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AGENERASE 150 mg cápsulas blandas 240








Ficha del medicamento:

Información Basica del medicamento

Principio activo: AMPRENAVIR
Codigo Nacional: 660787
Codigo Registro: 148002
Nombre de presentacion: AGENERASE 150 mg cápsulas blandas 240
Laboratorio: GLAXO GROUP LTD.
Fecha de autorizacion: 2001-03-12
Estado: Anulado
Fecha de estado: 2008-03-27

Prospecto

Toda la información del medicamento

FICHA TÉCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL PRODUCTO

1

1. NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Agenerase 50 mg cápsulas blandas

2. COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada cápsula contiene 50 mg de amprenavir.

Excipientes: d-sorbitol (E420)

Para consultar la lista completa de excipientes, ver sección 6.1.

3. FORMA FARMACÉUTICA

Cápsula blanda.

Oblonga, opaca, de color blanquecino a crema, impresa con los caracteres "GX CC1".

4. DATOS CLÍNICOS

4.1 Indicaciones terapéuticas

Agenerase, en combinación con otros agentes antirretrovirales, está indicado para el tratamiento de adultos y niños mayores de 4 años infectados por el VIH-1 (virus de la inmunodeficiencia humana), previamente tratados con inhibidores de la proteasa (IP). Agenerase cápsulas debe administrarse normalmente con dosis bajas de ritonavir como potenciador farmacocinético de amprenavir (ver secciones 4.2 y 4.5). La elección de amprenavir debe estar basada en pruebas individuales de resistencia viral y en los antecedentes de tratamiento de los pacientes (ver apartado 5.1).

No se ha demostrado el beneficio de Agenerase reforzado con ritonavir en pacientes no tratados previamente con IP (ver apartado 5.1).

4.2 Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Se debe insistir a los pacientes sobre la importancia de que cumplan el régimen de dosis completo recomendado.

Agenerase se administra por vía oral y puede tomarse con o sin alimentos.

Agenerase también está disponible en forma de solución oral para niños o adultos que no puedan tragar las cápsulas. La biodisponibilidad de amprenavir a partir de la solución oral es un 14 % inferior a la biodisponibilidad a partir de las cápsulas; por lo tanto, las cápsulas de Agenerase y la solución oral de Agenerase no son intercambiables miligramo a miligramo (ver apartado 5.2).

Adultos y adolescentes a partir de 12 años (de más de 50 kg de peso): la dosis recomendada de Agenerase cápsulas es de 600 mg dos veces al día con 100 mg de ritonavir dos veces al día en combinación con otros agentes antirretrovirales.

Si las cápsulas de Agenerase se utilizan sin el efecto refuerzo de ritonavir, se deben utilizar dosis más altas de Agenerase (1.200 mg dos veces al día).

2 Niños (4 a 12 años) y pacientes de menos de 50 kg de peso: la dosis recomendada de Agenerase cápsulas es de 20 mg/kg de peso corporal dos veces al día, en combinación con otros agentes antirretrovirales, sin exceder una dosis total diaria de 2.400 mg (ver apartado 5.1).

Todavía no se han evaluado en niños la farmacocinética, eficacia y seguridad de Agenerase en combinación con dosis bajas de ritonavir u otros inhibidores de la proteasa. Por lo tanto, debe evitarse el uso de tales combinaciones en niños.

Niños menores de 4 años: Agenerase no está recomendado para uso en niños menores de 4 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia (ver apartado 5.2).

Pacientes de edad avanzada: no se han estudiado la farmacocinética, eficacia y seguridad de amprenavir en pacientes mayores de 65 años (ver apartado 5.2).

Insuficiencia renal: no se considera necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver apartado 5.2).

Insuficiencia hepática: la principal vía de metabolismo de amprenavir es a través del hígado. Agenerase cápsulas debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática. No se ha determinado la eficacia clínica ni la seguridad en este grupo de pacientes. Para pacientes con insuficiencia hepática, se dispone de datos farmacocinéticos para el empleo de Agenerase cápsulas sin el efecto refuerzo de ritonavir. En función de los datos farmacocinéticos, la dosis de Agenerase cápsulas debe reducirse a 450 mg dos veces al día en pacientes adultos con insuficiencia hepática moderada y a 300 mg dos veces al día en pacientes adultos con insuficiencia hepática grave. No se pueden hacer recomendaciones de dosis en niños con insuficiencia hepática (ver apartado 5.2).

No se ha estudiado el uso de amprenavir en combinación con ritonavir en pacientes con insuficiencia hepática. No pueden hacerse recomendaciones de dosis para esta combinación. La administración concomitante debe realizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve y moderada, y está contraindicada en pacientes con insuficiencia hepática grave (ver apartado 4.3).

4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

No se debe administrar Agenerase junto con medicamentos de estrecho margen terapéutico que sean sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La administración conjunta puede dar lugar a una inhibición competitiva del metabolismo de estos fármacos y a la posibilidad de que aparezcan reacciones adversas graves y/o con riesgo para la vida como arritmia cardiaca (por ejemplo, amiodarona, bepridil, quinidina, terfenadina, astemizol, cisaprida, pimozida), depresión respiratoria y/o sedación prolongada (p.ej. triazolam por vía oral y midazolam por vía oral (con precaución en pacientes a los que se les administra midazolam por vía parenteral, ver sección 4.5)) o vasoespasmo o isquemia periféricos e isquemia de otros tejidos, incluyendo isquemia cerebral o de miocardio (por ejemplo, derivados del cornezuelo de centeno).

Agenerase en combinación con ritonavir está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Agenerase no se debe administrar con rifampicina porque la rifampicina reduce las concentraciones plasmáticas mínimas de amprenavir en aproximadamente un 92 % (ver apartado 4.5).

No se debe administrar Agenerase con ritonavir junto con medicamentos de estrecho margen terapéutico que son altamente dependientes del metabolismo por CYP2D6, por ejemplo flecainida y propafenona (ver apartado 4.5).

3 No se deben utilizar preparados de plantas que contengan Hipérico (Hypericum perforatum) mientras se está tomando amprenavir, debido al riesgo de reducción de las concentraciones plasmáticas y de disminución de los efectos clínicos de amprenavir (ver apartado 4.5).

4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Se debe informar a los pacientes de que Agenerase, o cualquier otro tratamiento antirretroviral actual no cura la infección por VIH y de que todavía pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH.

No se ha demostrado que los tratamientos antirretrovirales actuales, incluyendo Agenerase, eviten el riesgo de transmisión del VIH a los demás a través del contacto sexual o contaminación sanguínea. Se debe continuar tomando precauciones adecuadas.

En base a los conocimientos farmacodinámicos actuales, se debe utilizar amprenavir con, al menos, otros dos antirretrovirales. Cuando se administra amprenavir en monoterapia aparecen rápidamente virus resistentes (ver apartado 5.1). Agenerase cápsulas debe administrarse normalmente en combinación con dosis bajas de ritonavir y en combinación con otros agentes antirretrovirales (ver apartado 4.2).

Enfermedad hepática: No se ha establecido la seguridad y eficacia de amprenavir en pacientes con trastornos hepáticos subyacentes significativos. Agenerase cápsulas está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave cuando se utiliza en combinación con ritonavir (ver apartado 4.3). Los pacientes con hepatitis B o C crónica tratados con terapia antirretroviral combinada tienen un mayor riesgo de reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales. En caso de tratamiento antiviral concomitante para hepatitis B o C, consultar también la información relevante del producto para estos fármacos.

En pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, es mayor la frecuencia de anormalidades de la función hepática durante el tratamiento antirretroviral combinado, y deben ser controlados de acuerdo con la práctica estándar. Si existe evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.

Medicamentos-interacciones

No se recomienda el uso concomitante de Agenerase con ritonavir y fluticasona u otros glucocorticoides metabolizados por la CYP3A4, salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo síndrome de Cushing y supresión adrenal (ver apartado 4.5)

Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa lovastatina y simvastatina dependen en gran medida de la CYP3A4 para su metabolismo, por lo tanto no se recomienda el empleo conjunto de Agenerase con simvastatina o lovastatina debido a un aumento del riesgo de miopatía, incluyendo rabdomiolisis. También debe tenerse cuidado si Agenerase se emplea conjuntamente con atorvastatina, que es metabolizada en menor grado por la CYP3A4. En este caso, debe considerase una reducción de la dosis de atorvastatina. Si el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa está indicado, se recomiendan pravastatina o fluvastatina (ver apartado 4.5).

Es posible controlar la concentración de algunas de las sustancias que pueden provocar reacciones adversas graves o que representen un riesgo para la vida, tales como carbamacepina, fenobarbital, fenitoína, antidepresivos tricíclicos y warfarina (controlar el "INR") lo cual reduciría al máximo la aparición de posibles problemas de seguridad debidos al uso conjunto.

4 No se recomienda la administración concomitante de Agenerase con halofantrina o lidocaína (vía sistémica) (ver apartado 4.5).

El uso de anticonvulsivantes (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) debe realizarse con precaución. En pacientes que toman concomitantemente estos medicamentos, Agenerase puede ser menos eficaz debido a una disminución de las concentraciones plasmáticas de amprenavir (ver apartado 4.5).

Se recomienda realizar un seguimiento de la concentración terapéutica de medicamentos inmunosupresores (ciclosporina, tacrolimus, rapamicina) cuando se coadministran con Agenerase (ver apartado 4.5).

Se recomienda precaución cuando Agenerase se usa concomitantemente con inhibidores de la PDE5 (por ejemplo, sildenafilo y vardenafilo) (ver apartado 4.5). Se recomienda precaución cuando Agenerase se usa concomitantemente con delavirdina (ver apartado 4.5).

Se recomienda reducir la dosis de rifabutina en al menos un 50 % cuando se administra con Agenerase. Puede ser necesario reducir aún más la dosis cuando se coadministra con ritonavir (ver apartado 4.5).

Dada la posibilidad de aparición de interacciones metabólicas con amprenavir, puede modificarse la eficacia de los anticonceptivos hormonales, si bien es insuficiente la información para pronosticar la naturaleza de las interacciones. Por lo tanto, se aconseja la utilización de métodos alternativos anticonceptivos en mujeres en edad fértil (ver apartado 4.5).

La administración conjunta de amprenavir con metadona da lugar a una disminución de las concentraciones de metadona. Por tanto, cuando la metadona se administra conjuntamente con amprenavir, debe controlarse en los pacientes el síndrome de abstinencia a opiáceos, en particular si también se administra una dosis baja de ritonavir. Actualmente no pueden establecerse recomendaciones sobre el ajuste de dosis de amprenavir cuando éste se administra junto con metadona.

Agenerase contiene vitamina E (36 UI/cápsula de 50 mg), por lo que no se recomienda la administración de un suplemento adicional de vitamina E.

Agenerase cápsulas también contiene sorbitol (E420). Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Debido al posible riesgo de toxicidad derivado del alto contenido de propilenglicol de la solución oral de Agenerase, esta formulación está contraindicada en niños menores de cuatro años y debe ser utilizada con precaución en otros grupos de pacientes. Se debe consultar el Resumen de las Características del Producto de Agenerase solución oral para encontrar la información de prescripción completa.

Erupción/reacciones cutáneas

La mayoría de los pacientes con erupción leve o moderada pueden continuar con Agenerase. Antihistamínicos apropiados (por ejemplo dihidrocloruro de cetirizina) pueden reducir el prurito y acelerar la curación de la erupción. Debe interrumpirse el tratamiento con Agenerase de forma permanente cuando la erupción esté acompañada por síntomas sistémicos o síntomas de alergia o cuando la mucosa esté afectada (ver apartado 4.8).

Hiperglicemia

En pacientes que reciben tratamiento antirretroviral, incluyendo inhibidores de la proteasa, se han notificadocasos de diabetes mellitus de nueva aparición, hiperglicemia o exacerbaciones de diabetes mellitus existente. En algunos de ellos, la hiperglicemia fue grave y, en algunos casos, estuvo

5 asociada con cetoacidosis. Muchos de los pacientes presentaban un estado médico confuso, precisando algunos de ellos tratamiento con agentes que han sido relacionados con el desarrollo de diabetes mellitus o hiperglicemia.

Lipodistrofia

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH. Actualmente se desconocen las consecuencias de estos acontecimientos a largo plazo. El conocimiento sobre el mecanismo es incompleto. Se han propuesto como hipótesis una posible conexión entre lipomatosis visceral y el tratamiento con inhibidores de la proteasa (IPs) y entre lipoatrofia y el tratamiento con inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos (INTI). Se ha relacionado un mayor riesgo de lipodistrofia con factores del individuo, tales como la edad avanzada, y con factores relacionados con el fármaco, tales como una larga duración del tratamiento antirretroviral, y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir una evaluación de los signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben tener en cuenta los niveles de lípidos en suero y de glucosa en sangre, en condiciones de ayuno. Los trastornos lípidicos deben tratarse como se considere clínicamente apropiado (ver apartado 4.8).

Pacientes hemofílicos

Se han comunicado casos de incremento de la hemorragia, incluyendo hematomas espontáneos en la piel y hemartrosis en pacientes hemofílicos tipo A y B tratados con inhibidores de la proteasa. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos comunicados, se continuó el tratamiento con inhibidores de la proteasa o se volvió a introducir si se había interrumpido. Se ha considerado una relación causal, aunque no se ha determinado el mecanismo de acción. En consecuencia, se debe informar a los pacientes hemofílicos sobre la posibilidad de un incremento de la hemorragia.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Cuando se instaura una terapia antirretroviral combinada, en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente, estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la terapia antirretroviral combinada. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones son, retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas, y neumonía por Pneumocystis carinii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC), aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticoesteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

4.5 Interacción con con otros medicamentos y otras formas de interacción

Se han llevado a cabo estudios de interacción con amprenavir como único inhibidor de proteasa. Cuando amprenavir y ritonavir se administran al mismo tiempo, el perfil de interacción metabólico de ritonavir puede predominar, ya que ritonavir es un inhibidor más potente de la CYP3A4. Ritonavir también inhibe CYP2D6 e induce CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 y la glucuronosil transferasa. Por tanto, debe consultarse la ficha técnica completa de ritonavir antes de iniciar el tratamiento con Agenerase y ritonavir.

Amprenavir y ritonavir se metabolizan principalmente en el hígado mediante la enzima CYP3A4. Por tanto, los fármacos que también poseen esta ruta metabólica o modifican la actividad de la CYP3A4, pueden alterar la farmacocinética de amprenavir. Análogamente, amprenavir y ritonavir también pueden modificar la farmacocinética de otros fármacos que compartan esta vía metabólica.

Asociaciones contraindicadas (ver apartado 4.3)

Sustratos de la CYP3A4 con margen terapéutico estrecho Agenerase no debe administrarse concurrentemente con medicamentos de margen terapéutico estrecho que contienen principios activos que son sustratos del citocromo P450 3A4 (CYP3A4). La coadministración puede dar lugar a una inhibición competitiva del metabolismo de estos fármacos incrementando así su nivel plasmático y conduciendo a la aparición de reacciones adversas graves y/o de riesgo para la vida tales como arritmia cardíaca (por ejemplo, amiodarona, astemizol, bepridil, cisaprida, pimozida, quinidina, terfenadina) o vasoespasmo periférico o isquemia (por ejemplo, ergotamina, dihidroergotamina).

Sustratos de la CYP2D6 con margen terapéutico estrecho Cuando se utiliza Agenerase junto con ritonavir no deben administrarse medicamentos que contengan principios activos que sean altamente dependientes del metabolismo por la CYP2D6 y cuyas concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con reacciones adversas graves y/o de riesgo para la vida. Estos principios activos incluyen flecainida y propafenona.

Rifampicina La administración concomitante con amprenavir reduce la Cmin y el AUC de amprenavir en un 92% y 82 % respectivamente. No debe administrarse rifampicina junto con amprenavir.

Hipérico (Hypericum perforatum) Los niveles séricos de amprenavir pueden reducirse por el uso concomitante de preparados de planta medicinal hipérico (Hypericum perforatum). Esto se debe a la inducción de enzimas metabolizadoras del fármaco por el hipérico. Por consiguiente, los preparados de plantas que contienen hipérico no deben combinarse con Agenerase. Si un paciente ya está tomando hipérico, hay que comprobar los niveles de amprenavir y, si es posible, los de virus e interrumpir la administración de hipérico. Los niveles de amprenavir pueden aumentar al interrumpir la administración del hipérico. Puede necesitarse un ajuste de dosis de amprenavir. El efecto inductor puede persistir durante al menos 2 semanas tras cesar el tratamiento con el hipérico.

Otras combinaciones

Hay que tener en cuenta que se obtuvieron los siguientes datos de interacción en adultos.

Antirretrovirales

· Inhibidores de la proteasa (IP)

Indinavir: se produjo una reducción en el AUC, Cmin y Cmax de indinavir de un 38 %, 27 % y 22 % respectivamente cuando se administró con amprenavir. Se desconoce la relevancia clínica de estos cambios. El AUC, Cmin y Cmax de amprenavir aumentaron un 33 %, 25 % y 18 %, respectivamente. No se considera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos cuando se administra indinavir en combinación con amprenavir.

Saquinavir: el AUC y Cmin de saquinavir disminuyeron en un 19 % y 48 %, respectivamente y se incrementó la Cmax en un 21 %, cuando se administró con amprenavir. Se desconoce la relevancia clínica de estos cambios. El AUC, Cmin y Cmax de amprenavir se redujeron un 32 %, 14 % y 37 %, respectivamente. No se considera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos cuando se administra saquinavir en combinación con amprenavir.

7 Nelfinavir: se produjo un incremento en el AUC, Cmin y Cmax de nelfinavir de un 15 %, 14 % y 12 % respectivamente, cuando se administró con amprenavir. El valor de Cmax de amprenavir disminuyó un 14 % mientras que el AUC y la Cmin aumentaron un 9 % y 189 %, respectivamente. No se considera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos cuando se administra nelfinavir en combinación con amprenavir (véase también efavirenz a continuación).

Ritonavir: se produjo un incremento en el AUC, y la Cmin de amprenavir de un 64 % y un 508 %, respectivamente, y la Cmax descendió un 30 %, cuando se co-administró ritonavir (100 mg dos veces al día) con amprenavir cápsulas (600 mg dos veces al día) en comparación con los valores alcanzados tras administrar dosis de amprenavir cápsulas de 1.200 mg dos veces al día. En ensayos clínicos, se han utilizado dosis de 600 mg de amprenavir dos veces al día y de 100 mg de ritonavir dos veces al día; que confirman la seguridad y eficacia de este régimen.

Lopinavir / ritonavir (Kaletra): en un estudio farmacocinético, abierto, no en ayunas, se produjo una disminución en el AUC, Cmin y Cmax de lopinavir de un 38%, 28% y 52% respectivamente, cuando se administró amprenavir (750 mg dos veces al día) en combinación con Kaletra ( 400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir dos veces al día). En el mismo estudio, se produjo un aumento del AUC, Cmin y Cmax de amprenavir del 72%, 12% y 483%, respectivamente, en comparación con los valores obtenidos tras administrar dosis estándar de amprenavir (1.200 mg dos veces al día).

Los valores de Cmin plasmática de amprenavir alcanzados con amprenavir (600 mg dos veces al día) en combinación con Kaletra (400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir dos veces al día) son aproximadamente un 40-50% menores que cuando amprenavir (600 mg dos veces al día) se administra en combinación con ritonavir (100 mg dos veces al día). La adición de más ritonavir a un régimen de amprenavir más Kaletra aumenta los valores de Cmin de lopinavir, pero no los valores de Cmin de amprenavir. No puede hacerse una recomendación de dosis para la administración conjunta de amprenavir y Kaletra, pero se recomienda un seguimiento estrecho ya que se desconocen la seguridad y eficacia de esta combinación.

· Inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido (INTI):

Zidovudina: el AUC y Cmax de zidovudina se incrementaron en un 31 % y un 40 % respectivamente cuando se administró con amprenavir. El AUC y la Cmax de amprenavir no se alteraron. No se considera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos cuando se administra zidovudina en combinación con amprenavir.

Lamivudina: el AUC y Cmax de lamivudina y amprenavir, respectivamente, no sufrieron cambios cuando estos dos medicamentos se administraron simultáneamente. No es necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos cuando se administra lamivudina en combinación con amprenavir.

Abacavir: el AUC, Cmin y Cmax de abacavir no sufrieron modificaciones cuando se administró con amprenavir. El AUC, Cmin y Cmax de amprenavir se incrementaron un 29 %, 27 % y 47 %, respectivamente. No se considera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos cuando se administra abacavir en combinación con amprenavir.

Didanosina: no se ha llevado a cabo un estudio farmacocinético de Agenerase en combinación con didanosina, sin embargo, debido a su contenido en antiácidos, se recomienda espaciar la administración de didanosina y Agenerase al menos una hora (véase Antiácidos a continuación).

· Inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos (INNTI):

Efavirenz: se ha visto que efavirenz reduce la Cmax, AUC y Cmin, ss de amprenavir en, aproximadamente, un 40 % en adultos. Cuando se combina amprenavir con ritonavir, el efecto de efavirenz es compensado por el efecto farmacocinético potenciador del ritonavir. Por tanto, si se administra efavirenz en combinación con amprenavir (600 mg dos veces al día) y ritonavir (100 mg dos veces al día), no es necesario un ajuste de dosis.

8 Además, si se administra efavirenz en combinación con amprenavir y nelfinavir, no es necesario ajustar la dosis de ninguno de los fármacos. No se recomienda el tratamiento con efavirenz en combinación con amprenavir y saquinavir dado que disminuiría la exposición a ambos inhibidores de la proteasa. No se pueden hacer recomendaciones de dosis en relación a la administración conjunta de amprenavir con otro inhibidor de la proteasa y efavirenz en niños. Se debe evitar el uso de tales combinaciones en pacientes con insuficiencia hepática.

Nevirapina: El efecto de nevirapina sobre otros inhibidores de la proteasa y las limitadas evidencias disponibles, sugieren que nevirapina puede disminuir las concentraciones séricas de amprenavir.

Delavirdina: se produjo una reducción en el AUC, Cmax, y Cmin de delavirdina en un 61%, 47% y 88% respectivamente cuando se administró con amprenavir. El AUC, Cmax, y Cmin de amprenavir se incrementaron en un 130%, 40% y 125% respectivamente. No pueden darse recomendaciones de dosificación para la administración conjunta de amprenavir y delavirdina. Se recomienda especial cuidado si estos dos fármacos se emplean de forma conjunta, ya que delavirdina puede ser menos eficaz debido a concentraciones plasmáticas inferiores y potencialmente sub-terapéuticas.

No pueden hacerse recomendaciones de dosis para la co-administración de amprenavir y dosis bajas de ritonavir con delavirdina. Si se utilizan estos fármacos de forma concomitante se recomienda especial cuidado, y debe realizarse un estrecho control clínico y virológico ya que es difícil predecir el efecto de la combinación de amprenavir y ritonavir sobre delavirdina.

Antibióticos/antifúngicos:

Rifabutina: la administración de amprenavir junto con rifabutina dio lugar a un incremento del 193 % en el valor de AUC de rifabutina y a un incremento de las reacciones adversas debidas a rifabutina. Es probable que el aumento de la concentración plasmática de rifabutina se origine a causa de la inhibición por amprenavir del metabolismo de rifabutina mediado por la CYP3A4. Cuando es necesario desde el punto de vista clínico administrar rifabutina con Agenerase, se aconseja una reducción de la dosis de rifabutina de, al menos, la mitad de la dosis recomendada, aunque no se dispone de datos clínicos. Cuando se co-administra ritonavir puede producirse un mayor incremento de la concentración de rifabutina.

Claritromicina: el AUC y Cmin de claritromicina no sufrieron alteraciones y la Cmax disminuyó en un 10 % cuando se administró con amprenavir. El AUC, Cmin y Cmax de amprenavir se incrementaron en un 18 %, 39 % y 15 %, respectivamente. No se considera necesario realizar ajustes de dosis en ninguno de los dos fármacos cuando se administra claritromicina en combinación con amprenavir. Cuando se co-administra ritonavir puede producirse un mayor incremento de las concentraciones de claritromicina.

Eritromicina: no se ha llevado a cabo un estudio farmacocinético de Agenerase en combinación con eritromicina, sin embargo, los niveles plasmáticos de ambos fármacos pueden verse incrementados si se administran conjuntamente.

Ketoconazol / Itraconazol : el AUC y Cmax de ketoconazol se incrementaron en un 44 % y 19 % respectivamente cuando se administró solamente con amprenavir. El AUC de amprenavir aumentó en un 31 % y la Cmax disminuyó en un 16 %, respectivamente. Es de esperar que las concentraciones de itraconazol aumenten de la misma forma que las de ketoconazol. No se considera necesario realizar ajustes de dosis de ninguno de los medicamentos cuando se administra ketoconazol o itraconazol en combinación con amprenavir. La co-administración de 700 mg de fosamprenavir con 100 mg de ritonavir dos veces al día y 200 mg de ketoconazol una vez al día, aumentó la Cmax de ketoconazol en plasma en un 25% y el AUC (0-) aumentó 2,69 veces en comparación a la administración de 200 mg de ketoconazol una vez al día sin la administración simultanea de fosamprenavir con ritonavir. La Cmax, AUC y Cmin de amprenavir no cambiaron. No se recomiendan dosis altas (>200 mg/día) de ketoconazol ni itraconazol cuando se está usando Agenerase con ritonavir.

Otras posibles interacciones

con otros medicamentos que se mencionan a continuación, incluyendo ejemplos de sustratos, inhibidores o inductores de la CYP3A4, pueden dar lugar a interacciones cuando se administran junto con Agenerase. Se desconoce el significado clínico de estas posibles interacciones y no ha sido investigado. Por lo tanto, se deben controlar en los pacientes las reacciones tóxicas asociadas a tales fármacos cuando éstos se utilicen en combinación con Agenerase.

Antiácidos: en base a los datos obtenidos con otros inhibidores de la proteasa, es aconsejable no tomar antiácidos al mismo tiempo que Agenerase, dado que su absorción puede ser alterada. Se recomienda espaciar la administración de antiácidos y Agenerase al menos una hora.

Anticonvulsivantes: la administración concomitante de anticonvulsivantes que sean inductores enzimáticos (fenitoína, fenobarbital, carbamazepina) con amprenavir puede dar lugar a una reducción de las concentraciones plasmáticas de amprenavir. Estas combinaciones deberían usarse con precaución y se recomienda hacer un seguimiento de la concentración terapéutica (ver apartado 4.4).

Bloqueantes de los canales del calcio: las concentraciones en suero de bloqueantes de canales de calcio tales como amlodipino, diltiazem, felodipino, isradipino, nicardipino, nifedipino, nimodipino, nisoldipino y verapamilo pueden verse aumentadas por acción de amprenavir, lo cual podría incrementar la actividad y toxicidad de estos fármacos.

Agentes contra la disfunción eréctil: en función de los datos obtenidos con otros inhibidores de la proteasa, se deberían tomar precauciones cuando se prescriban inhibidores de PDE5 (por ejemplo, sildenafilo y vardenafilo) a pacientes en tratamiento con Agenerase. La administración conjunta con Agenerase puede aumentar notablemente las concentraciones plasmáticas del inhibidor de PDE5 y puede provocar reacciones adversas relacionadas, incluyendo hipotensión, cambios en la visión y priapismo (ver apartado 4.4).

Propionato de fluticasona (interacción con ritonavir): en un ensayo clínico donde se administraron cápsulas de 100 mg de ritonavir, dos veces al día, conjuntamente con 50 microgramos de propionato de fluticasona intranasal (4 veces al día) durante 7 días en sujetos sanos, se observó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de propionato de fluticasona, mientras que los niveles intrínsecos de cortisol disminuyeron aproximadamente un 86% (90% intervalo de confianza 82-89%). Cabe esperar mayores efectos cuando se administra propionato de fluticasona inhalado. Se han notificado efectos sistémicos de los corticoesteroides, incluyendo el Síndrome de Cushing y la supresión adrenal en pacientes a los que se les ha administrado conjuntamente ritonavir y propionato de fluticasona inhalado o intranasal; pudiendo también ocurrir con otros corticoesteroides metabolizados a través de la vía del citocromo P450 3A, como budesonida. Por consiguiente, la administración concomitante de Agenerase con ritonavir y dichos glucocorticoides no está recomendada salvo que el beneficio potencial del tratamiento sea mayor que el riesgo de los efectos sistémicos de los corticoesteroides (ver apartado 4.4). Se deberá considerar una reducción de la dosis del glucocorticoide, con un control riguroso de los efectos locales y sistémicos, o cambiar a un glucocorticoide que no se metabolice a través de la CYP3A4 (por ej. beclometasona). Además, en caso de retirada de glucocorticoide, debería realizarse una reducción progresiva de la dosis durante un mayor período de tiempo. De momento, se desconocen los efectos de una alta exposición sistémica a fluticasona sobre los niveles plasmáticos de ritonavir.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa: Se espera que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa que dependen altamente de la CYP3A4 para su metabolismo, como lovastatina y simvastatina, tengan un marcado incremento en sus concentraciones plasmáticas cuando se administran conjuntamente con Agenerase. Como el incremento de las concentraciones de inhibidores de la HMG-CoA reductasa pueden causar miopatía, incluyendo rabdomiolisis, no se recomienda la combinación de estos fármacos con Agenerase. La atorvastatina depende menos de la CYP3A4 para su metabolismo. Cuando se emplea con Agenerase, debe administrase la menor dosis posible de atorvastatina. El metabolismo de pravastatina y fluvastatina no es dependiente de la CYP3A4, y por lo tanto no se esperan interacciones con los inhibidores de la proteasa. Si está indicado el tratamiento con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, se recomienda pravastatina o fluvastatina.

Inmunosupresores: se recomienda realizar un seguimiento frecuente de la concentración terapéutica de los niveles del inmunosupresor hasta que los niveles se hayan estabilizado pues las concentraciones plasmáticas de ciclosporina, rapamicina y tacrolimus pueden aumentar cuando se administran junto con amprenavir (ver apartado 4.4).

Midazolam: midazolam se metaboliza ampliamente por el CYP3A4. La administración concomitante con Agenerase con o sin ritonavir puede provocar un incremento en la concentración de esta benzodiazepina. No se han realizado estudios de interacción de medicamentos para la coadministración de Agenerase y benzodiazepinas. En base a los datos disponibles para otros inhibidores de CYP3A4, es de esperar que las concentraciones plasmáticas de midazolam sean significativamente mayores cuando midazolam se administra oralmente. Por tanto no se debe administrar Agenerase junto con midazolam administrado por vía oral (ver apartado 4.3), mientras que debe tenerse precaución cuando se administra Agenerase junto con midazolam parenteral. Los datos disponibles del uso concomitante de midazolam parenteral con otros inhibidores de la proteasa sugieren un posible incremento de 3-4 veces en los niveles plasmáticos de midazolam. Si se administra Agenerase con o sin ritonavir junto con midazolam parenteral, debe realizarse en una unidad de cuidados intensivos (UCI) o similar, que asegure un seguimiento clínico estrecho y tratamiento médico adecuado en caso de depresión respiratoria y/o sedación prolongada. Debe considerarse un ajuste de dosis de midazolam, especialmente si se administra más de una dosis.

Metadona y derivados opiáceos: la administración conjunta de metadona con amprenavir causó un descenso de la Cmax y del AUC del enantiómero activo de la metadona (enantiómero R) de un 25% y 13% respectivamente, en tanto que Cmax, AUC y Cmin del enantiómero inactivo de la metadona (enantiómero S) disminuyeron en un 48%, 40% y 23% respectivamente. Cuando la metadona se administra conjuntamente con amprenavir, debe controlarse en los pacientes el síndrome de abstinencia a opiáceos, en particular si también se administra una dosis baja de ritonavir. En comparación con un grupo control histórico no equiparable, la administración conjunta de metadona y amprenavir causó un descenso de un 30%, 27% y 25% en el AUC, Cmax y Cmin de amprenavir en suero respectivamente. Actualmente no se pueden establecer recomendaciones relativas al ajuste de la dosis de amprenavir cuando amprenavir se administra junto con metadona debido a la baja fiabilidad propia de los controles históricos no equiparables.

Anticoagulantes orales: se recomienda realizar un seguimiento reforzado del "INR" ("International Normalised Ratio", Cociente Internacional Normalizado) en caso de administrar Agenerase junto con warfarina u otros anticoagulantes orales, debido a una posible disminución o aumento de sus efectos antitrombóticos (ver apartado 4.4).

Esteroides: estrógenos y progestágenos pueden interaccionar con amprenavir. No obstante, la información actualmente disponible no es suficiente para determinar la naturaleza de la interacción. La administración conjunta de 0,035 mg de etinil estradiol más 1,0 mg de noretindrona causó un descenso del AUC y la Cmin de amprenavir de un 22% y 20% respectivamente, no variando la Cmax. La Cmin de etinil estradiol aumentó un 32% mientras que el AUC y la Cmin de noretindrona aumentaron en un 18% y 45% respectivamente. Se recomienda que las mujeres en edad fértil utilicen métodos anticonceptivos alternativos. Cuando se co-administra ritonavir, no puede predecirse el efecto sobre las concentraciones de los anticonceptivos hormonales, por tanto, también se recomiendan métodos anticonceptivos alternativos.

Antidepresivos tricíclicos: se recomienda realizar un seguimiento cuidadoso de los efectos terapéuticos y adversos de los antidepresivos tricíclicos (por ejemplo desipramina y nortriptilina) cuando se administran concomitantemente con Agenerase (ver apartado 4.4).

Otras sustancias: amprenavir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de otras sustancias entre las que se incluyen: clozapina, cimetidina, dapsona y loratadina.

11 Algunos fármacos (por ejemplo lidocaína (por vía sistémica) y halofantrina) administrados con Agenerase pueden causar reacciones adversas graves. No se recomienda el uso concomitante (ver apartado 4.4).

4.6 Embarazo y lactancia

Embarazo: no hay datos adecuados sobre el uso de amprenavir en mujeres embarazadas. Estudios en animales han mostrado toxicidiad reproductiva (ver apartado 5.3). No se conoce el riesgo potencial en humanos.

Este fármaco sólo debe ser utilizado durante el embarazo tras un cuidadoso estudio de los posibles beneficios frente al riesgo potencial para el feto.

Lactancia: se detectaron sustancias relacionadas con amprenavir en la leche de la rata, pero se desconoce si amprenavir se excreta en la leche humana. Un estudio de reproducción en ratas preñadas a las que se les administraron dosis desde el momento de la implantación uterina hasta el periodo de lactancia, mostró una reducción en la ganancia de peso corporal de la descendencia durante el período de lactancia. La exposición sistémica de las madres asociada con este hallazgo fue similar a la exposición en humanos, tras la administración de la dosis recomendada. El desarrollo posterior de esta descendencia, incluyendo fertilidad y capacidad de reproducción, no se vio afectado por la administración de amprenavir a la madre.

En consecuencia, se recomienda que las madres que estén siendo tratadas con Agenerase no den el pecho a sus hijos. Además, se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no den el pecho a sus hijos con el fin de evitar la transmisión del VIH.

4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas (ver apartado 4.8).

4.8 Reacciones adversas

La seguridad de Agenerase ha sido estudiada en adultos y niños de, al menos, 4 años de edad, en estudios clínicos controlados, en combinación con otros antirretrovirales. Las reacciones adversas que se consideran relacionadas con el uso de Agenerase son síntomas gastrointestinales, erupción y parestesia oral/perioral. La mayoría de las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con Agenerase fueron de carácter leve o moderado, de aparición temprana y, raramente, limitantes del tratamiento. En la mayoría de estas reacciones no está clara su vinculación con Agenerase, con el tratamiento utilizado al mismo tiempo para tratar la enfermedad por VIH o con el proceso de la enfermedad.

En niños, las características del perfil de seguridad son similares a las del observado en adultos.

A continuación se enumeran las reacciones adversas clasificadas según MedDRA por sistema corporal, órgano y frecuencia. Las categorías de frecuencia utilizadas son:

1 /10 Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras

Las categorías de frecuencias de las reacciones que se muestran a continuación se basan en datos de ensayos clínicos y de post-comercialización.

La mayoría de las reacciones adversas que se incluyen a continuación provienen de dos ensayos clínicos (PROAB3001, PROAB3006) que incluían a pacientes no tratados previamente IP a los que se administraron 1.200 mg de Agenerase dos veces al día. También se incluyen las reacciones (grado 2- 4) notificadas por el investigador como atribuibles a la medicación en estudio, así como las anormalidades de laboratorio resultantes del tratamiento de grado 3-4. Se advierte que las tasas originales en los grupos comparadores no se tuvieron en cuenta.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes: Aumento de los triglicéridos, incremento de la amilasa, redistribución Poco frecuentes: Hiperglucemia, hipercolesterolemia

El aumento de los triglicéridos, el incremento de la amilasa y la hiperglucemia (grado 3-4) se notificaron fundamentalmente en pacientes con niveles basales anormales.

Los aumentos de colesterol tuvieron una intensidad de grado 3-4.

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes VIH, que incluye pérdida de grasa subcutánea periférica y facial, aumento de la grasa intra-abdominal y visceral, hipertrofia de las mamas y acumulación de la grasa dorsocervical (joroba de búfalo).

Al administrar amprenavir en el estudio PROAB3001, los síntomas de redistribución anormal de grasa fueron poco frecuentes. De los 113 pacientes no sometidos previamente a terapia antirretroviral, tratados con amprenavir en combinación con lamivudina/zidovudina durante un promedio de 36 semanas, sólo se notificó un caso (una joroba de búfalo) (<1 %). En el estudio PROAB3006, se notificaron siete casos (3 %) de un total de 245 individuos tratados con anterioridad con INTI, tratados con amprenavir y en 27 (11 %) de 241 individuos tratados con indinavir, en combinación con varios INTI durante un promedio de 56 semanas (p<0,001).

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con anomalías metabólicas tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactacidemia (ver apartado 4.4).

Trastornos psiquiátricos

Frecuentes: Alteraciones del estado de ánimo, alteraciones depresivas

Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: Dolor de cabeza Frecuentes: Parestesia oral/perioral, temblores, alteraciones del sueño

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: Diarrea, náuseas, flatulencia, vómitos Frecuentes: Dolor abdominal, molestias abdominales, síntomas de dispepsia, heces

Trastornos hepatobiliares

Frecuentes: Aumento de las transaminasas Poco frecuentes: Hiperbilirrubinemia

El aumento de las transaminasas y la hiperbilirrubinemia (grado 3-4) fueron notificadas principalmente por pacientes con valores basales anormales. Casi todos los individuos con resultados anormales en las pruebas de la función hepática estaban infectados al mismo tiempo por el virus de la hepatitis B o C.

13 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Muy frecuentes: Erupción Poco frecuentes: Angioedema Raras: Síndrome de Stevens Johnson

Las erupciones fueron generalmente de carácter leve a moderado, eritematosas o erupciones cutáneas maculopapulares, con o sin prurito, que aparecían durante la segunda semana de tratamiento y que se curaban espontáneamente en el espacio de dos semanas, sin interrumpir el tratamiento con amprenavir. Tuvo lugar una mayor incidencia de erupción en individuos tratados con amprenavir en combinación con efavirenz. En pacientes tratados con amprenavir también han aparecido reacciones cutáneas graves o con riesgo para la vida (ver apartado 4.4).

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Se han notificado incrementos de la creatina fosfoquinasa, mialgia, miositis y, en raras ocasiones, rabdomiolisis con el uso de inhibidores de la proteasa, particularmente en combinación con análogos de nucleósidos.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: Fatiga

Al inicio de la terapia antirretroviral combinada, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas (ver apartado 4.4).

En pacientes previamente tratados con IP a los que se administraron 600 mg de Agenerase cápsulas dos veces al día con dosis bajas de ritonavir, 100 mg dos veces al día, la naturaleza y frecuencia de reacciones adversas (grado 2-4) y las anormalidades de laboratorio de Grado 3/4 fueron similares a las observadas con Agenerase solo, con la excepción de niveles altos de triglicéridos, y niveles elevados de CPK, que fueron muy comunes en los pacientes que recibían Agenerase y dosis bajas de ritonavir.

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada al tratamiento antirretroviral combinado (TARC). Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa (ver apartado 4.4).

4.9 Sobredosis

Existe un escaso número de informes acerca de sobredosis con Agenerase. Si tiene lugar una sobredosis se debe controlar al paciente para detectar signos de toxicidad (ver apartado 4.8), proporcionando un tratamiento estándar de apoyo, si es necesario. Dado que amprenavir presenta una elevada unión a proteínas, no es probable que la diálisis sea de utilidad para reducir los niveles en sangre.

5. PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS DE ESTE MEDICAMENTO

5.1 Propiedades farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico; inhibidor de la proteasa, Código ATC: J05A E05.

Mecanismo de acción

Amprenavir es un inhibidor competitivo de la proteasa del VIH-1. Amprenavir se une al sitio activo de la proteasa del VIH-1 y, por tanto, previene el procesado de las poliproteínas precursoras virales gag y gag-pol lo que da lugar a la formación de partículas virales inmaduras no infecciosas. La actividad antiviral in vitro observada con fosamprenavir se debe a la presencia de cantidades traza de amprenavir.

Actividad antiviral in vitro

La actividad antiviral in vitro de amprenavir fue evaluada frente a VIH-1 IIIB en líneas de células linfoblásticas infectadas tanto aguda como crónicamente (MT-4, CEM-CCRF, H9) y en linfocitos de sangre periférica. La concentración inhibitoria al 50 % (CI50) de amprenavir osciló de 0,012 a 0,08 micromolar en células con infección aguda y fue de 0,41 micromolar en células con infección crónica (1 M = 0,50 g/ml). La relación entre la actividad anti-VIH-1 in vitro de amprenavir y la inhibición de la replicación del VIH-1 en humanos no se ha establecido.

Resistencia

In vitro

Se han seleccionado aislados del VIH-1 con una susceptibilidad reducida a amprenavir durante los experimentos in vitro de pases en serie. Se asoció la reducción de la susceptibilidad a amprenavir con el desarrollo por parte del virus de mutaciones I50V o I84V o V32I+I47V o I54M.

In vivo

a) Pacientes no tratados previamente con IPs o antirretrovirales

(Nota: Agenerase no está autorizado en pacientes no tratados previamente con IPs o antirretrovirales).

En los programas de desarrollo de amprenavir/fosamprenavir se han evaluado varios regímenes con o sin co-administración con ritonavir. Los análisis de las muestras de fracaso virológico realizados durante estos regímenes definieron cuatro vias principales de resistencia: V321+147V, 150V, 154L/M y 184V. Otras mutaciones observadas que pueden contribuir a la resistencia fueron: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V e I93L.

Cuando los pacientes sin tratamiento antirretroviral previo fueron tratados con dosis aprobadas de fosamprenavir/ritonavir, asi como con otros regímenes con IPs potenciados, las mutaciones descritas fueron infrecuentes. Dieciséis de los 434 pacientes sin tratamiento antirretroviral previo que recibieron fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg dos veces al día en ESS100732 experimentaron fracaso virológico en la semana 48 en los 14 aislados genotipados. Tres de los 14 aislados tuvieron mutaciones de resistencia a la proteasa. Se observó una mutación resistente en cada uno de los 3 aislados: K20K/R, 154I/L e I93I/L respectivamente.

El análisis genotípico de los aislados de 13 de los 14 pacientes pediátricos mostró un fracaso virológico entre los 59 pacientes incluidos sin tratamiento antirretroviral previo, demostrando patrones de resistencia similares a los observados en adultos.

b) Pacientes tratados previamente con IPs

Amprenavir

En los ensayos en pacientes previamente tratados con IPs, como el PRO30017 (600 mg de amprenavir/100 mg de ritonavir dos veces al día, en el sub-ensayo A y B con 80 y 37 pacientes respectivamente), en los pacientes que presentaron fracaso virológico se identificaron las siguientes

15 mutaciones: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, I62V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M e I93L/M.

Fosamprenavir

En los ensayos con pacientes previamente tratados con IPs, como el APV30003 y su extensión, APV30005 (700 mg de fosamprenavir/100 mg de ritonavir dos veces al día, n=107), en los pacientes que presentaron fracaso virológico se identificaron las siguientes mutaciones a lo largo de 96 semanas: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V y L90M.

En los ensayos pediátricos APV20003 y APV29005, 67 pacientes tratados previamente con IPs recibieron fosamprenavir/ritonavir y de 22 aislados genotipados con fracaso virológico, en nueve pacientes aparecieron mutaciones en la proteasa relacionadas con el tratamiento. Los perfiles mutacionales fueron similares a los descritos en los pacientes adultos tratados previamente con IPs tratados con fosamprenavir/ritonavir.

Análisis basado en la prueba de resistencia genotípica

Los sistemas de interpretación genotípica pueden utilizarse para estimar la actividad de amprenavir / ritonavir o fosamprenavir / ritonavir en pacientes con resistencias a IPs aisladas. El algoritmo vigente (Julio 2006) ANRS AC-11 para fosamprenavir / ritonavir define resistencia como la presencia de las mutaciones V32I+I47A/V ó I50V o al menos cuatro de entre las siguientes mutaciones: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V y L90M y se asocia con aumento de la resistencia fenotípica a fosamprenavir con ritonavir, así como con una reducción de la probabilidad de respuesta virológica (resistencia). Las conclusiones respecto a la importancia de mutaciones particulares o patrones mutacionales están sujetas a cambios en función de los datos adicionales, y se recomienda que siempre se consulten los sistemas de interpretación vigentes para analizar los resultados de la prueba de resistencia.

Análisis basado en la prueba de resistencia fenotípica Los sistemas de interpretación fenotípica validados clínicamente pueden utilizarse, en asociación con datos genotípicos, para estimar la actividad de amprenavir/ritonavir o fosamprenavir/ritonavir en pacientes con aislados resistentes a IPs. Las compañías de diagnóstico de prueba de resistencia han desarrollado límites fenotípicos clínicos para FPV/RTV que pueden utilizarse para interpretar los resultados de las pruebas de resistencia. Resistencia cruzada

Durante los experimentos in vitro de pases en serie se han seleccionado aislados del VIH-1 con una susceptibilidad reducida a amprenavir. La susceptibilidad reducida a amprenavir se relacionó con el desarrollo de mutaciones I50V o I84V o V32I+I47V o I54M por parte del virus. Cada uno de estos cuatro patrones genéticos asociados con susceptibilidad reducida a amprenavir produce alguna resistencia cruzada con ritonavir, aunque la susceptibilidad a indinavir, nelfinavir, y saquinavir generalmente se mantiene. Actualmente hay datos sobre resistencia cruzada entre amprenavir y otros inhibidores de la proteasa para los 4 mecanismos de resistencia a fosamprenavir, bien sola o en combinación con otras mutaciones. Basándose tanto en los datos obtenidos de veinticinco pacientes no tratados previamente con antirretrovirales que fracasaron a un tratamiento con fosamprenavir (uno de los cuales mostró resistencia basal a lopinavir y saquinavir y otro a tipranavir), los mecanismos de resistencia asociados con amprenavir producen una resistencia cruzada con atazanavir/ritonavir (tres de 25 aislados), darunavir/ritonavir (cuatro de 25 aislados), indinavir/ritonavir (uno de 25 aislados), lopinavir/ritonavir (tres de 24 aislados), saquinavir (tres de 24 aislados) y tipranavir/ritonavir (cuatro de 24 aislados). Por el contrario, amprenavir mantiene la actividad frente algunos aislados resistentes a otros IPs, dependiendo del número y tipo de mutaciones de resistencia de la proteasa presentes en los aislados.

El número de mutaciones clave de resistencia a IP incrementa notablemente cuanto más tiempo se utiliza un tratamiento conteniendo IP que no funciona. Se recomienda la interrupción temprana de

16 terapias que fracasan con el fin de limitar la acumulación de múltiples mutaciones, que pueden perjudicar a un tratamiento de rescate posterior.

No es probable que se produzca resistencia cruzada entre amprenavir y los inhibidores de la transcriptasa inversa, dado que los objetivos enzimáticos son diferentes.

No se recomienda el uso de Agenerase en monoterapia debido a la rápida aparición de virus resistentes.

Experiencia Clínica:

Adultos tratados con IP, Agenerase cápsulas potenciado

La evidencia de la eficacia de Agenerase en combinación con ritonavir 100 mg dos veces al día se basa en el ensayo PRO30017, un estudio abierto, aleatorizado en adultos previamente tratados con IP que experimentaron fallo virológico (carga viral 1.000 copias/ml), que recibieron Agenerase (600 mg dos veces al día) en combinación con ritonavir (100 mg dos vecesa al día) y análogos de nucleósido (INTI) o un régimen de tratamiento estándar de IP, en su mayoría potenciados con dosis bajas de RTV.

En el subensayo A del PRO30017 se incluyeron ciento sesenta y tres (163) pacientes infectados con virus sensibles a Agenerase, al menos otro IP, y al menos a un INTI. El análisis principal evaluó la no inferioridad de APV/r en comparación con el grupo de tratamiento estándar de IP, en relación al cambio medio respecto a la situación basal con respecto al tiempo (AAUCMB) en la carga viral en plasma (ARN VIH-1) en la semana 16, usando un margen de no-inferioridad de 0,4 log10 copias/ml.

Resultados en la semana 16

Diferencia de Características basales Mediana del ARN de 4,11 (2,51­5,97) 4,10 (2,34­6,07) VIH-1 (log10 copias/ml) (intervalo) Mediana de CD4 (células/ml) (intervalo)

Número de IPs previos [n (%)] 1 2 3 29 (35) Mediana del número de mutaciones1 1,0 (intervalo 0-2) 1,0 (intervalo 0-2) primarias asociadas a IP Número de INTI previos [n (%)] 4 Resultadosa Media del ARN de VIH-1 en plasma (-0,250; 0,335)c (AAUCMB) (log10 copias/ml) ARN de VIH-1 en plasma inferior a 400 (-21; 9)c copias/ml (%) a Población por Intención de Tratar (Expuestos): Análisis observado b Diferencia estratificada media c 95% intervalo de confianza 1 Las mutaciones primarias fueron definidas por la IAS USA en el momento del análisis original, 2002 D30N, M46I/L, G48V, I50V, V82A/F/T/S, I84V, L90M.

Niños altamente pretratados, Agenerase no potenciado

La evidencia de la eficacia de Agenerase no potenciado se basó en dos ensayos clínicos no controlados que incluyeron 288 niños con edades entre 2 y 18 años, infectados por VIH, de los cuales 152 habían sido previamente tratados con IP. Los ensayos evaluaron Agenerase solución oral y cápsulas a dosis de 15 mg/kg tres veces al día, 20 mg/kg tres veces al día, 20 mg/kg dos veces al día y 22,5 mg/kg dos veces al día, aunque la mayoría de ellos recibieron 20 mg/kg dos veces al día. Los niños a partir de 13 años y con peso de al menos 50 kg recibieron 1.200 mg de Agenerase dos veces al día. No se administraron concomitantemente dosis bajas de ritonavir y la mayoría de los pacientes tratados previamente con IP tuvieron una exposición previa al menos a uno (78%) o dos (42%) de los INTI coadministrados con Agenerase. En la Semana 48, aproximadamente el 25% tenía RNA de VIH-1 < 10.000 copias/ml y el 9% < 400 copias/ml con una mediana de cambio respecto del valor basal en las células CD4+, de 26 células/mm3 (n=74).

En base a estos datos, se debe considerar con cautela el beneficio esperado del tratamiento con Agenerase no potenciado, con el fin de mejorar la terapia en niños previamente tratados con IP. No existen datos de la eficacia de Agenerase potenciado en niños.

5.2 Propiedades farmacocinéticas

Absorción: tras su administración por vía oral, amprenavir se absorbe bien y rápidamente. Se desconoce la biodisponibilidad absoluta debido a la falta de una formulación intravenosa aceptable para su utilización en el hombre. Aproximadamente el 90 % de una dosis de amprenavir radiomarcado administrada por vía oral se recuperó en la orina y las heces, fundamentalmente como metabolitos de amprenavir. Tras la administración oral, el tiempo medio (tmax) para alcanzar las concentraciones máximas en suero de amprenavir es de 1-2 horas para la cápsula y de, aproximadamente, 0,5 a 1 hora horas para la solución oral. Se observa un segundo pico al cabo de 10 a 12 horas lo cual puede representar un retraso en la absorción o bien circulación enterohepática.

A las dosis terapéuticas (1.200 mg dos veces al día), el valor medio de concentración máxima en el estado de equilibrio (Cmax,ss) de las cápsulas de amprenavir, es de 5,36 (0,92-9,81) g/ml y de la concentración mínima en el estado de equilibrio (Cmin,ss) es de 0,28 (0,12-0,51) g/ml. El valor medio de AUC durante un intervalo de dosis de 12 horas es de 18,46 (3,02-32,95) .h/ml. Se ha demostrado que las cápsulas de 50 y 150 mg son bioequivalentes. La biodisponibilidad de la solución oral a dosis equivalentes, es inferior a la de las cápsulas, siendo los valores de AUC y Cmax aproximadamente un 14 % y un 19 % más bajos respectivamente (ver apartado 4.2).

El AUC y Cmin de amprenavir aumentaron en un 64% y un508% respectivamente, y la Cmax descendió en un 30% cuando se co-administró ritonavir (100 mg dos veces al día) con amprenavir (600 mg dos veces al día) en comparación con los valores alcanzados tras administrar dosis de amprenavir de 1.200 mg dos veces al día. Mientras que administración de amprenavir con los alimentos da lugar a una reducción del 25 % en el AUC, no tiene ningún efecto sobre la concentración de amprenavir en suero 12 horas después de la administración de la dosis (C12). Por lo tanto, aunque los alimentos afectan el grado y velocidad de absorción, la concentración mínima en estado de equilibrio (Cmin,,ss) no se vio afectada por la ingesta de alimentos.

Distribución: el volumen de distribución aparente es de, aproximadamente, 430 litros (6 l/kg asumiendo un peso corporal de 70 kg), lo cual es indicativo de un gran volumen de distribución, con una libre penetración de amprenavir en los tejidos fuera de la circulación sistémica. La concentración de amprenavir en el líquido cefalorraquídeo es inferior al 1 % de la concentración plasmática.

En estudios in vitro, la unión a proteínas plasmáticas de amprenavir es de, aproximadamente, un 90 %. Amprenavir se une principalmente a la glicoproteína ácida alfa1 (GAA), pero también a la albúmina. Se ha demostrado que las concentraciones de GAA disminuyen durante el curso del tratamiento antirretroviral. Este cambio disminuirá la concentración total de principio activo en plasma, aunque es probable que la cantidad de amprenavir sin unir, que es la fracción activa, permanezca inalterada. Mientras que las concentraciones absolutas de fármaco libre permanecen constantes, el porcentaje de sustancia activa libre fluctuará directamente pasando las concentraciones totales de sustancia activa en el estado de equilibrio de Cmax, ss a Cmin, ss en el periodo de administración de la dosis. Esto dará lugar a una fluctuación en el volumen de distribución aparente de sustancia activa total, aunque el volumen de distribución de sustancia activa libre no cambia.

Generalmente no se observan interacciones con desplazamiento del lugar de unión clínicamente significativas que impliquen a fármacos que se unen principalmente a la GAA. Por lo tanto, es muy improbable que se produzcan interacciones con amprenavir debidas a desplazamiento por unión a proteínas.

Metabolismo: amprenavir se metaboliza principalmente en el hígado excretándose menos del 3 % inalterado en orina. La principal vía metabólica tiene lugar mediante la enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Amprenavir es sustrato de la CYP3A4 y la inhibe. En consecuencia, los fármacos que son inductores, inhibidores o sustratos de la CYP3A4 tienen que ser utilizados con precaución cuando se administren al mismo tiempo que Agenerase (ver secciones 4.3, 4.4 y 4.5).

Eliminación: la semivida de eliminación plasmática de amprenavir está en el intervalo de 7,1 a 10,6 horas. La semivida de eliminación plasmática de amprenavir disminuye cuando se co-administra Agenerase cápsulas con ritonavir. Tras la administración de múltiples dosis de amprenavir por vía oral (1.200 mg dos veces al día), no tiene lugar una acumulación significativa de sustancia activa. La principal vía de eliminación de amprenavir es a través del metabolismo hepático, excretándose menos del 3 % inalterado en orina. Los metabolitos y el amprenavir inalterado representan, aproximadamente, el 14 % de la dosis de amprenavir administrada que aparece en la orina y, aproximadamente, el 75 % en las heces.

Poblaciones especiales:

Niños: la farmacocinética de amprenavir en niños (a partir de 4 años) es similar a la de los adultos. Dosis de 20 mg/kg dos veces al día y de 15 mg/kg tres veces al día con cápsulas de Agenerase, proporcionaron una exposición diaria a amprenavir similar a la obtenida con 1.200 mg dos veces al día en adultos. La biodisponibilidad de amprenavir a partir de la solución oral es un 14 % inferior a la obtenida a partir de las cápsulas; por lo tanto, Agenerase cápsulas y Agenerase solución oral no son intercambiables miligramo a miligramo.

Pacientes de edad avanzada: no se ha estudiado la farmacocinética de amprenavir en pacientes mayores de 65 años.

Insuficiencia renal: no se han estudiado específicamente los pacientes con insuficiencia renal. Menos del 3 % de la dosis terapéutica de amprenavir se excreta inalterada en orina. El impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de amprenavir debería ser mínimo, por lo que no se considera necesario un ajuste de dosis inicial. El aclaramiento renal de ritonavir también es insignificante; por tanto, el impacto de la insuficiencia renal sobre la eliminación de amprenavir y ritonavir debe ser mínimo.

Insuficiencia hepática: la farmacocinética de amprenavir se encuentra alterada significativamente en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. El AUC se incrementó hasta casi el triple en pacientes con insuficiencia moderada y hasta cuatro veces más en pacientes con insuficiencia hepática grave. El aclaramiento también disminuyó de forma correlativa al AUC. Por lo tanto, se debe reducir la dosis en estos pacientes (ver apartado 4.2). Los regímenes de dosificació



Prospectos de medicamentos.