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ANGELIQ 1 / 2 mg comprimidos recubiertos con película , 84 comprimidos








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: ESTRADIOL
Codigo Nacional: 714592
Codigo Registro: 65583
Nombre de presentacion: ANGELIQ 1 / 2 mg comprimidos recubiertos con película , 84 comprimidos
Laboratorio: QUÍMICA FARMACÉUTICA BAYER, S.L.
Fecha de autorizacion: 2003-09-11
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2003-09-11

Prospecto

Toda la información del medicamento

Angeliq 1 / 2 mg comprimidos recubiertos con película.

Cada comprimido recubierto con película contiene: 1 mg de estradiol (como estradiol hemihidrato), y 2 mg de drospirenona.

Para la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Comprimido recubierto con película.

Comprimido redondo, rojo claro, con caras convexas, con las letras DL grabadas en una de las caras, dentro de un hexágono regular.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Terapia hormonal sustitutiva para los síntomas de déficit de estrógenos en mujeres postmenopáusicas desde hace más de un año. Prevención de osteoporosis en mujeres postmenopáusica con riesgo elevado de futuras fracturas, que no toleran o en las que están contraindicadas otras alternativas terapéuticas autorizadas para la prevención de osteoporosis.

(Véase también el apartado 4.4)

La experiencia con el tratamiento de mujeres mayores de 65 años de edad es limitada.

4.2 Posología y forma de administración Las mujeres que no reciben terapia hormonal sustitutiva (THS), o las que cambian a partir de otro producto de combinación en régimen de administración continuo, pueden empezar el tratamiento en cualquier momento. Las mujeres que cambian a partir de un régimen de THS combinada, secuencial o cíclica, deben empezar el tratamiento al día siguiente de finalizar el régimen anterior.

· Posología

Se toma un comprimido una vez al día. Cada envase blíster es para 28 días de tratamiento.

· Administración

Los comprimidos deben tomarse sin masticar, con algo de líquido. La toma de alimentos no influye en la administración de Angeliq 1 / 2 mg. El tratamiento es continuo, lo que significa que se debe continuar con el siguiente envase sin interrupción. Es preferible tomar los comprimidos a la misma hora todos los días. Si se olvida la toma de un comprimido, éste debe tomarse lo antes posible. Si pasan más de 24 horas, no es necesario tomar un comprimido adicional. Si se olvidan varios comprimidos, puede producirse una hemorragia vaginal.

Para el tratamiento de los síntomas postmenopáusicos, se debe usar la menor dosis eficaz.

Tanto para el comienzo como para la continuación del tratamiento de los síntomas climatéricos deberá utilizarse la dosis mínima eficaz durante el tiempo de tratamiento lo más corto posible (véase también el apartado 4.4).

4.3 Contraindicaciones

· Hemorragia genital sin diagnosticar

· Antecedentes de cáncer de mama conocido o sospechado

· Tumores malignos dependientes de estrógenos conocidos o sospechados (p. ej., cáncer de endometrio)

· Hiperplasia de endometrio no tratada

· Tromboembolismo venoso idiopático previo o actual (trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar)

· Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente (p. ej., angina, infarto de miocardio)

· Enfermedad hepática aguda, o antecedentes de enfermedad hepática mientras las pruebas de función hepática no hayan retornado a la normalidad

· Porfiria

· Insuficiencia renal grave o fallo renal agudo

· Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los excipientes

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Para el tratamiento de los síntomas climatéricos, la THS solo debe de iniciarse cuando los síntomas afectan negativamente la calidad de vida de la mujer. En todos los casos, debe de realizarse, al menos anualmente, una valoración cuidadosa de los riesgos y beneficios y la THS solamente debe de mantenerse mientras los beneficios superen los riesgos.

Exploración médica y seguimiento

Antes de iniciar o de reinstaurar la THS, se debe realizar una historia médica personal y familiar completa. Esta historia y las contraindicaciones y precauciones de empleo deben guiar la exploración física (que incluirá la pelvis y las mamas). Durante el tratamiento, se recomienda realizar controles periódicos, con una frecuencia y naturaleza adaptadas a cada mujer. Debe indicarse a las mujeres qué cambios de las mamas han de notificar a su médico o enfermera. Se realizarán las pruebas pertinentes, incluida la mamografía, según las prácticas de detección aceptadas en la actualidad, adaptadas a las necesidades clínicas de cada paciente.

Trastornos que requieren supervisión

Deberá vigilarse estrechamente a la paciente si está presente, se ha producido previamente y/o ha empeorado durante un embarazo o un tratamiento hormonal previo, cualquiera de los trastornos que se indican seguidamente. Debe tenerse en cuenta que estas condiciones pueden recidivar o agravarse durante el tratamiento con Angeliq 1 / 2 mg, en concreto: · Leiomioma (mioma uterino) o endometriosis

· Antecedentes o presencia de factores de riesgo tromboembólicos (véase más adelante)

· Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, p. ej., familiares de primer grado con cáncer de mama

· Hipertensión

· Trastornos hepáticos (p. ej., adenoma hepático) · Diabetes mellitus con o sin afectación vascular · Colelitiasis · Migraña o cefalea (intensa). · Lupus eritematoso sistémico · Antecedentes de hiperplasia endometrial (véase más adelante) · Epilepsia · Asma · Otosclerosis Razones para la suspensión inmediata del tratamiento: Deberá suspenderse el tratamiento si se descubre alguna contraindicación y en cualquiera de las siguientes situaciones: · Ictericia o deterioro de la función hepática · Aumento significativo de la presión arterial · Nuevo inicio de cefalea de tipo migrañoso · Embarazo

Hiperplasia endometrial

El riesgo de hiperplasia y de cáncer de endometrio se incrementa en mujeres que reciben estrógenos solos durante periodos prolongados (véase el apartado 4.8). La adición de un progestágeno durante al menos 12 días por ciclo en mujeres no histerectomizadas, reduce de manera importante este riesgo.

Puede aparecer hemorragia por disrupción o manchado durante los primeros meses de tratamiento. Si la hemorragia por disrupción o el manchado aparecen tras llevar un tiempo en tratamiento, o continúan después de interrumpir el mismo, debe estudiarse la razón, lo que puede conllevar la realización de una biopsia de endometrio para excluir una lesión endometrial maligna.

Cáncer de mama Un ensayo clínico randomizado y controlado con placebo, el estudio Women's Health Initiative (WHI), y otros estudios epidemiológicos, incluyendo el estudio Million Women (MWS), han revelado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman estrógenos, estrógenos combinados con progestágenos o tibolona como THS durante varios años (véase el apartado 4.8). Para todos los productos de THS, el incremento del riesgo comienza a ser aparente en los primeros años de uso y aumenta con la duración del tratamiento, retornando a los valores basales después de algunos años (como mucho cinco) de suspender el mismo.

En el MWS el riesgo relativo de cáncer de mama con estrógenos equinos conjugados (EEC) o estradiol (E2) resultó mayor cuando se combinaron con un progestágeno, ya sea de forma continua o secuencial, siendo esto independiente del tipo de progestágeno. Los datos no indicaron un riesgo diferente entre distintas vías de administración.

En el estudio WHI, la administración en forma continua de estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (EEC + MPA) se asoció con tumores de mama de tamaño ligeramente mayor y también con una mayor frecuencia de metástasis en nódulos linfáticos comparado con el placebo.

La THS, especialmente el tratamiento con estrógenos y progestágenos combinados, incrementa la densidad de las imágenes de las mamografías, lo que puede dificultar la detección del cáncer de mama.

Tromboembolismo venoso

La THS se asocia a un riesgo relativo mayor de desarrollar tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar. En un ensayo clínico randomizado y controlado y en estudios epidemiológicos se observó un riesgo dos a tres veces mayor en las usuarias de THS que en las no usuarias. Se estima que el número de casos de TEV que ocurrirá durante un periodo de más de 5 años, en no usuarias de THS, es de aproximadamente 3 por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años, y de 8 por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 60 y 69 años. Se estima que en mujeres sanas usuarias de THS durante 5 años, el número de casos adicionales de TEV durante un periodo de más de 5 años será de entre 2 y 6 (mejor estimación = 4) por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años y entre 5 y 15 (mejor estimación = 9) por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 60 y 69 años. La aparición de uno de estos eventos es más probable en el primer año de THS que después.

Los factores de riesgo generalmente reconocidos de TEV incluyen la historia personal o familiar, la obesidad grave (IMC >30 kg/m2) y el lupus eritematoso sistémico. No existe consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el TEV.

Los pacientes con antecedentes de TEV o estados trombofílicos conocidos tienen un riesgo elevado de TEV. La THS puede incrementar este riesgo. Debe estudiarse la presencia de antecedentes familiares importantes o personales de tromboembolismo o de abortos espontáneos recidivantes para excluir una predisposición trombofílica. Hasta que se realice una evaluación completa de los factores trombofílicos o se haya iniciado el tratamiento anticoagulante, debe considerarse contraindicado el uso de la THS en estas pacientes. Es necesario considerar cuidadosamente la relación riesgo/beneficio del uso de THS en las mujeres que ya reciben tratamiento anticoagulante.

El riesgo de TEV puede aumentar transitoriamente con la inmovilización prolongada, los traumatismos importantes o la cirugía mayor. Como en todos los pacientes postoperatorios, debe prestarse la máxima atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV después de la cirugía. Cuando sea probable que después de una intervención quirúrgica programada deba disponerse de un periodo de inmovilización prolongada, especialmente cirugía abdominal u ortopédica de las extremidades inferiores, debe considerarse la interrupción temporal de la THS de 4 a 6 semanas antes, si es posible. El tratamiento no debe reiniciarse hasta que la mujer haya recuperado la movilidad completa.

Si el TEV aparece después del inicio del tratamiento, debe interrumpirse el fármaco. Se debe informar a los pacientes para que se pongan en contacto con su médico inmediatamente si detectan un posible síntoma tromboembólico (p. ej., hinchazón dolorosa de una pierna, dolor repentino en el pecho, disnea).

Enfermedad coronaria (EC)

Los datos de ensayos clínicos controlados randomizados no muestran beneficio cardiovascular con el tratamiento continuo combinado con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Dos ensayos clínicos a gran escala (WHI y HERS: Heart and Estrogen/progestin replacement Study) han demostrado un posible aumento de riesgo de morbilidad cardiovascular en el primer año de uso y ningún beneficio global. Para otros productos de THS existen solamente datos limitados procedentes de ensayos controlados randomizados que evalúen los efectos sobre la morbilidad o mortalidad cardiovascular. Por lo tanto, se desconoce si estos hallazgos se extienden también a otros compuestos de THS.

Enfermedad cerebrovascular (ECV) En un ensayo clínico amplio randomizado (ensayo- WHI), se observó, como resultado secundario, un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular de tipo isquémico en mujeres sanas durante el tratamiento con regímenes continuos combinados de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (MPA). Para mujeres no usuarias de THS, se estima que el número de casos de accidente cerebrovascular que pueden aparecer durante un periodo de más de 5 años es de casi 3 por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 50-59 años y de 11 por 1000 mujeres de edades comprendidas entre 60-69 años. Se estima que para las mujeres usuarias de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona durante 5 años, el número adicional de casos será de entre 0 y 3 (mejor estimación = 1) por 1000 usuarias de edades entre 50-59 años y entre 1 y 9 (mejor estimación = 4) por 1000 usuarias de edades comprendidas entre 60-69 años. Se desconoce si el incremento del riesgo se extiende también a otros compuestos de THS. Cáncer de ovario El uso durante largos periodos de tiempo (al menos 5-10 años), de compuestos para THS que contienen solamente estrógenos, en mujeres histerectomizadas se ha asociado con un aumento del riesgo de cáncer de ovario en algunos estudios epidemiológicos. No está claro si el uso durante largos periodos de tiempo de compuestos combinados para THS confiere un riesgo diferente del observado para compuestos con estrógenos solamente. Otros trastornos Los estrógenos pueden producir retención de líquidos, por lo que debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con disfunción cardíaca o renal. Las mujeres con hipertrigliceridemia preexistente deben ser vigiladas estrechamente durante la terapia hormonal estrogénica o sustitutiva, ya que se han notificado casos excepcionales de aumentos significativos de los triglicéridos en plasma que dieron lugar a pancreatitis por dicha causa en pacientes tratadas con estrógenos. Los estrógenos aumentan los niveles de la globulina tiroidea (TBG), produciendo un incremento de los niveles totales de hormona tiroidea circulante, medido por el yodo unido a proteínas (PBI), los niveles de T4 (cromatografía por columna o radioinmunoensayo) o los niveles de T3 (radioinmunoensayo). La recaptación de T3 mediante resina está disminuida, reflejando la elevación de la TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no se alteran. Otras proteínas de unión pueden estar elevadas en suero, tales como: la globulina de unión a corticoides (GBC), o la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), conduciendo a un incremento de los corticosteroides circulantes y de los esteroides sexuales, respectivamente. No se observan cambios en las concentraciones de hormona libre o biológicamente activa. Otras proteínas plasmáticas pueden estar aumentadas (sustrato renina/angiotensinógeno, alfa-1 antitripsina y ceruloplasmina).

No existen datos concluyentes de mejora de la función cognitiva. Existen datos del ensayo WHI que muestran un incremento del riesgo de probable demencia en mujeres que comienzan el tratamiento continuo combinado con estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona después de los 65 años. Se desconoce si estos hallazgos son aplicables a mujeres postmenopáusicas más jóvenes o a otros productos utilizados como THS.

El componente progestagénico de Angeliq 1 / 2 mg es un antagonista de la aldosterona que presenta unas débiles propiedades ahorradoras de potasio. En la mayoría de los casos, no es de esperar un incremento en los niveles séricos de potasio. Sin embargo, en un estudio clínico en algunos pacientes con insuficiencia renal leve o moderada que utilizaron concomitantemente fármacos ahorradores de potasio; tales como inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina), antagonistas del receptor de angiotensina II o AINEs (antiinflamatorios no esteroídicos); los niveles séricos de potasio aumentaron ligeramente, aunque no de forma significativa, durante la toma de drospirenona. Por lo tanto, se recomienda monitorizar el potasio sérico durante el primer ciclo de tratamiento en pacientes que presenten insuficiencia renal y niveles séricos de potasio previos al tratamiento en la zona alta de los valores de referencia, particularmente durante el uso concomitante de medicamentos que aumenten el potasio (ver también sección 4.5).

Las mujeres con presión arterial elevada pueden experimentar una disminución de la presión arterial durante el tratamiento con Angeliq debido a la actividad antagonista de la aldosterona de drospirenona (ver apartado 5.1). Angeliq no debe usarse para el tratamiento de la hipertensión. Las mujeres con hipertensión deben ser tratadas según las guías clínicas de hipertensión.

Puede producirse ocasionalmente cloasma, sobre todo en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras tomen THS.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

· Efectos de con otros medicamentos sobre Angeliq 1 / 2 mg

El metabolismo de los estrógenos [y el de los progestágenos] puede estar aumentado con el uso simultáneo de sustancias inductoras de las enzimas metabolizadoras de fármacos, en concreto las enzimas del citocromo P450, como los anticonvulsivantes (p. ej., fenobarbital, fenitoína, carbamacepina) y antiinfecciosos (p. ej. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Ritonavir y nelfinavir, a pesar de su conocida capacidad para actuar como inhibidores potentes, presentan propiedades inductoras cuando se utilizan concomitantemente con hormonas esteroideas. Las preparaciones de plantas que contienen hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden inducir en el metabolismo de los estrógenos [y el de los progestágenos].

Clínicamente, el aumento del metabolismo de estrógenos y progestágenos puede llevar a una reducción del efecto y producir cambios en el perfil de sangrado uterino.

Los metabolitos principales de la drospirenona se generan sin participación del sistema del citocromo P450. Por consiguiente, es improbable que los inhibidores de este sistema enzimático influyan en el metabolismo de la drospirenona.

· Interacción de Angeliq 1 / 2 mg con con otros medicamentos

Según los estudios sobre inhibición in vitro y los estudios sobre interacciones in vivo en mujeres voluntarias a las que se administraron dosis en estado de equilibrio de 3 mg de drospirenona al día y omeprazol, sinvastatina o midazolam como sustrato marcador, es improbable una interacción clínicamente relevante de drospirenona con el metabolismo, mediado por las enzimas del citocromo P450, de otros fármacos.

Es improbable que el uso concomitante de Angeliq y AINEs (antiinflamatorios no esteroídicos), inhibidores de la ECA (enzima convertidora de angiotensina) o antagonistas del receptor de angiotensina II aumente los niveles séricos de potasio. No obstante, el uso simultáneo de estos tres tipos de medicamentos puede producir un discreto incremento del potasio sérico, más pronunciado en mujeres diabéticas.

Las mujeres hipertensas tratadas con Angeliq 1 / 2 mg y medicamentos antihipertensivos pueden experimentar una disminución adicional de la presión arterial (ver apartado 4.4).

4.6 Embarazo y lactancia Embarazo

Angeliq 1 / 2 mg no está indicado durante el embarazo. Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Angeliq 1 / 2 mg, debe suspenderse su administración cuanto antes. No se dispone de datos clínicos sobre la exposición a drospirenona durante embarazos. En estudios en animales se constató toxicidad sobre la reproducción (véase el apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Los resultados de la mayor parte de los estudios epidemiológicos realizados hasta ahora en relación con la exposición fetal inadvertida a las combinaciones de estrógenos con otros progestágenos no han indicado un efecto teratogénico ni fetotóxico.

Lactancia

Angeliq 1 / 2 mg no está indicado durante la lactancia. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos o utilizar maquinaria.

4.8 Reacciones adversas

En la siguiente tabla se recogen las reacciones adversas según la clasificación por órganos y sistemas de MedDRA (COS MedDRA). Las frecuencias están basadas en los datos de los ensayos clínicos. Las reacciones adversas fueron recogidas en 7 ensayos clínicos fase III (n=2.424 mujeres) y consideradas, al menos, posiblemente relacionadas causalmente con Angeliq (E2 1 mg / DRSP dosis de 0,5; 1; 2; o 3 mg).

Las reacciones adversas más frecuentemente comunicadas fueron dolor mamario (> 10%) y hemorragia por disrupción o manchado durante los primeros meses de tratamiento (> 10%). Las irregularidades del sangrado habitualmente desaparecen durante el tratamiento continuado (ver apartado 5.1). La frecuencia de sangrado disminuye con la duración del tratamiento.

Clasificación por órganos y Frecuentes Poco frecuentes Raras sistemas (< 1/1.000)

Trastornos de la sangre y del Anemia sistema linfático Trastornos del metabolismo y Aumento del peso o de la nutrición Disminución del peso, Trastornos psiquiátricos Depresión, Cambios en el Trastornos del sueño, Trastornos del sistema nervioso Cefalea Parestesia, Disminución de Vértigo Trastornos oculares Trastorno ocular, Trastornos del oído y del Tinnitus laberinto Trastornos cardíacos Palpitación Trastornos vasculares Embolismo, Trombosis Trastornos respiratorios, Disnea torácicos y mediastínicos Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal, Náuseas, Trastorno gastrointestinal, Trastornos hepatobiliares Valores anómalos en las Colelitiasis Trastornos de la piel y del Trastorno de la piel, Acné, Clasificación por órganos y Frecuentes Poco frecuentes Raras sistemas (< 1/1.000)

tejido subcutáneo Alopecia, Prurito, Rash, Trastornos Mialgia musculoesqueléticos y del extremidades, Dolor de tejido conjuntivo espalda, Artralgia, Trastornos renales y urinarios Trastornos del tracto Trastornos del aparato Neoplasia benigna de Carcinoma de mama, Salpingitis, Galactorrea reproductor y de la mama mama, Aumento de Hiperplasia endometrial, Trastornos generales y Astenia, Edema localizado Edema generalizado, Dolor Escalofríos alteraciones en el lugar de torácico, Malestar, administración Aumento de la sudoración El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados

Información adicional sobre poblaciones especiales:

A continuación se recogen los efectos adversos clasificados por el investigador como, al menos, posiblemente relacionados con el tratamiento con Angeliq, que fueron recogidos en dos estudios clínicos en mujeres hipertensas.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Hipercalemia.

Trastornos cardíacos Fallo cardiaco, taquisistolia auricular, intervalo QT prolongado, cardiomegalia.

Exploraciones complementarias Aumento de la aldosterona en sangre.

Los siguientes efectos adversos han sido comunicados en asociación a los productos de THS: Eritema nodoso, eritema multiforme, cloasma y dermatitis hemorrágica.

De acuerdo con los datos procedentes de un número elevado de estudios epidemiológicos y un ensayo clínico randomizado controlado frente a placebo, el Women's Health Initiative (WHI), el

MINISTERIO riesgo global de cáncer de mama aumenta con la duración del tratamiento en usuarias actuales o recientes de THS.

Para los productos que solo contienen estrógenos, la estimación del riesgo relativo (RR) procedente del reanálisis de los datos de 51 estudios epidemiológicos (en los cuales más del 80% del uso de la THS fue con productos que contienen únicamente estrógenos) fue de 1,35 (IC 95%: 1,21-1,49), estimación similar a la obtenida en el estudio epidemiológico Million Women Study (MWS): 1.30 (IC 95%: 1,21-1,40).

Para productos de THS que contienen estrógenos y progestágenos en combinación, la información procedente de diversos estudios epidemiológicos indica un riesgo global mayor de cáncer de mama que el observado para productos solo con estrógenos.

Los datos procedentes del MWS indican que, comparado con las mujeres que nunca han utilizado la THS, el uso de la combinación estrógeno-progestágeno se asocia un riesgo mayor de cáncer de mama (RR=2,00 IC 95%: 1,88-2,12) que el uso de estrógenos en monoterapia (RR=1,30 IC 95%: 1,21- 1,40) o de tibolona (RR=1,45 IC 95%:1,25-1,68).

Los datos procedentes del ensayo WHI proporcionan un riesgo de cáncer de mama de 1,24 (IC 95%: 1,01-1,54) después de 5,6 años de uso de THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados y acetato de medroxiprogesterona) en comparación con el grupo de mujeres que recibió placebo.

El riesgo absoluto calculado a partir de los datos del MWS y del estudio WHI se presentan a continuación:

El MWS ha estimado a partir de la incidencia media conocida de cáncer de mama en países desarrollados lo siguiente:

· Para mujeres que no usan la THS, se espera que aproximadamente a 32 de cada 1000 se les diagnostique un cáncer de mama entre los 50 y 64 años de edad.

· Por cada 1000 usuarias actuales o recientes de THS, el número de casos adicionales durante este periodo serían los siguientes:

· Usuarias de productos de THS con estrógenos solos: - Entre 0 y 3 (mejor estimación 1,5) tras 5 años de uso. - Entre 3 y 7 (mejor estimación 5) tras 10 años de uso. · Usuarias de productos de THS con estrógenos y progestágenos en combinación: - Entre 5 y 7 (mejor estimación 6) tras 5 años de uso. - Entre 18 y 20 (mejor estimación 19) tras 10 años de uso.

En el ensayo WHI se ha estimado que, después de 5,6 años de seguimiento de mujeres de edad comprendida entre 50 y 79 años expuestas a la THS combinada de estrógenos y progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), 8 casos adicionales de cáncer de mama invasivo por 10.000 mujeres-año se deberían al tratamiento.

Con los datos del ensayo se ha estimado lo siguiente:

· Por cada 1000 mujeres tratadas con placebo, - en 5 años se diagnosticarían aproximadamente 16 casos de cáncer de mama invasivo. · Por cada 1000 mujeres usuarias de THS combinada de estrógenos con progestágenos (estrógenos equinos conjugados + acetato de medroxiprogesterona), el número de casos adicionales se encontraría, - entre 0 y 9 (mejor estimación 4) tras 5 años de uso.

El número de casos adicionales de cáncer de mama en mujeres que usan THS es similar para todas las mujeres que inician el tratamiento con THS, independientemente de la edad de comienzo del mismo (entre edades de 45-65 años) (véase el apartado 4.4).

Cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto, el riesgo de hiperplasia de endometrio y cáncer de endometrio aumenta con la duración del tratamiento con estrógenos solos. De acuerdo con los resultados de estudios epidemiológicos, la mejor estimación del riesgo para mujeres no usuarias de THS es que aproximadamente 5 de cada 1000 mujeres de edades comprendidas entre los 50 y 65 años serán diagnosticadas de cáncer de endometrio. Dependiendo de la duración de tratamiento y la dosis de estrógenos, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio en usuarias de estrógenos en monoterapia es de 2 a 12 veces mayor, comparado con las no usuarias. Cuando se añade un progestágeno al tratamiento con estrógenos solos se reduce de manera muy importante este incremento del riesgo.

Se ha informado de otras reacciones adversas asociadas al tratamiento con estrógenos / progestágeno:

- Neoplasias benignas y malignas dependientes de estrógenos, p. ej., cáncer de endometrio.

- El tromboembolismo venoso, como la trombosis venosa profunda de la pelvis o de las extremidades inferiores y el embolismo pulmonar, es más frecuente entre las usuarias de terapia hormonal sustitutiva que entre las no usuarias. Para más información, véanse los apartados 4.3 Contraindicaciones y 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo.

- Infarto de miocardio e ictus.

- Enfermedades de la vesícula biliar.

- Trastornos de la piel y los tejidos subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nudoso, púrpura vascular.

- Probable demencia (véase el apartado 4.4).

4.9 Sobredosis

En estudios clínicos realizados en voluntarios sanos, fueron bien toleradas dosis de hasta 100 mg de drospirenona. Según la experiencia general con los anticonceptivos orales combinados, los síntomas que pueden aparecer son náuseas, vómitos y, en chicas jóvenes y en algunas mujeres, hemorragia vaginal. No existen antídotos específicos y, por lo tanto, el tratamiento debe ser sintomático.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: Progestágenos y estrógenos, combinación, código ATC G03F A Estradiol

Angeliq 1 / 2 mg contiene 17ß-estradiol sintético, que es química y biológicamente idéntico al estradiol humano endógeno. Sustituye la falta de producción de estrógenos de las mujeres posmenopáusicas y alivia los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea que aparece después de la menopausia o la ovariectomía.

Drospirenona

Drospirenona es un progestágeno sintético. Como quiera que los estrógenos estimulan el crecimiento del endometrio, los estrógenos en monoterapia aumentan el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio. La adición de un progestágeno reduce, pero no elimina, el riesgo de hiperplasia endometrial inducido por el estrógeno en mujeres no histerectomizadas.

Drospirenona presenta actividad antagonista de la aldosterona. Por ello, se pueden observar aumentos en la eliminación de sodio y agua y disminución en la excreción de potasio.

En estudios con animales, drospirenona carece de actividad estrogénica, glucocorticoidea o antiglucocorticoidea.

Información sobre estudios clínicos:

· Alivio de los síntomas de déficit de estrógenos y de los patrones de sangrado

Se logró un alivio de los síntomas menopáusicos durante las primeras semanas de tratamiento.

Se observó amenorrea en el 73 % de las mujeres durante los meses 10 - 12 del tratamiento. Apareció hemorragia por disrupción y/o manchado en el 59 % de las mujeres durante los tres primeros meses de tratamiento, y en el 27 % durante los 10 - 12 meses de tratamiento.

· Prevención de la osteoporosis

En la menopausia, el déficit de estrógenos se asocia a un aumento del recambio óseo y a una reducción de la masa ósea. El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineral ósea depende de la dosis. Parece que la protección es eficaz mientras dura el tratamiento. Después de suspender el tratamiento con THS la pérdida de masa ósea se produce a un ritmo similar al de mujeres que no han sido tratadas.

La evidencia procedente del estudio WHI y meta-análisis de ensayos clínicos muestra que el uso actual de la THS, sola o en combinación con progestágeno (administrada predominantemente a mujeres sanas) reduce el riesgo de fracturas vertebrales, de cadera y de otras fracturas osteoporóticas. La THS también puede prevenir fracturas en mujeres con densidad mineral ósea baja y/o osteoporosis establecida, pero la evidencia para avalar esto es limitada.

Tras 2 años de tratamiento con Angeliq 1 / 2 mg, el aumento de la densidad mineral ósea (DMO) de la cadera fue del 3,96 ± 3,15 % (media ± DE) en pacientes osteopénicas y del 2,78 ± 1,89 % (media ± DE) en pacientes no osteopénicas. El porcentaje de mujeres que mantuvieron su DMO o la aumentaron en la zona de la cadera durante el tratamiento fue del 94,4 % en pacientes osteopénicas y del 96,4 % en pacientes no osteopénicas.

Angeliq 1 / 2 mg también tuvo efecto sobre la DMO de la columna lumbar. El aumento al cabo de 2 años fue del 5,61 ± 3,34 % (media ± DE) en pacientes osteopénicas y del 4,92 ± 3,02 % (media ± DE) en pacientes no osteopénicas. El porcentaje de mujeres que mantuvieron su DMO o la aumentaron en la zona de la columna lumbar durante el tratamiento fue del 100% en pacientes osteopénicas y del 96,4 % en pacientes no osteopénicas.

· Actividad antimineralcorticoide

Drospirenona (DRSP) es un antagonista de la aldosterona con propiedades que tienen como resultado una disminución de la presión arterial en mujeres hipertensas. En un ensayo clínico doble-ciego, controlado con placebo, las mujeres postmenopáusicas hipertensas tratadas con Angeliq (n=123) durante 8 semanas tuvieron una disminución significativa de los valores de presión arterial sistólica/diastólica (medición en consulta con esfingomanómetro versus línea basal -12/-9 mm Hg, corregida por efecto placebo -3/-4 mm Hg; medición ambulatoria de la presión arterial durante 24 h versus línea basal -5/-3 mm Hg, corregida por efecto placebo -3/-2 mm Hg).

Angeliq no debe usarse para el tratamiento de la hipertensión. Las mujeres con hipertensión deben ser tratadas según las guías clínicas de hipertensión.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Drospirenona

· Absorción

Tras su administración oral, drospirenona se absorbe rápida y completamente. Tras una administración única se alcanzan niveles séricos máximos de 21,9 ng/ml aproximadamente una hora después de la ingestión. Tras la administración reiterada se alcanza una concentración máxima en estado de equilibrio de 35,9 ng/ml al cabo de 10 días aproximadamente. La biodisponibilidad absoluta es del 76 al 85 %. La ingestión concomitante de alimentos no influye en la biodisponibilidad.

· Distribución

Tras su administración oral, los niveles séricos de drospirenona disminuyen en dos fases, que se caracterizan por una semivida terminal media de 35 a 39 horas aproximadamente. Drospirenona se une a la albúmina sérica y no lo hace a la globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG) ni a la globulina de unión a corticoides (CBG). Sólo el 3 al 5 % de las concentraciones totales de fármaco en suero se encuentran como esteroides libre. El volumen aparente medio de distribución de drospirenona es de aproximadamente 3,7 - 4,2 l/kg.

· Metabolismo

Drospirenona es ampliamente metabolizada tras su administración por vía oral. En plasma, los principales metabolitos son la forma ácida de la drospirenona, que se genera por la apertura del anillo de lactona, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato; los dos se forman sin la intervención del sistema P450. Ambos metabolitos son farmacológicamente inactivos. Según datos obtenidos in vitro, drospirenona es metabolizada en menor medida por la enzima 3A4 del citocromo P450. Los estudios clínicos e in vitro no indican que DRSP tenga un efecto inhibidor de las enzimas CYP tras la administración de Angeliq 1 / 2 mg.

· Eliminación

La tasa de aclaramiento metabólico de drospirenona en suero es de 1,2 ­ 1,5 ml/min/kg, mostrando una variabilidad entre sujetos del 25 % aproximadamente. Sólo se eliminan mínimas cantidades de drospirenona intacta. Los metabolitos de drospirenona se elimina por heces y orina, con una razón de eliminación de 1,2 a 1,4 aproximadamente. La semivida de eliminación de los metabolitos por orina y heces es aproximadamente de 40 horas.

· Condiciones del estado de equilibrio y linealidad

Tras la administración oral diaria de Angeliq 1 / 2 mg, las concentraciones de drospirenona alcanzaron un estado de equilibrio al cabo de 10 días aproximadamente. Los niveles séricos de drospirenona aumentaron, multiplicándose de 2 a 3, como consecuencia de la razón entre la semivida terminal y el intervalo posológico. En fase de equilibrio, los niveles séricos medios de drospirenona fueron de 14 a 36 ng/ml tras la administración de Angeliq 1 / 2 mg. La farmacocinética de drospirenona es proporcional a la dosis si ésta es de 1 a 4 mg.

Estradiol

· Absorción

Tras su administración oral, el estradiol se absorbe rápida y completamente. Durante la absorción y primer paso hepático, el estradiol sufre un intenso metabolismo, lo que reduce la biodisponibilidad absoluta del estrógeno tras su administración por vía oral al 5 % de la dosis, aproximadamente. Se alcanzaron concentraciones máximas, de aproximadamente 22 pg/ml, 6-8 horas después de una única administración oral de Angeliq 1 / 2 mg. La ingesta de alimentos no afectó a la biodisponibilidad del estradiol, en comparación con la toma del fármaco con el estómago vacío.

· Distribución

Tras la administración oral de Angeliq 1 / 2 mg, sólo se observan cambios graduales de los niveles séricos de estradiol con intervalos de administración de 24 horas. Debido a la elevada cantidad de sulfatos y glucurónidos de estrógenos circulantes por un lado y la recirculación enterohepática por otro, la semivida terminal del estradiol representa un parámetro compuesto que depende de todos estos procesos y que dura aproximadamente 13 a 20 horas tras la administración por vía oral.

El estradiol se une no específicamente a la albúmina sérica y específicamente a la SHBG. Sólo aproximadamente el 1-2 % del estradiol circulante está presente como esteroide libre y el 40-45 % se encuentra unido a la SHBG. El volumen de distribución aparente del estradiol tras administración intravenosa única es de aproximadamente 1 l/kg.

· Metabolismo

El estradiol se metaboliza rápidamente y se forma una gran cantidad de metabolitos y conjugados, aparte de estrona y estrona sulfato. Se sabe que la estrona y el estriol son metabolitos farmacológicamente activos del estradiol; sólo la estrona aparece en concentraciones relevantes en plasma. La estrona alcanza concentraciones séricas aproximadamente 6 veces superiores que las del estradiol. Los niveles séricos de los conjugados de estrona son aproximadamente 26 veces mayores que las correspondientes concentraciones de estrona libre.

· Eliminación Se ha observado que el aclaramiento metabólico es de 30 ml/min/kg aproximadamente. Los metabolitos del estradiol se eliminan por orina y bilis, con una semivida de 1 día aproximadamente.

· Condiciones de equilibrio

Tras la administración oral diaria de Angeliq 1 / 2 mg, las concentraciones de estradiol alcanzaron un estado de equilibrio al cabo de 5 días aproximadamente. Los niveles séricos de estradiol se multiplicaron por 2, aproximadamente. El estradiol administrado por vía oral induce la formación de SHBG, lo cual influye en la distribución respecto a las proteínas séricas, ocasionando un aumento de la fracción ligada a SHBG y un descenso de la fracción ligada a la albúmina y de la fracción libre, que indica una no linealidad de la farmacocinética del estradiol tras la ingestión de Angeliq 1 / 2 mg. Con un intervalo posológico de 24 horas, los niveles séricos medios en estado de equilibrio de estradiol van de 20 a 43 pg/ml tras la administración de Angeliq 1 / 2 mg. La farmacocinética de estradiol depende de la dosis si ésta es de 1 y 2 mg.

Poblaciones especiales

Trastornos hepáticos

La farmacocinética de una dosis oral única de 3 mg de DRSP en combinación con 1 mg de estradiol (E2) fue evaluada en 10 mujeres con insuficiencia hepática moderada. (Child Pugh B) y 10 mujeres sanas ajustadas por edad, peso e historia de tabaquismo. Los perfiles de las concentraciones- tiempo medias de drospirenona en suero fueron comparables en ambos grupos de mujeres durante las fases de absorción/distribución, con valores similares de Cmax y Tmax, sugiriendo que la velocidad de absorción no se afectó por la insuficiencia hepática. En voluntarias con insuficiencia hepática moderada se observó que la semivida terminal media fue aproximadamente 1,8 veces mayor y una disminución en el aclaramiento oral aparente (CL/f) de aproximadamente el 50%, en comparación con las presentaban una función hepática normal.

Trastornos renales

El efecto de la insuficiencia renal sobre la farmacocinética de la DRSP (3 mg diariamente durante 14 días) fue investigado en mujeres con función renal normal y con insuficiencia renal leve y moderada. En la fase de equilibrio del tratamiento con DRSP, los niveles séricos de DRSP en el grupo con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina CLcr, 50-80 mL/min) fue comparable con aquellos en el grupo con función renal normal (CLcr, >80 mL/min). Los niveles séricos de DRSP fueron superiores en un 37% de media en el grupo con insuficiencia renal moderada (CLcr, 30-50 mL/min) comparado con aquellos del grupo con función renal normal. El análisis de regresión lineal de los valores de la DRSP AUC (0-24h) en relación con el aclaramiento de creatinina reveló un incremento del 3,5% con una reducción de 10mL/min en el aclaramiento de creatinina. No es de esperar que este leve aumento tenga relevancia clínica.

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los estudios en animales con estradiol y drospirenona han demostrado los efectos estrógénicos y gestagénicos esperados. No hay datos preclínicos de relevancia para el médico que puedan añadirse a aquellos ya incluidos en otros apartados de esta Ficha Técnica.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Núcleo del comprimido: Lactosa monohidrato Almidón de maíz Almidón modificado Povidona Estearato de magnesio

Revestimiento: Hipromelosa Macrogol 6000 Talco Dióxido de titanio (E171) Pigmento rojo de óxido férrico (E172) 6.2 Incompatibilidades No aplicable.

6.3 Periodo de validez

5 años.

6.4 Precauciones especiales de conservación

No requiere medidas especiales.

6.5 Naturaleza y contenido del recipiente Película transparente de polivinilo (250 µm) / lámina de aluminio (20 µm). Blíster calendario (con los días de la semana impresos) con 28 comprimidos.

Envase con 28 comprimidos. Envase con 3x28 comprimidos.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Quimica Farmaceutica Bayer, S.L. Av. Baix Llobregat, 3-5 08970- Sant Joan Despi

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Nº Reg. AEM: 65.583

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA

Diciembre 2002

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

18 de Diciembre de 2006

SmPC-Angeliq 1-2mg-2.6p




Otras presentaciones de este medicamento:

ANGELIQ 1 / 2 mg comprimidos recubiertos con película , 28 comprimidos



Prospectos de medicamentos.