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ALDURAZYME 100U/ML 1 VIAL 5ML








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: LARONIDASA
Codigo Nacional: 849604
Codigo Registro: 3253001
Nombre de presentacion: ALDURAZYME 100U/ML 1 VIAL 5ML
Laboratorio: GENZYME EUROPE, BV
Fecha de autorizacion: 2003-06-24
Estado: Autorizado
Fecha de estado: 2003-06-24

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Aldurazyme, 100 U/ml concentrado para solución para perfusión.

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

1 ml contiene 100 U (aproximadamente 0,58 mg) de laronidasa. Cada vial de 5 ml contiene 500 U de laronidasa.

La unidad de actividad (U) se define como la hidrólisis de un micromol de sustrato (4-MUI) por minuto.

Laronidasa es una forma recombinante de la -L-iduronidasa humana y se produce mediante tecnología de ADN recombinante utilizando un cultivo de células mamíferas de ovario de hámster chino (CHO).

Excipientes

Cada vial de 5 ml contiene 1,29 mmoles de sodio.

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Concentrado para solución para perfusión. Solución de transparente a ligeramente opalescente y de incolora a amarilla pálida.

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Aldurazyme está indicado en la terapia de reemplazo enzimático a largo plazo en pacientes con un diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis I (MPS I; deficiencia de -L-iduronidasa) para tratar las manifestaciones no neurológicas de la enfermedad (ver apartado 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento con Aldurazyme debe estar supervisado por un médico con experiencia en el control de pacientes con mucopolisacaridosis I u otras enfermedades hereditarias del metabolismo. La administración de Aldurazyme deberá llevarse a cabo en un medio clínico adecuado que disponga del equipo de reanimación necesario para el manejo de emergencias médicas.

La pauta posológica recomendada de Aldurazyme es 100 U/kg de peso corporal, administrado una vez a la semana mediante perfusión intravenosa. Si se tolera, la velocidad de perfusión inicial de 2 U/kg/h podrá aumentarse gradualmente cada 15 minutos, hasta un máximo de 43 U/kg/h. El volumen total de la administración deberá administrarse en aproximadamente 3-4 horas. Ver sección 4.4 para más información sobre el pretratamiento y sección 6.6 para más instrucciones.

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Aldurazyme en pacientes mayores de 65 años y no se puede recomendar ninguna pauta posológica en estos pacientes.

No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Aldurazyme en pacientes que presentan insuficiencia renal o hepática y no se puede recomendar ninguna pauta posológica en estos pacientes.

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad grave (por ej. reacción anafiláctica) al principio activo o a alguno de los excipientes (ver secciones 4.4 y 4.8).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Los pacientes tratados con Aldurazyme pueden desarrollar reacciones asociadas con la perfusión, definidas como cualquier acontecimiento adverso relacionado que se produzca durante la perfusión o hasta el final del día de la perfusión versección 4.8). Algunas de estas reacciones asociadas con la perfusión pueden ser graves (ver a continuación).

Los pacientes tratados con Aldurazyme deben controlarse cuidadosamente y deberán notificarse todos los casos de reacciones asociadas con la perfusión, de reacciones retardadas y de posibles reacciones inmunológicas. El nivel de anticuerpos deberá ser controlado y notificado regularmente.

Se han notificado reacciones graves asociadas a la perfusión en pacientes que presentan una afectación grave preexistente de las vías respiratorias altas; por lo tanto, específicamente estos pacientes deberán ser controlados cuidadosamente y sólo se les perfundirá Aldurazyme en un medio clínico apropiado donde se disponga del equipo de reanimación adecuado para el manejo de urgencias médicas

Los pacientes que presentanuna enfermedad aguda subyacente en el momento de la perfusión de Aldurazyme pueden tener mayor riesgo de padecer reacciones asociadas con la perfusión. Se debe considerar cuidadosamente el estado clínico del paciente antes de la administración de Aldurazyme.

Basándose en el ensayo clínico de fase 3, se espera que casi todos los pacientes desarrollen anticuerpos IgG a la laronidasa, la mayoría en los tres meses siguientes al inicio del tratamiento. Al administrar Aldurazyme, se deben tratar con precaución aquellos pacientes que hayan desarrollado anticuerpos o que presenten síntomas de reacciones asociadas con la perfusión (ver secciones 4.3 y 4.8). En los ensayos clínicos, las reacciones asociadas con la perfusión, por lo general, se pudieron manejar disminuyendo la velocidad de perfusión y administrando (previamente) antihistamínicos y/o antipiréticos (paracetamol o ibuprofeno), permitiendo así al paciente continuar el tratamiento.

Como hay poca experiencia en la reanudación del tratamiento tras una interrupción prolongada, es conveniente tener precaución debido a que el riesgo de reacción de hipersensibilidad tras la interrupción del tratamiento es, teóricamente superior.

Con la administración inicial de Aldurazyme o en caso de una readministración tras una interrupción del tratamiento, se recomienda administrar a los pacientes premedicación (antihistamínicos y/o antipiréticos) aproximadamente 60 minutos antes del inicio de la perfusión, para minimizar la posible aparición de reacciones asociadas con la perfusión. Si está clínicamente indicada, deberá considerarse la administración de premedicación con las infusiones de Aldurazyme siguientes.

Si se produce una reacción asociada con la perfusión leve o moderada, deberá considerarse el tratamiento con antihistamínicos y paracetamol/ibuprofeno y/o una reducción de la velocidad de perfusión a la que tuvo lugar la reacción. En el caso de que se produzca una única reacción grave asociada con la perfusión, ésta deberá interrumpirse hasta que los síntomas se hayan resuelto y deberá considerarse el tratamiento con antihistamínicos y paracetamol/ibuprofeno. La perfusión puede reanudarse reduciendo la velocidad de perfusión a la 1/2 ­ 1/4 respecto a la velocidad a la que tuvo lugar la reacción. Si se produce una reacción moderada recurrente asociada con la perfusión o si reaparece tras una única reacción grave asociada con la perfusión, deberá considerarse el pretratamiento (antihistamínicos y paracetamol/ibuprofeno y/o corticosteroides) y una reducción de la velocidad de perfusión a la 1/2 ­ 1/4 respecto a la velocidad de perfusión a la que tuvo lugar la reacción anterior.

3 Al igual que con cualquier otro producto proteínico intravenoso, es posible que se produzcan reacciones de hipersensibilidad de tipo alérgico graves. Si se producen estas reacciones, se recomienda interrumpir inmediatamente el uso de Aldurazyme e iniciarse el tratamiento médico apropiado. Deberán respetarse las normas médicas actuales sobre los tratamientos de emergencia.

Este medicamento contiene sodio y, además se administra en una solución intravenosa de cloruro sódico al 0,9% (ver apartado 6.6). Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con una dieta controlada en sodio.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones. En base a su metabolismo, la laronidasa probablemente no es un candidato para interacciones mediadas por el citocromo P450.

Aldurazyme no deberá administrarse simultáneamente con cloroquina o procaína debido al posible riesgo de interferencia con la recaptación intracelular de laronidasa.

4.6 Embarazo y lactancia

.No existen datos suficientes sobre la utilización de laronidasa en mujeres embarazadas Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver apartado 5.3). Se desconoce el riesgo potencial para los seres humanos. Por tanto, Aldurazyme no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

La laronidasa puede excretarse en la leche materna. Al no disponer de datos en neonatos expuestos a la laronidasa a través de la leche materna, se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Aldurazyme.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

4.8 Reacciones adversas

La mayoría de las reacciones adversas asociadas a Aldurazyme en los ensayos clínicos se clasificaron como reacciones asociadas con la perfusión y ocurrieron en el 53% de los pacientes en el ensayo de fase 3 (tratados durante un periodo de hasta 4 años) y en el 35% de los pacientes de menos de 5 años de edad (hasta 1 año de tratamiento). Con el tiempo, el número de estas reacciones disminuyó. La mayoría de las reacciones asociadas con la perfusión tenían una intensidad de leve a moderada. Las reacciones adversas al fármaco más frecuentes fueron: cefalea, náuseas, dolor abdominal, erupción cutánea, artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades, rubefacción, fiebre, reacciones en el sitio de la perfusión, aumento de la presión arterial, disminución de la saturación de oxígeno, taquicardia y escalofríos.

Las reacciones adversas a Aldurazyme, notificadas durante el ensayo de fase 3 y su extensión con un total de 45 pacientes mayores de 5 años de edad y tratados hasta 4 años, se enumeran a continuación usando las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100 a < 1/10). Debido a la pequeña población de pacientes, una reacción adversa al fármaco notificada en un único paciente se clasifica como frecuente.

Clasificación de órganos del sistema MedRA Término preferente del Frecuencia Exploraciones complementarias disminución de la saturación de Trastornos cardiacos taquicardia frecuentes Trastornos del sistema nervioso Trastornos respiratorios, torácicos y Molestia al respirar, disnea, tos frecuentes mediastínicos Trastornos gastrointestinales Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Trastornos vasculares hipotensión, palidez, frialdad frecuentes Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Trastornos del sistema inmunológico reacciones anafilácticas frecuentes Trastornos psiquiátricos inquietud frecuentes

La mayoría de las reacciones adversas al fármaco fueron de carácter de leve a moderado respecto a lagravedad. Un único paciente, con insuficiencia respiratoria previa, desarrolló una reacción grave tres horas después del inicio de la perfusión (en la semana 62 del tratamiento) que consistió en urticaria y obstrucción de las vías respiratorias y requirió una traqueotomía. Este paciente dio positivo en la prueba de anticuerpos IgE.

La experiencia post-comercialización sobre reacciones asociadas a la perfusión revela la notificación de pirexia, escalofríos y vómitos, en su mayoría de intensidad de leve a moderada. Además, algunos pacientes con antecedentes previos de afectación pulmonar y afectación de las vías respiratorias altas asociados a MPS I grave, experimentaron reacciones adversas graves que incluyeron broncoespasmos, parada respiratoria y edema facial (ver apartado 4.4).

Población pediátrica Las reacciones adversas a Aldurazyme, notificadas durante un ensayo de fase 2 con un total de 20 pacientes menores de 5 años de edad y mayoritariamente con fenotipo severo, tratados hasta 12 meses, se enumeran a continuación. Las reacciones adversas fueron casi todas de carácter leve a moderado en cuanto a la gravedad.

Grupo sistémico según el Término preferente según el Frecuencia MedDRA MedDRA Exploraciones complementarias disminución de la saturación de muy frecuentes Trastornos cardiacos Taquicardia muy frecuentes Trastornos generales y alteraciones en el Fiebre muy frecuentes lugar de administración Escalofríos muy frecuentes

En un estudio de fase 4, 33 pacientes con MPS I recibieron uno de los 4 regímenes de dosificación: 100 U/kg IV cada semana (dosis recomendada), 200 U/kg IV cada semana, 200 U/kg IV cada 2 semanas o 300 U/kg IV cada 2 semanas. En el grupo de la dosis recomendada hubo un menor número de pacientes que experimentaron acontecimientos adversos y reacciones asociadas con la perfusión. Las reacciones asociadas con la perfusión fueron similares a las observadas en otros estudios clínicos.

Inmunogenicidad La mayoría de los pacientes desarrollaron anticuerpos IgG a la laronidasa. En los 3 meses posteriores al inicio del tratamiento se produjo seroconversión en la mayoría de los pacientes. Sin embargo, la seroconversión en los pacientes menores de 5 años de edad con un fenotipo severo, se produjo principalmente en el período de 1 mes (es decir, 26 días versus 45 días en los pacientes mayores de 5 años de edad). Al final del ensayo de fase 3 (o en el momento de la retirada prematura del ensayo), 13 de 45 pacientes no tenían anticuerpos detectables por ensayos de radioinmunoprecipitación (RIP), incluidos 3 pacientes que nunca sufrieron seroconversión. Los pacientes con resultado negativo o niveles bajos de anticuerpos mostraron una reducción considerable del nivel de GAG en orina, mientras que los pacientes con niveles altos de anticuerpo mostraban una reducción variable en los GAG en orina. Se desconoce la importancia clínica de este hallazgo puesto que no existía una relación constante entre los niveles de anticuerpos IgG y los criterios de valoración de eficacia clínica.

Adicionalmente, a 60 pacientes, en los ensayos de fase 2 y 3, se les practicó un test para evaluar los efectos neutralizantes in vitro. Cuatro pacientes (tres en el ensayo en fase 3 y uno en el ensayo en fase 2) mostraron un nivel de inhibición in vitro de la actividad enzimática de la laronidasa entre marginal y bajo, que no parecía afectar a la eficacia clínica y/o disminución de los GAGs en orina.

La presencia de anticuerpos no parecía tener relación con la incidencia de reacciones asociadas con la perfusión, aunque su aparición coincide normalmente con la formación de IgG. La aparición de anticuerpos IgE no ha sido investigada completamente.

4.9 Sobredosis

No se han notificado casos de sobredosis.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico: Enzimas. Código ATC: A16AB05.

Las enfermedades por depósito de mucopolisacáridos se producen por la deficiencia de enzimas lisosómicas específicas necesarias para el catabolismo de los glucosaminoglucanos. La mucopolisacaridosis I es una enfermedad heterogénea y multisistémica caracterizada por la deficiencia de -L-iduronidasa, una hidrolasa lisosómica que cataliza la hidrólisis de los residuos -L-idurónicos terminales del dermatán sulfato y heparán sulfato. La reducción o ausencia de la actividad de -L- iduronidasa produce la acumulación de los glucosaminoglucanos, dermatán sulfato y heparán sulfato, en muchos tipos de células y tejidos.

6 La justificación para la terapia de reemplazo enzimático es restablecer un nivel suficiente de actividad enzimática para hidrolizar el sustrato acumulado y evitar una acumulación adicional. Después de la perfusión intravenosa, la laronidasa se elimina rápidamente de la circulación y es captada por las células en los lisosomas, lo más probable es que se realice a través de los receptores manosa-6 fosfato.

La laronidasa purificada es una glucoproteína con un peso molecular de aproximadamente 83 kD. La laronidasa se compone de 628 aminoácidos después de la escisión de la terminación N. La molécula contiene 6 posiciones de modificación de oligosacáridos unidos a N.

Se realizaron tres ensayos clínicos con Aldurazyme para evaluar su eficacia y su seguridad. Un estudio clínico se centró principalmente en valorar el efecto de Aldurazyme sobre las manifestaciones sistémicas de la mucopolisacaridosis I, como poca resistencia, enfermedad pulmonar restrictiva, obstrucción de las vías respiratorias superiores, reducción de la amplitud de movimiento articular, hepatomegalia y problemas de la visión. Un estudio evaluó principalmente la seguridad y la farmacocinética de Aldurazyme en pacientes menores de 5 años de edad, pero también se incluyeron algunas medidas de eficacia. El tercer estudio se realizó para evaluar la farmacodinámica y la seguridad de diferentes regímenes de dosificación con Aldurazyme. Hasta la fecha, no existen datos clínicos que demuestren ningún beneficio en las manifestaciones neurológicas de la enfermedad.

Se valoró la seguridad y la eficacia de Aldurazyme en un estudio de fase 3, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de 45 pacientes, de edades comprendidas entre los 6 y los 43 años. Aunque se incluyeron pacientes que representaban la gama completa del espectro de la enfermedad, la mayoría de pacientes eran del fenotipo intermedio y sólo un paciente presentaba el fenotipo grave. Los pacientes se incluyeron con una capacidad vital forzada (CVF) de menos del 80% del valor previsto y debían poder permanecer de pie durante 6 minutos y caminar una distancia de 5 metros. Los pacientes recibieron 100 U/kg de Aldurazyme o placebo cada semana durante un total de 26 semanas. Las variables primarias de eficacia fueron los cambios en porcentaje de la CVF normal prevista y la distancia absoluta recorrida durante 6 minutos en la prueba de la marcha (6MWT). Todos los pacientes se reclutaron seguidamente en un estudio abierto en el que todos recibieron 100 U/kg de Aldurazyme cada semana durante un periodo adicional de 3,5 años (182 semanas).

Tras 26 semanas de terapia, los pacientes tratados con Aldurazyme mostraron una mejoría de la función respiratoria y de la capacidad de movimiento en comparación con el grupo placebo, como se indica a continuación.

Fase 3, 26 semanas de tratamiento comparado con el placebo

valor p Intervalo de media 5,6 - Porcentaje de CVF mediana 3,0 0,009 0,9 ­ 8,6 prevista (porcentaje) media 38,1 - 6MWT (metros) mediana 38,5 0,066 -2,0 ­ 79,0

El ensayo abierto de extensión mostraba mejoría y/o mantenimiento de estos efectos hasta 208 semanas en el grupo de Aldurazyme/Aldurazyme y 182 semanas en el grupo placebo/Aldurazyme, como se indica en la siguiente tabla.

Media del cambio desde el valor inicial antes del tratamiento Porcentaje de CVF prevista (%)1 - 1,2 - 3,3 6MWT (metros) + 39,2 + 19,4 Índice de apnea/hipopnea (IAH) - 4,0 - 4,8 Amplitud de movimiento de flexión del + 13,1 + 18,3 hombro (grados) Índice de discapacidad CHAQ/HAQ2 - 0,43 - 0,26 1 La disminución en el porcentaje de la CVF prevista no es clínicamente significativa en este periodo de tiempo y el volumen pulmonar absoluto continuó aumentando en proporción con los cambios de altura de la población pediátrica en crecimiento. 2 Ambos grupos excedieron la diferencia mínima clínicamente importante (- 0,24).

De los 26 pacientes con volúmenes hepáticos anómalos antes del tratamiento, 22 (85%) lograron un tamaño hepático normal al final del ensayo. Se observó una reducción rápida de la excreción de GAG en orina microgramos(g,) (/mg de creatinina) en las 4 primeras semanas, lo que se mantuvo a lo largo del resto del ensayo . Los niveles de GAG en orina disminuyeron en un 77% y un 66% en los grupos de placebo/Aldurazyme y Aldurazyme/Aldurazyme, respectivamente; y, al final del ensayo, un tercio de los pacientes (15 de 45) habían alcanzado niveles normales de GAG en orina.

Para abordar la heterogeneidad en las manifestaciones de la enfermedad en los pacientes, se usó un criterio de valoración compuesto que resumía los cambios clínicamente significativos de cinco variables de eficacia (porcentaje de la CVF normal prevista, distancia en la 6MWT, amplitud de movimiento de flexión del hombro, IAH y agudeza visual). La respuesta global fue de una mejoría en 26 pacientes (58%), no cambiaba en 10 pacientes (22%) y se deterioraba en 9 pacientes (20%).

Se realizó un ensayo abierto de fase 2, de 1 año de duración, que evaluó principalmente la seguridad y la farmacocinética de Aldurazyme en 20 pacientes menores de 5 años de edad en el momento del reclutamiento (16 pacientes con el fenotipo severo y 4 con el fenotipo intermedio). Se programó la administración a los pacientes de 100 U/kg de Aldurazyme cada semana durante un período total de 52 semanas. A cuatro pacientes se les aumentó la dosis a 200 U/kg durante las últimas 26 semanas debido a los niveles elevados de GAG en orina en la semana 22. Dieciocho pacientes completaron el ensayo. Aldurazyme era bien tolerado a ambas dosis. El nivel medio de GAG en orina disminuyó en un 50% en la semana 13 y se redujo en un 61% al final del ensayo. Al finalizar el ensayo, todos los pacientes mostraron reducciones en el tamaño hepático y el 50% (9/18) tenían tamaños hepáticos normales. La proporción de pacientes con hipertrofia leve del ventrículo izquierdo disminuyó del 53% (10/19) al 17% (3/18) y la masa media del ventrículo izquierdo normalizada para el área de superficie corporal disminuía en 0,9 en la puntuación Z (n=17). Varios pacientes mostraron un aumento de altura (n=7) y peso (n=3) según la puntuación Z para la edad. Los pacientes más jóvenes con el fenotipo grave (< 2,5 años) y los 4 pacientes con el fenotipo intermedio, mostraron un índice normal de desarrollo mental, mientras que los pacientes mayores con un fenotipo grave no consiguieron ninguna ganancia cognitiva o ésta fue limitada.

Se realizó un estudio de fase 4 para evaluar los efectos farmacodinámicos sobre GAG en orina, el volumen hepático y la 6MWT de diferentes regímenes de dosificación de Aldurazyme. En este estudio abierto de 26 semanas de duración, 33 pacientes con MPS I recibieron uno de los 4 regímenes de Aldurazyme: 100 U/kg IV cada semana (dosis recomendada), 200 U/kg IV cada semana, 200 U/kg IV cada 2 semanas o 300 U/kg IV cada 2 semanas. No se demostró un beneficio definitivo con las dosis más altas sobre la dosis recomendada. El régimen de 200 U/Kg IV cada 2 semanas puede ser una alternativa aceptable para los pacientes con dificultad para recibir perfusiones semanales, sin embargo, no existen evidencias de que la eficacia clínica a largo plazo de estos dos regímenes sea equivalente.

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de la enfermedad no ha sido posible obtener información completa de este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y esta Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto (RCP) se actualizará cuando sea necesario.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Después de la administración intravenosa de laronidasa con un tiempo de infusión de 240 minutos y con una dosis de 100 U/kg de peso corporal, se determinaron las propiedades farmacocinéticas en las semanas 1, 12 y 26.

Parámetro Perfusión 1 Perfusión 12 Perfusión 26 Cmáx (U/ml) AUC (h·U/ml) CL (ml/min/kg) Vz (l/kg) Vss (l/kg) t1/2 (h)

La Cmáx mostró un aumento con el tiempo. El volumen de distribución disminuyó con el tratamiento continuado, lo que posiblemente se relaciona con la formación de anticuerpos y/o disminución del volumen del hígado. El perfil farmacocinético en los pacientes menores de 5 años de edad fue similar al de los pacientes mayores con menor grado de afectación.

La laronidasa es una proteína y se espera que se degrade metabólicamente a través de la hidrólisis peptídica. Consecuentemente, no se espera que la insuficiencia hepática afecte a la farmacocinética de la laronidasa de forma clínicamente significativa. La eliminación renal de la laronidasa se considera una vía de aclaramiento menor (ver apartado 4.2).

5.3 Datos preclínicos sobre seguridad

Los datos de los estudios no clínicos no muestran riesgos especiales para los seres humanos según los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis únicas, toxicidad a dosis repetidas y toxicidad para la reproducción. No se espera potencial genotóxico ni carcinogénico.

6. DATOS FARMACÉUTICOS

6.1 Lista de excipientes

Cloruro sódico Fosfato sódico monobásico, monohidrato Fosfato sódico dibásico, heptahidrato Polisorbato 80 Agua para inyección

6.2 Incompatibilidades

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros, excepto con los mencionados en sección 6.6.

6.3 Periodo de validez

Viales cerrados: 3 años

Soluciones diluidas: Desde el punto de vista de seguridad microbiológica, debe utilizarse el producto de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, no debe conservarse para su uso durante más de 24 horas a una temperatura entre 2°C - 8°C a menos que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

6.4 Precauciones especiales de conservación

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC)

Para las condiciones de conservación del medicamento diluido, ver sección 6.3.

6.5 Naturaleza y contenido del envase

5 ml de concentrado para solución en un vial (cristal de tipo I) con obturador (goma de clorobutilo siliconizada) y un sello (aluminio) con tapón de plástico (polipropileno).

Tamaños de envases: 1, 10 y 25 viales. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

6.6 Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Cada vial de Aldurazyme está destinado para un solo uso. El concentrado para solución para perfusión debe diluirse con solución para perfusión de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) utilizando una técnica aséptica. Se recomienda que la solución de Aldurazyme diluida se administre a los pacientes utilizando un equipo de perfusión equipado con un filtro en la vía de 0,2 µm.

Preparación de la infusión de Aldurazyme (Utilice una técnica aséptica) · Determine el número de viales a diluir en función del peso del paciente individual. Saque los viales necesarios de la nevera aproximadamente 20 minutos antes para que alcance la temperatura ambiente (por debajo de 30ºC). · Antes de diluir, inspeccione visualmente cada vial por si hubiera partículas y decoloración. La solución de transparente a ligeramente opalescente y de incolora a amarilla pálida no debe tener partículas visibles. No utilice viales que muestren partículas o decoloración. · Determine el volumen total de perfusión en función del peso individual del paciente, 100 ml (si el peso corporal es inferior o igual a 20 kg) ó 250 ml (si el peso corporal es mayor de 20 kg) de solución para perfusión de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). · Extraiga y deseche de la bolsa de perfusión un volumen de solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) igual al volumen total de Aldurazyme que habrá que añadirse. · Extraiga el volumen requerido de los viales de Aldurazyme y júntelos. · Añada el volumen resultante de Aldurazyme a la solución para perfusión de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). · Mezcle cuidadosamente la solución para perfusión. · Antes de utilizar, inspeccione visualmente la solución por si hubiera partículas. Sólo deben utilizarse las soluciones transparentes e incoloras sin partículas visibles.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.

7. TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Países Bajos

8. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/253/001-003

9. FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA AUTORIZACIÓN

Fecha de la primera autorización: 10/06/2003 Fecha de la última renovación:

10. FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

A. FABRICANTE DEL PRINCIPIO ACTIVO BIOLÓGICO Y TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE FABRICACIÓN RESPONSABLE DE LA LIBERACIÓN DE LOS LOTES

Nombre y dirección del fabricante del principio activo biológico.

BioMarin Pharmaceutical Inc, Galli Drive Facility, 46 Galli Drive, Novato, CA 94949, EE.UU.

Nombre y dirección del fabricante responsable de la liberación de los lotes

Genzyme Limited, 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Reino Unido

B. CONDICIONES DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

· CONDICIONES O RESTRICCIONES DE DISPENSACIÓN Y USO IMPUESTAS AL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica restringida (Ver anexo I: Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto, sección 4.2)

· CONDICIONES O RESTRICCIONES EN RELACIÓN CON LA UTILIZACIÓN SEGURA Y EFICAZ DEL MEDICAMENTO

No procede.

· OTRAS CONDICIONES

El Titular de la Autorización de Comercialización continuará enviando anualmente Informes Periodicos de seguridad (IPS) salvo que el CHMP determine lo contrario.

C. OBLIGACIONES ESPECÍFICAS QUE DEBERÁ CUMPLIR EL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

El titular de la autorización de comercialización completará la siguiente bateria de estudios en el período especificado, cuyos resultados servirán de base para la reevaluación anual del perfil beneficio/riesgo.

Aspectos clínicos:

1. En relación con el registro de MPS I ya establecido. recogerá datos de seguridad y eficacia a largo plazo en pacientes tratados con Aldurazyme así como datos sobre la evolución natural de la enfermedad en pacientes que no reciban tratamiento. Se proporcionarán actualizaciones anuales con las revalidaciones anuales.

ANEXO III

ETIQUETADO Y PROSPECTO

14 A. ETIQUETADO

15 INFORMACIÓN QUE DEBE FIGURAR EN EL EMBALAJE EXTERIOR

EMBALAJE EXTERIOR (1 VIAL, 10 VIALES, 25 VIALES)

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Aldurazyme, 100 U/ml de concentrado para solución para perfusión. laronidasa

2. PRINCIPIO(S) ACTIVO(S)

1 ml contiene 100 U de laronidasa Cada vial de 5 ml contiene 500 U de laronidasa

3. LISTA DE EXCIPIENTES

Excipientes: Cloruro sódico, Fosfato sódico monobásico monohidrato, Fosfato sódico dibásico heptahidrato, Polisorbato 80, Agua para inyección

4. FORMA FARMACÉUTICA Y CONTENIDO DEL ENVASE

1 vial de concentrado para solución para perfusión. 10 viales de concentrado para solución para perfusión. 25 viales de concentrado para solución para perfusión.

5. FORMA FARMACÉUTICA Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Vía intravenosa. Leer el prospecto antes de utilizar este medicamento.

6. ADVERTENCIA ESPECIAL DE QUE EL MEDICAMENTO DEBE MANTENERSE

FUERA DE LA VISTA Y DEL ALCANCE DE LOS NIÑOS

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

7. OTRA(S) ADVERTENCIA(S) ESPECIAL(ES), SI ES NECESARIO

Para un solo uso

8. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

9. CONDICIONES ESPECIALES DE CONSERVACIÓN

Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

10. PRECAUCIONES ESPECIALES DE ELIMINACIÓN DEL MEDICAMENTO NO UTILIZADO Y DE LOS MATERIALES DERIVADOS DE SU USO (CUANDO CORRESPONDA)

La solución no utilizada deberá desecharse.

11. NOMBRE Y DIRECCIÓN DEL TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Titular de la Autorización de Comercialización: Genzyme Europe B.V. Gooimeer 10 NL-1411 DD Naarden Países Bajos

12. NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

EU/1/03/253/001 1 Vial EU/1/03/253/002 10 Viales EU/1/03/253/003 25 Viales

13. NÚMERO DE LOTE

Lote

14. CONDICIONES GENERALES DE DISPENSACIÓN

Medicamento sujeto a prescripción médica.

15. INSTRUCCIONES DE USO

16. INFORMACIÓN EN BRAILLE

INFORMACIÓN MÍNIMA QUE DEBE INCLUIRSE EN PEQUEÑOS ACONDICIONAMIENTOS PRIMARIOS

VIAL

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO Y VÍA(S) DE ADMINISTRACIÓN

Aldurazyme, 100 U/ml de concentrado para solución para perfusión laronidasa Vía intravenosa

2. FORMA DE ADMINISTRACIÓN

Lea el prospecto antes de utilizar este medicamento

3. FECHA DE CADUCIDAD

CAD

4. NÚMERO DE LOTE

Lote

5. CONTENIDO EN PESO, EN VOLUMEN O EN UNIDADES

5 ml

6. OTROS

Conservar entre 2°C - 8°C (en nevera)

Genzyme Europe B.V. - NL

B. PROSPECTO

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Aldurazyme, 100 U/ml concentrado para solución para perfusión.

Lea todo el prospecto detenidamente antes de empezar a usar el medicamento. Conserve este prospecto, ya que puede tener que volver a leerlo. - - Si tiene alguna duda, consulte a su médico o farmacéutico. - Este medicamento se le ha recetado a usted y no debe dárselo a otras personas, aunque tengan los mismos síntomas, ya que puede perjudicarles. - Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

Contenido del prospecto: 1. Qué es Aldurazyme y para qué se utiliza 2. Antes de usar Aldurazyme 3. Cómo usar Aldurazyme 4. Posibles efectos adversos 5 Conservación de Aldurazyme 6. Información adicional

1. QUÉ ES ALDURAZYME Y PARA QUÉ SE UTILIZA

Aldurazyme se usa para el tratamiento de pacientes con la enfermedad de MPS I (mucopolisacaridosis I). Se administra para tratar las manifestaciones no neurológicas de la enfermedad.

Las personas con la enfermedad de MPS I tienen un nivel bajo o no tienen la enzima denominada -L- iduronidasa que degrada sustancias específicas (glucosaminoglucanos) en el organismo. Como consecuencia, estas sustancias no son degradadas ni procesadas por el organismo como deberían. Se acumulan en muchos tejidos del cuerpo, lo que causa los síntomas de la MPS I.

Aldurazyme es una enzima artificial denominada laronidasa, que puede sustituir a la enzima natural ausente en la enfermedad de MPS I.

2. ANTES DE USAR ALDURAZYME

No use Aldurazyme Si es alérgico (hipersensible) a la laronidasa o a cualquiera de los demás componentes de Aldurazyme

Tenga especial cuidado con Aldurazyme Si recibe tratamiento con Aldurazyme puede desarrollar reacciones asociadas con la perfusión. Una reacción asociada con la perfusión es cualquier efecto adverso que ocurre durante o hasta el final del día de la perfusión (ver apartado 4 "Posibles efectos adversos"). Algunas de estas reacciones pueden ser graves. Si usted experimenta una de estas reacciones, debe ponerse inmediatamente en contacto con su médico.

Si se producen estas reacciones, se debe interrumpir inmediatamente la administración de Aldurazyme y su médico iniciará el tratamiento médico apropiado.

Estas reacciones pueden ser especialmente graves si tiene una obstrucción de las vías respiratorias (dificultad para respirar) preexistente asociada a la MPS I.

20 Es posible que se le administre tratamiento médico adicional, como antihistamínicos y paracetamol, para ayudarle a prevenir las reacciones de tipo alérgico.

Uso de con otros medicamentos Informe a su médico si esta utilizando medicamentos que contengan cloroquina o procaína debido al posible riesgo de disminución de la acción de Aldurazyme.

Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando o ha utilizado recientemente con otros medicamentos, incluso los adquiridos sin receta.

Embarazo y lactancia No hay experiencia suficiente sobre el uso de Aldurazyme en mujeres embarazadas. Aldurazyme no debe utilizarse durante el embarazo a menos que sea totalmente necesario. Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento.

Se desconoce si Aldurazyme se excreta en la leche materna. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Aldurazyme. Consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar cualquier medicamento.

Conducción y uso de máquinas: No se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Información importante acerca de los componentes de Aldurazyme El medicamento contiene 1,29 mmoles de sodio por vial. Debe tenerse en cuenta en pacientes con una dieta controlada en sodio.

3. CÓMO USAR ALDURAZYME

Instrucciones de uso ­ dilución y administración El concentrado para solución para perfusión debe diluirse antes de la administración y es de uso intravenoso (ver la información para médicos o profesionales del sector sanitario). La administración de Aldurazyme deberá llevarse a cabo en un entorno clínico adecuado donde se disponga del equipo de reanimación adecuado para el manejo de emergencias médicas

Posología La pauta posológica recomendada de Aldurazyme es 100 U/kg de peso corporal, administrado una vez a la semana mediante perfusión intravenosa. La velocidad de perfusión inicial de 2 U/kg/h podrá aumentarse gradualmente cada 15 minutos, si se tolera, hasta un máximo de 43 U/kg/h. El volumen total de la administración deberá administrase en aproximadamente 3-4 horas.

Si usa más Aldurazyme del que debiera No se ha comunicado ningún caso de sobredosis de Aldurazyme.

Si olvidó usar Aldurazyme Si olvidó una perfusión de Aldurazyme, por favor, póngase en contacto con su médico.

4. POSIBLES EFECTOS ADVERSOS

Al igual que todos los medicamentos, Aldurazyme puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. Los efectos adversos se observaron principalmente mientras a los pacientes se le administraba el medicamento o inmediatamente después (reacciones asociadas con la perfusión). Si experimenta cualquier reacción como esta, comuníqueselo inmediatamente a su médico. El número de estas reacciones disminuye cuanto más tiempo está el paciente en tratamiento con Aldurazyme. La mayoría de estas reacciones eran de una intensidad de leve a moderada. Sin embargo, pocos pacientes quepresentaran antecedentes previos de afectación de vías respiratorias superiores y pulmonar

21 asociada a MPS I grave experimentaron reacciones graves como broncoespasmos, parada respiratoria e hinchazón de la cara.

En los ensayos clínicos se han notificado los siguientes efectos adversos:

Muy frecuentes (en más de 1 de cada 10 pacientes): · cefalea · náuseas · dolor abdominal · erupción cutánea · enfermedad articular, dolor articular, dolor de espada, dolor en brazos o piernas · rubefacción · fiebre · escalofríos · aumento de la frecuencia cardiaca · aumento de la presión sanguínea · menos oxígeno en sangre · reacción en el sitio de perfusión

Frecuentes (entre 1 y 10 de cada 100 pacientes) · aumento de la temperatura corporal · hormigueo · mareo · tos · disnea, que puede ser extrema · vómitos · diarrea · hinchazón de cara y cuello · urticaria · prurito · pérdida de cabello · sudor frío, sudoración excesiva · dolor muscular · presión arterial baja · palidez · manos o pies fríos · sensación de calor, sensación de frío · fatiga · síndrome pseudogripal · reacción alérgica · inquietud

Si considera que alguno de los efectos adversos que sufre es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico.

5. CONSERVACIÓN DE ALDURAZYME

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

No utilice Aldurazyme después de la fecha de caducidad que aparece en el envase después de CAD.

Viales sin abrir: Conservar en nevera (entre 2ºC y 8ºC).

Los medicamentos no se deben tirar por los desagües ni a la basura. Pregunte a su farmacéutico cómo deshacerse de los envases y de los medicamentos que no necesita. De esta forma ayudará a proteger el medio ambiente.

6. INFORMACIÓN ADICIONAL

Composición de Aldurazyme - El principio activo es laronidasa. Un ml de la solución del vial contiene 100 U de laronidasa. Cada vial de 5 ml contiene 500 U de laronidasa - Los demás componentes son: Cloruro sódico, Fosfato sódico monobásico monohidrato, Fosfato sódico dibásico heptahidrato, Polisorbato 80, Agua para inyección

Aspecto del producto y contenido del envase Aldurazyme se presenta como un concentrado para solución para perfusión. Es una solución de transparente a ligeramente opalescente y de incolora a amarilla pálida.

Tamaño de los envases: 1, 10 y 25 viales por caja. Puede que solamente estén comercializados algunos tamaños de envases.

Titular de la autorización de comercialización Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD, Naarden, Países Bajos.

Responsable de la fabricación Genzyme Ltd., 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, Reino Unido.

Pueden solicitar más información respecto a este medicamento dirigiéndose al representante local del titular de la autorización de comercialización.

België/Belgique/Belgien/ Magyarország Luxembourg/Luxemburg Genzyme Belgium nv/sa (Belgique/Belgien), Tel: +36 1 310 7440 Tél/Tel: + 32 2 714 17 11

Nederland Genzyme CEE GmbH Tel: +31 35 6991200 . +359 2 971 1001

Ceská republika/Slovenská Österreich republika/Slovenija Genzyme Europe B.V. organizacní slozka Tel: + 43 1 774 65 38 (Ceská Republika) Tel: +420 227 133 665

Danmark/Norge/Sverige/Suomi/Finland/ Polska/Eesti/Latvija/Lietuva Ísland Genzyme A/S, (Danmark/Tanska/Danmörk), (Poola/Polija/Lenkija), Tlf/Puh./Sími: + 45 32712600 Tel: +48 22 516 24 30

Deutschland Portugal Genzyme GmbH, Genzyme Portugal, Tel: +49 610236740 Tel: +351 21 422 0100

/ România Genzyme Hellas Ltd. () Genzyme CEE GmbH- Reprezentanta pentru : +30 210 99 49 270 Romania

España United Kingdom/Ireland Genzyme, S.L., Genzyme Therapeutics (United Kingdom) Tel: +34 91 6591670 Tel: +44 1865 405200

France Genzyme S.A.S, Tél: + 33 (0) 825 825 863

Italia/Malta Genzyme Srl (Italia/Italja), Tel: +39 059 349811

Este prospecto ha sido aprobado en

Este medicamento se ha autorizado en "Circunstancias excepcionales". Esta modalidad de aprobación significa que debido a la rareza de su enfermedad no ha sido posible obtener una información completa de este medicamento. La Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) revisará anualmente la información nueva del medicamento que pueda estar disponible y este prospecto se actualizará cuando sea necesario.

La información detallada de este medicamento está disponible en la página web de la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA) http://www.emea.europa.eu/. También presenta enlaces con otras páginas web

sobre enfermedades raras y medicamentos huérfanos.

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Esta información está destinada únicamente a médicos o profesionales del sector sanitario:

Cada vial de Aldurazyme está destinado para un solo uso. El concentrado para solución para perfusión debe diluirse con solución para perfusión de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) utilizando una técnica aséptica. Se recomienda que la solución de Aldurazyme diluida se administre a los pacientes utilizando un equipo de perfusión equipado con un filtro en la vía de 0,2 µm.

Desde el punto de vista de seguridad microbiológica, deberá utilizarse el producto de inmediato. Si no se utiliza inmediatamente, no deberá conservarse el producto para su uso si se sobrepasan más de 24 horas a una temperatura entre 2°C - 8°C, suponiendo que la dilución se haya realizado en condiciones asépticas controladas y validadas.

Aldurazyme no debe mezclarse con con otros medicamentos en la misma perfusión.

Preparación de la perfusión de Aldurazyme (Utilice una técnica aséptica) · Determine el número de viales a diluir en función del peso del paciente individual. Saque los viales necesarios de la nevera aproximadamente 20 minutos antes para que alcancen la temperatura ambiente (por debajo de 30ºC). · Antes de diluir, inspeccione visualmente cada vial por si hubiera partículas y presentara decoloración. La solución de transparente a ligeramente opalescente y de incolora a amarilla pálida, no debe tener partículas visibles. No utilice viales que muestren partículas o decoloración. · Determine el volumen total de perfusión en función del peso individual del paciente, 100 ml (si el peso corporal es inferior o igual a 20 kg) ó 250 ml (si el peso corporal es mayor de 20 kg) de solución intravenosa de cloruro sódico al 0,9%. · Extraiga y deseche de la bolsa de perfusión un volumen de solución de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) igual al volumen total de Aldurazyme que habrá que añadirse. · Extraiga el volumen requerido de los viales de Aldurazyme y júntelos. · Añada el volumen resultante de Aldurazyme a la solución para perfusión de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%). · Mezcle cuidadosamente la solución para perfusión. · Antes de utilizar, inspeccione visualmente la solución por si hubiera partículas. Sólo deben utilizarse las soluciones transparentes e incoloras sin partículas visibles.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizará de acuerdo con la normativa local.




Prospectos de medicamentos.