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APTIVUS 250MG 120 CAPSULAS BLANDAS








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: TIPRANAVIR
Codigo Nacional: 652162
Codigo Registro: 5315001
Nombre de presentacion: APTIVUS 250MG 120 CAPSULAS BLANDAS
Laboratorio: BOEHRINGER INGELHEIM INTERNATIONAL GMBH
Fecha de autorizacion: 2005-11-02
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2005-11-02

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

APTIVUS 250 mg cápsulas blandas

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula blanda contiene 250 mg de tipranavir.

Excipientes (por cápsula): 100,0 mg de etanol, 455,0 mg de aceite de ricino polioxietilenado y 12,6 mg de sorbitol (componente de la "mezcla de sorbitol y glicerina especial").

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula blanda.

La cápsula es de color rosa y lleva impreso el código "TPV 250".

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, está indicado para el tratamiento antirretroviral combinado de la infección por VIH-1 en pacientes adultos con virus resistente a múltiples inhibidores de la proteasa ampliamente pretratados.

Esta indicación se basa en los resultados de dos ensayos de fase III, realizados en pacientes con virus resistente a los inhibidores de la proteasa (ver los detalles del perfil de resistencia del VIH de los pacientes en el nivel basal en la sección 5.1) ampliamente pretratados (con una media de 12 agentes antirretrovirales previos).

Al decidir iniciar el tratamiento con APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, hay que prestar atención especial al historial de tratamiento de cada paciente individualmente y a los patrones de mutaciones asociadas a los distintos medicamentos. El análisis genotípico o fenotípico (cuando estén disponibles) y el historial de tratamiento deben guiar el uso de APTIVUS. Al iniciarse el tratamiento deben considerarse las combinaciones de mutaciones que pueden impactar de forma negativa en la respuesta virológica a APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir (ver apartado 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

Siempre debe administrarse APTIVUS con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético y en asociación con con otros medicamentos antirretrovirales. Por tanto, debe consultarse la ficha técnica de ritonavir antes de iniciar el tratamiento con APTIVUS (especialmente en relación con las secciones de contraindicaciones, advertencias y reacciones adversas).

APTIVUS debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH-1.

Adultos: La dosis recomendada de APTIVUS es de 500 mg, coadministrada con 200 mg de ritonavir (dosis baja de ritonavir), dos veces al día.

APTIVUS/ritonavir no debe ser utilizado en pacientes naïve (pacientes no tratados previamente).

2 Niños: APTIVUS no está recomendado para uso en niños debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia.

Ancianos: Los ensayos clínicos de APTIVUS no incluyeron un número suficiente de sujetos de edad igual o superior a 65 años para determinar si respondían de forma diferente a los sujetos más jóvenes (ver apartado 5.2).

General: APTIVUS cápsulas blandas coadministrado con dosis bajas de ritonavir debe tomarse con alimentos (ver apartado 5.2).

Insuficiencia hepática: Tipranavir es metabolizado por el sistema hepático. Por tanto, la insuficiencia hepática podría llevar a un incremento de la exposición a tipranavir y a un empeoramiento de su perfil de seguridad. Por tanto, APTIVUS debe utilizarse con precaución, y con una frecuencia de monitorización incrementada, en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A). APTIVUS no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh clase B o C) (ver secciones 4.3, 4.4 y 5.2).

Insuficiencia renal: No se requiere ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver secciones 4.4 y 5.2).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh B o C).

No debe utilizarse rifampicina con APTIVUS ya que la coadministración puede producir grandes descensos en las concentraciones de tipranavir, lo cual puede a su vez disminuir significativamente el efecto terapéutico de tipranavir (ver apartado 4.5).

Los preparados a base de plantas medicinales que contienen hipérico (Hypericum perforatum) no deben utilizarse durante la administración de APTIVUS debido al riesgo de disminución de las concentraciones plasmáticas y del efecto clínico de tipranavir (ver apartado 4.5).

La coadministración de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con principios activos muy dependientes de CYP3A en relación con el aclaramiento y para los que las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con acontecimientos graves y/o con amenaza para la vida está contraindicada. Estos principios activos incluyen a antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, quinidina), antihistamínicos (astemizol, terfenadina), derivados ergóticos (dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina), agentes que actúan sobre la motilidad gastrointestinal (cisaprida), neurolépticos (pimozida, sertindol), sedantes/hipnóticos (midazolam y triazolam administrados vía oral; para conocer las medidas de precaución a tener en cuenta al administrar midazolam vía parenteral, ver sección 4.5) e inhibidores de la HMG-CoA reductasa (simvastatina y lovastatina). Además, está contraindicada la coadministración de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con medicamentos cuyo aclaramiento sea muy dependiente de CYP2D6, como los antiarrítmicos flecainida, propafenona y metoprolol administrado en caso de insuficiencia cardíaca (ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Debe administrarse APTIVUS con dosis bajas de ritonavir para asegurar su efecto terapéutico (ver apartado 4.2). El incumplimiento de la correcta coadministración de tipranavir con ritonavir llevará a la

reducción de los niveles plasmáticos de tipranavir, los cuales pueden ser insuficientes para alcanzar el efecto antiviral deseado. Debe instruirse a los pacientes en este sentido.

No deben utilizarse dosis de ritonavir menores de 200 mg dos veces al día, ya que pueden alterar el perfil de eficacia de la asociación.

APTIVUS no cura la infección por VIH-1 o el SIDA. Los pacientes que reciben APTIVUS o cualquier otro tratamiento antirretroviral pueden continuar desarrollando infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH-1.

Los pacientes deben ser advertidos de que el tratamiento antirretroviral actual no ha demostrado evitar el riesgo de transmisión del VIH a otras personas a través de la sangre o el contacto sexual. Deben continuar utilizándose las precauciones adecuadas.

Ancianos: En general, debe procederse con precaución en la administración y monitorización de APTIVUS a pacientes de edad avanzada que reflejen mayor frecuencia de función hepática, renal o cardíaca disminuida y de enfermedades concomitantes u otros tratamientos.

Hepatopatía: APTIVUS está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Child-Pugh clase B o C). Actualmente se dispone de datos limitados para el uso de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, en pacientes coinfectados con hepatitis B o C. El riesgo de acontecimientos adversos hepáticos graves y potencialmente mortales es mayor en pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con un tratamiento antirretroviral combinado. Sólo debe utilizarse APTIVUS en esta población de pacientes si el beneficio potencial supera el riesgo potencial y con mayor monitorización clínica y de laboratorio. En el caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, ver la ficha técnica de estos medicamentos.

Los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh clase A) deben ser estrechamente monitorizados.

Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis activa crónica, presentan mayor frecuencia de anomalías de la función hepática durante el tratamiento combinado y deben ser monitorizados según la práctica estándar. Debe interrumpirse el tratamiento con APTIVUS/ritonavir cuando se presenten signos de empeoramiento de la función hepática en pacientes con enfermedad hepática preexistente.

Se ha asociado APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir con notificaciones de hepatitis clínica y descompensación hepática, incluyendo algunos casos mortales. Estos casos se han producido generalmente en pacientes con la enfermedad por VIH avanzada que tomaban múltiples medicamentos concomitantes. Debe procederse con precaución cuando se administre APTIVUS a pacientes con anomalías en las enzimas hepáticas o antecedentes de hepatitis. En estos pacientes debe considerarse incrementar la monitorización de los niveles de ALAT/ASAT.

El tratamiento con APTIVUS no debe iniciarse en pacientes con niveles de ASAT o ALAT previos al tratamiento superiores a 5 veces el límite superior normal (ULN ­ Upper Limit Normal) hasta que los niveles basales de ASAT/ALAT se estabilicen por debajo de 5x ULN, a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial.

El tratamiento con APTIVUS debe interrumpirse en pacientes que experimenten incrementos en los niveles de ASAT o ALAT superiores a 10x ULN, o que desarrollen signos o síntomas de hepatitis clínica durante el tratamiento. Si se identifica otra causa (por ejemplo, hepatitis A, B o C aguda, colecistopatía, con otros medicamentos), el tratamiento con APTIVUS puede reconsiderarse cuando los niveles ASAT/ALAT hayan vuelto a los niveles basales del paciente.

Monitorización hepática: La monitorización de las pruebas hepáticas debe realizarse antes del inicio del tratamiento, a las dos y cuatro semanas tras el inicio, y posteriormente cada cuatro semanas hasta las 24 semanas, y a partir de

4 entonces, cada ocho-doce semanas. El incremento en la monitorización (es decir, antes del inicio del tratamiento, cada dos semanas durante los tres primeros meses del tratamiento, mensualmente después hasta las 48 semanas y cada ocho-doce semanas a partir de entonces) está justificado cuando se administra APTIVUS y dosis bajas de ritonavir a pacientes con niveles de ASAT y ALAT elevados, con insuficiencia hepática leve, con hepatitis B o C crónica o con otras enfermedades hepáticas subyacentes.

Pacientes naïve (pacientes sin tratamiento previo): En un ensayo realizado en pacientes sin tratamiento antirretroviral previo (pacientes naïve), la administración de APTIVUS/ritonavir 500 mg/200 mg dos veces al día, en comparación con la administración de lopinavir/ritonavir, se asoció con la mayor presencia de elevaciones significativas (grado 3 y 4) de transaminasas, sin ninguna ventaja en términos de eficacia (tendencia a una menor eficacia). Por lo tanto, este ensayo se finalizó prematuramente tras 60 semanas.

Insuficiencia renal: Puesto que el aclaramiento renal de tipranavir es despreciable, no se esperan concentraciones plasmáticas incrementadas en pacientes con insuficiencia renal.

Hemofilia: Ha habido notificaciones de incremento de hemorragias, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilia del tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró Factor VIII adicionalmente. En más de la mitad de los casos notificados, el tratamiento con inhibidores de la proteasa continuó o se reintrodujo en el caso que se hubiera interrumpido. Se ha supuesto una relación causal, aunque no se ha explicado el mecanismo de acción. Por tanto, los pacientes hemofílicos deben ser informados de la posibilidad de presentar incremento de hemorragias.

Hemorragia: El riesgo de hemorragia tendió a ser mayor en los participantes del ensayo RESIST que recibían APTIVUS/ritonavir; a las 24 semanas el riesgo relativo era de 1,98 (IC 95%=1,03, 3,80). A las 48 semanas, el riesgo relativo disminuyó a 1,27 (95% CI=0,76, 2,12). No hubo ningún patrón de acontecimientos hemorrágicos ni ninguna diferencia en los parámetros de coagulación entre los grupos en tratamiento. El significado de este hallazgo se está estudiando.

Se han descrito hemorragias intracraneales (HICs) fatales y no fatales en pacientes que recibían APTIVUS, muchos de los cuales presentaban otras situaciones clínicas o estaban recibiendo medicamentos concomitantes que puede haber provocado o contribuido a estos acontecimientos. Sin embargo, en algunos casos no puede excluirse el papel de APTIVUS en relación con la aparición de HICs. No se ha observado un patrón anormal de parámetros hematológicos o de la coagulación en los pacientes en general o que precediese al desarrollo de HICs. Por lo tanto, actualmente no está indicada la medición rutinaria de los parámetros de la coagulación en el manejo de pacientes en tratamiento con APTIVUS.

Se ha observado previamente un riesgo aumentado de HICs en pacientes con enfermedad por VIH avanzada/SIDA, tales como los tratados en los ensayos clínicos con APTIVUS.

Se ha observado en estudios in vitro, que tipranavir inhibe la agregación plaquetaria humana a niveles acordes con la exposición observada en pacientes que reciben APTIVUS/ritonavir.

La administración conjunta de vitamina E en ratas aumentó los efectos hemorrágicos de tipranavir (ver apartado 5.3 Datos preclínicos sobre seguridad).

APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, debe ser utilizado con precaución en pacientes que puedan presentar un riesgo aumentado de hemorragias por traumatismo, cirugía u otras situaciones clínicas, o que estén recibiendo medicamentos de los cuales se conozca que aumentan el riesgo de hemorragia, tal como antiagregantes plaquetarios y anticoagulantes, o que estén utilizando suplementos de vitamina E. En base a los límites de exposición resultantes de la evaluación de los ensayos clínicos, no se recomienda la administración conjunta en adultos de más de 1.200 UI de vitamina E al día.

Diabetes Mellitus/Hiperglucemia: Se han notificado casos nuevos de diabetes mellitus, hiperglucemia o exacerbaciones de la diabetes mellitus existente en pacientes que recibían tratamiento antirretroviral, incluyendo inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes, la hiperglucemia fue grave y en algunos casos también asociada a cetoacidosis. Muchos pacientes tenían otras enfermedades concomitantes, algunas de las cuales requirieron tratamiento con agentes a los que se ha asociado el desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.

Incrementos en lípidos: El tratamiento con APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir y otros agentes antirretrovirales ha llevado a incrementos en los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol totales. Debe realizarse un análisis de triglicéridos y colesterol antes de iniciar el tratamiento con tipranavir y durante el mismo. Los incrementos de lípidos relacionados con el tratamiento deben tratarse como se considere clínicamente adecuado.

Redistribución de la grasa: El tratamiento antirretroviral combinado se ha asociado con la redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles en ayunas de lípidos en suero y de glucosa en sangre. Los trastornos lipídicos deben tratarse como se considere clínicamente adecuado (ver apartado 4.8).

Síndrome de reconstitución inmune: Cuando se instaura un tratamiento antirretroviral combinado en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio del tratamiento antirretroviral combinado. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario. Además, en ensayos clínicos con APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, se ha observado la reconstitución de herpes simplex y herpes zoster.

APTIVUS contiene aceite de ricino polioxietilenado, el cual puede producir molestias de estómago y diarrea.

APTIVUS cápsulas blandas contiene pequeñas cantidades de alcohol (7% de etanol, esto es 100 mg por cápsula o 200 mg por dosis).

Exantema: En sujetos que recibían APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, se han notificado casos de exantema de leve a moderado incluyendo exantema con urticaria, exantema maculopapular y fotosensibilidad. En los ensayos de fase III se observó, a las 48 semanas, exantema de varios tipos en el 15,5% de los hombres y el 20,5% de las mujeres que recibían APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir. Además, en un ensayo de interacciones en mujeres voluntarias sanas a las que se administró una dosis única de etinilestradiol seguido de APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir, un 33% de los sujetos desarrollaron un exantema. Tanto en hombres como en mujeres se han notificado casos de exantema acompañado de dolor o rigidez de las articulaciones, rigidez de la garganta o prurito generalizado.

Osteonecrosis: Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes

que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Interacciones: El perfil de interacciones de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, es complejo. Ver la descripción de los mecanismos y de los mecanismos potenciales que contribuyen al perfil de interacciones de APTIVUS en la sección 4.5.

Abacavir y zidovudina: El uso concomitante de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con zidovudina o abacavir, lleva a un descenso significativo de las concentraciones plasmáticas de estos inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTIs). Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de zidovudina o abacavir con APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, a menos que no haya disponibles otros INTIs adecuados para el manejo del paciente (ver apartado 4.5).

Inhibidores de la proteasa: El uso concomitante de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con los inhibidores de la proteasa amprenavir, lopinavir o saquinavir (cada uno coadministrado con dosis bajas de ritonavir) en un régimen doblemente potenciado, lleva a descensos significativos de las concentraciones plasmáticas de estos inhibidores de la proteasa. Se observó un descenso significativo de las concentraciones plasmáticas de atazanavir y un notable aumento de las concentraciones de tipranavir y ritonavir cuando se administró APTIVUS, asociado con dosis bajas de ritonavir, conjuntamente con atazanavir (ver apartado 4.5). Actualmente no se dispone de datos sobre las interacciones de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con inhibidores de la proteasa distintos a los previamente mencionados. Por tanto, no se recomienda la coadministración de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con inhibidores de la proteasa.

Anticonceptivos orales y estrógenos: Puesto que los niveles de etinilestradiol se disminuyen, no se recomienda la coadministración con APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir. Cuando se coadministran anticonceptivos orales basados en estrógenos con APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir deben utilizarse medidas anticonceptivas alternativas o adicionales (ver apartado 4.5). En las pacientes que utilicen estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo deben monitorizarse clínicamente los signos de deficiencia de estrógenos. El riesgo de presentar exantema no grave puede ser mayor en mujeres que utilizan estrógenos.

Antiepilépticos: La prescripción de carbamazepina, fenobarbital y fenitoína debe realizarse con precaución. Las concentraciones plasmáticas de APTIVUS, y por lo tanto su efecto, pueden verse disminuidas en pacientes que tomen estos fármacos conjuntamente.

Halofantrina, lumefantrina: Debido a su perfil metabólico y al riesgo inherente de inducir torsades de pointes, no se recomienda la administración de halofantrina y lumefantrina con APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir.

Disulfiram/metronidazol: APTIVUS cápsulas blandas contiene alcohol (7% de etanol, es decir 100 mg por cápsula o hasta 200 mg por dosis), el cual puede producir reacciones parecidas al disulfiram cuando se coadministra con disulfiram u con otros medicamentos que producen esta reacción (p.ej. metronidazol).

Fluticasona: No se recomienda el uso concomitante de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por CYP3A4 a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de efectos corticosteroides sistémicos, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal (ver apartado 4.5).

Atorvastatina: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incrementa las concentraciones plasmáticas de atorvastatina (ver apartado 4.5). No se recomienda la asociación. Deben considerarse otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa tales como pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Sin embargo, si específicamente se requiere atorvastatina para el manejo del paciente, es necesaria una monitorización especial.

Omeprazol: APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir disminuye las concentraciones plasmáticas de omeprazol y esomeprazol (ver apartado 4.5). Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de APTIVUS/ritonavir con omeprazol ni con esomeprazol. Si esta asociación fuera imprescindible, debe considerarse el ajuste ascendente de la dosis de omeprazol o esomeprazol en base a la respuesta clínica al tratamiento. Las dosis máximas recomendadas de omeprazol o esomeprazol pueden consultarse en las fichas técnicas correspondientes.

Debido a que APTIVUS contiene pequeñas cantidades de sorbitol, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben tomar este medicamento.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

El perfil de interacciones de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, es complejo y requiere una atención especial, en particular en la asociación con otros agentes antirretrovirales.

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Perfil metabólico de tipranavir: Tipranavir es un sustrato, un inductor y un inhibidor del citocromo P450 CYP3A. Cuando se coadministra con ritonavir a la dosis recomendada (ver apartado 4.2) hay una inhibición neta de P450 CYP3A. La coadministración de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con agentes principalmente metabolizados por CYP3A puede cambiar las concentraciones plasmáticas de tipranavir o de los otros agentes, lo cual puede alterar sus efectos terapéuticos y adversos (ver la relación y los detalles de los agentes considerados más adelante). Los agentes que están específicamente contraindicados debido a la esperada magnitud de la interacción y al potencial de reacciones adversas graves se detallan en esta sección y se relacionan en la sección 4.3.

Se realizó un ensayo con combinaciones de medicamentos en 16 voluntarios sanos a los que se administraban cápsulas de APTIVUS/ritonavir 500/200 mg dos veces al día durante 10 días, para evaluar el efecto neto de la actividad de los enzimas hepáticos CYP 1A2 (cafeína), 2C9 (warfarina), 2D6 (dextrometorfano), CYP 3A4 intestinal y hepático (midazolam) y glicoproteína P (Pgp) (digoxina). En el estado estacionario se produjo inducción significativa de CYP 1A2 y ligera de CYP 2C9. Se observó una potente inhibición de CYP 2D6 y de CYP 3A4 hepático e intestinal. La actividad de Pgp se inhibió significativamente después de la primera dosis, pero hubo una ligera inducción en el estado estacionario. A continuación se muestran las recomendaciones prácticas derivadas de esteensayo.

Los estudios en microsomas hepáticos humanos indicaron que tipranavir es un inhibidor de CYP 1A2, CYP 2C9, CYP 2C19 y CYP 2D6. El efecto neto potencial de tipranavir/ritonavir en CYP 2D6 es la inhibición, porque ritonavir es también un inhibidor de CYP 2D6. El efecto neto in vivo de tipranavir/ritonavir en CYP 1A2, CYP 2C9 y CYP 2C19 indica, a partir de un estudio preliminar, una posible capacidad inductora de APTIVUS/ritonavir sobre CYP1A2 y en menor grado de CYP2C9 y P- gp después de varios días de tratamiento. No se dispone de datos que indiquen si tipranavir inhibe o induce las glucuronosil transferasas.

Los estudios in vitro muestran que tipranavir es un sustrato y también un inhibidor de Pgp.

Es difícil predecir el efecto neto de APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir en la biodisponibilidad oral y las concentraciones plasmáticas de agentes que son sustratos duales de CYP3A y Pgp. El efecto neto variará dependiendo de la afinidad relativa a CYP3A y Pgp de los fármacos coadministrados y del grado de metabolismo de primer paso/flujo de salida intestinal.

La coadministración de APTIVUS y agentes inductores de CYP3A y/o Pgp puede disminuir las concentraciones de tipranavir y reducir su efecto terapéutico (ver la relación y los detalles de los agentes considerados más adelante). La coadministración de APTIVUS y medicamentos inhibidores de Pgp puede incrementar las concentraciones plasmáticas de tipranavir.

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos: Puesto que los análogos de nucleósidos y nucleótidos no tienen un impacto significativo en el sistema enzimático P450, no se requiere ajustar la dosis de APTIVUS cuando se coadministra con estos agentes.

Abacavir y zidovudina: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, disminuye el AUC de abacavir en aproximadamente un 40% y el AUC de zidovudina en aproximadamente un 35%. No existe ningún impacto en los niveles de ZDV-glucuronidada. No se ha establecido la relevancia clínica de estas reducciones, pero puede disminuir la eficacia de estos agentes antirretrovirales. Por tanto, no se recomienda el uso concomitante de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con abacavir o zidovudina a menos que no haya disponibles otros INTIs adecuados para el manejo del paciente. En estos casos no puede recomendarse ningún ajuste de la dosis de abacavir o zidovudina.

Didanosina: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, produce una reducción en el AUC de didanosina. No se ha establecido la relevancia clínica de la reducción en los niveles de didanosina. La administración de didanosina con cubierta entérica y la de APTIVUS cápsula blandas, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, deben estar separadas por al menos 2 horas para evitar incompatibilidades entre las formulaciones.

Lamivudina y estavudina: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no produce ningún cambio significativo en el AUC de lamivudina o estavudina. No se recomienda ajustar la dosis de lamivudina o estavudina.

Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleótidos: Tenofovir: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no produjo ningún cambio significativo en las concentraciones plasmáticas de tenofovir. No se recomienda ajustar la dosis de tenofovir.

Inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos (INNTIs): Efavirenz: La administración de 600 mg al día de efavirenz coadministrado con APTIVUS y bajas dosis de ritonavir (500/200 mg dos veces al día) en estado estacionario no alteró significativamente el AUC y la Cmáx de tipranavir y aumentó en un 19,2 % el Cp12h, lo que no se considera clínicamente relevante. APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no tuvo un impacto significativo en la Cmin de efavirenz.

Nevirapina: No se ha realizado un ensayo específico de interacciones fármaco-fármaco entre APTIVUS y bajas dosis de ritonavir (500/200 mg dos veces al día) con nevirapina. Sin embargo, los limitados datos disponibles de un ensayo de fase IIa en pacientes infectados por VIH sugieren que no es de esperar una interacción significativa entre nevirapina y APTIVUS coadministrados con bajas dosis de ritonavir. Además un ensayo con APTIVUS y dosis bajas de ritonavir y otro INNTI (efavirenz) no mostró ninguna interacción clínicamente relevante (ver arriba). Por lo tanto, no es necesario realizar ajustes de dosis.

Inhibidores de la proteasa: Amprenavir, lopinavir, saquinavir: En un ensayo clínico de tratamiento combinado con inhibidores de la proteasa doblemente potenciados en adultos VIH positivos previamente sometidos a múltiples tratamientos, APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, produjo una reducción del 55%, 70% y 78% en la Cmin de amprenavir, lopinavir y saquinavir, respectivamente. Por tanto, no se recomienda la administración concomitante de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con amprenavir/ritonavir, lopinavir/ritonavir o saquinavir/ritonavir ya que no se ha establecido la relevancia clínica de la reducción de sus niveles. Si a pesar de esto la asociación se considera necesaria, se recomienda especialmente la monitorización de los niveles plasmáticos de estos inhibidores de la proteasa.

Coadministración de Tipranavir/ritonavir y Atazanavir/ritonavir: En un ensayo realizado en voluntarios sanos, la coadministración de 300 mg de atazanavir con 500/100 mg dos veces al día de Tipranavir/ritonavir, produjo, por una parte, un notable aumento de la exposición a Tipranavir (en particular, un ratio Cp12h de 1,75 con 90% IC [1,39-2,20]) y de la

9 exposición a ritonavir (ratio AUC de 1,51 con 90% IC [1,24-1,83] y ratio Cmax de 1,38 con 90% IC [1,13-1,67]) asociado con riesgo de hipertoxicidad y produjo, por otra parte, un notable descenso de la exposición a atazanavir asociado con riesgo de pérdida de eficacia (ratio AUC0-24h de 0,32 con 90% IC [0,29-0,36], ratio Cmax de 0,43 con 90% IC [0,38-0,50] y ratio Cp24h de 0,19 con 90% IC [0,15-0,24]). En consecuencia, no se recomienda esta coadministración. Si aun así, la coadministración se considera necesaria, se recomienda especialmente una estrecha monitorización de la seguridad de tipranavir y la monitorización de las concentraciones plasmáticas de atazanavir.

Actualmente no se dispone de datos sobre las interacciones de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con inhibidores de la proteasa distintos a los previamente mencionados. Por lo tanto no se recomienda su asociación con tipranavir coadministrado con dosis bajas de ritonavir (ver apartado 4.4).

Antiepilépticos: Carbamazepina, fenobarbital y fenitoína son inductores de CYP3A4 y deben ser utilizados con precaución al administrarse conjuntamente con APTIVUS/ritonavir. El uso concomitante de carbamazepina a dosis de 200 mg dos veces al día produjo una disminución en las concentraciones de tipranavir (la Cmin disminuyó en un 61% en comparación con controles históricos) lo que podría dar lugar a una disminución de la eficacia. Dosis mayores de carbamazepina podrían dar lugar a disminuciones mayores de las concentraciones plasmáticas de tipranavir. La Cmin total de carbamazepina y la Cmin de su metabolito activo aumentó en un 23%, lo cual no se prevé que tenga consecuencias clínicas.

Antifúngicos: Fluconazol: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no afecta sustancialmente a la farmacocinética en el estado de equilibrio de fluconazol. Fluconazol incrementa el AUC y la Cmin de tipranavir en un 56% y 104% respectivamente, comparado con datos históricos. No se recomiendan ajustes de dosis. No se recomiendan dosis de fluconazol >200 mg/día.

Itraconazol/ketoconazol: En base a las consideraciones teóricas, se espera que APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incremente las concentraciones de itraconazol o ketoconazol. Itraconazol o ketoconazol deben utilizarse con precaución (no se recomiendan dosis >200 mg/día).

Voriconazol: Debido a que hay múltiples sistemas enzimáticos involucrados en el metabolismo de voriconazol, es difícil predecir la interacción.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Simvastatina y lovastatina: El metabolismo de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa simvastatina y lovastatina es muy dependiente de CYP3A, por lo que el uso concomitante de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, con simvastatina y lovastatina está contraindicado debido a un mayor riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiólisis (ver apartado 4.3).

Atorvastatina: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incrementa las concentraciones plasmáticas de una dosis única de atorvastatina aproximadamente 8-10 veces y reduce los AUCs de sus metabolitos en aproximadamente un 85%. Atorvastatina no cambia significativamente el AUC, la Cmax o la Cmin de tipranavir. No se recomienda la asociación. Deben considerarse otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa tales como pravastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Sin embargo, si específicamente se requiere atorvastatina para el tratamiento del paciente, es necesaria una monitorización especial (ver apartado 4.4).

Inductores de la isoenzima CYP: Rifampicina: La coadministración de inhibidores de la proteasa con rifampicina disminuye sustancialmente las concentraciones del inhibidor de la proteasa. En el caso de APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir, se espera que el uso concomitante con rifampicina lleve a niveles subóptimos de tipranavir, lo cual puede llevar a una pérdida de respuesta virológica y a una posible resistencia a tipranavir. El uso concomitante de APTIVUS y rifampicina está por lo tanto

10 contraindicado (ver apartado 4.3). Deben considerarse agentes antimicobacterianos alternativos tales como rifabutina.

Rifabutina: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incrementa las concentraciones plasmáticas de rifabutina hasta 3 veces y las de su metabolito activo hasta 20 veces. Rifabutina incrementa la Cmin de tipranavir en un 16%. Se recomiendan reducciones de la dosis de rifabutina de al menos un 75% de la dosis usual de 300 mg/día (es decir, 150 mg en días alternos, o tres veces por semana). En los pacientes que reciben rifabutina con APTIVUS/ritonavir debe monitorizarse estrechamente la aparición de acontecimientos adversos asociados al tratamiento con rifabutina. Pueden ser necesarias más reducciones de la dosis.

Hipérico (Hypericum perforatum): El uso concomitante con preparados a base de plantas medicinales que contengan hipérico (Hypericum perforatum) puede reducir los niveles plasmáticos de tipranavir. Esto es debido a que el hipérico induce las enzimas que metabolizan fármacos. Los preparados a base de plantas medicinales que contienen hipérico no deben utilizarse concomitantemente con APTIVUS. Si un paciente ya está tomando hipérico, debe interrumpirse la toma de hipérico, comprobar los niveles de virus y, si es posible, los niveles de tipranavir. Los niveles de tipranavir pueden incrementar al interrumpir el hipérico, por lo que puede ser necesario ajustar la dosis de APTIVUS. El efecto inductor del hipérico puede persistir durante al menos 2 semanas después de la interrupción del tratamiento (ver apartado 4.3).

Inhibidores de la isoenzima CYP: Claritromicina: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incrementa el AUC y la Cmin de claritromicina en un 19% y 68% respectivamente y disminuye el AUC del metabolito activo 14- hidroxi en más de un 95%. Mientras que los cambios en los parámetros de claritromicina no se consideran clínicamente relevantes, debe considerarse la reducción en el AUC del metabolito 14-OH en el tratamiento de infecciones causadas por Haemophilus influenzae en las cuales el metabolito 14- OH es el más activo. Claritromicina incrementa la Cmin de tipranavir en más del 100%. Este gran incremento en la Cmin puede ser clínicamente relevante. En los pacientes que utilizan claritromicina a dosis superiores a 500 mg dos veces al día deben monitorizarse especialmente los signos de toxicidad. En los pacientes con insuficiencia renal deben considerarse los siguientes ajustes de dosis: en pacientes con CLCR de 30 a 60 ml/min debe reducirse la dosis de claritromicina en un 50%. En pacientes con CLCR <30 ml/min debe disminuirse la dosis de claritromicina en un 75%. En pacientes con la función renal normal no es necesario ajustar la dosis.

Otros agentes: La coadministración de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con principios activos con el aclaramiento muy dependiente de CYP3A y para los que las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con acontecimientos graves y/o con amenaza para la vida, está contraindicada. Estos principios activos incluyen a antiarrítmicos (amiodarona, bepridil, quinidina), antihistamínicos (astemizol, terfenadina), derivados ergóticos (dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina, metilergometrina), agentes que actúan sobre la motilidad gastrointestinal (cisaprida), neurolépticos (pimozida, sertindol) y sedantes/hipnóticos (triazolam) (ver apartado 4.3).

Además, la coadministración de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con fármacos con el aclaramiento muy dependiente de CYP2D6, como los antiarrítmicos flecainida, propafenona y metoprolol administrado en insuficiencia cardiaca, está contraindicada (ver apartado 4.3).

No se recomiendan algunos antiinfecciosos (halofantrina, lumefantrina), así como agentes varios (tolterodina) (ver apartado 4.4).

Anticonceptivos orales/estrógenos: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, disminuye el AUC y la Cmax de etinilestradiol en un 50%, pero no altera significativamente el comportamiento farmacocinético de noretisterona. No se recomienda la administración concomitante con APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir. Cuando se coadministran anticonceptivos orales basados en estrógenos con APTIVUS y dosis bajas de ritonavir deben utilizarse medidas anticonceptivas alternativas o adicionales. En las

11 pacientes que utilicen estrógenos como tratamiento hormonal sustitutivo deben monitorizarse clínicamente los signos de deficiencia de estrógenos (ver apartado 4.4 y sección 4.6).

Inhibidores de la fosfodiesterasa 5 (PDE5): Sildenafilo y vardenafilo: Debe procederse con especial precaución cuando se prescriban los inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE5) sildenafilo o vardenafilo a pacientes que reciben APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir. Se espera que la coadministración de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con inhibidores de la PDE5 incremente sustancialmente las concentraciones de la PDE5 y lleve a un incremento de los acontecimientos adversos asociados al inhibidor de la PDE5, incluyendo hipotensión, cambios en la visión y priapismo. Tadalafilo: En un estudio farmacocinético realizado en voluntarios varones sanos, la administración conjunta de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con dosis únicas de tadalafilo aumentó la exposición a tadalafilo (AUC aumentado en 2,3 veces) con la primera dosis y no modificó la exposición a tadalafilo en el estado estacionario. Por lo tanto, se recomienda la administración de tadalafilo como mínimo 7 días después de la administración de APTIVUS/ritonavir.

Analgésicos narcóticos (Metadona/Meperidina): Se demostró que la coadministración de APTIVUS y dosis bajas de ritonavir con metadona en dosis única disminuye los parámetros farmacocinéticos de metadona (ratio AUC0-24h de 0,47 con 90% IC [0,44; 0,51] y ratio Cmax de 0,45 con 90% IC [0,41; 0,49]), en un ensayo realizado en sujetos sanos en ayunas. Por tanto, en estos casos, debe monitorizarse en los pacientes la aparición del síndrome de abstinencia de opiáceos. Puede ser necesario un incremento de la dosis de metadona. Se espera que APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, disminuya las concentraciones de meperidina e incremente las concentraciones del metabolito normeperidina. No se recomienda el incremento de la dosis ni el uso a largo plazo de meperidina con APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir debido al incremento de las concentraciones del metabolito normeperidina, el cual tiene tanto actividad analgésica como actividad estimulante del SNC (p.ej. convulsiones).

Inmunosupressores (ciclosporina, tacrolimus, sirolimus): No pueden predecirse las concentraciones de ciclosporina, tacrolimus o sirolimus cuando se coadministran con APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir, debido a un efecto contradictorio de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, en CYP 3A y Pgp. Se recomienda una monitorización más frecuente de la concentración de estos medicamentos hasta que se estabilicen los niveles sanguíneos.

Warfarina y otros anticoagulantes orales: La administración conjunta de APTIVUS con dosis bajas de ritonavir y warfarina puede alterar el metabolismo de S-warfarina (inicialmente se observó inhibición y tras 10 días un efecto inductor neto). Por lo tanto, APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir puede asociarse a cambios en los valores INR (International Normalised Ratio) y puede afectar la anticoagulación (efecto trombogénico) o incrementar el riesgo de hemorragias. Se recomienda monitorización clínica y biológica (determinación de INR) estrecha cuando se asocien estos medicamentos.

Antiácidos: Cuando APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, fue coadministrado con 20 ml de un antiácido líquido con base de aluminio y magnesio, el AUC12h, la Cmax y la Cmin de tipranavir se redujeron en un 25-29%. Las administraciones de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, y antiácidos deben estar separadas por un intervalo de tiempo de al menos dos horas.

Inhibidores de la bomba de protones: Omeprazol: En ensayos clínicos farmacocinéticos con tipranavir/ritonavir en combinación con omeprazol (40 mg al día) no se observaron cambios clínicos importantes en las concentraciones plasmáticas de tipranavir/ritonavir y por lo tanto no se requiere ajuste de la dosis de tipranavir/ritonavir. En el estado estacionario de tipranavir/ritonavir se observaron disminuciones de la AUC y de la Cmax de omeprazol en un 71% y 73% respectivamente. Se observaron efectos similares con el enantiómero S, esomeprazol. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de tipranavir/ritonavir con omeprazol ni con esomeprazol (ver apartado 4.4). Si esta asociación fuera imprescindible, debe considerarse el ajuste ascendente de la dosis de omeprazol o esomeprazol en base

12 a la respuesta clínica al tratamiento. No hay datos disponibles que indiquen que los ajustes de las dosis de omeprazol o esomeprazol compensen la interacción farmacocinética observada. Las dosis máximas recomendadas de omeprazol o esomeprazol pueden consultarse en las fichas técnicas correspondientes.

Antagonistas de los receptores H2: No se dispone de datos sobre la combinación entre antagonistas de los receptores H2 y tipranavir y dosis bajas de ritonavir. No se prevé que el aumento del pH gástrico que puede producirse a consecuencia del tratamiento con antagonistas de los receptores H2 afecte a las concentraciones plasmáticas de tipranavir. Debe procederse con precaución cuando estos fármacos se combinan con tipranavir y dosis bajas de ritonavir.

Teofilina: En base a los datos del ensayo con combinaciones de medicamentos en el que el AUC de cafeína (sustrato de CYP1A2) disminuyó en un 43%, se espera que APTIVUS/ritonavir, disminuya las concentraciones de teofilina. Las concentraciones plasmáticas de teofilina deben monitorizarse durante las dos primeras semanas de administración conjunta con APTIVUS/ritonavir y la dosis de teofilina debe incrementarse según se requiera.

Desipramina: Se espera que APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, incremente las concentraciones de desipramina. Se recomienda reducir la dosis y monitorizar la concentración de desipramina.

Midazolam: El uso concomitante de APTIVUS/ritonavir y midazolam vía oral está contraindicado (ver apartado 4.3). Ritonavir es un inhibidor potente de CYP3A4 y por lo tanto afectará a los fármacos que se metabolicen por este enzima. Al administrarse conjuntamente con APTIVUS/ritonavir en estado estacionario, las concentraciones de midazolam administrado en dosis única y vía intravenosa aumentaron en 2,8 veces (AUC0-24h) y las concentraciones de midazolam administrado vía oral aumentaron en 10 veces. Si APTIVUS/ritonavir se administra con midazolam vía parenteral, debe realizarse una estrecha monitorización de la depresión respiratoria y/o sedación prolongada, y debe considerarse el reajuste de la dosis.

Digoxina: APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, puede duplicar la exposición a digoxina administrada vía oral en una primera dosis, mientras que el efecto neto en el estado estacionario consiste más bien en una ligera disminución de la exposición a digoxina. Se recomienda la monitorización de las concentraciones séricas de digoxina hasta conseguir el estado de equilibrio.

Trazodona: En un estudio de farmacocinética realizado en voluntarios sanos, el uso concomitante de dosis bajas de ritonavir (200 mg dos veces al día) con una dosis única de trazodona produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de trazodona (el AUC aumentó en 2,4 veces). En este estudio se han observado reacciones adversas tales como náuseas, mareos, hipotensión y síncope tras la administración conjunta de trazodona y ritonavir. Sin embargo, se desconoce si la combinación tipranavir/ritonavir puede causar un mayor aumento de la exposición a trazodona. La combinación debe utilizarse con precaución y debe considerarse el uso de una menor dosis de trazodona.

Loperamida: Un estudio de interacción farmacodinámica en voluntarios sanos demostró que la administración de loperamida y APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, no produce ningún cambio clínicamente relevante en la respuesta respiratoria al dióxido de carbono. El análisis farmacocinético mostró que el AUC y la Cmax de loperamida estaban reducidos en un 51% y 61% respectivamente y la Cmin de tipranavir un 26%. Se desconoce la relevancia clínica de estos cambios.

Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): En un ensayo clínico en el que cápsulas con 100 mg de ritonavir dos veces al día se coadministraron con 50 microgramos de propionato de fluticasona por vía intranasal (4 veces al día) durante 7 días a sujetos sanos, los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona incrementaron significativamente, mientras que los niveles intrínsecos de cortisol disminuyeron en aproximadamente un 86% (intervalo de confianza 90% de 82-89%). Pueden esperarse efectos mayores cuando se inhala propionato de fluticasona. En pacientes que recibían ritonavir y propionato de fluticasona inhalado o administrado por vía intranasal se han notificado casos de efectos corticosteroides sistémicos incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal; esto

13 también podría presentarse con otros corticosteroides metabolizados vía P450 3A, p.ej. budesonida. En consecuencia, no se recomienda la administración concomitante de tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, y estos glucocorticoides a menos que el beneficio potencial del tratamiento supere el riesgo de los efectos corticosteroides sistémicos (ver apartado 4.4). Debe considerarse una reducción de la dosis del glucocorticoide con monitorización estrecha de los efectos locales y sistémicos o un cambio a un glucocorticoide que no sea sustrato de CYP3A4 (p.ej. beclometasona). Además, en caso de retirar los glucocorticoides debe haberse realizado una reducción de la dosis progresiva durante un periodo largo. Todavía se desconocen los efectos de la alta exposición sistémica a fluticasona en los niveles plasmáticos de ritonavir.

4.6 Embarazo y lactancia

No existen datos suficientes sobre la utilización de APTIVUS en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Sólo debe utilizarse tipranavir durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

APTIVUS interacciona negativamente con anticonceptivos orales. Por tanto, durante el tratamiento debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo, eficaz y seguro.

De acuerdo con la recomendación que las madres infectadas por VIH no deben amamantar a sus hijos bajo ninguna circunstancia para evitar el riesgo de transmisión postnatal del VIH, las madres que reciban APTIVUS deben discontinuar la lactancia materna.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Los pacientes deben ser informados de que APTIVUS cápsulas blandas contiene pequeñas cantidades de alcohol (7% de etanol, es decir 100 mg por cápsula o 200 mg por dosis).

4.8 Reacciones adversas

Se ha asociado APTIVUS coadministrado con dosis bajas de ritonavir con casos de toxicidad hepática significativa. En los ensayos de fase III RESIST la frecuencia de incrementos de transaminasas se incrementó significativamente en el grupo APTIVUS/ritonavir comparado con el grupo comparador. Por tanto, en pacientes tratados con APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, es necesaria una monitorización estrecha (ver apartado 4.4).

Actualmente se dispone de datos limitados del uso de APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, en pacientes coinfectados con hepatitis B o C. Por tanto, APTIVUS debe utilizarse con precaución en pacientes coinfectados con hepatitis B o C. Sólo debe utilizarse APTIVUS en esta población de pacientes si el beneficio potencial supera el riesgo potencial e incrementando la monitorización clínica y de laboratorio.

En ensayos clínicos, incluyendo ensayos de uso compasivo, se ha estudiado tipranavir, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, como tratamiento combinado en un total de 6.308 adultos VIH positivos. De éstos, 5.219 recibieron la dosis de 500 mg/200 mg dos veces al día. 909 adultos en ensayos clínicos, incluyendo 541 en los ensayos principales de fase III RESIST-1 y RESIST-2, han sido tratados con 500 mg/200 mg dos veces al día durante al menos 48 semanas.

Las siguientes características de seguridad clínica (hepatotoxicidad, hiperlipidemia, acontecimientos hemorrágicos, exantema) se observaron en los ensayos RESIST a una mayor frecuencia entre los pacientes tratados con APTIVUS/ritonavir, comparado con el grupo de pacientes tratados con el comparador, o han sido observadas con la administración de APTIVUS/ritonavir. No se ha estudiado el significado clínico de estas observaciones.

Hepatotoxicidad: Después de hacer un seguimiento durante 48 semanas, la frecuencia de anomalías en los niveles de ALAT y/o ASAT de grado 3 ó 4 fue mayor en los pacientes tratados con APTIVUS/ritonavir, comparado con los pacientes del grupo comparador (10% y 3,4% respectivamente). Los análisis multivariables mostraron que los niveles basales de ALAT o ASAT por encima del grado 1 de DAIDS (Division of AIDS) y la coinfección con hepatitis B o C eran factores de riesgo de estos incrementos. La mayoría de pacientes pudieron continuar el tratamiento con APTIVUS/ritonavir.

Hiperlipidemia: En el grupo tratado con APTIVUS/ritonavir se presentaron incrementos de triglicéridos de grado 3 ó 4 más frecuentemente que en el grupo comparador. A las 48 semanas estas tasas fueron del 25,2% de los pacientes en el grupo tratado con APTIVUS/ritonavir y del 15,6% en el grupo comparador.

Hemorragia: El riesgo de hemorragia tendió a ser mayor en los participantes del ensayo RESIST que recibían APTIVUS/ritonavir; a las 24 semanas el riesgo relativo era de 1,98 (IC 95%=1,03, 3,80). A las 48 semanas, el riesgo relativo disminuyó a 1,27 (95% CI=0,76, 2,12).No hubo ningún patrón de acontecimientos hemorrágicos ni ninguna diferencia en los parámetros de coagulación entre los grupos en tratamiento. El significado de este hallazgo se está estudiando.

Se han descrito hemorragias intracraneales (HICs) fatales y no fatales en pacientes que recibían APTIVUS, muchos de los cuales presentaban otras situaciones clínicas o estaban recibiendo medicamentos concomitantes que puede haber provocado o contribuido a estos acontecimientos. Sin embargo, en algunos casos no puede excluirse el papel de APTIVUS en relación con la aparición de HICs. No se ha observado un patrón anormal de parámetros hematológicos o de la coagulación en los pacientes en general o que precediese al desarrollo de HICs. Por lo tanto, actualmente no está indicada la medición rutinaria de los parámetros de la coagulación en el manejo de pacientes en tratamiento con APTIVUS.

Se ha observado previamente un riesgo aumentado de HICs en pacientes con enfermedad por VIH avanzada/SIDA, tales como los tratados en los ensayos clínicos con APTIVUS.

Exantema: Un estudio de interacciones en mujeres entre APTIVUS, coadministrado con dosis bajas de ritonavir, y etinilestradiol/noretisterona demostró una alta frecuencia de exantema no grave. En los ensayos RESIST el riesgo de exantema fue similar entre los grupos tratados con APTIVUS/ritonavir y comparador (16,3% vs. 12,5%, respectivamente; ver sección 4.4). Durante el programa de desarrollo clínico de APTIVUS no se han notificado casos de síndrome de Stevens-Johnson o necrolisis epidérmica tóxica.

A continuación se relacionan las reacciones adversas de cualquier intensidad (grados 1-4) notificadas en los grupos tratados con APTIVUS/ritonavir (n=749) de los ensayos clínicos de fase III clasificadas por órganos del sistema y frecuencia según las siguientes categorías:

Muy frecuentes (1/10), frecuentes ( 1/100, <1/10)

Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Cefalea.

Trastornos gastrointestinales: Muy frecuentes: diarrea, náusea. Frecuentes: vómitos, flatulencia, distensión abdominal, dolor abdominal, deposiciones blandas, dispepsia.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Frecuentes: exantema, prurito.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: hipertrigliceridemia, hiperlipidemia, anorexia.

15 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Frecuentes: fatiga.

A continuación se relacionan las reacciones adversas clínicamente significativas de intensidad de moderada a grave que se presentan en menos del 1% (<1/100) de los pacientes adultos tratados con la dosis de 500 mg/200 mg de tipranavir/ritonavir (n=1397) en todos los ensayos de fase II y III clasificadas por órganos del sistema y frecuencia según las siguientes categorías:

Poco frecuentes (1/1.000, <1/100), raros (1/10.000, < 1/1.000)

Exploraciones complementarias: Poco frecuentes: incremento de enzimas hepáticas (ALAT, ASAT), incremento de lipasa, anomalía en las pruebas de la función hepática (ALAT, ASAT), disminución de peso.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Poco frecuentes: anemia, neutropenia, trombocitopenia.

Trastornos del sistema nervioso: Poco frecuentes: mareo, neuropatía periférica, somnolencia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Poco frecuentes: disnea.

Trastornos gastrointestinales: Poco frecuentes: reflujo gastroesofágico, pancreatitis.

Trastornos renales y urinarios: Poco frecuentes: insuficiencia renal.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: exantema, lipoatrofia, lipodistrofia adquirida, lipohipertrofia.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Poco frecuentes: calambres musculares, mialgia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Poco frecuentes: disminución del apetito, diabetes mellitus, hiperamilasemia, hipercolesterolemia. Raros: deshidratación, emaciación facial, hiperglucemia

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Poco frecuentes: síndrome pseudogripal, malestar, pirexia.

Trastornos del sistema inmunológico: Poco frecuentes: hipersensibilidad.

Trastornos hepatobiliares: Poco frecuentes: hepatitis citolítica, esteatosis hepática, hepatitis, hepatitis tóxica Raros: insuficiencia hepática (incluyendo desenlace mortal), hiperbilirrubinemia.

Trastornos psiquiátricos: Poco frecuentes: insomnio, trastorno del sueño.

Anomalías en las pruebas de laboratorio

Las frecuencias de las anomalías en las pruebas de laboratorio clínicamente marcadas (grados 3 ó 4) notificadas en al menos un 2% de los pacientes en los grupos tratados con APTIVUS/ritonavir en los

16 ensayos clínicos de fase III (RESIST-1 y RESIST-2) tras 48 semanas fueron incremento de ASAT (6,1%), incremento de ALAT (9,7%), incremento de amilasa (6,0%), incremento de colesterol (4,2%), incremento de triglicéridos (24,9%) y disminución del recuento de glóbulos blancos (5,7%).

En algunos pacientes el tratamiento antirretroviral combinado, incluyendo los regímenes que contienen un inhibidor de la proteasa, está asociado con la redistribución de la grasa corporal, incluyendo pérdida de grasa subcutánea periférica, incremento de grasa intraabdominal, hipertrofia de la mama y acumulación de grasa en la zona dorsocervical (joroba de búfalo). Los inhibidores de la proteasa también están asociados con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina e hiperglucemia.

Con los inhibidores de la proteasa, particularmente en asociación con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos, se han notificado incrementos de creatina fosfoquinasa, mialgia, miositis y, raramente, rabdomiólisis.

Al inicio del tratamiento antirretroviral combinado en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver apartado 4.4). En los ensayos RESIST se observó la reactivación de infecciones por el virus del herpes simple e infecciones por el virus del herpes zoster.

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado 4.4).

4.9 Sobredosis

No se conoce ningún antídoto para la sobredosis de APTIVUS. El tratamiento de la sobredosis debe consistir en medidas de soporte generales, incluyendo monitorización de los signos vitales y observación del estado clínico del paciente. En caso necesario, puede conseguirse la eliminación de tipranavir no absorbido por emesis o lavado gástrico. También puede utilizarse la administración de carbón activo para ayudar a eliminar el fármaco no absorbido. Puesto que tipranavir se une en gran medida a las proteínas, es poco probable que la diálisis sea beneficiosa en la eliminación de este fármaco.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: inhibidor de la proteasa, código ATC: J05A E09

Mecanismo de acción: El virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-1) codifica una aspartil proteasa que es esencial para la división y la maduración de los precursores proteínicos virales. Tipranavir es un inhibidor no peptídico de la proteasa de VIH-1 que inhibe la reproducción del virus evitando la maduración de las partículas virales.

Actividad antiviral in vitro: Tipranavir inhibe la reproducción de cepas de laboratorio del VIH-1 y de cepas clínicas en modelos agudos de infección de células T, con concentraciones eficaces 50% y 90% (EC50 y EC90) variando de 0,03 a 0,07 µM (18-42 ng/ml) y de 0,07 a 0,18 µM (42-108 ng/ml), respectivamente. Tipranavir muestra actividad antiviral in vitro frente a un amplio grupo de cepas del grupo M subtipo no B de VIH-1 (A, C, D, F, G, H, CRF01 AE, CRF02 AG, CRF12 BF). Las cepas del grupo O y de VIH-2 han reducido su sensibilidad in vitro a tipranavir, presentando valores de EC50 que varían entre 0,164-1 µM y 0,233-0,522 µM, respectivamente. Los estudios de unión a proteínas han mostrado que la actividad antiviral de tipranavir disminuye 3,75 veces de media en condiciones en presencia de suero humano.

Resistencia: El desarrollo in vitro de resistencia a tipranavir es lento y complejo. En un experimento de resistencia in vitro particular, se seleccionó una cepa de VIH-1 que era 87 veces resistente a tipranavir tras 9 meses y que contenía 10 mutaciones en la proteasa: L10F, I13V, V32I, L33F, M36I, K45I, I54V/T, A71V, V82L, I84V así como una mutación en el punto de división de la poliproteína gag CA/P2. Experimentos genéticos inversos mostraron que era necesaria la presencia de 6 mutaciones en la proteasa (I13V, V32I, L33F, K45I, V82L, I84V) para conferir una resistencia a tipranavir superior a 10 veces, mientras que el genotipo completo con 10 mutaciones confirió una resistencia a tipranavir de 69 veces. In vitro, hay una correlación inversa entre el grado de resistencia a tipranavir y la capacidad de los virus de reproducirse. Virus recombinantes que muestran una resistencia a tipranavir 3 veces crecen a una velocidad menor del 1% en comparación con la velocidad detectada en VIH-1 del tipo salvaje en las mismas condiciones. Los virus resistentes a tipranavir que surgen in vitro a partir de VIH-1 del tipo salvaje muestran una disminución en la susceptibilidad a los inhibidores de la proteasa amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir y ritonavir, pero permanecen sensibles a saquinavir.

A través de una serie de análisis de regresión escalonada múltiple de los genotipos basales y durante el tratamiento de todos los ensayos clínicos, se han asociado 16 aminoácidos con una susceptibilidad a tipranavir reducida y/o respuesta de carga viral a las 48 semanas reducida: 10V, 13V, 20M/R/V, 33F, 35G, 36I, 43T, 46L, 47V, 54A/M/V, 58E, 69K, 74P, 82L/T, 83D y 84V. Las cepas clínicas que mostraron un descenso 10 veces en la susceptibilidad a tipranavir contenían ocho o más mutaciones asociadas a tipranavir. Los genotipos durante el tratamiento de 276 pacientes en ensayos clínicos de fase II y III han demostrado que las mutaciones surgidas predominantemente con el tratamiento con APTIVUS son L33F/I/V, V82T/L y I84V. Normalmente es necesaria la asociación de estas tres mutaciones para reducir la susceptibilidad. Las mutaciones en la posición 82 se producen a través de dos vías: una es la selección de 82T a partir de la mutación preexistente en 82A y la otra es la selección de 82L a partir del tipo salvaje 82V.

Resistencia cruzada: Tipranavir mantiene una actividad antiviral significativa (resistencia <4 veces) frente a la mayoría de cepas clínicas de VIH-1 que después del tratamiento muestran una disminución de la susceptibilidad a los inhibidores de la proteasa actualmente autorizados: amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, ritonavir, nelfinavir y saquinavir. La resistencia a tipranavir mayor de 10 veces es poco frecuente (<2,5% de las cepas analizadas) en virus obtenidos de pacientes ampliamente pretratados, los cuales han recibido múltiples inhibidores de la proteasa peptídicos.

Datos farmacodinámicos clínicos: Los siguientes datos clínicos se derivan de los análisis de datos a las 48 semanas de ensayos en curso (RESIST-1 y RESIST-2) que determinan los efectos en los niveles plasmáticos de RNA de VIH y en los recuentos de células CD4. RESIST-1 y RESIST-2 son ensayos en curso, aleatorizados, abiertos y multicéntricos en pacientes VIH positivos previamente tratados con tres clases de fármacos, que evalúan el



Prospectos de medicamentos.