenz: en ensayos clínicos controlados, el 19,4% de los pacientes experimentó síntomas del sistema nervioso de intensidad moderada a grave, comparado con el 9,0% de los pacientes que recibieron tratamiento de control. Estos síntomas fueron graves en un 2,0% de los pacientes que recibieron 600 mg diarios de efavirenz y en un 1,3% de los pacientes que recibieron regímenes de control. En los ensayos clínicos, el 2,1% de los pacientes tratados con 600 mg de efavirenz suspendió el tratamiento debido a los síntomas del sistema nervioso.

Los síntomas del sistema nervioso generalmente comienzan durante el primer día o los dos primeros días de tratamiento y generalmente se resuelven después de las primeras dos a cuatro semanas. Cuando efavirenz se administra junto con las comidas pueden aparecer más frecuentemente síntomas del sistema nervioso debido posiblemente a un incremento de los niveles plasmáticos de efavirenz (ver apartado 5.2). La administración a la hora de acostarse parece mejorar la tolerancia a estos síntomas (ver apartado 4.2).

El análisis de los datos de un ensayo clínico a largo plazo (con un seguimiento medio de 180 semanas, 102 semanas y 76 semanas para pacientes tratados con efavirenz + zidovudina + lamivudina, efavirenz + indinavir e indinavir + zidovudina +lamivudina, respectivamente), mostraron que más allá de 24 semanas de terapia, la aparición de nuevos síntomas del sistema nervioso entre los pacientes tratados con efavirenz era similar a los detectados en la rama de control.

Acidosis láctica: con el uso de análogos de nucleósidos se ha notificado acidosis láctica, generalmente asociada a esteatosis hepática (ver apartado 4.4).

Pacientes coinfectados con VIH/VHB o con VHC: En el ensayo GS-01-934 sólo un reducido número de pacientes estaban coinfectados con VHB (n=13) o VHC (n=26). El perfil de las reacciones adversas de efavirenz, emtricitabina y tenofovir disoproxil fumarato en pacientes coinfectados con VIH/VHB o VIH/VHC fue similar al observado en los pacientes infectados por el VIH sin coinfección. No obstante, como cabe esperar en esta población, la AST y la ALT se elevaron más frecuentemente que en la población general infectada por VIH.

Amilasas: en ensayos clínicos, se han observado elevaciones asintomáticas de los niveles séricos de amilasa > 1,5 veces superior al LSN, en 10% de los pacientes tratados con efavirenz y 6% de los pacientes tratados con los regímenes de control. Se desconoce la significación clínica del aumento asintomático de los niveles séricos de amilasa.

Lípidos, lipodistrofia y anormalidades metabólicas: la terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia (ver apartado 4.4).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados con el VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de grasa dorsocervical (joroba de búfalo) (ver apartado 4.4).

Síndrome de Reconstitución Inmune: al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver apartado 4.4).

Interacción con la prueba de cannabis: efavirenz no se fija a los receptores de cannabinoides. Se han descrito resultados falsos positivos de la prueba del cannabis en la orina, en voluntarios no infectados que recibieron efavirenz. Los resultados falsos positivos solo se observaron, cuando se utilizó para el análisis el método de THC (delta-l-tetrahidrocannabinol) de Niveles Múltiples CEDIA DAU, el cual se usó para el examen y no se han observado con otros métodos de análisis cannabinoides incluidos los métodos usados para la confirmación de resultados positivos.

Osteonecrosis: se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado 4.4).

4.9 Sobredosis

Algunos pacientes que accidentalmente tomaron 600 mg de efavirenz dos veces al día han descrito más síntomas del sistema nervioso. Un paciente experimentó contracciones musculares involuntarias.

En caso de sobredosis, se debe monitorizar al paciente por si hay evidencia de toxicidad (ver apartado 4.8), y administrarse tratamiento de apoyo si fuera necesario.

Puede utilizarse la administración de carbón activo para ayudar a eliminar el efavirenz no absorbido. No existe ningún antídoto específico para el tratamiento de la sobredosificación con efavirenz. Como efavirenz se fija altamente a proteínas, es poco probable que la diálisis elimine cantidades significativas del medicamento de la sangre.

Hasta un 30% de la dosis de emtricitabina y aproximadamente un 10% de la dosis de tenofovir se pueden eliminar mediante hemodiálisis. Se desconoce si emtricitabina o tenofovir pueden eliminase con diálisis peritoneal.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Antivirales para el tratamiento de infecciones de VIH, combinaciones, código ATC: J05AR06

Mecanismo de acción: efavirenz es un NNRTI de VIH-1. Efavirenz inhibe no competitivamente la transcriptasa inversa (TR) del VIH-1 y no inhibe de manera significativa la TR del virus de la inmunodeficiencia humana-2 (VIH-2) o las polimerasas de ácido desoxirribonucleico (ADN) celular (, , y ). Emtricitabina es un análogo nucleósido de citidina. Tenofovir disoproxil fumarato se transforma in vivo en tenofovir, que es un análogo nucleósido monofosfato (nucleótido), de adenosina monofosfato.

Emtricitabina y tenofovir son fosforilados por enzimas celulares para formar emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente. Estudios in vitro han mostrado que tanto emtricitabina como tenofovir pueden ser completamente fosforilados cuando se combinan juntos en las células. Emtricitabina trifosfato y tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1, produciendo la interrupción de la cadena de ADN.

Tanto emtricitabina trifosfato como tenofovir difosfato son inhibidores débiles de las polimerasas del ADN de los mamíferos y no hay ninguna evidencia de toxicidad mitocondrial in vitro o in vivo.

Actividad antiviral in vitro: efavirenz demostró actividad antiviral contra la mayoría de los aislados clado no-B (subtipos A, AE, AG, C, D, F, G, J y N) pero tuvo una actividad antiviral reducida contra los virus del grupo O. Emtricitabina mostró actividad antiviral contra el VIH-1 clados A, B, C, D, E, F y G. Tenofovir mostró actividad antiviral contra el VIH-1 clados A, B, C, D, E, F, G y O. Tanto la

25 emtricitabina como el tenofovir mostraron actividad específica de la cepa contra el VIH-2 y actividad antiviral contra el VHB.

En estudios de combinación que evaluaban la actividad antiviral de efavirenz y emtricitabina juntos, efavirenz y tenofovir juntos y emtricitabina y tenofovir juntos, se han observado efectos antivirales entre aditivos y sinérgicos.

Resistencia: la resistencia a efavirenz se puede seleccionar in vitro y resultó en sustituciones únicas o múltiples de aminoácidos en el VIH-1 TR, incluso L100I, V108I, V179D y Y181C. K103N fue la sustitución de la TR observada con mayor frecuencia en aislamientos virales de pacientes que experimentaron un rebote en la carga viral durante ensayos clínicos de efavirenz. También se observaron sustituciones en las posiciones 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ó 225 de TR, pero con frecuencias más bajas y, a menudo, sólo en combinación con K103N. Los perfiles de resistencia cruzada para efavirenz, nevirapina y delavirdina in vitro demostraron que la sustitución de K103N confiere pérdida de susceptibilidad a los tres NNRTIs.

El potencial de resistencia cruzada entre efavirenz y NRTIs es bajo debido a los diferentes lugares de fijación en el objetivo y al mecanismo de acción. El potencial para resistencia cruzada entre efavirenz y los IPs es bajo debido a que las enzimas involucradas son distintas.

Se ha observado resistencia a emtricitabina o tenofovir in vitro y en algunos pacientes infectados por el VIH-1, debida al desarrollo de una sustitución en M184V o M184I de la TR con emtricitabina o una sustitución K65R de la TR con tenofovir. No se han identificado otros patrones de resistencia a emtricitabina o tenofovir. Los virus resistentes a emtricitabina con la mutación M184V/I mostraron resistencia cruzada con lamivudina, pero conservaron la sensibilidad a didanosina, estavudina, tenofovir y zidovudina. La mutación K65R también puede ser seleccionada por abacavir o didanosina y provoca una sensibilidad reducida a estos fármacos más lamivudina, emtricitabina y tenofovir. Tenofovir disoprox



Prospectos de medicamentos.