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ARICLAIM 40MG 56 CAPSULAS GASTRORRESISTENT








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: DULOXETINA
Codigo Nacional: 827329
Codigo Registro: 4283003
Nombre de presentacion: ARICLAIM 40MG 56 CAPSULAS GASTRORRESISTENT
Laboratorio: ELI LILLY NETHERLAND BV
Fecha de autorizacion: 2004-09-30
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2004-09-30

Prospecto

Toda la información del medicamento

FT190308-A(variación V18)

ANEXO I

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ARICLAIM 40 mg cápsulas duras gastrorresistentes

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 40 mg de duloxetina (como hidrocloruro).

Excipientes: sacarosa 11,5 mg. Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras gastrorresistentes.

Cuerpo de color naranja opaco con la inscripción "40 mg" y tapa de color azul opaco impresa con un código de identificación numérico "9545".

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ARICLAIM está indicado en mujeres para el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) de moderada a grave (ver apartado 5.1). Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético en adultos.

4.2 Posología y forma de administración

Incontinencia Urinaria de esfuerzo: La dosis de ARICLAIM recomendada es de 40 mg dos veces al día,independientemente de las comidas. Después de 2 a 4 semanas de tratamiento, se debe reevaluar al paciente para evaluar el beneficio y la tolerancia del tratamiento. Algunas pacientes pueden beneficiarse de un tratamiento inicial con una dosis de 20 mg dos veces al día durante dos semanas antes de incrementarse a la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día. El escalado de la dosis puede disminuir, aunque no eliminar, el riesgo de náuseas y mareos. No obstante, existen escasos datos que apoyen la eficacia de ARICLAIM 20 mg dos veces al día. También están disponibles cápsulas de 20 mg.

La eficacia de ARICLAIM no ha sido evaluada más allá de los tres meses en estudios controlados con placebo. Se debe reevaluar el beneficio del tratamiento durante intervalos regulares.

La combinación de ARICLAIM con un programa de rehabilitación muscular del suelo pélvico (RMSP) puede ser más eficaz que el tratamiento farmacológico solo. Se recomienda considerar el uso concomitante de la rehabilitación muscular del suelo pélvico (RMSP).

Dolor neuropático periférico diabético: La dosis inicial y la dosis de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día, con o sin comidas. En los ensayos clínicos se han evaluado, desde una perspectiva de seguridad, dosis superiores a 60 mg hasta un máximo de 120 mg una vez al día y administradas divididas en dosis iguales.,. La concentración plasmática de duloxetina muestra una gran variabilidad interindividual (ver apartado 5.2), por lo que algunos pacientes que respondan de forma insuficiente a la dosis de 60 mg podrían beneficiarse de una dosis mayor.

2 La respuesta al medicamento debe evaluarse después de 2 meses de tratamiento. No es probable que se produzca una respuesta adicional transcurrido dicho período de tiempo (ver apartado 5.1).

El beneficio terapéutico del tratamiento se debe revaluar regularmente (al menos cada 3 meses).

Insuficiencia hepática: ARICLAIM no se debe utilizar en pacientes con enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática (ver apartado 4.3).

Insuficiencia renal: No es necesario un ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min). ARICLAIM no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min; ver sección 4.3).

Pacientes de edad avanzada: No se recomienda realizar ajustes en la dosis de pacientes de edad avanzada únicamente en base a la edad. Se recomienda precaución al tratar a pacientes de edad avanzada.

Niños y adolescentes: No hay experiencia en niños (ver apartado 4.4).

Interrupción del tratamiento: Se debe evitar la interrupción brusca del tratamiento. Cuando se interrumpe el tratamiento con ARICLAIM la dosis debe ser reducida gradualmente durante un periodo de como mínimo de una a dos semanas con el fin de reducir el riesgo de síntomas de retirada (ver secciones 4.4 y 4.8). Si tras reducir la dosis o la interrupción del tratamiento aparecieran síntomas intolerables, deberá considerarse el reanudar la dosis prescrita anteriormente. Posteriormente el médico podrá continuar disminuyendo la dosis, pero más gradualmente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la duloxetina o a algunos de los excipientes.

Enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática (ver apartado 5.2)

ARICLAIM no se debe utilizar en combinación con IMAOs irreversibles no selectivos (ver apartado 4.5).

ARICLAIM no debe utilizarse en combinación con inhibidores de la CYP1A2, como fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino dado que la combinación da lugar a concentraciones plasmáticas de duloxetina elevadas (ver apartado 4.5).

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver apartado 4.4).

El inicio del tratamiento con ARICLAIM está contraindicado en pacientes con hipertensión no controlada, ya que esta situación podría exponer a los pacientes a un riesgo potencial de crisis hipertensiva (ver secciones 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Manía y convulsiones ARICLAIM debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía o diagnóstico de trastorno bipolar y/o convulsiones.

Uso con antidepresivos No se recomienda el uso de ARICLAIM en combinación con antidepresivos (especialmente con ISRS e ISRN e IMAOs reversibles selectivos), (ver apartado 4.5 "Depresión, ideas y comportamiento suicida").

Hipérico o Hierba de San Juan Las reacciones adversas pueden ser más frecuentes si ARICLAIM se utiliza en en combinación con preparaciones fitoterápicas que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Midriasis Se han notificado casos de midriasis en asociación con duloxetina, por lo que debe tenerse cuidado cuando se prescriba duloxetina a pacientes con presión intraocular elevada, o a pacientes con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Tensión arterial y frecuencia cardíaca Duloxetina ha sido asociada con un aumento de la tensión arterial e hipertensión clínicamente significativa en algunos pacientes. Esto podría ser debido al efecto noradrenérgico de la duloxetina. Se han notificado casos de crisis hipertensivas con duloxetina, especialmente en pacientes con hipertensión preexistente. Por lo tanto, en pacientes con hipertensión y/o otros trastornos cardiacos conocidos, se recomienda un seguimiento clínico de la presión arterial adecuado, especialmente durante el primer mes del tratamiento. Se debe utilizar Duloxetina con precaución en aquellos pacientes cuya patología de base pueda verse comprometida por un aumento de la frecuencia cardíaca o de la tensión arterial. También debe tenerse precaución cuando se utilice duloxetina con con otros medicamentos que puedan perjudicar su metabolismo (ver apartado 4.5). Para aquellos pacientes que experimenten un aumento sostenido de la tensión arterial durante el tratamiento con duloxetina debe considerarse bien la reducción de la dosis o bien la suspensión gradual del tratamiento (ver apartado 4.8). En aquellos pacientes con hipertensión no controlada, no debe iniciarse el tratamiento con duloxetina (ver apartado 4.3).

Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal grave en hemodiálisis (aclaramiento de creatinina de <30 ml/min) las concentraciones plasmáticas de duloxetina se encuentran incrementadas. Para pacientes con insuficiencia renal grave, ver sección 4.3. Para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada ver sección 4.2.

Hemorragia Se han notificado casos de anormalidades hemorrágicas como equimosis, púrpura y hemorragia gastrointestinal con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y con los inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN). Se recomienda precaución en pacientes en tratamiento con anticoagulantes y /o medicamentos que se sabe que afectan la función plaquetaria y en pacientes con diatesis hemorrágica conocida.

Interrupción del tratamiento Los síntomas de retirada cuando se interrumpe el tratamiento son frecuentes, especialmente cuando el tratamiento se interrumpe de forma brusca (ver apartado 4.8). En el ensayo clínico, los acontecimientos adversos observados al interrumpir el tratamiento bruscamente tuvieron lugar en aproximadamente un 44% de los pacientes tratados con ARICLAIM y un 24% de los pacientes del grupo de placebo.

El riesgo de aparición de los síntomas de retirada con los ISRS y los IRSN puede depender de varios factores, incluyendo la duración y dosis del tratamiento y del patrón de reducción de la dosis. Las reacciones adversas más frecuentes se detallan en la sección 4.8. Generalmente estos síntomas son de naturaleza leve a moderada, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves en cuanto a intensidad. Los síntomas de retirada suelen aparecer en los primeros días tras la suspensión del tratamiento, aunque en muy raras ocasiones ha habido notificaciones de estos síntomas en pacientes que inintencionadamente olvidaron tomar una dosis. Generalmente estos síntomas son autolimitados y suelen desaparecer en dos semanas, si bien en algunos pacientes pueden tener una duración más prolongada (2-3 meses o más). Se aconseja por lo tanto que la dosis de duloxetina se disminuya

4 gradualmente a lo largo de un periodo de como mínimo dos semanas cuando se suspenda el tratamiento, de acuerdo con las necesidades del paciente (ver apartado 4.2).

Hiponatremia Se ha notificado en raras ocasiones hiponatremia, predominantemente en pacientes de edad avanzada, al administrar ARICLAIM. Se debe tener precaución en pacientes con riesgo elevado de hiponatremia como pacientes de edad avanzada, con cirrosis o pacientes deshidratados o en tratamiento con diuréticos. La hiponatremia puede deberse a un síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Depresión,ideas y comportamiento suicida Aunque ARICLAIM no está indicado para el tratamiento de la depresión, su principio activo (duloxetina) es también el de un medicamento antidepresivo. La depresión se asocia con un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (sucesos relacionados con suicidio). El riesgo persiste hasta que se produzca una remisión significativa. Ya que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe hacer un seguimiento cercano del paciente hasta que se produzca dicha mejoría. La práctica clínica con los tratamientos antidepresivos indica que el riesgo de suicidio podría incrementarse en las primeras fases de la recuperación. Se conoce que los pacientes con historia de sucesos relacionados con suicidio o aquellos que presenten un significativo grado de ideas suicidas antes de iniciar el tratamiento, tienen un mayor riesgo de ideas suicidas o comportamiento suicida y deben recibir una monitorización cuidadosa durante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos en enfermedades psiquiátricas, mostró un aumento del riesgo del comportamiento suicida con los antidepresivos comparado con placebo en pacientes menores de 25 años. Se han notificado casos de ideas y comportamientos suicida durante el tratamiento con duloxetina o poco después de la interrupción del mismo (ver apartado 4.8). Los médicos deben advertir a sus pacientes que les comuniquen los pensamientos o sentimientos de angustia o síntomas de depresión en cualquier momento. Si durante el tratamiento con ARICLAIM el paciente desarrollara agitación o síntomas depresivos, se deberá pedir consejo médico especializado, puesto que la depresión es una condición médica grave. Si se tomara la decisión de iniciar un tratamiento farmacológico antidepresivo, se recomienda una suspensión gradual del tratamiento con ARICLAIM (ver apartado 4.2).

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años No se han realizado ensayos clínicos con duloxetina en población pediátrica. ARICLAIM no debe emplearse para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. En ensayos clínicos con niños y adolescentes tratados con antidepresivos en general, se han observado con mayor frecuencia comportamientos suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, comportamientos oposicionistas e ira) en comparación con aquellos tratados con placebo. No se dispone de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes en relación con el crecimiento, la maduración y el desarrollo cognitivo y del comportamiento.

Medicamentos que contienen duloxetina Duloxetina se utiliza bajo diferentes nombres comerciales en varias indicaciones (tratamiento del dolor neuropático diabético, episodios depresivos mayores así como incontinencia urinaria de esfuerzo). Se debe evitar el uso de más de uno de estos productos de forma conjunta.

Hepatitis/ Elevación de las enzimas hepáticas Se han notificado casos de daño hepático con duloxetina, incluyendo elevación grave de las enzimas hepáticas (>10 veces por encima del límite normal), hepatitis e ictericia (ver apartado 4.8). La mayoría de ellos ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El patrón de daño hepático fue predominantemente hepatocelular. Duloxetina debe emplearse con precaución en pacientes tratados con con otros medicamentos que se asocien con daño hepático.

Acatisia/Inquietud psicomotora: El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetivamente desagradable o preocupante, y por la necesidad de movimiento, a menudo acompañada

5 por la incapacidad de permanecer sentado o estar quieto. Esto es más probable que se produzca en las primeras semanas de tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollan esta sintomatología, el aumento de la dosis puede ser perjudicial

Sacarosa Las cápsulas duras gastrorresistentes de ARICLAIM contienen sacarosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa- isomaltasa, no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): debido al riesgo del síndrome serotoninérgico, no se debe utilizar ARICLAIM en combinación con inhibidores no selectivos irreversibles de la monoaminooxidasa (IMAOs), o al menos dentro de los 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento con un IMAO. Debido a la vida media de duloxetina, deben transcurrir al menos 5 días desde la interrupción del tratamiento con ARICLAIM y el inicio del tratamiento con un IMAO (ver apartado 4.3).

Síndrome serotoninérgico: en raras ocasiones, se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en pacientes tratados de forma concomitante con ISRS (p.ej., paroxetina, fluoxetina) y con medicamentos serotoninérgicos. Se recomienda precaución si se utiliza ARICLAIM conjuntamente con antidepresivos serotoninérgicos como ISRS, tricíclicos como clomipramina o amitriptilina, hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum), venlafaxina o triptanos, tramadol, petidina y triptófano.

Medicamentos que actúan en el SNC: se aconseja precaución cuando ARICLAIM se tome en combinación con con otros medicamentos o sustancias de acción central, incluyendo alcohol y medicamentos sedantes (benzodiazepinas, morfinomiméticos, antipsicóticos, fenobarbital y antihistamínicos sedantes).

Efectos de la duloxetina en con otros medicamentos Medicamentos metabolizados por CYP1A2: la farmacocinética de la teofilina, sustrato de CYP1A2, no se vio significativamente afectada por la administración conjunta de duloxetina (60 mg dos veces al día). Medicamentos metabolizados por CYP2D6: Duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6. Cuando se administra duloxetina a una dosis de 60 mg dos veces al día con una dosis única de desipramina, un substrato del CYP2D6, el área bajo la curva (AUC) de desipramina aumenta tres veces. La administración conjunta de duloxetina (40 mg dos veces al día) aumenta el área bajo la curva (AUC) en el estado de equilibrio de tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 % pero no afecta la farmacocinética de su metabolito activo 5-hidroxilo y no se recomienda un ajuste de dosis. Se recomienda precaución si se administra duloxetina con medicamentos que son metabolizados predominantemente por el CYP2D6 (risperidona, antidepresivos tricíclicos como nortriptilina, amitriptilina e imipramina) particularmente si tienen un estrecho índice terapéutico (como flecainida, propafenona y metoprolol).

Anticonceptivos orales y otros esteroides: los resultados de los estudios in vitro demuestran que la duloxetina no induce la actividad catalítica de CYP3A. No se han realizado estudios específicos de interacciones in vivo.

Anticoagulantes y agentes antiplaquetarios: Se debe tener precaución cuando se combine duloxetina con anticoagulantes orales o agentes antiplaquetarios debido a un riesgo potencial incrementado de sangrado. Se han notificado además, incrementos en los valores de INR cuando se administra duloxetina junto con warfarina.

Efectos de con otros medicamentos sobre la duloxetina

6 Antiácidos y antagonistas H2: la administración conjunta de ARICLAIM con antiácidos que contengan aluminio y magnesio, o con famotidina no tiene efecto significativo sobre la velocidad y el grado de absorción de la duloxetina, tras la administración de una dosis oral de 40 mg.

Inhibidores de CYP1A2: puesto que CYP1A2 está implicado en el metabolismo de la duloxetina, el uso concomitante de ARICLAIM con inhibidores potentes de CYP1A2 es probable que produzca concentraciones mayores de duloxetina. La fluvoxamina (100 mg una vez al día), un potente inhibidor de CYP1A2 disminuyó el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina alrededor del 77 % y aumentó en 6 veces el AUC0-t. Por ello, no se debe administrar ARICLAIM en combinación con inhibidores potentes de CYP1A2 como la fluvoxamina (ver apartado 4.3).

Inductores de CYP1A2: Los análisis de estudios farmacocinéticos en la población han mostrado que los fumadores tienen concentraciones plasmáticas de duloxetina casi un 50% más bajas que los no fumadores.

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo No existen datos del uso de duloxetina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva a niveles de exposición sistémica (AUC) de duloxetina menores que los niveles máximos de exposición clínica (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en los humanos. Al igual que con con otros medicamentos serotoninérgicos pueden aparecer síntomas de retirada en el neonato si la madre ha tomado duloxetina poco antes del parto. ARICLAIM se debe utilizar durante el embarazo solamente si el beneficio potencial supera el riesgo potencial para el feto. Las mujeres deben comunicar a su médico si se quedan embarazadas, o tienen intención de quedarse embarazadas, durante el tratamiento.

Lactancia La duloxetina se excreta muy débilmente en la leche materna humana según un estudio realizado en 6 madres en periodo de lactancia que no dieron el pecho a sus hijos. La dosis diaria estimada para el lactante en mg/kg es aproximadamente de un 0,14% de la dosis consumida por la madre (ver apartado 5.2). Puesto que se desconoce la seguridad de duloxetina en niños, ARICLAIM está contraindicado durante el periodo de lactancia (ver apartado 4.3).

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. ARICLAIM puede estar asociado con la aparición de sedación y mareos. Por consiguiente, se debe indicar a los pacientes que si experimentan sedación o mareos, deben evitar la realización de tareas potencialmente peligrosas, como conducir o utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

Incontinencia Urinaria de Esfuerzo:

La tabla 1 muestra las reacciones adversas comunicadas por notificaciones espontáneas y durante los ensayos clínicos controlados con placebo en pacientes con IUE y otras alteraciones del tracto urinario inferior, incluyendo un total de 7.976 pacientes, 4.370 tratados con duloxetina y 3.606 con placebo.

Los acontecimientos adversos notificados con más frecuencia en pacientes tratadas con ARICLAIM durante los ensayos clínicos en pacientes con IUE y otras alteraciones del tracto urinario inferior fueron: náusea, sequedad de boca, cansancio y estreñimiento. El análisis de los datos de cuatro ensayos clínicos controlados con placebo de 12 semanas de duración en pacientes con IUE, incluyendo 958 pacientes tratadas con duloxetina y 955 pacientes tratadas con placebo muestra que la aparición de los acontecimientos adversos notificados se produjo generalmente en la primera semana de tratamiento. No obstante, la mayoría de los acontecimientos adversos más frecuentes fueron de leves a moderados y se resolvieron dentro de los 30 primeros días desde su aparición (p.ej. náusea.). Tabla 1: Reacciones adversas: Estimación de las frecuencias: Muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000,<1/100), raras ( 1/10.000, <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy Frecuencia frecuentes raras desconocida Exploraciones complementarias Trastornos cardíacos Palpitaciones Taquicardia Arritmia Trastornos del sistema nervioso Cefalea Sueño de baja Discinesia Síndrome Mareos calidad Mioclonía serotoninérgico Temblores Alteraciones de la Inquietud Letargia atención psicomotora Somnolencia Nerviosismo Convulsiones Parestesia Disgeusia Acatisia

Trastornos oculares Visión borrosa Molestias visuales Glaucoma Trastornos del oído y del laberinto Vertigo Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales Náuseas Diarrea Gastroenteritis Hematoquecia Hemorragia (23,3%) Vómitos Estomatitis gastrointestinal Sequedad de Dispepsia Gastritis boca (11,9%) Flatulencia Estreñimiento Eructos (10,3%) Halitosis

Trastornos renales y urinarios

8 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Aumento de la Erupción Reacciones de Síndrome de sudoración Aumento de la fotosensibilidad Stevens-

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos endocrinos Trastornos del metabolismo y de la nutrición Disminución del Deshidratación Hiperglucemia apetito (notificada Infecciones e infestaciones Trastornos vasculares Rubor Hipertensión

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Cansancio Dolor Malestar Trastorno de la Dolor torácico (10,9%) abdominal Sensación de calor marcha Prurito Sensación anómala Sensación de Debilidad Sed frío Escalofríos Trastornos del sistema inmunológico Trastornos hepatobiliares Trastornos del aparato reproductor y de la mama

9 Trastornos psiquiátricos 1 Los casos de acúfenos se notificaron también después de la interrupción del tratamiento 2 Los casos de hipotensión ortostática y síncope se notificaron particularmente al comienzo del tratamiento. 3 Ver sección 4.4. 4 Los casos de ideación suicida y comportamiento suicida se notificaron durante el tratamiento con duloxetina o poco después de la interrupción del mismo (ver apartado 4.4). 5 Los casos de agresividad e ira se han notificado principalmente al principio del tratamiento o después de la interrupción del mismo.

La interrupción del tratamiento con duloxetina (particularmente cuando se lleva a cabo de forma brusca con frecuencia conduce a la aparición de síntomas de retirada. Las reacciones más comúnmente notificadas son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesia), trastornos del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblores, cefalea, irritabilidad, diarrea, hiperhidrosis y vértigo. Generalmente, para los ISRS y IRSN estos acontecimientos son de leve a moderados y autolimitados, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves y/o prolongados. Se recomienda por lo tanto que cuando ya no sea necesario continuar el tratamiento con duloxetina, se realice una reducción gradual de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

Se obtuvo el electrocardiograma de 755 pacientes con IUE tratadas con duloxetina y de 779 pacientes tratadas con placebo en ensayos clínicos de 12 semanas de duración. El intervalo QT corregido en función de la frecuencia cardiaca que presentaron las pacientes tratadas con duloxetina no difirió del observado en las pacientes tratadas con placebo.

En la fase aguda de 12 semanas de tres ensayos clínicos de duloxetina en pacientes con dolor neuropático diabético, se observaron incrementos pequeños, pero estadísticamente significativos, de los niveles de glucemia en ayunas en los pacientes tratados con duloxetina, los valores de HbA1c permanecieron estables tanto en el grupo tratado con duloxetina como el grupo tratado con placebo. En la fase de extensión de estos ensayos, de una duración de 52 semanas, se observó un aumento de HbA1c tanto en el grupo tratado con duloxetina como en el de terapia habitual, pero el incremento medio fue de un 0,3% mayor en el grupo tratado con duloxetina. Se observó también un pequeño incremento de la glucemia en ayunas y del colesterol total en el grupo de pacientes tratados con duloxetina mientras que éstos parámetros analíticos mostraron una ligera disminución en el grupo de terapia habitual.

Dolor neuropático periférico diabético La tabla 2 muestra las reacciones adversas comunicadas por notificaciones espontáneas y durante los ensayos clínicos controlados con placebo (que incluyeron a un total de 5.253 pacientes, 3.289 tratados con duloxetina y 1.964 con placebo). Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en pacientes con dolor neuropático diabético tratados con ARICLAIM fueron: náuseas, cefalea, sequedad de boca y somnolencia.

Tabla 2: Reacciones adversas

10 Estimación de las frecuencias: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100, <1/10), poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raras (1/10.000, <1/1.000) y muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Muy Frecuentes Poco frecuentes Raras Muy Frecuencia frecuentes raras desconocida Exploraciones complementarias Pérdida de peso Aumento de peso Colesterol

Trastornos cardíacos Palpitaciones Taquicardia Arritmia Trastornos del sistema nervioso Cefalea Mareos Discinesia Síndrome (13,8%) Temblores Pobre calidad de serotoninérgico Somnolencia Letargia sueño Convulsiones (10,7%) Parestesia Nerviosismo Acatisia Trastornos oculares Visión borrosa Molestias visuales Glaucoma Trastornos del oído y del laberinto Acúfenos1 Vertigo Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Bostezos Epistaxis Espasmos Trastornos gastrointestinales Náuseas Diarrea Gastroenteritis Hematoquecia Hemorragia (21,7%) Estreñimiento Estomatitis Halitosis gastrointestinal Sequedad de Vómitos Gastritis boca (13,2%) Dispepsia Eructos Flatulencia Trastornos renales y urinarios Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Erupción Reacciones de Síndrome de Aumento de la fotosensibilidad Stevens-

11 sudoración Aumento de la Johnson, Sudores tendencia de Edema nocturnos hematomas angioneurótico Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Dolor Fasciculaciones Trismo musculoesquelé- musculares tico Tensión muscular Espasmo muscular Trastornos endocrinos Trastornos del metabolismo y de la nutrición Disminución del Hiperglucemia Deshidratación apetito (notificada Hiponatremia Infecciones e infestaciones Trastornos vasculares Rubor Crisis

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Cansancio Sensación de calor Dolor torácico Dolor Malestar abdominal Trastorno de la Trastornos del sistema inmunológico Trastornos hepatobiliares Trastornos del aparato reproductor y de la mama Disfunción Disfunción sexual Síntomas erectil Trastornos de la menopáusicos

12 Trastornos psiquiátricos 1 Los casos de acúfenos se notificaron también después de la interrupción del tratamiento 2 Los casos de hipotensión ortostática y síncope se notificaron particularmente al comienzo del tratamiento. 3 Ver sección 4.4. 4 Los casos de ideaciones suicidas y comportamientos suicidas se notificaron durante el tratamiento con duloxetina o poco después de la suspensión del mismo (ver apartado 4.4). 5 Los casos de agresividad e ira se han notificado principalmente al principio del tratamiento o después de la interrupción del mismo.

La interrupción del tratamiento con duloxetina (particularmente cuando se lleva a cabo de forma brusca) con frecuencia conduce a la aparición de síntomas de retirada. Las reacciones notificadas con mayor frecuencia son mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesia), trastornos del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), agitación o ansiedad, náuseas y/o vómitos, temblores, cefalea, irritabilidad, diarrea, hiperhidrosis y vértigo. Generalmente, para los ISRS y IRSN estas reacciones son de leve a moderadas y autolimitadas, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves y/o prolongadas. Por lo tanto, cuando ya no sea necesario continuar el tratamiento con duloxetina, se recomienda realizar una interrupción gradual del tratamiento mediante reducciones graduales de la dosis (ver secciones 4.2 y 4.4).

En la fase aguda de 12 semanas de tres ensayos clínicos de duloxetina en pacientes con dolor neuropático diabético, se observaron aumentos pequeños pero estadísticamente significativos, de los niveles de glucemia en ayunas en los pacientes tratados con duloxetina. Los niveles de HbA1c permanecieron estables tanto en el grupo tratado con duloxetina como en el grupo tratado con placebo. En la fase de extensión de estos ensayos, de una duración de hasta 52 semanas, se observó un aumento de HbA1c tanto en el grupo tratado con duloxetina como en el de terapia habitual, pero el incremento medio fue de un 0,3% mayor en el grupo tratado con duloxetina. Se observó también pequeños incrementos de la glucemia en ayunas y del colesterol total en el grupo de pacientes tratados con duloxetina mientras que éstos parámetros analíticos mostraron una ligera disminución en el grupo de terapia habitual.

En ensayos clínicos de hasta 13 semanas de duración en pacientes con dolor neuropático diabético, se obtuvieron los electrocardiogramas de 528 pacientes tratados con duloxetina y 205 pacientes tratados con placebo. . El intervalo QT corregido en función de la frecuencia cardiaca que presentaron los pacientes tratados con duloxetina no difirió del observado en los pacientes tratados con placebo. No se observaron diferencias clínicamente significativas para los intervalos QT, PR, QRS, o QTcB entre los pacientes tratados con duloxetina y los pacientes tratados con placebo.

4.9 Sobredosis

Se han notificado casos de sobredosis de duloxetina con dosis de 4800 mg, sola o en combinación con con otros medicamentos. Se han notificado algunos casos de sobredosis mortales con duloxetina principalmente en combinación con con otros medicamentos, pero también con duloxetina sola a una dosis de aproximadamente 1000 mg. Los signos y síntomas de sobredosificación (duloxetina sola o en combinación con con otros medicamentos) incluyeron somnolencia, coma, síndrome serotoninérgico, convulsiones, vómitos y taquicardia

No se conoce un antídoto específico para duloxetina, pero si aparece el síndrome serotoninérgico, debe considerarse un tratamiento específico (como con ciproheptadina y/o control de la temperatura). Se debe establecer una vía respiratoria. Se recomienda el control de los signos cardíacos y vitales, junto con apropiadas medidas de apoyo y sintomáticas. El lavado gástrico puede estar indicado si se realiza poco después de la ingestión o en pacientes sintomáticos. El carbón activado puede ser útil para limitar la absorción. La duloxetina tiene un gran volumen de distribución, por lo que es poco probable que la diuresis forzada, la hemoperfusión y la exanguinoperfusión sean beneficiosas.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Otros antidepresivos. Código ATC: N06AX21

La duloxetina es un inhibidor de la recaptación de serotonina (5-HT) y de noradrenalina (NA). Inhibe débilmente la recaptación de dopamina sin una afinidad significativa por los receptores histaminérgicos, dopaminérgicos, colinérgicos y adrenérgicos.

En los estudios realizados en animales, el aumento de los niveles de 5-HT y NA en la médula espinal sacra produjo un incremento del tono uretral por aumento de la estimulación, por parte del nervio pudendo, del músculo estriado del esfínter uretral, solamente durante la fase de almacenamiento vesical del ciclo miccional. Se cree que en las mujeres un mecanismo similar da lugar a un cierre uretral más fuerte durante el almacenamiento vesical con esfuerzo físico, lo cual explicaría la eficacia de la duloxetina en el tratamiento de las mujeres con IUE.

La duloxetina normalizó el umbral del dolor en varios modelos preclínicos de dolor neuropático e inflamatorio y atenuó el comportamiento doloroso en un modelo de dolor persistente. Se piensa que la acción inhibitoria sobre el dolor que presenta la duloxetina es el resultado de la potenciación de los tractos descendentes inhibitorios del dolor en el sistema nervioso central.

Incontinencia Urinaria de Esfuerzo: La eficacia de 40 mg de duloxetina administrados dos veces al día en el tratamiento de la IUE se estableció en cuatro ensayos clínicos, doble ciego, controlados con placebo y que aleatorizaron a 1913 mujeres (de 22 a 83 años de edad) con IUE; de éstas, 958 fueron asignadas de manera aleatoria al tratamiento con duloxetina y 955 al tratamiento con placebo. Las principales medidas de eficacia fueron la frecuencia de episodios de incontinencia (FEI), obtenida de los diarios miccionales y la puntuación de un cuestionario de calidad de vida específico para incontinencia (I-QOL, Incontinence Quality of Life Questionnaire).

Frecuencia de episodios de incontinencia: en los cuatro estudios, el grupo tratado con duloxetina presentó un descenso medio del 50% o superior de la FEI en comparación con el 33 % del grupo tratado con placebo. Se observaron diferencias en todas las visitas, después de las 4 semanas (duloxetina 54 % y placebo 22%), 8 semanas (52% y 29%) y 12 semanas (52% y 33%) de la toma del medicamento.

En un estudio adicional limitado a pacientes con IUE grave, todas las respuestas con duloxetina se alcanzaron en un plazo de dos semanas.

La eficacia de ARICLAIM no ha sido evaluada más allá de los 3 meses en estudios controlados con placebo. No se ha demostrado beneficio clínico de ARICLAIM en comparación con placebo en

14 mujeres con IUE leve, definida en ensayos aleatorizados como FEI < 14 episodios por semana. En estas mujeres, ARICLAIM puede no proporcionar un beneficio superior al proporcionado por intervenciones conductales más conservadoras.

Calidad de vida: Los resultados del cuestionario de calidad de vida de incontinencia (I-QOL) mejoraron significativamente en el grupo de pacientes tratados con duloxetina si se compara con los pacientes tratados con placebo (mejoría de la puntuación 9,2 versus 5,9, p< 001). Utilizando una escala de mejoría global (PGI, Patient Global Improvement), el número de mujeres que tomaban duloxetina, que consideraron que sus síntomas de incontinencia de esfuerzo mejoraban, fue significativamente mayor que él de las que tomaban placebo (64,6 % versus 50,1 %, p. <,001).

ARICLAIM y cirugía de continencia previa: Hay un reducido número de resultados que sugiere que los beneficios de ARICLAIM no están disminuidos en mujeres con incontinencia urinaria de esfuerzo que han sido sometidas previamente a cirugía de continencia.

ARICLAIM y rehabilitación muscular del suelo pélvico (RMSP): durante un estudio ciego, aleatorizado y controlado de 12 semanas de duración ARICLAIM demostró mayores reducciones de la FEI en comparación con placebo o con la rehabilitación muscular del suelo pélvico sólo. La terapia combinada (duloxetina + rehabilitación muscular del suelo pélvico) mostró mayor mejoría en el uso de compresas y en las medidas específicas de calidad de vida que ARICLAIM solo o la rehabilitación muscular del suelo pélvico sola.

Dolor neuropático periférico diabético: La eficacia de la duloxetina como tratamiento para el dolor neuropático diabético se estableció en dos ensayos clínicos aleatorizados de 12 semanas de duración, doble ciego, controlados con placebo, a dosis fijas, en pacientes adultos (de 22 a 88 años) que presentaban dolor neuropático diabético durante un periodo mínimo de 6 meses. Aquellos pacientes que cumplían los criterios diagnósticos de trastorno depresivo mayor fueron excluidos de estos ensayos. La variable primaria de eficacia fue la media semanal del valor medio del dolor determinado cada 24 horas, recogido por los pacientes en su cuaderno de seguimiento diariomediante la utilización de una escala Likert de 11 puntos.

En ambos estudios, la administración de tanto 60 mg de duloxetina diarios como 60 mg de duloxetina dos veces al día, disminuyeron significativamente el dolor en comparación con placebo. El efecto en algunos pacientes fue evidente en la primera semana de tratamiento. La diferencia en la mejoría media entre los dos brazos de tratamiento activo no fue significativa. Se notificó una reducción del dolor de al menos 30% en aproximadamente el 65% de los pacientes tratados con duloxetina frente a un 40% de los tratados con placebo. Una reducción del dolor de al menos el 50% se notificó en el 50% y 26% de los pacientes tratados con duloxetina y placebo, respectivamente. Las tasas de respuesta clínica (mejora en el dolor del 50% o superior) fueron analizadas según los pacientes experimentaran o no somnolencia durante el tratamiento. Para aquellos pacientes que no experimentaron somnolencia, la respuesta clínica se observó en un 47% de los pacientes que recibieron duloxetina, frente al 27% de los pacientes tratados con placebo. Las tasas de respuesta clínica en pacientes que presentaron somnolencia fueron del 60% en los tratados con duloxetina, y del 30% en los tratados con placebo. Fue improbable que los pacientes que no hubieran mostrado una reducción del dolor del 30% dentro de los 60 primeros días de tratamiento, alcanzaran estos niveles más tarde.

Aunque los resultados de un ensayo clínico abierto de un año de duración ofrecen ciertas evidencias de eficacia a largo plazo, no se dispone de datos de eficacia concluyentes para tratamientos de más de 12 semanas de duración procedentes de ensayos controlados con placebo.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

La duloxetina se administra como un único enantiómero. Se metabolizada intensamente por enzimas oxidativas (CYP1A2 y el polimórfico CYP2D6), y posteriormente experimenta conjugación. La farmacocinética muestra una gran variabilidad interindividual (generalmente 50-60%), en parte debida al sexo, edad, consumo de tabaco y estado metabolizador del CYP2D6.

15 Duloxetina se absorbe bien tras la administración oral, alcanzando el valor de Cmax a las 6 horas de la administración de la dosis. La biodisponibilidad oral absoluta de duloxetina va de 32% a 80% (media de 50 %; N=8 pacientes). Los alimentos retrasan el tiempo hasta alcanzar la concentración máxima, de 6 a 10 horas y disminuyen ligeramente el grado de absorción (aproximadamente un 11%).

La duloxetina se une aproximadamente en un 96% a las proteínas plasmáticas, tanto a la albúmina como a la alfa-1 glicoproteína ácida. La unión a proteínas no se ve afectada por la insuficiencia hepática o renal.

La duloxetina se metaboliza intensamente y los metabolitos se excretan principalmente en la orina. Tanto la CYP2D6 como la CYP1A2 catalizan la formación de los dos principales metabolitos, el conjugado glucurónido de la 4-hidroxiduloxetina y el conjugado sulfato de 5-hidroxi, 6- metoxiduloxetina. Basándose en estudios in vitro, se considera que los metabolitos circulantes de duloxetina son farmacológicamente inactivos. No se ha investigado específicamente la farmacocinética de duloxetina en pacientes con un metabolismo lento en relación con el CYP2D6. Hay un reducido número de datos que sugieren que los niveles plasmáticos de duloxetina son más altos en estos pacientes.

La vida media de eliminación de la duloxetina después de una dosis oral oscila entre 8 a 17 horas (media de 12 horas). Después de una dosis intravenosa el aclaramiento plasmático de duloxetina varía de 22 l/hora a 46 l/hora (media de 36 l/hora). Después de una dosis oral el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina oscila entre 33 y 261 l/hora (media de 101 l/hora).

Poblaciones especiales Sexo: se han identificado diferencias farmacocinéticas entre hombres y mujeres (el aclaramiento plasmático aparente es aproximadamente un 50 % menor en mujeres). Basándose en la superposición del rango de aclaramiento, las diferencias farmacocinéticas entre sexos no justifican la recomendación de utilización de una dosis menor para mujeres.

Edad: se han identificado diferencias farmacocinéticas entre mujeres jóvenes y de edad avanzada (65 años de edad) (el AUC es aproximadamente un 25% mayor y la vida media es aproximadamente más prolongada en los pacientes de edad avanzada), aunque la magnitud de estos cambios no es suficientemente como para justificar ajustes en la dosis. Como recomendación general, se debe tener precaución al tratar a los pacientes de edad avanzada (ver secciones 4.2 y 4.4).

Insuficiencia renal: las pacientes con enfermedad renal en fase terminal (ERFT) sometidas a diálisis tuvieron valores de Cmax y AUC de duloxetina dos veces más altos que los presentados las sanas. Los datos farmacocinéticos de duloxetina son escasos en pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada.

Insuficiencia hepática: la insuficiencia hepática moderada (Child Pugh clase B) afectó a la farmacocinética de duloxetina. En comparación con sujetos sanos, el aclaramiento plasmático aparente de duloxetina fue un 79 % más bajo, la vida media terminal aparente fue 2,3 veces mayor y el AUC fue 3,7 veces más alta en pacientes con insuficiencia hepática moderada. La farmacocinética de duloxetina y sus metabolitos no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática leve o grave.

Lactancia: Se estudio la disposición de duloxetina en 6 madres lactantes que se encontraban como mínimo a 12 semanas post partum. Se detectó duloxetina en la leche materna y las concentraciones en el estado de equilibrio en leche materna fueron aproximadamente un cuarto de las plasmáticas. La cantidad de duloxetina en leche materna es de aproximadamente 7 microgramos/dia para dosis de 40 mg dos veces al día. La lactancia no afecta a la farmacocinética de duloxetina.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

La duloxetina no mostró genotoxicidad en una batería estándar de pruebas y tampoco tuvo efectos carcinogénicos en ratas . En el estudio carcinogénico en ratas se observaron células multinucleadas en el hígado sin otros cambios histopatológicos. Se desconoce el mecanismo subyacente y la relevancia clínica.

Los ratones hembra que recibieron duloxetina durante 2 años presentaron una mayor incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares únicamente a la dosis más alta (144 mg/kg/día), pero se consideraron secundarios a la inducción de enzimas microsomales hepáticas. Se desconoce la relevancia que estos resultados obtenidos en ratones puedan tener en los humanos. Ratas hembra que estaban recibiendo duloxetina antes y durante el apareamiento y en la primera etapa de la gestación presentaron un descenso en el consumo de comida y en el peso corporal de las madres, interrupción del ciclo estral, disminución en el índice de nacidos vivos, disminución de la supervivencia de la progenie y retraso del crecimiento de la progenie a niveles de exposición sistémica que se estimó que eran, como mucho, la exposición clínica máxima (AUC) . En un estudio de embriotoxicidad en el conejo, se observó una mayor incidencia de malformaciones cadiovasculares y esqueléticas a niveles sistémicos de exposición por debajo de la exposición clínica máxima (AUC). En otro estudio en el que se analizó una sal de duloxetina diferente a dosis más altas no se observaron malformaciones. En el estudio de toxicidad pre y postnatal en ratala duloxetina tuvo efectos adversos sobre el comportamiento en las crías a niveles de exposición sistémica por debajo de la exposición clínica máxima (AUC).

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Contenido de la cápsula: Hipromelosa Succinato acetato de hidroxipropil metilcelulosa Sacarosa Esferas de azúcar Talco Dióxido de titanio (E171) Citrato de trietilo

Cubierta de la cápsula Gelatina Laurilsulfato de sodio Dióxido de titanio (E171) Índigo carmín (E132) Óxido de hierro rojo (E172) Óxido de hierro amarillo (E172) Tinta negra comestible.

Tinta comestible: Óxido de hierro negro sintético (E172), Propilenglicol Shellac.

6.2 Incompatibilidades

No procede.

6.3 Periodo de validez

3 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en el envase original para protegerlo de la humedad. No conservar a temperatura superior a 30 º C.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

Blisters de policloruro de vinilo (PVC), polietileno (PE) y poli (cloro de trifluoroetileno) (PCTFE) sellados con una lámina de aluminio.

Envases de 28, 56, 98 140 y 196 (envase múltiple de 2 envases de 98) cápsulas.

Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Eli Lilly Nederland BV, Grootslag 1-5, NL-3991 RA Houten, Holanda.

8. NÚMERO(S) DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/04/283/002 EU/1/04/283/003 EU/1/04/283/004 EU/1/04/283/005 EU/1/04/283/006

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN / RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

11 de agosto de 2004

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

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1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

ARICLAIM 20 mg cápsulas duras gastrorresistentes.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 20 mg de duloxetina (como hidrocloruro). Excipientes: sacarosa 5,7 mg . Para consultar la lista completa de excipientes ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsulas duras gastrorresistentes.

Cuerpo de color azul opaco, con la inscripción "20 mg" y tapa de color azul opaco, impresa con un código de identificación numérico "9544"

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

ARICLAIM está indicado en mujeres para el tratamiento de la incontinencia urinaria de esfuerzo (IUE) de moderada a grave (ver apartado 5.1). Tratamiento del dolor neuropático periférico diabético en adultos.

4.2 Posología y forma de administración

Incontinencia urinaria de esfuerzo: La dosis de ARICLAIM recomendada es de 40 mg dos veces al día, independientemente de las comidas. Después de 2 a 4 semanas de tratamiento, se debe reevaluar al paciente para evaluar el beneficio y la tolerancia del tratamiento. Algunas pacientes pueden beneficiarse de un tratamiento inicial con una dosis de 20 mg dos veces al día durante dos semanas antes de incrementarse a la dosis recomendada de 40 mg dos veces al día. El escalado de la dosis puede disminuir, aunque no eliminar, el riesgo de náuseas y mareos. No obstante, existen escasos datos que apoyen la eficacia de ARICLAIM 20 mg dos veces al día.

La eficacia de ARICLAIM no ha sido evaluada más allá de los tres meses en estudios controlados con placebo. Se debe reevaluar el beneficio del tratamiento durante intervalos regulares.

La combinación de ARICLAIM con un programa de rehabilitación muscular del suelo pélvico (RMSP) puede ser más eficaz que el tratamiento farmacológico solo. Se recomienda considerar el uso concomitante de la rehabilitación muscular del suelo pélvico (RMSP).

Dolor neuropático periférico diabético: La dosis inicial y la dosis de mantenimiento recomendada es de 60 mg una vez al día, con o sin comidas. En los ensayos clínicos se han evaluado, desde una perspectiva de seguridad, dosis superiores a 60 mg una vez al día, hasta un máximo de 120 mg al día y administradas divididas en dosis iguales. La concentración plasmática de duloxetina muestra una gran variabilidad interindividual (ver apartado 5.2), por lo que algunos pacientes que respondan de forma insuficiente a la dosis de 60 mg podrían beneficiarse de una dosis mayor.

La respuesta al medicamento debe evaluarse después de 2 meses de tratamiento. No es probable que se produzca una respuesta adicional transcurrido dicho período de tiempo (ver apartado 5.1).

19 El beneficio terapéutico del tratamiento se debe reevaluar regularmente (al menos cada 3 meses).

Insuficiencia hepática: ARICLAIM no se debe utilizar en pacientes con enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática (ver apartado 4.3).

Insuficiencia renal: No es necesario un ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min). ARICLAIM no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min; ver sección 4.3).

Pacientes de edad avanzada No se recomienda realizar ajustes en la dosis de pacientes de edad avanzada únicamente en base a la edad. Se recomienda precaución al tratar a pacientes de edad avanzada.

Niños y adolescentes: No hay experiencia en niños (ver apartado 4.4).

Interrupción del tratamiento: Se debe evitar la interrupción brusca del tratamiento. Cuando se interrumpe el tratamiento con ARICLAIM la dosis debe ser reducida gradualmente durante un periodo de como mínimo de una a dos semanas con el fin de reducir el riesgo de síntomas de retirada (ver secciones 4.4 y 4.8). Si tras reducir la dosis o la interrupción del tratamiento aparecieran síntomas intolerables, deberá considerarse el reanudar la dosis prescrita anteriormente. Posteriormente el médico podrá continuar disminuyendo la dosis, pero más gradualmente.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad a la duloxetina o a algunos de los excipientes.

Enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática (ver apartado 5.2)

ARICLAIM no se debe utilizar en combinación con IMAOs irreversibles no selectivos (ver apartado 4.5).

ARICLAIM no debe utilizarse en combinación con inhibidores de la CYP1A2, como fluvoxamina, ciprofloxacino o enoxacino dado que la combinación da lugar a concentraciones plasmáticas de duloxetina elevadas (ver apartado 4.5).

Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml/min) (ver apartado 4.4).

El inicio del tratamiento con ARICLAIM está contraindicado en pacientes con hipertensión no controlada ya que esta situación podría exponer a los pacientes a un riesgo potencial de crisis hipertensiva (ver secciones 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Manía y convulsiones ARICLAIM debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de manía o diagnóstico de trastorno bipolar y/o convulsiones.

Uso con antidepresivos No se recomienda el uso de ARICLAIM en combinación con antidepresivos (especialmente con ISRS e ISRN e IMAOs reversibles selectivos), (ver apartado 4.5 "Depresión, ideas y comportamiento suicida").

Hipérico o Hierba de San Juan Las reacciones adversas pueden ser más frecuentes si ARICLAIM se utiliza en combinación con preparaciones fitoterápicas que contengan hipérico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Midriasis Se han notificado casos de midriasis en asociación con duloxetina, por lo que debe tenerse cuidado cuando se prescriba duloxetina a pacientes con presión intraocular elevada, o a pacientes con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Tensión arterial y frecuencia cardíaca Duloxetina ha sido asociada con un aumento de la tensión arterial e hipertensión clínicamente significativa en algunos pacientes. Esto podría ser debido al efecto noradrenérgico de la duloxetina. Se han notificado casos de crisis hipertensivas con duloxetina, especialmente en pacientes con hipertensión preexistente. Por lo tanto, en pacientes con hipertensión y/o otros trastornos cardiacos conocidos, se recomienda un seguimiento clínico de la presión arterial adecuado, especialmente.durante el primer mes del tratamiento Se debe utilizar Duloxetina con precaución en aquellos pacientes cuya patología de base pueda verse comprometida por un aumento de la frecuencia cardíaca o de la tensión arterial. También debe tenerse precaución cuando se utilice duloxetina con con otros medicamentos que puedan perjudicar su metabolismo (ver apartado 4.5). Para aquellos pacientes que experimenten un aumento sostenido de la tensión arterial durante el tratamiento con duloxetina debe considerarse bien la reducción de la dosis o bien la suspensión gradual del tratamiento (ver apartado 4.8). En aquellos pacientes con hipertensión no controlada, no debe iniciarse el tratamiento con duloxetina (ver apartado 4.8).

Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal grave en hemodiálisis (aclaramiento de creatinina de <30 ml/min) las concentraciones plasmáticas de duloxetina se encuentran incrementadas. Para pacientes con insuficiencia renal grave, ver sección 4.3. Para pacientes con insuficiencia renal leve o moderada ver sección 4.2.

Hemorragia Se han notificado casos de anormalidades hemorrágicas como equimosis, púrpura y hemorragia gastrointestinal con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y con los inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN). Se recomienda precaución en pacientes en tratamiento con anticoagulantes y /o medicamentos que se sabe que afectan la función plaquetaria y en pacientes con diatesis hemorrágica conocida.

Interrupción del tratamiento Los síntomas de retirada cuando se interrumpe el tratamiento son frecuentes, especialmente cuando el tratamiento se interrumpe de forma brusca (ver apartado 4.8). En el ensayo clínico, los acontecimientos adversos observados al interrumpir el tratamiento bruscamente tuvieron lugar en aproximadamente un 44% de los pacientes tratados con ARICLAIM y un 24% de los pacientes del grupo de placebo.

El riesgo de aparición de los síntomas de retirada con los ISRS y los IRSN puede depender de varios factores, incluyendo la duración y dosis del tratamiento y del patrón de reducción de la dosis. Las reacciones adversas más frecuentes se detallan en la sección 4.8. Generalmente estos síntomas son de naturaleza leve a moderada, sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves en cuanto a intensidad. Los síntomas de retirada suelen aparecer en los primeros días tras la suspensión del tratamiento, aunque en muy raras ocasiones han habido notificaciones de estos síntomas en pacientes que inintencionadamente olvidaron tomar una dosis. Generalmente estos síntomas son autolimitados y suelen desaparecer en dos semanas, si bien en algunos pacientes pueden tener una duración más prolongada (2-3 meses o más). Se aconseja por lo tanto que la dosis de duloxetina se disminuya gradualmente a lo largo de un periodo de como mínimo dos semanas cuando se suspenda el tratamiento, de acuerdo con las necesidades del paciente (ver apartado 4.2).

Hiponatremia

Se ha notificado en raras ocasiones hiponatremia, predominantemente en pacientes de edad avanzada, al administrar ARICLAIM. Se debe tener precaución en pacientes con riesgo elevado de hiponatremia como pacientes de edad avanzada, con cirrosis o pacientes deshidratados o en tratamiento con diuréticos. La hiponatremia puede deberse a un síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SIADH).

Depresión, ideas y comportamiento suicida Aunque ARICLAIM no está indicado para el tratamiento de la depresión, su principio activo (duloxetina) es también el de un medicamento antidepresivo. La depresión se asocia con un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (sucesos relacionados con suicidio). El riesgo persiste hasta que se produzca una remisión significativa. Ya que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, se debe hacer un seguimiento cercano del paciente hasta que se produzca dicha mejoría. La práctica clínica con los tratamientos antidepresivos indica que el riesgo de suicidio podría incrementarse en las primeras fases de la recuperación. Se conoce que los pacientes con historia de sucesos relacionados con suicidio o aquellos que presenten un significativo grado de ideas suicidas antes de iniciar el tratamiento, tienen un mayor riesgo de ideas suicidas o comportamiento suicida y deben recibir una monitorización cuidadosa durante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos clínicos controlados con placebo de medicamentos antidepresivos en enfermedades psiquiátricas, mostró un aumento del riesgo del comportamiento suicida con los antidepresivos comparado con placebo en pacientes menores de 25 años. Se han notificado casos de ideas y comportamientos suicida durante el tratamiento con duloxetina o poco después de la interrupción del mismo (ver apartado 4.8). Los médicos deben advertir a sus pacientes que les comuniquen los pensamientos o sentimientos de angustia o síntomas de depresión en cualquier momento. Si durante el tratamiento con ARICLAIM el paciente desarrollara agitación o síntomas depresivos, se deberá pedir consejo médico especializado, puesto que la depresión es una condición médica grave. Si se tomara la decisión de iniciar un tratamiento farmacológico antidepresivo, se recomienda una suspensión gradual del tratamiento con ARICLAIM (ver apartado 4.2).

Uso en niños y adolescentes menores de 18 años No se han realizado ensayos clínicos con duloxetina en población pediátrica. ARICLAIM no debe emplearse para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. En ensayos clínicos con niños y adolescentes tratados con antidepresivos en general, se han observado con mayor frecuencia comportamientos suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, comportamientos oposicionistas e ira) en comparación con aquellos tratados con placebo. No se dispone de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes en relación con el crecimiento, la maduración y el desarrollo cognitivo y del comportamiento.

Medicamentos que contienen duloxetina Duloxetina se utiliza bajo diferentes nombres comerciales en varias indicaciones (tratamiento del dolor neuropático diabético, episodios depresivos mayores así como incontinencia urinaria de esfuerzo). Se debe evitar el uso de más de uno de estos productos de forma conjunta.

Hepatitis/ Elevación de las enzimas hepáticas Se han notificado casos de daño hepático con duloxetina, incluyendo elevación grave de las enzimas hepáticas (>10 veces por encima del límite normal), hepatitis e ictericia (ver apartado 4.8). La mayoría de ellos ocurrieron durante los primeros meses de tratamiento. El patrón de daño hepático fue predominantemente hepatocelular. Duloxetina debe emplearse con precaución en pacientes tratados con con otros medicamentos que se asocien con daño hepático.

Acatisia/Inquietud psicomotora: El uso de duloxetina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetivamente desagradable o preocupante, y por la necesidad de movimiento, a menudo acompañada por la incapacidad de permanecer sentado o estar quieto. Esto es más probable que se produzca en las primeras semanas de tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollan esta sintomatología, el aumento de la dosis puede ser perjudicial.

Sacarosa Las cápsulas duras gastrorresistentes de ARICLAIM contienen sacarosa. Las pacientes con problemas de intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa o galactosa, o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs): debido al riesgo del síndrome serotoninérgico, no se debe utilizar ARICLAIM en combinación con inhibidores no selectivos irreversibles de la monoaminooxidasa (IMAOs), o al menos dentro de los 14 días posteriores a la interrupción del tratamiento con un IMAO. Debido a la vida media de duloxetina, deben transcurrir al menos 5 días desde la interrupción del tratamiento con ARICLAIM y el inicio del tratamiento con un IMAO (ver apartado 4.3).

Síndrome serotoninérgico: en raras ocasiones, se han notificado casos de síndrome serotoninérgico en pacientes tratados de forma concomitante con ISRS (p.ej., paroxetina, fluoxetina) y con medicamentos serotoninérgicos. Se recomienda precaución si se utiliza ARICLAIM conjuntamente con antidepresivos serotoninérgicos como ISRS, tricíclicos como clomipramina o amitriptilina, hiperico o hierba de San Juan (Hypericum perforatum), venlafaxina o triptanos, tramadol, petidina y triptófano.

Medicamentos que actúan en el SNC: se aconseja precaución cuando ARICLAIM se tome en combinación con con otros medicamentos o sustancias de acción central, incluyendo alcohol y medicamentos sedantes (benzodiazepinas, morfinomiméticos, antipsicóticos, fenobarbital y antihistamínicos sedantes).

Efectos de la duloxetina en con otros medicamentos Medicamentos metabolizados por CYP1A2: la farmacocinética de la teofilina, sustrato de CYP1A2, no se vio significativamente afectada por la administración conjunta de duloxetina (60 mg dos veces al día). Medicamentos metabolizados por CYP2D6: Duloxetina es un inhibidor moderado de CYP2D6. Cuando se administra duloxetina a una dosis de 60 mg dos veces al día con una dosis única de desipramina, un substrato del CYP2D6, el área bajo la curva (AUC) de desipramina aumenta tres veces. La administración conjunta de duloxetina (40 mg dos veces al día) aumenta el área bajo la curva (AUC) en el estado de equilibrio de tolterodina (2 mg dos veces al día) en un 71 % pero no afecta la farmacocinética de su metabolito activo 5-hidroxilo y no se recomienda un ajuste de dosis. Se recomienda precaución si se administra duloxetina con med



Prospectos de medicamentos.