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ATRIANCE 5MG/ML 6 VIALES 50ML SOL PERFUSIÓ








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: NELARABINA
Codigo Nacional: 659851
Codigo Registro: 7403001
Nombre de presentacion: ATRIANCE 5MG/ML 6 VIALES 50ML SOL PERFUSIÓ
Laboratorio: GLAXO GROUP LTD.
Fecha de autorizacion: 2007-09-18
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2007-09-18

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Atriance 5 mg/ml solución para perfusión

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada ml contiene 5 mg de nelarabina.

Cada vial contiene 250 mg de nelarabina.

Excipientes:

Cada ml contiene 1,725 mg (75 micromoles) de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Solución para perfusión

Solución transparente, incolora.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Nelarabina está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) y linfoma linfoblástico de células T (LLB-T) que no hayan respondido o que hayan recaído tras el tratamiento con al menos dos regímenes de quimioterapia.

La información en la que se fundamenta esta indicación está basada en datos limitados debido al reducido número de pacientes que padecen estas enfermedades.

4.2 Posología y forma de administración

Nelarabina sólo debe administrarse por vía intravenosa y bajo supervisión de un médico experimentado en el manejo de agentes citotóxicos. Nelarabina se administra sin diluir (ver apartado 6.2).

Se deben realizar, de forma periódica, recuentos sanguíneos completos que incluyan recuento de plaquetas (ver secciones 4.4 y 4.8).

Se recomienda que los pacientes en tratamiento con nelarabina reciban hidratación por vía intravenosa, de acuerdo con la práctica médica habitual para el manejo de la hiperuricemia en pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral. Debe considerarse el uso de alopurinol en pacientes con riesgo de hiperuricemia (ver apartado 4.4).

Adultos y adolescentes (a partir de 16 años)

La dosis recomendada de nelarabina en adultos es de 1.500 mg/m2, administrada por vía intravenosa, durante dos horas, en los días 1, 3 y 5 y repetida cada 21 días.

Niños y adolescentes (21 años o menos)

La dosis recomendada de nelarabina en niños es de 650 mg/m2, administrada por vía intravenosa, durante una hora cada día, durante 5 días consecutivos y repetida cada 21 días.

En los ensayos clínicos se han utilizado dosis de 650 mg/m2 y 1.500 mg/m2 en pacientes con edades comprendidas entre 16 y 21 años. La eficacia y seguridad fue similar para ambos regímenes. El médico prescriptor debe evaluar cuál es el régimen apropiado cuando esté tratando pacientes de este grupo de edad.

Los datos clínicos disponibles en pacientes menores de 4 años son limitados.

Modificación de dosis

Debe interrumpirse el tratamiento con nelarabina en cuanto aparezca el primer síntoma de acontecimiento neurológico de grado 2 o superior de acuerdo con la Terminología Frecuente de Criterios de Acontecimientos Adversos del National Cancer Institute (NCI CTCAE). Cuando aparezca otro tipo de toxicidad, incluyendo la toxicidad hematológica, existe la opción de retrasar la dosis siguiente.

Ancianos

El número de pacientes de 65 años y mayores que han sido tratados con nelabarina es insuficiente para determinar si su respuesta es diferente a la de pacientes más jóvenes (ver secciones 4.4 y 5.2)

Insuficiencia renal

No se ha estudiado el efecto de nelarabina en pacientes con insuficiencia renal. Nelarabina y 9--D-arabinofuranosilguanina (ara-G) son excretados parcialmente por vía renal (ver apartado 5.2 - Insuficiencia renal). No se dispone de datos suficientes que apoyen una recomendación de ajuste de dosis en pacientes con un aclaramiento renal de creatinina Clcr menor de 50 ml/min. Los pacientes con insuficiencia renal tratados con nelarabina deben ser estrechamente controlados debido a la posible aparición de toxicidad.

Insuficiencia hepática

No se ha estudiado el efecto de nelarabina en pacientes con insuficiencia hepática. Estos pacientes deben ser tratados con precaución.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

ACONTECIMIENTOS ADVERSOS NEUROLÓGICOS Se han notificado acontecimientos neurológicos graves con el uso de nelarabina. Estos acontecimientos incluyen estado mental alterado incluyendo somnolencia grave, efectos en el sistema nervioso central como convulsiones y neuropatía periférica, incluyendo desde entumecimiento y parestesias hasta debilidad motora y parálisis. También se han recibido informes de acontecimientos asociados con desmielinización y neuropatías periféricas ascendentes similares en apariencia al Síndrome de Guillain-Barré. No siempre se ha conseguido la desaparición de estos acontecimientos tras el cese del tratamiento con nelarabina. Por tanto, es muy recomendable hacer un estrecho seguimiento de los acontecimientos neurológicos y debe interrumpirse el tratamiento con nelarabina al primer síntoma de acontecimiento neurológico de Grado 2 o superior, según los criterios NCI CTCAE.

La neurotoxicidad es la toxicidad limitante de dosis de nelarabina. Se recomienda que los pacientes que reciban tratamiento con nelarabina sean controlados estrechamente para detectar cualquier signo o síntoma de toxicidad neurológica.

Los signos y síntomas frecuentes relacionados con la neurotoxicidad de nelarabina incluyen somnolencia, confusión, convulsiones, ataxia, parestesias e hipoestesia. La toxicidad neurológica grave puede manifestarse como coma, estatus epiléptico, desmielinización o neuropatía ascendente similar en apariencia al síndrome de Guillain-Barré (ver apartado 4.8).

Los pacientes tratados previa o simultáneamente con quimioterapia intratecal o tratados previamente con irradiación craneoespinal pueden tener mayor riesgo de padecer acontecimientos adversos neurológicos (ver apartado 4.2 - modificación de dosis) y por tanto no se recomienda tratamiento concomitante intratecal y/o radiación craneoespinal.

La inmunización utilizando vacunas con organismos vivos puede causar infección en huéspedes inmunocomprometidos. Por tanto, no se recomienda la inmunización con vacunas con organismos vivos.

Se ha asociado la aparición de leucopenia, trombocitopenia, anemia y neutropenia (incluyendo neutropenia febril) con el tratamiento con nelarabina. Se deben realizar, de forma periódica, recuentos sanguíneos completos que incluyan recuento de plaquetas (ver secciones 4.2 y 4.8).

Se recomienda que los pacientes en tratamiento con nelarabina reciban hidratación por vía intravenosa, de acuerdo con la práctica médica habitual para el manejo de hiperuricemia en pacientes con riesgo de síndrome de lisis tumoral. Debe considerarse el uso de alopurinol en pacientes con riesgo de hiperuricemia.

Ancianos

Los ensayos clínicos realizados con nelarabina no incluyeron el número suficiente de pacientes de 65 años y mayores para determinar si responden de forma diferente a pacientes más jóvenes. En un análisis exploratorio, el aumento de la edad, especialmente en pacientes de 65 años y mayores, mostró estar asociado con un aumento de la tasa de acontecimientos adversos neurológicos.

Carcinogenicidad y mutagenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con nelarabina. Sin embargo, se sabe que nelarabina es genotóxica en células de mamíferos (ver apartado 5.3).

Advertencia sobre sodio

Este medicamento contiene 1,725 mg/ml (75 mmol) de sodio, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Nelarabina y ara-G no inhibieron de manera significativa la actividad in vitro de las principales isoenzimas del citocromo P450 hepático (CYP), CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, o CYP3A4.

No se recomienda la administración concomitante de nelarabina con inhibidores de adenosina desaminasa, tales como pentostatina. La administración concomitante puede reducir la eficacia de nelarabina y/o cambiar el perfil de efectos adversos de ambos principios activos.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de nelarabina en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva incluyendo malformaciones (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en humanos, no obstante, la exposición durante el embarazo podría causar anomalías y malformaciones en el feto.

Nelarabina no debe utilizarse durante el embarazo excepto en situaciones en que sea claramente necesario. Si una paciente se queda embarazada durante el tratamiento con nelarabina, debe ser informada del posible riesgo para el feto.

Tanto hombres como mujeres sexualmente activos deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento y durante al menos tres meses después de cesar el tratamiento.

Se desconoce el efecto de nelarabina sobre la fertilidad en humanos. En base a la acción farmacológica del compuesto, es posible la aparición de reacciones adversas relacionadas con la fertilidad. Si es necesario, debe acordarse con los pacientes un programa de planificación familiar.

Se desconoce si nelarabina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. No se ha estudiado en animales la excreción de nelarabina en la leche. Sin embargo, debe interrumpirse la lactancia, debido al potencial de reacciones adversas graves en niños.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Los pacientes tratados con nelarabina tienen el riesgo de sufrir somnolencia durante el tratamiento así como durante varios días una vez finalizado. Los pacientes deben ser advertidos de que la somnolencia puede afectar la capacidad de realizar tareas, tales como la conducción.

4.8 Reacciones adversas

Datos de ensayos clínicos

Datos de ensayos clínicos pivotales

5 El perfil de seguridad obtenido a partir de ensayos clínicos pivotales, a las dosis recomendadas de nelarabina en adultos (1.500 mg/m2) y en niños (650 mg/m2) se basa en los datos de 103 pacientes adultos y 84 pacientes pediátricos, respectivamente. Los efectos adversos más frecuentes fueron fatiga, trastornos gastrointestinales, trastornos hematológicos, trastornos respiratorios, trastornos del sistema nervioso y pirexia. La neurotoxicidad es la toxicidad limitante de dosis asociada con el tratamiento con nelarabina (ver apartado 4.4).

Se ha empleado el siguiente criterio para la clasificación de las frecuencias: Muy frecuentes (1/10), Frecuentes (1/100, <1/10), Poco frecuentes (1/1.000, <1/100), Raras (1/10.000, <1/1.000), Muy raras (<1/10.000).

Término(s) MedDRA Adultos (1.500 mg/m2) Niños (650 mg/m2) Infecciones e infestaciones Infección (incluyendo, pero no Muy frecuentes: 40 (39) Muy frecuentes: 13 (15) limitado a, sepsis, bacteriemia, neumonía, infección por hongos) Se recibió un informe adicional de leucoencefalopatía multifocal progresiva confirmada por biopsia en la población adulta. Se han recibido informes de infecciones oportunistas, en ocasiones mortales, en pacientes que reciben tratamiento con nelarabina.

Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos) Síndrome de lisis tumoral (ver Frecuentes: 1 (1) N/A también Datos del programa de uso compasivo y estudios no pivotales)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Neutropenia febril Muy frecuentes: 12 (12) Frecuentes: 1 (1) Neutropenia Muy frecuentes: 83 (81) Muy frecuentes: 79 (94) Leucopenia Frecuentes: 3 (3) Muy frecuentes: 32 (38) Trombocitopenia Muy frecuentes: 89 (86) Muy frecuentes: 74 (88) Anemia Muy frecuentes: 102 (99) Muy frecuentes: 80 (95)

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Hipoglucemia N/A Frecuentes: 5 (6) Hipocalcemia Frecuentes: 3 (3) Frecuentes: 7 (8) Hipomagnesemia Frecuentes: 4 (4) Frecuentes: 5 (6) Hipocaliemia Frecuentes: 4 (4) Muy frecuentes: 9 (11) Anorexia Frecuentes: 9 (9) N/A

Trastornos psiquiátricos

Término(s) MedDRA Adultos (1.500 mg/m2) Niños (650 mg/m2) Confusión Frecuentes: 8 (8) Frecuentes: 2 (2)

Trastornos del sistema nervioso Crisis (incluyendo convulsiones, Frecuentes: 1 (1) Frecuentes: 5 (6) convulsiones de gran mal, estatus epiléptico) Amnesia Frecuentes: 3 (3) N/A Somnolencia Muy frecuentes: 24 (23) Frecuentes: 6 (7) Trastornos neurológicos Muy frecuentes: 22 (21) Muy frecuentes: 10 (12) periféricos (sensitivo y motor) Hipoestesia Muy frecuentes: 18 (17) Frecuentes: 5 (6) Parestesia Muy frecuentes: 15 (15) Frecuentes: 3 (4) Ataxia Frecuentes: 9 (9) Frecuentes: 2 (2) Trastornos del equilibrio Frecuentes: 2 (2) N/A Temblor Frecuentes: 5 (5) Frecuentes: 3 (4) Mareo Muy frecuentes: 22 (21) N/A Cefalea Muy frecuentes: 15 (15) Muy frecuentes: 14 (17) Disgeusia Frecuentes: 3 (3) N/A También se ha recibido informes de acontecimientos asociados con desmielinización y neuropatías periféricas ascendentes similares en apariencia al síndrome de Guillain-Barré. Un paciente del grupo pediátrico sufrió un acontecimiento neurológico consistente en estatus epiléptico mortal.

Trastornos oculares Visión borrosa Frecuentes: 4 (4) N/A

Trastornos vasculares Hipotensión Frecuentes: 8 (8) N/A

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Derrame pleural Frecuentes: 10 (10) N/A Sibilancia Frecuentes: 5 (5) N/A Disnea Muy frecuentes: 21 (20) N/A Tos Muy frecuentes: 26 (25) N/A

Trastornos gastrointestinales Diarrea Muy frecuentes: 23 (22) Frecuentes: 2 (2) Estomatitis Frecuentes: 8 (8) Frecuentes: 1 (1)

Término(s) MedDRA Adultos (1.500 mg/m2) Niños (650 mg/m2) Vómitos Muy frecuentes: 23 (22) Frecuentes: 8 (10) Dolor abdominal Frecuentes: 9 (9) N/A Estreñimiento Muy frecuentes: 22 (21) Frecuentes: 1 (1) Náuseas Muy frecuentes: 42 (41) Frecuentes: 2 (2)

Trastornos hepatobiliares Hiperbilirrubinemia Frecuentes: 3 (3) Frecuentes: 8 (10) Elevación de las transaminasas N/A Muy frecuentes: 10 (12) Elevación de la aspartato Frecuentes: 6 (6) N/A aminotransferasa

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Debilidad muscular Frecuentes: 8 (8) N/A Mialgia Muy frecuentes: 13 (13) N/A Artralgia Frecuentes: 9 (9) Frecuentes: 1 (1) Dolor de espalda Frecuentes: 8 (8) N/A Dolor en las extremidades Frecuentes: 7 (7) Frecuentes: 2 (2)

Trastornos renales y urinarios Aumento de la creatinina sérica Frecuentes: 2 (2) Frecuentes: 5 (6)

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Edema Muy frecuentes: 11 (11) N/A Marcha anormal Frecuentes: 6 (6) N/A Edema periférico Muy frecuentes: 15 (15) N/A Pirexia Muy frecuentes: 24 (23) Frecuentes: 2 (2) Dolor Muy frecuentes: 11 (11) N/A Fatiga Muy frecuentes: 51 (50) Frecuentes: 1 (1) Astenia Muy frecuentes: 18 (17) Frecuentes: 5 (6)

Datos de estudios del NCI/programa de uso compasivo y ensayos fase I

Además de las reacciones adversas vistas en los ensayos clínicos pivotales, también se dispone de datos de 875 pacientes que participaron en ensayos del NCI/programa de uso compasivo (694 pacientes) y ensayos Fase I de nelarabina (181 pacientes). Se observaron las siguientes reacciones adversas adicionales:

Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos)

Síndrome de lisis tumoral - 7 casos (ver secciones 4.2 y 4.4)

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

Nelarabina se ha administrado en ensayos clínicos a una dosis diaria de hasta 75 mg/Kg (aproximadamente 2.250 mg/m2) durante 5 días en un paciente pediátrico, una dosis diaria de hasta 60 mg/Kg (aproximadamente 2.400 mg/m2) durante 5 días, a 5 pacientes adultos y hasta 2.900 mg/m2 en otros 2 adultos, en los días 1, 3, y 5.

Síntomas y signos

Es probable que la sobredosis con nelarabina de lugar a neurotoxicidad grave (incluyendo posiblemente parálisis, coma), mielosupresión y riesgo potencial para la vida. A una dosis de 2.200 mg/m2 administrada en los días 1, 3 y 5, cada 21 días, 2 pacientes desarrollaron neuropatía sensorial ascendente grado 3. Las evaluaciones MRI de los 2 pacientes demostraron hallazgos consistentes con un proceso de desmielinización en la columna cervical.

Tratamiento

No se conoce antídoto para la sobredosis con nelarabina. Deben proporcionarse cuidados paliativos de acuerdo a las normas de buena práctica clínica.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Agentes antineoplásicos, antimetabolitos, análogos de purina, código ATC: L01B B 07

Nelarabina es un profármaco del análogo de desoxiguanosina ara-G. Nelarabina es desmetilado rápidamente por la adenosina desaminasa (ADA) a ara-G y posteriormente es fosforilado intracelularmente por la desoxiguanosina kinasa y la desoxicitidina kinasa a su metabolito 5´-monofosfato. El metabolito monofosfato es convertido a la forma activa 5´-trifosfato, ara-GTP. La acumulación de ara-GTP en los blastos leucémicos permite la incorporación preferente de ara-GTP en el ácido desoxirribonucléico (ADN), conduciendo a la inhibición de la síntesis del ADN. Esto da lugar a la muerte celular. Otros mecanismos pueden contribuir a los efectos citotóxicos de nelarabina. In vitro, las células T son más sensibles que las células B a los efectos citotóxicos de nelarabina.

Ensayos clínicos

Ensayos en adultos

En un ensayo abierto realizado por el Cancer and Leukaemia Group B y el Southwest Oncology Group, se evaluó la eficacia y seguridad de nelarabina en 39 adultos con leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) o linfoma linfoblástico de células T (LLB-T). Veintiocho de los 39 adultos de entre 16 y 65 años (media de 34 años) habían progresado o eran refractarios al menos a dos regímenes de inducción previos. Se administró nelarabina a una dosis de 1.500 mg/m2/día por vía intravenosa, durante dos horas, en los días 1, 3 y 5 y repetida cada 21 días. Cinco de los 28 pacientes (18%) [IC 95%: 6%--37%] tratados con nelarabina alcanzaron una respuesta completa (recuento de blastos en médula ósea 5%, ninguna otra evidencia de la enfermedad y normalización absoluta de los recuentos celulares de sangre periférica). Un total de 6 pacientes (21%) [IC 95%: 8%­41%] alcanzaron una respuesta completa con o sin recuperación hematológica. El tiempo hasta alcanzar la respuesta completa en ambas clasificaciones de respuesta estuvo comprendido en el intervalo de 2,9 a 11,7 semanas. La duración de la respuesta (en ambas clasificaciones de respuesta (n=5) fue de entre 15 y 195+ semanas. La mediana de la supervivencia global fue 20,6 semanas [IC 95%: 10,4­36,4]. La supervivencia a un año fue del 29% [IC 95%: 12%­45%].

Ensayos en pediatría

En un ensayo abierto, multicéntrico realizado por el Childrens Oncology Group, se administró nelarabina por vía intravenosa durante una hora, durante 5 días, a 151 pacientes 21 años, 149 de los cuales tenían leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T) o linfoma linfoblástico de células T (LLB-T) en recaída o refractarios. Ochenta y cuatro (84) pacientes, 39 de los cuales habían recibido dos o más regímenes de inducción previos y 31 habían recibido un régimen de inducción previo, se trataron con 650 mg/m2/día de nelarabina administrada por vía intravenosa durante 1 hora diaria durante 5 días, repetido cada 21 días.

De los 39 pacientes que habían recibido dos o más regímenes de inducción, 5 (13%) [IC 95%: 4%­27%] alcanzaron una respuesta completa (recuento de blastos en médula ósea 5%, ninguna otra evidencia de la enfermedad y normalización absoluta de los recuentos celulares de sangre periférica) y 9 (23%) [IC 95%: 11%­39%] alcanzaron respuestas completas con o sin recuperación hematológica. La duración de la respuesta en ambas clasificaciones de respuesta fue de 4,7 y 36,4 semanas y la mediana de supervivencia global fue de 13,1 semanas [IC 95%: 8,7­17,4] y la supervivencia a un año fue del 14% [IC 95%: 3%­26%].

Trece (42%) de los 31 pacientes tratados con un régimen de inducción previo alcanzaron una respuesta global completa. Nueve de estos 31 pacientes no habían respondido a la inducción previa (pacientes refractarios). Cuatro (44%) de los nueve pacientes refractarios experimentaron una respuesta completa a nelarabina.

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento. La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Nelarabina es un profármaco del análogo de desoxiguanosina ara-G. Nelarabina es desmetilado rápidamente por la adenosina desaminasa (ADA) a ara-G y posteriormente es fosforilado intracelularmente por la desoxiguanosina kinasa y la desoxicitidina kinasa a su metabolito 5´-monofosfato. El metabolito monofosfato es convertido a la forma activa 5´-trifosfato, ara-GTP. La acumulación de ara-GTP en los blastos leucémicos permite la incorporación preferente de ara-GTP en el ácido desoxirribonucléico (ADN), conduciendo a la inhibición de la síntesis del ADN. Esto da lugar a la muerte celular. Otros mecanismos pueden contribuir a los efectos citotóxicos de nelarabina. In vitro, las células T son más sensibles que las células B a los efectos citotóxicos de nelarabina.

En un análisis de un estudio cruzado con datos de cuatro ensayos Fase I, se caracterizó la farmacocinética de nelarabina y ara-G en pacientes menores de 18 años y en adultos con leucemia refractaria o linfoma.

Absorción

Adultos

Los valores de Cmax de ara-G plasmático se alcanzaron generalmente al final de la perfusión y fueron generalmente mayores que los valores de Cmax de nelarabina, lo que sugiere una conversión rápida y amplia de nelarabina a ara-G. Tras la perfusión de 1.500 mg/m2 de nelarabina durante unas dos horas en adultos, la media (%CV) de los valores de Cmax y AUCinf de nelarabina en plasma fueron 13,9 µM (81%) y 13,5 µM.h (56%) respectivamente. Las medias de los valores de Cmax y AUCinf de ara-G en plasma fueron de 115 µM (16%) y 571 µM.h (30%), respectivamente.

La Cmax intracelular para ara-GTP apareció entre las 3 y 25 horas del día 1. A esta dosis las medias (%CV) de los valores de Cmax y AUC de ara-GTP intracelular fueron 95,6 µM (139%) y 2.214 µM.h (263%).

Pacientes pediátricos

Tras la perfusión de 400 ó 650 mg/m2 de nelarabina durante una hora, en 6 pacientes pediátricos, las medias (%CV) de los valores de Cmax y AUCinf de nelarabina en plasma, ajustados a la dosis de 650 mg/m2, fueron de 45,0 µM (40%) y 38,0 µM.h (39%), respectivamente. Las medias de los valores de Cmax y AUCinf de ara-G en plasma fueron de 60,1 µM (17%) y 212 µM.h (18%), respectivamente.

Distribución

De los datos farmacocinéticos combinados de los ensayos Fase I de nelarabina a dosis de 104 a 2.900mg/m2 se concluye que nelarabina y ara-G se distribuyen ampliamente en el organismo. Específicamente para nelarabina la media (%CV) de los valores de VSS fueron 115 l/m2 (159%) y 89,4 l/m2 (278%) en pacientes adultos y pediátricos, respectivamente. Para ara-G, la media de los valores de VSS/F fueron 44,8 l/m2 (32%) y 32,1 l/m2 (25%) en pacientes adultos y pediátricos, respectivamente.

Nelarabina y ara-G no se unen a proteínas plasmáticas humanas (menos del 25%) in vitro, y la unión es independiente de las concentraciones de nelarabina o ara-G hasta 600 µM.

No se observó acumulación de nelarabina o ara-G en plasma tras la administración diaria o en los días 1, 3 y 5.

Ara-GTP se mantuvo en concentraciones intracelulares cuantificables en los blastos leucémicos durante un largo periodo de tiempo tras la administración de nelarabina. Ara-GTP intracelular se acumuló tras la administración repetida de nelarabina. En el esquema de tratamiento en los días 1, 3 y 5, los valores de Cmax y AUC(0-t) en el día 3, fueron aproximadamente del 50% y 30% respectivamente, siendo mayores que los valores de Cmax y AUC(0-t) en el día 1.

Metabolismo

La principal vía de metabolismo de nelarabina es la O-desmetilación por la adenosina desaminasa a la forma ara-G, que posteriormente sufre hidrólisis a la forma guanina. Además, una proporción de nelarabina se hidroliza a la forma metilguanina, que es O-desmetilada a la forma guanina. La guanina es N-desaminada a la forma xantina, que posteriormente es oxidada para producir ácido úrico.

Eliminación

Nelarabina y ara-G son rápidamente eliminados del plasma, con una semivida de aproximadamente 30 minutos y 3 horas, respectivamente. Estos hallazgos se demostraron en pacientes con leucemia o linfoma refractarios, a los que se les administró una dosis de 1.500 mg/m2 de nelarabina (adultos) o 650 mg/m2 (pediátricos).

Los datos farmacocinéticos combinados obtenidos de ensayos Fase I, a dosis de nelarabina entre 104 y 2.900 mg/m2, indican que la media (%CV) de los valores de aclaramiento (Cl) de nelarabina en el día 1 son 138 l/h/m2 (104%) y 125 l/h/m2 (214%) en pacientes adultos y pediátricos respectivamente (n=65 adultos, n= 21 pediátricos). El aclaramiento aparente (Cl/F) de ara-G es comparable entre los dos grupos [9,5 l/h/m2 (35%) en adultos y 10,8 l/h/m2 (36%) in pediátricos] en el día 1.

Nelarabina y ara-G son eliminados parcialmente por los riñones. En 28 adultos, 24 horas después de la perfusión de nelarabina del día 1, la excreción urinaria media de nelarabina y ara-G fue del 5,3% y 23,2% de la dosis administrada, respectivamente. En 21 pacientes adultos se obtuvo un aclaramiento renal de 9,0 l/h/m2 (151%) para nelarabina y 2,6 l/h/m2 (83%) para ara-G.

Debido a que el tiempo de permanencia de ara-GTP intracelular fue prolongado, no se pudo estimar con precisión su semivida de eliminación.

Niños

En pacientes menores de 4 años los datos farmacológicos clínicos son limitados.

Los datos farmacocinéticos combinados obtenidos de ensayos Fase I, a dosis de nelarabina entre 104 y 2.900 mg/m2, indican que los valores de aclaramiento (Cl) y Vss para nelarabina y ara-G son comparables entre los dos grupos. En otras subsecciones de la ficha técnica se proporcionan datos adicionales respecto a la farmacocinética de nelarabina y ara-G en pacientes pediátricos.

Género

El género no tiene efecto en la farmacocinética de nelarabina y ara-G. Los valores de Cmax and AUC(0­t) de ara-GTP intracelular para un mismo nivel de dosis fueron de 2 a 3 veces mayores en mujeres adultas que en hombres adultos.

Raza

No se ha estudiado específicamente el efecto de la raza en las farmacocinéticas de nelarabina y ara-G. En un análisis cruzado de la farmacocinética/farmacodinamia, la raza no mostró efecto aparente en las farmacocinéticas de nelarabina, ara-G o ara-GTP intracelular.

Insuficiencia renal

No se ha estudiado específicamente la farmacocinética de nelarabina y ara-G en pacientes con insuficiencia renal o hemodializados. Nelarabina es excretada por el riñón en una baja proporción (del 5 al 10% de la dosis administrada). Ara-G es excretado por el riñón en una proporción mayor (del 20 al 30% de la dosis administrada de nelarabina). Los adultos y niños que participaron en los ensayos clínicos se categorizaron en tres grupos, de acuerdo con la insuficiencia renal: normal con Clcr mayor de 80 ml/min (n = 56), leve con Clcr entre 50 y 80 ml/min (n = 12), y moderada con Clcr menor de 50 ml/min (n = 2). La media del aclaramiento aparente (Cl/F) de ara-G fue alrededor del 7% menor en pacientes con insuficiencia renal leve que en pacientes con función renal normal (ver apartado 4.2). No se dispone de datos para aconsejar una dosis en pacientes con Clcr menor de 50 ml/min.

Ancianos

La edad no tiene efecto en la farmacocinética de nelarabina o ara-G. Una función renal disminuida, que es más común en pacientes ancianos, puede reducir el aclaramiento de ara-G (ver apartado 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

A continuación se enumeran las reacciones adversas no observadas en los ensayos clínicos, pero que sí se observaron en animales con niveles de exposición similares a los niveles de exposición en clínica, y con posible relevancia clínica: nelarabina causó cambios histopatológicos en el sistema nervioso central (materia blanca), vacuolización y cambios degenerativos en cerebro, cerebelo y médula espinal de monos, tras el tratamiento diario con nelarabina durante 23 días, a exposiciones por debajo de la exposición terapéutica en humanos. Nelarabina mostró citotoxicidad in vitro en monocitos y macrófagos.

Carcinogenicidad

No se han realizado estudios de carcinogenicidad con nelarabina.

Mutagenicidad

Nelarabina presentó actividad mutagénica en células de linfoma de ratón L5178Y/TK, con y sin activación metabólica.

Toxicidad en la reproducción

En comparación con los controles, nelarabina causó mayores incidencias de malformaciones fetales, anomalías y variaciones en conejos cuando se administró a dosis de aproximadamente el 24% de la dosis en adultos humanos, calculada como mg/m2, durante el periodo de organogénesis. Se observó paladar hendido en conejos cuando se les administró una dosis de aproximadamente 2 veces la dosis de adultos humanos, ausencia de pulgares en conejos cuando se administró una dosis de aproximadamente el 79% de la dosis de adultos humanos; mientras que se observó ausencia de vesícula biliar, lóbulos pulmonares accesorios, vértebras fusionadas o adicionales y osificación retrasada con todas las dosis. En conejos, las ganancias de peso corporal materno y del feto se redujeron cuando se les administró una dosis aproximadamente dos veces la dosis en adultos humanos.

13 Fertilidad

No se han realizado estudios en animales para evaluar los efectos de nelarabina sobre la fertilidad. Sin embargo, no se observaron reacciones adversas en los testículos u ovarios de monos tras la administración intravenosa de nelarabina a dosis de hasta aproximadamente el 32% de la dosis en adultos humanos, calculada como mg/m2, durante 30 días consecutivos.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro de sodio Agua para preparaciones inyectables Ácido clorhídrico (para ajustar el pH) Hidróxido de sodio (para ajustar el pH)

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años

Una vez abierto el vial, Atriance es estable durante 8 horas a una temperatura de hasta 30ºC.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Viales de vidrio transparente (Tipo I) con tapón de goma de bromobutilo que no contiene látex, sellados con un anillo de aluminio.

Cada vial contiene 50 ml. Atriance se suministra en envases de 6 viales.

6.6 Precauciones especiales de eliminación

Deben seguirse los procesos habituales para la manipulación y eliminación de los medicamentos antitumorales:

-- El personal debe estar entrenado en cómo manipular y transferir el medicamento.

-- El personal sanitario no debe manipular este medicamento durante el embarazo.

-- Durante la manipulación/transferencia el personal sanitario debe utilizar ropa protectora, incluyendo máscara, gafas protectoras y guantes.

-- Todos los artículos utilizados para la administración o limpieza, incluidos guantes, se deben colocar en bolsas desechables de residuos de alto riesgo para su incineración a alta temperatura. Los desechos líquidos pueden eliminarse con agua abundante.

-- El contacto accidental con la piel o los ojos debe tratarse inmediatamente con agua abundante.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con las normativas locales.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Reino Unido

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Glaxo Operations UK Ltd. Harmire Road Barnard Castle Durham, DL12 8DT Reino Unido

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL · TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver Anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2).

CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN · SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No aplicable

OTRAS CONDICIONES ·

Sistema de farmacovigilancia

El Titular de la Autorización de Comercialización debe asegurar que el sistema de farmacovigilancia, tal y como se describe en la versión 0 presentada en el Módulo 1.8.1. de la Solicitud de Autorización de Comercialización, es el apropiado y está implementado antes y mientras el medicamento esté comercializado.

Plan de Gestión del Riesgo

El Titular de la Autorización de Comercialización se compromete a llevar a cabo los estudios y actividades adicionales de farmacovigilancia detallados en el Plan de Farmacovigilancia, acordadas en la versión 3 del Plan de Gestión del Riesgo (PGR) presentado en el Módulo 1.8.2. de la Solicitud de Autorización de Comercialización y las siguientes actualizaciones del PGR acordadas con el CHMP.

Debe proporcionarse el Plan de Gestión del Riesgo actualizado, de conformidad con la Directriz del CHMP sobre Sistemas de Gestión del Riesgo para medicamentos de uso humano, en paralelo al próximo Informe Periódico de Seguridad (IPS).

Además, debe presentarse un Plan de Gestión del Riesgo actualizado

· Cuando se reciba nueva información que pueda tener impacto en la Especificación de Seguridad vigente, en el Plan de Farmacovigilancia o en las actividades de minimización del riesgo · Dentro de los 60 días cuando se alcance un hito importante (farmacovigilancia o minimización del riesgo) · A requerimiento de la EMEA

17 C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

El titular de la autorización de comercialización llevará a cabo el siguiente programa de estudios en el período especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfil beneficio/riesgo. Aspectos clínicos

1. El Solicitante se ha comprometido a proporcionar datos de un estudio en marcha, AALL0434, del COG. Los datos de seguridad iniciales se presentarán cuando estén disponibles (fecha estimada 2010), los datos finales se presentarán cuando estén disponibles (fecha estimada 2016). 2. El solicitante se ha comprometido a proporcionar datos de un estudio de vigilancia post-comercialización para Atriance en la población de pacientes menor de 21 años que reciba la dosis de 650mg/m2 de nelarabina. El protocolo se presentará en un plazo de 1 mes a partir de la fecha de obtención de la Autorización de Comercialización. Los informes anuales se presentarán como parte de la reevaluación anual de la Autorización de Comercialización emitida bajo circunstancias excepcionales. Se presentará una sinopsis del estudio en un plazo de 6 meses desde que se complete el estudio (fecha estimada 2012).

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

19 A. ETIQUETADO

20 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERIOR

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Atriance 5 mg/ml solución para perfusión

Nelarabina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada ml contiene 5 mg de nelarabina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Cloruro de sodio, agua para preparaciones inyectables, ácido clorhídrico/hidróxido de sodio.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Solución para perfusión

6 viales x 50 ml

250 mg/50 ml

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Una vez abierto el vial, es estable durante 8 horas a una temperatura de hasta 30ºC.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Reino Unido

12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Justificación para la no inclusión de Braille aceptada.

INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL ACONDICIONAMIENTO PRIMARIO

ETIQUETA DEL VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Atriance 5 mg/ml solución para perfusión

Nelarabina

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

Cada ml contiene 5 mg de nelarabina.

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Cloruro de sodio, agua para preparaciones inyectables, ácido clorhídrico/hidróxido de sodio.

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

Solución para perfusión

250 mg/50 ml

5. FORMA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa.

Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Una vez abierto el vial, es estable durante 8 horas a una temperatura de hasta 30ºC.

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Reino Unido

12. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

Justificación para la no inclusión de Braille aceptada.

B. PROSPECTO

27

Atriance 5 mg/ml solución para perfusión

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. · Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. · Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. · Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles. · Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto: 1. Qué es Atriance y para qué se utiliza 2. Antes de que le administren Atriance 3. Como usar Atriance 4. Posibles efectos adversos 5. Conservación de Atriance 6. Información adicional

1. QUÉ ES ATRIANCE Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Atriance pertenece a un grupo de medicamentos utilizados para tratar algunos tipos de cáncer.

Atriance se utiliza para tratar pacientes con:

· un tipo de leucemia llamada leucemia linfoblástica aguda de células T. La leucemia provoca un aumento anormal en el número de leucocitos en el organismo y en algunas ocasiones también en la sangre. El tipo de leucemia se refiere al tipo de leucocitos principalmente afectados. En este caso, las células llamadas linfoblastos. · un tipo de linfoma llamado linfoma linfoblástico de células T. Este linfoma está provocado por una acumulación de linfoblastos, un tipo de leucocitos.

Si tiene preguntas sobre su enfermedad, hable con su médico.

2. ANTES DE QUE LE ADMINISTREN ATRIANCE

Usted o su hijo (si el/ella está siendo tratado) no debe recibir Atriance · si usted o su hijo (si el/ella está siendo tratado) son alérgicos (hipersensible) a nelarabina o a cualquiera de los demás componentes de Atriance.

Tenga especial cuidado con Atriance Se han comunicado efectos adversos neurológicos graves con el uso de Atriance. Los síntomas incluyen estado mental alterado (por ej. cansancio), alteraciones en el sistema nervioso (por ej. convulsiones, sensación de entumecimiento o cosquilleo, debilidad y parálisis). Su médico comprobará estos síntomas de manera regular (ver también Posibles efectos adversos).

28 Además su médico necesita conocer la siguiente información antes de que le administre este medicamento:

si usted o su hijo (si el/ella está siendo tratado) tienen cualquier problema de riñón o · hígado. Puede requerir un ajuste de su dosis de Atriance si usted o su hijo (si el/ella está siendo tratado) han sido recientemente o van a ser · vacunados con una vacuna de organismos vivos (por ejemplo Polio, Varicela, Tifoideas) si está embarazada o tiene pensado quedarse embarazada. · si planifica tener un hijo. · Atriance puede dañar al bebe concebido antes, durante o poco después del tratamiento. Debe utilizar un método anticonceptivo eficaz. Consulte a su médico al respecto. si está dando el pecho. Debe interrumpir el periodo de lactancia mientras esté siendo tratada · con Atriance. Consulte las opciones con su médico.

Informe a su médico si se encuentra en alguna de estas situaciones.

Uso de con otros medicamentos Informe a su médico si está utilizando o ha utilizado recientemente con otros medicamentos. Esto incluye cualquier producto a base de plantas o los medicamentos adquiridos sin receta.

Recuerde informar a su médico si empieza a usar cualquier medicamento mientras está en tratamiento con Atriance.

Embarazo y lactancia No se recomienda Atriance en mujeres embarazadas. Puede dañar al bebe si es concebido antes, durante o poco después del tratamiento. Se recomienda que consulte con su médico para realizar un control de la natalidad apropiado. No intente quedarse embarazada o dejar embarazada a su pareja hasta que su médico le indique que es seguro hacerlo.

Los hombres que deseen tener un hijo deben pedir consejo a su médico sobre la planificación familiar o tratamiento. Informe a su médico inmediatamente si se produce un embarazo durante el tratamiento con Atriance.

Se desconoce si Atriance pasa a la leche. Debe interrumpirse el periodo de lactancia mientras esté siendo tratada con Atriance. Consulte a su médico antes de tomar cualquier medicamento.

Ver "Tenga especial cuidado con Atriance".

Conducción y uso de máquinas Atriance puede producir somnolencia, durante y algunos días después del tratamiento. Si se siente cansado o débil, no conduzca y no utilice herramientas o máquinas.

Información importante sobre algunos de los componentes de Atriance Este medicamento contiene al menos 23 mg de sodio por dosis, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

3. COMO USAR ATRIANCE

La dosis que va a recibir de Atriance estará basada en:

su superficie corporal/ la superficie corporal de su hijo (si el/ella está siendo tratado) (que · calculará su médico en función de su altura y peso). los resultados de los análisis de sangre realizados antes del tratamiento ·

Adultos y adolescentes (a partir de 16 años)

La dosis normal es 1.500 mg/m2 de superficie corporal por día.

Un médico o una enfermera le darán la dosis apropiada de Atriance como una perfusión (con un gotero). Normalmente se coloca en su brazo y la administración suele durar unas 2 horas.

Recibirá una perfusión (con un gotero) una vez al día, en los días 1, 3 y 5 de tratamiento. Esta pauta de tratamiento se repetirá generalmente cada tres semanas. Este tratamiento puede variar, dependiendo de los resultados obtenidos en sus análisis de sangre periódicos.

Niños y adolescentes (21 años o menos)

La dosis normal es 650 mg/m2 de superficie corporal por día.

Un médico o una enfermera le dará a usted/su hijo (si el/ella está siendo tratado) una dosis apropiada de Atriance como una perfusión (con un gotero). Normalmente se coloca en su brazo y la administración suele durar alrededor de 1 hora.

A usted/su hijo (si el/ella está siendo tratado) le administrarán con una perfusión (con un gotero) una vez al día durante 5 días. Esta pauta de tratamiento se repetirá generalmente cada tres semanas. Este tratamiento puede variar, dependiendo de los resultados obtenidos en los análisis de sangre periódicos.

Interrupción del tratamiento con Atriance

Su médico decidirá cuando interrumpir el tratamiento.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Atriance puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

La mayoría de los efectos adversos comunicados con Atriance se observaron en adultos, niños y adolescentes. Algunos de los efectos adversos se comunicaron con mayor frecuencia en adultos. Se desconoce el motivo.

Si tiene alguna duda, consulte con su médico.

Efectos adversos muy frecuentes

Pueden afectar al menos a 1 de cada 10 personas tratadas con Atriance.

Signos de infección. Atriance puede reducir el número de leucocitos y disminuir su resistencia · a la infección (incluyendo neumonía). Esto puede suponer un riesgo para la vida. Los signos de una infección incluyen: fiebre deterioro grave de su estado general síntomas locales tales como dolor de garganta o boca o problemas urinarios (por ejemplo, sensación de quemazón al orinar, que puede ser debida a una infección urinaria)

Informe a su médico inmediatamente si nota alguno de estos signos. Deberá realizarse un análisis de sangre para comprobar una posible reducción en el número de leucocitos.

Otros efectos adversos muy frecuentes

· Cambios en el sentido del tacto en manos o pies, debilidad muscular que aparece como dificultad para levantarse de una silla o dificultad para caminar (neuropatía periférica); sensibilidad reducida al contacto leve, o dolor; sensaciones anormales como quemazón y pinchazos, una sensación de hormigueo en la piel. · Sensación de debilidad general y cansancio (anemia temporal). En algunos casos puede ser necesario hacerle una transfusión de sangre. · Moratones o sangrado no justificados, causados por un descenso en el número de células que participan en la coagulación de la sangre. Esto puede dar lugar a un sangrado grave a partir de heridas relativamente pequeñas como pequeños cortes. Raramente, esto puede derivar en un sangrado más grave (hemorragia). Hable con su médico para que le aconseje sobre cómo minimizar el riesgo de sangrado. · Somnolencia; dolor de cabeza; mareo. · Respiración entrecortada o con dificultad; tos. · Sensación de malestar en el estómago (náuseas); vómitos; diarrea, estreñimiento · Dolor muscular. · Hinchazón de algunas zonas del cuerpo, causada por retención de cantidades anormales de líquidos (edema). · Temperatura corporal elevada (fiebre); cansancio; sensación de debilidad/pérdida de fuerza.

Informe a su médico si cualquiera de estos efectos llega a ser molesto.

Efectos adversos frecuentes

Pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas tratadas con Atriance.

· Contracciones musculares violentas, incontrolables, a menudo acompañadas por inconsciencia que puede deberse a un ataque epiléptico (crisis). · Torpeza y falta de coordinación, que afecta al equilibrio, al caminar, a los movimientos de las extremidades o de los ojos, o al habla. · Agitación rítmica accidental de una o más extremidades (temblores). · Debilidad muscular (posiblemente asociada con la neuropatía periférica ­ ver arriba), dolor de articulaciones, dolor de espalda, dolores en manos y pies, incluyendo sensación de alfileres y agujas y entumecimiento. · Presión arterial disminuida. · Pérdida de peso y de apetito (anorexia), dolor de estómago, dolor de boca, úlceras o inflamación de la boca. · Problemas de memoria, desorientación, visión borrosa, pérdida o alteración del sentido del gusto (disgeusia).

· Aparición de líquido alrededor de los pulmones, que provoca dolor de pecho y dificultad para respirar (derrame pleural), pitos. · Cantidades de bilirrubina en sangre aumentadas, que pueden causar piel amarillenta y le puede hacer sentir adormilado. · Aumento de los niveles en sangre de las enzimas hepáticas. · Aumento de los niveles de creatinina en sangre (un signo de problemas de riñón, que puede producir disminución en la frecuencia de orinar). · Liberación del contenido de la célula tumoral (síndrome de lisis tumoral), que puede provocar un estado de estrés a su cuerpo. Los síntomas iniciales son náuseas, vómitos, respiración difícil, un latido del corazón irregular, oscurecimiento de la orina, adormecimiento y/o malestar de las articulaciones. Si esto le sucede, es más probable que ocurra con la primera dosis. Su médico tomará las precauciones adecuadas para minimizar el riesgo de que esto ocurra. · Disminución de los niveles en sangre de algunas sustancias: -- disminución de los niveles de calcio, que puede originar calambres musculares, calambres abdominales o espasmos. -- disminución de los niveles de magnesio, que pueden ocasionar debilidad muscular, confusión, movimientos de "sacudida", presión sanguínea elevada, ritmo cardiaco irregular y reflejos disminuidos con niveles de magnesio en sangre gravemente disminuidos. -- disminución de los niveles de potasio, que puede causar sensación de debilidad. -- disminución de los niveles de glucosa, que pueden causar náuseas, sudoración, debilidad, desmayos, confusión o alucinaciones.

Informe a su médico si cualquiera de estos efectos llega a ser molesto.

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

5. CONSERVACIÓN DE ATRIANCE

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No utilice Atriance después de la fecha de caducidad que aparece en estuche y vial.

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Una vez abierto el vial, Atriance es estable durante 8 horas a una temperatura de hasta 30ºC.

6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Atriance · El principio activo de Atriance es nelarabina. Cada ml de solución para perfusión de Atriance contiene 5 mg de nelarabina. Cada vial contiene 250 mg de nelarabina.

· Los demás componentes son cloruro de sodio, agua para preparaciones inyectables, ácido clorhídrico/ hidróxido de sodio.

Aspecto del producto y contenido del envase Atriance solución para perfusión es una solución transparente, incolora. Se suministra en viales de vidrio transparente, con un tapón de goma que no contiene látex y sellados con un anillo de aluminio.

Cada vial contiene 50 ml.

Atriance se suministra en envases de 6 viales.

Titular de la autorización de comercialización Glaxo Group Limited, Berkeley Avenue, Greenford, Middlesex UB6 0NN, Reino Unido

Responsable de la fabricación Glaxo Operations UK Limited (trading as Glaxo Wellcome Operations): Harmire Road, Barnard Castle, County Durham DL12 8DT, Reino Unido.

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg GlaxoSmithKline s.a./n.v. GlaxoSmithKline s.a./n.v. Tél/Tel: + 32 (0)2 656 21 11 Belgique/Belgien Te.: + 359 2 953 10 34 Tel.: + 36 1 225 5300 Ceská republika Malta GlaxoSmithKline s.r.o. GlaxoSmithKline Malta Tel: + 420 222 001 111 Tel: + 356 21 238131 gsk.czmail@gsk.com Danmark Nederland GlaxoSmithKline Pharma A/S GlaxoSmithKline BV Tlf: + 45 36 35 91 00 Tel: + 31 (0)30 6938100 info@glaxosmithkline.dk nlinfo@gsk.com Deutschland Norge GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG GlaxoSmithKline AS Tel.: + 49 (0)89 36044 8701 Tlf: + 47 22 70 20 00 produkt.info@gsk.com firmapost@gsk.no Eesti Österreich GlaxoSmithKline Eesti OU GlaxoSmithKline Pharma GmbH Tel: + 372 6676 900 Tel: + 43 (0)1 97075 0 estonia@gsk.com at.info@gsk.com GlaxoSmithKline A.E.B.E. GSK Commercial Sp. z.o.o. : + 30 210 68 82 100 Tel.: + 48 (0)22 576 9000 España Portugal GlaxoSmithKline, S.A. GlaxoSmithKline ­ Produtos Tel: + 34 902 202 700 Farmacêuticos, Lda. es-ci@gsk.com Tel: + 351 21 412 95 00 France România Laboratoire GlaxoSmithKline GlaxoSmithKline (GSK) S.R.L. Tél: + 33 (0)1 39 17 84 44 Tel: + 4021 3028 208 diam@gsk.com Ireland Slovenija

33 GlaxoSmithKline (Ireland) Limited GlaxoSmithKline d.o.o. Tel: + 353 (0)1 4955000 Tel: + 386 (0)1 280 25 00 Ísland Slovenská republika GlaxoSmithKline ehf. GlaxoSmithKline Slovakia s. r. o. Tel: + 354 530 3700 Tel: + 421 (0)2 48 26 11 11 Italia Suomi/Finland GlaxoSmithKline S.p.A. GlaxoSmithKline Oy Tel: + 39 (0)45 9218 111 Puh/Tel: + 358 (0)10 30 30 30 GlaxoSmithKline Cyprus Ltd GlaxoSmithKline AB : + 357 22 89 95 01 Tel: + 46 (0)31 67 09 00 Latvija United Kingdom GlaxoSmithKline Latvia SIA GlaxoSmithKline UK Tel: + 371 7312687 Tel: + 44 (0)800 221441 lv-epasts@gsk.com customercontactuk@gsk.com Lietuva GlaxoSmithKline Lietuva UAB Tel: + 370 5 264 90 00 info.lt@gsk.com

Este prospecto ha sido aprobado en .

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de su enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento. La Agencia Europea del Medicamento (EMEA) revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y este prospecto se actualizará cuando sea necesario.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea del Medicamento (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. También presenta enlaces con otras páginas web sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos.

Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario:

INSTRUCCIONES SOBRE COMO ALMACENAR Y ELIMINAR ATRIANCE

Almacenamiento de Atriance solución para perfusión

Este medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Una vez abierto el vial, Atriance es estable durante 8 horas a una temperatura de hasta 30ºC.

Instrucciones para el manejo y eliminación de Atriance

Deben seguirse los procesos habituales para la manipulación y eliminación de los medicamentos antitumorales:

34 · El personal debe estar entrenado en cómo manipular y transferir el medicamento. · El personal sanitario no debe manipular este medicamento durante el embarazo. · Durante la manipulación/transferencia del medicamento el personal sanitario debe utilizar ropa protectora, incluyendo máscara, gafas protectoras y guantes. · Todos los artículos utilizados para la administración o limpieza, incluidos guantes, se deben colocar en bolsas desechables de residuos de alto riesgo para su incineración a alta temperatura. Los desechos líquidos pueden eliminarse con agua abundante. · El contacto accidental con la piel o los ojos debe tratarse inmediatamente con agua abundante.




Prospectos de medicamentos.