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AMOCLAVE PLUS 1000/62,5 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACIÓN PROLONGADA, 500 comprimidos








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: CLAVULANICO ACIDO
Codigo Nacional: 600491
Codigo Registro: 67550
Nombre de presentacion: AMOCLAVE PLUS 1000/62,5 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACIÓN PROLONGADA, 500 comprimidos
Laboratorio: BIAL INDUSTRIAL FARMACEUTICA, S.A.
Fecha de autorizacion: 2006-02-10
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2006-02-10

Prospecto

Toda la información del medicamento

1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO

AMOCLAVE PLUS 1000/62,5 mg, Comprimidos de liberación prolongada.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA (sólo principios activos)

Cada comprimido con cubierta pelicular contiene 562,5mg de amoxicilina (trihidrato), 437,5 mg de amoxicilina (sal de sodio) y 62,5 mg de ácido clavulánico (sal de potasio).

Lista de excipientes, ver Sección 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos con cubierta pelicular de liberación prolongada. Comprimidos de color blanco con una ranura.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1. Indicaciones terapéuticas

AMOCLAVE PLUS está indicado en el tratamiento de las Neumonías Adquiridas en la Comunidad, cuando estén causadas por microorganismos sensibles (ver apartado 5.1).

Se debe prestar atención a las recomendaciones oficiales sobre el uso y prescripción adecuados de antimicrobianos.

4.2. Posología y forma de administración

Dosificación

Adultos y adolescentes 16 años: 2 comprimidos (cada uno de 1000 mg/62,5 mg) 2 veces al día de 7 a 10 días.

Niños y adolescentes < 16 años: La eficacia y la seguridad del uso de Amoclave Plus no se ha establecido en niños menores de 16 años de edad. Por lo tanto, no se recomienda su uso en esta población.

Ancianos: No es necesario realizar ningún ajuste de dosis.

Pacientes con insuficiencia renal No se requiere un ajuste de dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina > 30ml/min. AMOCLAVE PLUS no está recomendado en pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min. AMOCLAVE PLUS no está recomendado en pacientes sometidos a hemodiálisis.

Pacientes con insuficiencia hepática - Dosificar con precaución; monitorizar la función hepática a intervalos regulares (ver apartado 4.4).

- Los ensayos clínicos de Amoclave Plus no incluyeron ningún paciente con insuficiencia hepática. Por tanto, no hay datos suficientes para recomendar un régimen de dosificación en esta población de pacientes.

Forma de administración

Vía oral

Se recomienda administrar AMOCLAVE PLUS al principio de las comidas.

El tratamiento se debe mantener por lo menos hasta dos días después de que el paciente esté afebril y no debe exceder los 14 días de duración sin efectuar una revisión.

4.3. Contraindicaciones

AMOCLAVE PLUS está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a los antibióticos beta-lactámicos, como penicilinas y cefalosporinas, al ácido clavulánico o a cualquiera de los excipientes incluidos en la formulación.

AMOCLAVE PLUS está contraindicado en pacientes con antecedentes de hepatotoxicidad, incluyendo ictericia o insuficiencia hepática, después de tomar Amoclave.

4.4. Advertencias y precauciones especiales de empleo

Antes de la administración de Amoclave debe investigarse la posible existencia de antecedentes de hipersensibilidad a antibióticos beta-lactámicos.

Se han observado algunas reacciones de hipersensibilidad graves, y a veces fatales, en pacientes tratados con penicilinas. Estas reacciones suelen ocurrir más frecuentemente en individuos con antecedentes de hipersensibilidad a las penicilinas. Si ocurriera una reacción alérgica, se debe suprimir el tratamiento e instaurar tratamiento sintomático (ver apartado 4.9).

No debe administrarse amoxicilina si en un paciente se sospecha mononucleosis infecciosa ya que esta entidad se asocia con una mayor frecuencia de exantema cutáneo tras el uso de amoxicilina.

El uso prolongado de antibióticos de amplio espectro, como amoxicilina/ácido clavulánico, puede dar lugar ocasionalmente a un sobrecrecimiento de microorganismos no susceptibles (p.ejem. hongos).

Raramente se ha comunicado una prolongación del tiempo de protrombina en pacientes tratados con Amoclave. Dicho parámetro debe ser monitorizado cuando se prescriben anticoagulantes de forma concomitante (ver apartado 4.5).

AMOCLAVE PLUS debe emplearse con precaución en pacientes con evidencia de disfunción hepática. Se han descrito alteraciones hepáticas de forma predominante en varones y ancianos asociadas al tratamiento prolongado (más de 14 días). Las manifestaciones de daño hepático suelen ocurrir durante o poco después de finalizar el tratamiento pero en algunos casos pueden aparecer hasta varias semanas después de finalizado el mismo.

La hepatotoxicidad es generalmente reversible pero en ocasiones se han descrito casos graves y, muy raramente, se han comunicado muertes. Estos casi siempre ocurren en pacientes con

MINISTERIO enfermedades subyacentes graves o en pacientes que toman al mismo tiempo otros fármacos hepatotóxicos (ver apartado 4.8). No se ha estudiado AMOCLAVE PLUS en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, y por tanto no puede recomendarse su empleo en estos pacientes.

Durante la administración de amoxicilina, es recomendable mantener una ingesta de líquidos y una excreción urinaria adecuadas para prevenir cualquier posibilidad de cristaluria.

El uso de antibióticos, entre ellos amoxicilina/ácido clavulánico, puede producir alteración en la flora normal del colon con sobrecrecimiento de Clostridium difficile, cuya toxina puede desencadenar un cuadro de colitis pseudomembranosa que cursa con fiebre, dolor abdominal y diarrea que puede ser sanguinolenta. Su aparición puede ocurrir durante el tratamiento o semanas después de finalizado el mismo. Los anticolinérgicos y antiperistálticos pueden agravar el estado del paciente. Los casos leves responden normalmente a la supresión del tratamiento con amoxicilina/ácido clavulánico, pero los casos moderados a graves precisan además de tratamiento de reposición hidroelectrolítico, un antibiótico efectivo frente a C.difficile.

Por contener Clavulanato de Potasio como principio activo, este medicamento contiene 13,7 mg de potasio por dosis, lo que deberá ser tenido en cuenta en pacientes con insuficiencia renal o en pacientes con dietas pobres en potasio.

Por contener Amoxicilina de Sodio como principio activo, este medicamento contiene 43,3 mg de sodio por dosis, lo que deberá ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

4.5. Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se recomienda la administración simultánea de probenecid, ya que disminuye la secreción tubular renal de amoxicilina. El uso simultáneo con amoxicilina/clavulánico puede producir un aumento de la exposición a amoxicilina, aunque no del ácido clavulánico. El uso simultáneo de alopurinol durante el tratamiento con amoxicilina puede aumentar la probabilidad de reacciones alérgicas cutáneas. No existen datos respecto a su administración conjunta con amoxicilina/clavulánico. Al igual que con otros antibióticos de amplio espectro, amoxicilina/clavulánico puede reducir la eficacia de los anticonceptivos orales, por lo que se deben tomar las precauciones adecuadas. Raramente se ha comunicado una prolongación del tiempo de protrombina en pacientes tratados con Amoclave. Dicho parámetro debe ser monitorizado cuando se prescriben anticoagulantes de forma concomitante.

4.6. Embarazo y lactancia

Embarazo

No existen datos suficientes sobre la utilización de amoxicilina/ácido clavulánico en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver apartado 5.3). El médico deberá hacer una valoración individual de la relación beneficio/riesgo del uso de Amoclave Plus durante el embarazo.

MINISTERIO En un estudio en mujeres con ruptura prematura de membranas (pPROM), se ha comunicado que el tratamiento profiláctico con Amoclave puede estar asociado con un aumento del riesgo de enterocolitis necrosante en neonatos. Lactancia

A partir del limitado número de datos disponibles se observa que tanto amoxicilina como ácido clavulánico pasan a la leche materna sólo en cantidades muy pequeñas. No se conocen efectos en el lactante, salvo el riesgo potencial de sensibilización debido a la presencia de trazas en la leche materna. El médico deberá hacer una valoración individual de la relación beneficio/riesgo del uso de Amoclave Plus durante la lactancia.

4.7. Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas

No se han comunicado.

4.8. Reacciones adversas

Aproximadamente el 26% de los pacientes que recibieron Amoclave Plus dentro del programa de ensayos clínicos de GlaxoSmithKline comunicaron al menos una reacción adversa, que el investigador consideró sospechosa o probablemente relacionada con la medicación en estudio. Las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia dentro del programa de ensayos clínicos fueron diarrea (15,3 %), náusea (2,2 %) y moniliasis genital (2,0 %). *Se ha utilizado el siguiente criterio para la clasificación de frecuencia: Muy frecuentes (>1/10), Frecuentes (>1/100, <1/10), Poco frecuentes (>1/1000, <1/100), Raras (>1/10.000, <1/1000), Muy raras (<1/10.000). Infecciones e infestaciones Datos de ensayos clínicos Frecuentes Candidiasis mucocutánea (incluyendo moniliasis genital).

Trastornos del sistema linfático y sanguíneo Datos de ensayos clínicos Raras Leucopenia reversible (incluyendo neutropenia), trombocitopenia. Datos post-comercialización Muy raras Agranulocitosis y anemia hemolítica reversibles. Aumento del tiempo de

Trastornos del sistema inmunitario Datos post-comercialización Muy raras Anafilaxis, edema angioneurótico, síndrome de la enfermedad del suero,

Trastornos del sistema nervioso Datos de ensayos clínicos Poco frecuentes Dolor de cabeza, mareos. Datos post-comercialización Muy raras Hiperactividad reversible. Convulsiones.

MINISTERIO Trastornos gastrointestinales Datos de ensayos clínicos Muy frecuentes Diarrea Frecuentes Náuseas, dolor abdominal Poco frecuentes Vómitos, indigestión (incluyendo dispepsia). Datos post-comercialización Muy raras Colitis pseudomembranosa, colitis hemorrágica.

Trastornos renales y urinarios Datos de ensayos clínicos Muy raras: Cristaluria. Datos post-comercialización Muy raras Nefritis intersticial

Trastornos hepatobiliares Datos de ensayos clínicos Poco frecuentes Aumentos moderados de AST y/o ALT. Datos post-comercialización Muy raras Hepatitis e ictericia colestática (ver apartado 4.4).

Trastornos del tejido de la piel y subcutáneos Datos de ensayos clínicos Poco frecuentes Erupción cutánea, prurito, urticaria. Raras Eritema multiforme. Datos post-comercialización Muy raras Síndrome de Stevens-Johnson, necrolisis epidérmica tóxica, dermatitis

4.9. Sobredosis

En caso de sobredosis podrían observarse síntomas gastrointestinales y trastornos del equilibrio hidroelectrolítico que deben ser tratados sintomáticamente. La hemodiálisis permite eliminar Amoclave del torrente circulatorio.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1. Propiedades farmacodinámicas Grupo farmacoterapéutico: J01 K2 (Antibióticos asociados con otras sustancias). ATC J01CR. Mecanismo de acción La amoxicilina es un antibiótico semisintético de amplio espectro, con actividad bactericida frente a microorganismos Gram-positivos y Gram-negativos. Sin embargo, la amoxicilina es sensible a la degradación por beta-lactamasas y por tanto, el espectro de actividad de la amoxicilina sola no incluye microorganismos productores de estas enzimas. El ácido clavulánico es un beta-lactámico, estructuralmente relacionado con las penicilinas, que posee la capacidad de inactivar una gran variedad de enzimas beta-lactamasas que normalmente son producidas por microorganismos resistentes a penicilinas y cefalosporinas. Concretamente,

MINISTERIO presenta buena actividad frente a las beta-lactamasas mediadas por plásmidos más importantes desde el punto de vista clínico, frecuentemente responsables de las resistencias al fármaco. Generalmente es menos eficaz frente a beta-lactamasas tipo I mediadas por cromosomas. Puntos de corte Los valores de CMI que permiten distinguir entre microorganismos sensibles y resistentes son los siguientes (según los criterios de la NCCLS excepto para el caso de S. pneumoniae):

Puntos de corte Sensible Intermedio Resistente Streptococcus pneumoniae 8 mg/l Haemophilus influenzae - Moraxella catarrhalis - Staphylococcus aureus (meticilin-sensible)# -

Sensibilidad Sensibles Aerobios gram-positivos Porcentaje Europeo de Resistencia adquirida Staphylococcus aureus (meticilin-sensible)* 2,8-3,8 % Streptococcus pneumoniae (incluyendo PRSP & 0,88-1,43 % resistentes a macrólidos) * Streptococcus pyogenes * 0% Aerobios gram-negativos Haemophilus influenzae* 0-1,6 % Haemophilus parainfluenzae* 1,5 % Moraxella catarrhalis* 0-2,6 % Anaerobios Bacteroides fragilis 5,7 % Eikenella corrodens 0% Fusobacterium nucleatum 0% Peptostreptococcus spp 0%

Resistentes

Aerobios gram-negativos Pseudomonas aeruginosa N/A Stenotrophomonas maltophilia N/A Acinetobacter spp N/A Enterobacter spp N/A Serratia spp N/A Citrobacter spp N/A

Aerobios gram-positivos Staphylococcus aureus (meticilin-resistente) N/A Estafilococos coagulasa-negativos (meticilin-resistente) N/A Anaerobios Clostridium difficile N/A Microorganismos atípicos

MINISTERIO Mycoplasma pneumoniae N/A Legionella pneumophila Chlamydia spp.

* Erradicación bacteriológica mostrada en los ensayos clínicos 1 Datos de 1999-2001 Alexander Project, AGSS, ISS sólo resultados de Europa La prevalencia de la resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo. Se debería obtener información local sobre el desarrollo de resistencia de especies seleccionadas, sobre todo cuando se trate de infecciones graves. La información previa sólo proporciona una guía aproximada acerca de la posibilidad de que los microorganismos arriba listados sean o no sensibles a Amoclave Plus. Deben utilizarse ensayos de sensibilidad in vitro como guía para el tratamiento de infecciones causadas por microorganismos específicos.

Otra Información

Resistencia cruzada: La amoxicilina por si sola puede presentar resistencia cruzada con otros antibióticos betalactámicos, combinaciones de beta-lactámicos/inhibidores de betalactamasas y cefalosporinas, dependiendo de la frecuencia de los diferentes mecanismos de resistencia presentes en distintos microorganismos. Así, en caso de alteración de la diana (PBPs) como en S. pneumoniae, sólo los aislamientos con alta resistencia a la penicilina pueden llegar a presentar resistencia cruzada a amoxicilina. Estos aislamientos con resistencia a amoxicilina presentan igualmente una elevada proporción de resistencia cruzada a macrólidos y virtualmente a todas las cefalosporinas de 2ª generación.

Amoxicilina/ácido clavulánico puede ser activo frente a enzimas betalactamasas plasmídicas conocidas como de espectro ampliado o BLEAs producidas principalmente por K. pneumoniae y E. coli. En este grupo se incluyen las enzimas TEM-3 a TEM-26 y SHV-2 a SHV-6 y confieren resistencia a cefalosporinas de 2ª y 3ª generación y a monobactamas. Las metaloenzimas son otro grupo de betalactamasas plasmídicas que se encuentran en S. maltophilia, Aeromonas sp., B. cepacia, B. fragilis, S. marcescens y P. aeruginosa. Los inhibidores de betalactamasas actuales no son activos frente a estas enzimas. Las betalactamasas cromosómicas (inducibles o desreprimidas) de la clase AmpC pueden hallarse en Enterobacter, Citrobacter, Morganella, Serratia, Providentia y Pseudomonas aeruginosa. Se observa resistencia frente a cefalosporinas de 1ª, 2ª y 3ª generación, y frente a combinaciones de betalactámico/inhibidor de betalactamasa, incluyendo amoxicilina/ácido clavulánico. Las penicilinasas de Gram positivos (S. aureus) no son activas frente al ácido clavulánico.

Mecanismos de resistencia: El ácido clavulánico protege contra la resistencia mediada por ciertas enzimas beta-lactamasas plasmídicas (TEM-1, TEM-2, SHV-1) comunes en algunas cepas de Escherichia, Shigella, Salmonella, Proteus y Klebsiella. Igualmente, el ácido clavulánico conservaría su actividad frente a BLEAs. No obstante, el ácido clavulánico no protegería adecuadamente a la amoxicilina frente a aislamientos con metaloenzimas, o con betalactamasas cromosómicas inducibles o desreprimidas. La formulación de liberación prolongada de AMOCLAVE PLUS mejora la eficacia frente a microorganismos con resistencia mediada por modificaciones en las proteínas fijadoras de penicilinas (PBPs).

Experiencia clínica

El programa clínico diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de Amoclave Plus incluye ensayos comparativos, aleatorizados, doble-ciego en Neumonía Adquirida en la Comunidad (NAC), Exacerbaciones Agudas de Bronquitis Crónica (EABC) y Sinusitis Bacteriana (SBA), así como dos ensayos no-comparativos en NAC y SBA.

MINISTERIO Exacerbaciones Agudas de Bronquitis Crónica y Sinusitis Bacteriana

Se ha estudiado la eficacia y seguridad de Amoclave Plus en ensayos doble-ciego comparativos, en 1206 pacientes con EABC y 360 pacientes con SBA. Debido al bajo número de aislados de neumococos resistentes a penicilina (PRSP) en los estudios comparativos en EABC y SBA, no ha sido posible establecer una conclusión definitiva de eficacia frente a PRSPs en estos estudios.

5.2. Propiedades farmacocinéticas

Absorción:

Los dos componentes de AMOCLAVE PLUS, amoxicilina y ácido clavulánico, se disocian completamente en solución acuosa a pH 7,4. Ambos componentes se absorben bien y completamente mediante la administración por vía oral. Se recomienda administrar AMOCLAVE PLUS al principio de las comidas para optimizar la absorción. En la siguiente tabla se presentan los resultados farmacocinéticos obtenidos para la amoxicilina y el ácido clavulánico tras la administración de AMOCLAVE PLUS 2x 1000/62,5 mg en adultos sanos al principio de las comidas, así como la variabilidad interindividual:

Parámetros farmacocinéticos medios Administración Dosis Biodisponibilidad T>CMI# Cmax Tmax** AUC T1/2 del medicamento (mg) relativa (mg/l) (horas) (ug.h/ml) (horas) Amoxicilina AMOCLAVE 2000 109, 8 (31,2) 5.9 (1,2) 17,0 1,50 71,6 1,27 PLUS 1000/62,5 49.4 (4,0) (1,0-6,0) (16,5) (0,20) mg x 2 (10,2) Ácido clavulánico AMOCLAVE 125 - - 2,05 1,03 5,29 1,03 PLUS 1000/62,5 (0,80) (0,75-3,0) (1,55) (0,17) mg x 2 # para CMI de 4 mg/l % del intervalo de dosificación ** mediana (rango)

La formulación de liberación prolongada de AMOCLAVE PLUS tiene un perfil único PK/PD. El T>CMI obtenido después de la administración de AMOCLAVE PLUS es más prolongado que el obtenido con una dosis de amoxicilina/ácido clavulánico de liberación inmediata.

El uso concomitante de probenecid retrasa la excreción de amoxicilina pero no retrasa la excreción renal del ácido clavulánico (ver apartado 4.5).

Distribución:

Amoxicilina difunde fácilmente a la mayoría de los tejidos y fluidos corporales, a excepción del cerebro y el líquido cefalorraquídeo. Los resultados de experimentos tras la administración de ácido clavulánico a animales, sugieren que este compuesto, al igual que la amoxicilina, se distribuye bien en los tejidos.

MINISTERIO El porcentaje de unión a proteínas plasmáticas es de alrededor de un 25% de ácido clavulánico y un 18% de amoxicilina. De estudios realizados en animales no se ha observado acumulación de ninguno de los componentes en ningún órgano del cuerpo. Amoxicilina, como otras penicilinas, puede detectarse en leche materna. También pueden detectarse trazas de ácido clavulánico en leche materna. Los estudios de reproducción en animales han demostrado que tanto la amoxicilina como el ácido clavulánico atraviesan la barrera placentaria.

Eliminación:

La principal vía de eliminación de la amoxicilina es la vía renal, mientras que la del ácido clavulánico es tanto la vía renal como mecanismos no renales. Estudios previos han mostrado que aproximadamente un 60-70% de la amoxicilina y un 40-65% del ácido clavulánico se excretan inalterados en orina.

La amoxicilina también se excreta en parte en la orina como ácido peniciloico inactivo en cantidades equivalentes a un 10-25% de la dosis inicial. En el hombre, el ácido clavulánico se metaboliza ampliamente a ácido 2,5-dihidro-4-(2-hidroxietil)-5-oxo-1H-pirrol-3-carboxílico y a 1-amino-4-hidroxi-butan-2-ona que se eliminan en orina y heces y como dióxido de carbono en aire espirado.

5.3. Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos preclínicos no revelan un especial riesgo para humanos, basándose en estudios convencionales de seguridad farmacológica, toxicidad de dosis repetida, genotoxicidad, potencial carcinogénico, toxicidad en la reproducción.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1. Lista de excipientes Núcleo del comprimido Carboximetilalmidón de sodio Estearato de magnesio Dióxido de sílice coloidal Celulosa microcristalina Goma xantán Ácido cítrico. Cubierta pelicular (Opadry YS 1 7700) Hipromelosa 6 cps Dióxido de titanio (E171) Hipromelosa 15 cps Macrogol 3350 Macrogol 8000

6.2. Incompatibilidades No se conocen.

6.3. Periodo de validez 2 Años.

6.4. Precauciones especiales de conservación No conservar a temperatura superior a 25º C.

6.5. Naturaleza y contenido del recipiente Envases conteniendo 28 ó 40 comprimidos en tiras de blíster de PVC/aluminio con un comprimido con cubierta pelicular por alveolo.

6.6. Instrucciones de uso/manipulación Ninguna especial.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

BIAL Industrial Farmacéutica, S.A. Alameda Urquijo, 27 28008 Bilbao

8. NÚMERO DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN

Febrero 2006

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO




Otras presentaciones de este medicamento:

AMOCLAVE PLUS 1000/62,5 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACIÓN PROLONGADA, 28 comprimidos

AMOCLAVE PLUS 1000/62,5 MG COMPRIMIDOS DE LIBERACIÓN PROLONGADA, 40 comprimidos



Prospectos de medicamentos.